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高 同 型 半 胱 氨 酸（Hcy） 血 症 患 者 的 叶 酸 缺 乏 与MTHFR、MTRR 基因多态性情况分析

【摘要】 目的 研究高同型半胱氨酸血症患者的叶酸缺乏及基因突变情况。方法 筛选我院门诊及住院患者有高同型半胱氨酸血症患者共 216 例，给予血清叶酸、红细胞内叶酸测定，同时进行叶酸代谢相关的酶学的基因检测，包括 N 5,10 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的 C677T 和 A1298C 两个位点、甲硫氨酸合成酶还原酶 MTRR 的 A66G 位点，根据基因导致相关的酶的活性下降的风险度将患者分为高度风险、中度风险、低度风险组。结果 （1）高同型半胱氨酸血症患者中叶酸缺乏的发生率为 7.87-10.18%；（2）高同型半胱氨酸血症患者中基因突变的中度风险发生率为 33.80%，高度风险为 31.02%；（3）（3）高度、中度风险基因组的 Hcy 水平显著高于低度风险组，高度风险组显著高于中度风险组，组间差异明显；（4）低度风险组的红细胞内叶酸显著低于另外两组。结论 高同型半胱氨酸血症患者的叶酸缺乏率仅为 7.87-10.18%，而基因突变中、高危的发生率均超过 30%，提示高同型半胱氨酸血症的形成与基因多态性关系可能更为密切；血同型半胱氨酸浓度与基因突变的严重程度呈正相关，提示对于高同型半胱氨酸血症的治疗可能应该以遗传学为指导，同时参考血叶酸水平，更为符合临床需要，符合精准医疗的要求。

【关键词】高同型半胱氨酸血症；叶酸；基因多态性

The Folate Deficiency and Genetic Polymorphism in MTHFR and MTRR Gene in Patients With HyperhomocysteinemiaDENG Ying-fang, WANG Li-li, TIAN Mengmeng, HUI Ru-tai, City Hospital of Women and Children, Weihai, 264200,China.

【Abstract】Objective To explore the impacts of serum folate level and genetic polymorphism in patients with hyperhomocysteinemia. Methods A total of 216 patients with hyperhomocysteinemia were selected, serum homocysteine ( Hcy) level, serum folate level, folate in the red blood cell level were detected, and C677T, A1298C in MTHFR gene and A66G in MTRR gene were also detected, All of the patients were divided into high risk,moderate risk and low risk groups, according to precision medicine. Results (1) The prevalence of hypofolatemia in patients with hyperhomocysteinemia is 7.87-10.18% , (2) IN patients with hyperhomocysteinemia, the frequency of moderate risk genotype is 33.80%, high risk genotype is 31.02%. (3) The subjects with high and moderate risk genotypes have a significantly higher average level of Hcy than those with a low risk of genotype, and the Hcy level of the high risk group is higher than the level of the morderate group. (4) The folate in the red blood cells level of the low risk of genotype group is significantly lower than the other 2 groups. Conclusions In patients with hyperhomocysteinemia the frequency of hypofolatemia is only 7.9-10.2%, however the frequency of moderate risk genotype and highe risk of genotype are both above 30% .The MTHFR C677T, A1298C, MTRR A66G genetic variant seems be a stronger predictor of Hcy level than serum folate level, the serum Hcy levels and genotype risk levels are positively correlated.This research indicates that to treat patients with hyperhomocysteinemia,we should know both the risk of his or her genotype and serum folate level,and prescribing medicines individually ,may be more efficient than depending on the serum folate level alone , according to precision medical.

【Key Words】 Hyperhomocysteinemia; Folate; Genetic Polymorphism

邓颖芳 1 王丽丽 1 田萌萌 1 惠汝太 2

作者单位：1：264200 山东省威海市 威海市妇女儿童医院心内一科

2：100037 北京市 中国医学科学院 北京协和医学院

国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室

通讯作者：惠汝太 Email:fuwaihui@163.com

同型半胱氨酸 ( Hcy) 是一种含硫的氨基酸，是蛋氨酸代

谢的中间产物。高同型半胱氨酸血症患者具有早发闭塞性动

脉疾患倾向 , 提示 Hcy 可能是动脉粥样硬化的危险因素。研

究显示 Hcy 可损伤内皮细胞 , 诱导平滑肌细胞增殖 , 促进动

脉粥样硬化斑块破裂 [1]。文献报道 [2] 同型半胱氨酸可导致冠

心病患者并发心力衰竭的几率倍增。研究证实高血压与高同

型半管酸血症是脑卒中发生最重要的 2 个危险因素 [3]。因此

了解同型半胱氨酸代谢的相关因素，对指导防治心脑血管疾

病有重要意义。。

1 资料与方法1.1 研究人群：选择 2015 年 3 月 1 日至 6 月 30 日，于

门诊及住院患者中存在高 Hcy 血症的患者，即 Hcy ≥ 10umo/

l，共计 216 例，其中男性 126 例，女性 90 例，全部进行血

清叶酸、红细胞叶酸、5,10 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、

甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）的检测。

1.2 方法：

1.2.1 Hcy 检 测 仪 器 为 日 立 7600-2P+E 生 化 仪， 试

剂 采 用 利 德 曼 同 型 半 胱 氨 酸 测 定 试 剂 盒（ 酶 循 环 法）。

Hcy ≥ 10umol/l 诊断为高 Hcy 血症。

1.2.2 血 清 及 红 细 胞 内 叶 酸 检 测 仪 器 为 Roche 公 司 的

Cobas 6000，试剂为该公司配套试剂。血清叶酸正常值范围

为 4.6-18.7ng/ml，红细胞内叶酸正常值为 438-1070ng/ml。

1.2.3 基因检测仪为 Real- Time PCR instrument(7500)，

基 因 检 测 包 括 MTHFR C677T , MTHFR A1298C ，MTRR

A66G。

1.2.4 基因风险度分组依据：随机组合的基因型总共为

27 种，根据既往研究的数量、质量、及各基因型 OR 值综

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检测总人数 低叶酸血症者人数 所占比例

血清叶酸 216 17 7.87%红细胞内叶酸 216 22 10.18%

表 1 低叶酸血症的人数及比列

组别 人数 HCY 血清 FA 红细胞内 FA低危 76 15.1±4.5 8 .29±1.96 570.22±68.56 ★

中危 73 19.6±4.7 ▲ 8.64±2.15 666.99±74.93 高危 67 24.2±5.2 ▲▲▲ 8.48±2.17 661.07±72.78

表 2 里的组别 为高度风险、中度风险、低度风险组，▲代表高度风险组 Hcy 水平显著高于中度风险组，中度风险组 Hcy 水平显著高于低度风险组，P 值＜ 0.05，▲▲表示高度风险组 Hcy 水平显著高于低度风险组，P 值＜ 0.01；★表示低度风险组的红细胞内叶酸显著低于另外两组，P 值＜ 0.05。

表 2 高度、中度、低度风险组血同型半胱氨酸 (umol/l)

与叶酸水平（ng/ml）( x±s )

临床研究Research Articles

合判断，携带以下基因型认定为高度风险：（1）MTHFR

677TT；（2）MTHFR 1298CC 和 MTRR 66GG；（3）

MTHFR 677CT、MTHFR 1298 CC 和 MTRR 66 AG。 携 带

以 下 基 因 型 为 低 度 风 险：（1）MTHFR 677CC、MTHFR

1298AA 和 MTRR 66AA；（2）MTHFR 677CC、MTHFR

1298AC 和 MTRR 66AA；（3）MTHFR 677 CT, MTHFR

1298 AA, MTRR 66 AA。携带其它基因型为中度风险。所有

病人分别分为高度风险（12 种基因型）、中度风险（12 种

基因型）、低度风险（3 种基因型）组。

1.3 统计方法：所有计量数据数据以平均值 ± 标准差表

示，组间分析采用卡方检验。所有统计均用 SPSS13.0 软件

运行，以 P <0.05 为有统计学意义。

2 结果2.1 人群一般资料：

人群资料 高度风险 中度风险 低度风险

年龄，平均值 58.0（5.2） 57.0（5.4） 58.0 (5.2)男性例数 44 42 37女性例数 32 31 30糖尿病 7 8 6冠心病 9 9 6脑血栓形成 10 8 5脑出血 1 0 0下肢深静脉血栓形成 0 1 0

3 组患者在年龄及性别构成百分比无显著性差异，中高

度风险组合并冠心病、脑血栓等略有增多。

2.2 研究发现，低叶酸血症患者比例相对偏低，具体数

值见表 1.

2.3 本研究显示，在检测的患者中高度风险组为 67 例，

占 31.02%，中度风险组为 73 例，占 33.80%，低度风险组为

76 例，占 35.18%。高度风险组的 HCY 和中危组的 Hcy 均

显著高于低度风险组的，P 值分别＜ 0.01 和 0.05，高度风险

组的 HCY 也显著高于中度风险组的，P 值＜ 0.05。低度风

险组的红细胞内叶酸平均水平低于另外两组，中度风险和高

度风险组之间的叶酸水平无差异。

3 讨论我们研究结果显示，本研究随机入组的病例中，低叶

酸血症所占比例较低，平均为 7.9%-10.2%，而基因突变的

频率发生较高，其中高度风险组为 67 例，占 31.02%，中

度风险组为 73 例，占 33.80%，低度风险组为 76 例，仅占

35.18%。提示在中高度风险组中，导致高同型半胱氨酸血症

的主要原因可能为基因突变。我们还发现低度风险组中红细

胞内叶酸明显低于中高度风险组，提示在低度风险组中导致

高同型半胱氨酸血症的主要原因可能为叶酸水平相对缺乏。

该发现将有助于指导高同型半胱氨酸血症的治疗。

同型半胱氨酸是心脑血管疾病的独立危险因子。有大综

述据研究报道 [4]，血清同型半胱氨酸每升高 5umol/l，脑卒中

的发生风险增加 59；而缺血性心脏病的风险增加 32%；每降

低 3umol/l，脑卒中的发病风险降低 24%，而缺血性心脏病

的风险降低 16%。同型半胱氨酸（Hcy）的作用：1、在氧化

过程中产生自由基和过氧化物导致内皮细胞受损，有研究将

同型半胱氨酸注入大鼠体内研究发现 [5]，大鼠主动脉内皮细

胞出现片状缺失，平滑肌细胞增生以及内膜增厚；2、内皮

细胞一氧化氮分泌被抑制，使 NO 生成减少，血管平滑肌收缩；

3、促进血小板产生血栓素，促进凝血和抑制抗凝；4、诱导

动脉管壁平滑肌细胞增殖 , 有动物实验研究报道 [6]，高同型

半胱氨酸水平的大鼠动脉中平滑肌细胞明显增殖。

临床研究证明，叶酸能很好降低血同型半胱氨酸水平，

从而显著降低脑卒中发生风险 [7]。霍勇等的 CSPPT 研究，

通过对 2 万余例中国高血压患者平均 4.5 年的随访中显示，

在降压治疗同时补充叶酸，即和单用依那普利比，依那普利

叶酸片组发生首发脑卒中、首发缺血性脑卒中和心血管事件

复合重点的风险显著下降 [8]。叶酸发挥作用的主要途径就是

降低了血同型半胱氨酸的浓度。

高同型半胱氨酸血症形成的主要原因包括两方面，一是

生活习惯和饮食可以影响 Hcy 水平 , 蔬菜摄入量会影响 Hcy

水平 [9] , 主要因为蔬菜中富含叶酸及其它相关维生素 , 其可

为 Hcy 代谢提供所必须的甲基 [10]，如果叶酸缺乏，可导致 5-

甲基四氢叶酸生成减少，导致蛋氨酸循环受阻，同型半胱氨

酸蓄积；二是相关的酶的基因突变，酶的活性下降，主要包

括 5，10 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合

成酶还原酶（MTRR），导致反应速度下降，Hcy 降解受阻，

浓度升高。其他的还包括年龄增长等因素也可导致 Hcy 浓度

升高。既往的研究证实了上述因素有关，但是具体每一种

因素所占的比例大小，既往研究多数认为低叶酸血症是最

重要的。

高血压伴血浆同型半胱氨酸升高，被定义为“H 型高

血压”，其高发病率可能是我国脑卒中高发的重要原因 [11]。

补充叶酸能够降低脑卒中，同时叶酸与血管紧张素转换酶

抑制剂类降压药在降低心血管事件上具有显著的协同作用[12]。CSPPT 研 究 证 实 了 新 药 依 那 普 利 叶 酸 片 ( 依 那 普 利

10mg、叶酸 0.8mg) 能够显著减少 H 型高血压患者首发脑

卒中的发生。

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临床研究Research Articles

我们研究的数据显示，血同型半胱氨酸浓度与基因异常

的风险度呈正相关，针对高同型半胱氨酸血症的患者，补充

叶酸是否应因基因突变的程度不同，而存在剂量的不同？同

型半胱氨酸的代谢同时需要维生素 B12 及维生素 B6 的参与，

单独补充叶酸是否能够满足临床需要，是否需要同时补充维

生素 B12 和维生素 B6? 如果以遗传学为指导，同时参考血叶

酸水平，个体化补充叶酸等，是否能进一步降低血同型半胱

氨酸浓度？我们的研究样本量比较小，希望能有大规模的临

床试验进一步指导相关的治疗。

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