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Entwicklungsstörungen mit Entwicklungsstörungen mit genetischer Ursachegenetischer Ursache
01. Juni 200601. Juni 2006
Charlotte Brüser &Charlotte Brüser & Miriam Junge Miriam Junge
GliederungGliederungGenetik
Einführung GenetikStrukturelle ChromosomenveränderungenVererbungsmuster
Genetisch bedingte KrankheitenWilliams- Beuren SyndromPrader- Willi SyndromNeurofibromatosePhenylketonurieFragiles X SyndromTurner Syndrom
Übersicht
Einführung GenetikEinführung Genetik
Träger der menschlichen Erbinformation:
- 22 autosomale Chromosomenpaare
- 2 Geschlechterchromosome
Sie enthalten zusammen etwa 100 000 Gene, von denen jedes ein Matrizencode für mindestens 1 Protein oder Enzym bereithält
Von der DNA zum ProteinVon der DNA zum Protein
Im Zellkern liegt die Erbinformation als Desoxiribonucleinsäure (DNA) vor
DNA- Stränge trennen sich voneinander, komplementärer Strang (m-RNA) wird gebildet (Transkription)
m-RNA trägt genetische Info ins Cytoplasma. Ribosome lesen an Codons ab, welche Aminosäure an das entstehende Protein angehängt wird (Translation).
Strukturelle Strukturelle Chromosomenveränderungen durch Chromosomenveränderungen durch
BruchprozesseBruchprozesse
• DeletionDeletion• TranslokationTranslokation• Fragile BruchstellenFragile Bruchstellen• DuplikationDuplikation• InversionInversion
DeletionDeletion
Ein Segment des Chromosoms bricht ab, wobei durch den Verlust des Segments auch die darin enthaltene genetische Information verloren geht
Ein Segment eines Chromosoms bricht ab und bindet sich an ein anderes
Chromosom
TranslokationTranslokation
Ein Chromosom bricht an einer bestimmten Stelle teilweise ab. Wobei der Bruchort
immer gleich lokalisiert ist
(Fragiles X-Syndrom)
FragileFragile BruchstellenBruchstellen
DuplikationDuplikation
Ein Teil des Chromosoms kopiert sich selbst auf dem selben Chromosom
InversionInversion
Abgebrochene Segmente des Chromosoms binden sich in umgekehrter ( inverser )
Form wieder an das ursprüngliche Chromosom an
VererbungsmusterVererbungsmuster genetischergenetischer StörungenStörungen
Mosaik / Mosaicism:Nicht alle Zellen innerhalb eines Organismus weisen die Mutation auf. häufig ein weniger ausgeprägtes Störungsbild. (Turner Syndrom)
Antizipation / Anticipation:Frühere Manifestation und zunehmender Schweregrad einer genetisch bedingten Krankheit bei aufeinanderfolgenden Generationen. (Fragiles X Syndrom)
Genomische/genetische Prägung / genomic imprinting:Unterschiedliche Ausprägung der genetischen Information, abhängig von dem Elternteil, der das Gen vererbt.Das inaktive Gen wird "geprägt / imprinted" genannt.Bsp. Langer Arm des Chromosoms 15:- Deletion des väterlichen Chromosoms Prader- Willi Syndrom- Deletion des mütterlichen Chromosoms Angelmann Syndrom
Williams-Beuren SyndromWilliams-Beuren Syndromnach den Kinderkardiologen Williams und Beurennach den Kinderkardiologen Williams und Beuren
Williams-Beuren Syndrom (WBS)Williams-Beuren Syndrom (WBS)• Auftretenswahrscheinlichkeit: ca. 1:9.000
• Ursache: Veränderung von mindestens 20 Genen auf dem langen Arm des Chromosoms Nr. 7
Deletion durch spontane Mutation Dadurch entstehende Störung des Elastin-Gens, das mitverantwortlich für die Bildung von Bindegewebe istDefekt beim Vitamin D- Stoffwechsel, der zu 8-10fach erhöhten Blutwerten einer bestimmten Vitamin D-Variante führt. vorübergehende Hyperkalzämie resultiert
SymptomeSymptome
• Gefäßverengungen und -veränderungen, insbesondere in Herznähe
• typische Gesichtszüge (Elfengesicht)• Schielen• Kleinwuchs • leichte bis mittelschwere geistige Behinderung• Entwicklungsverzögerung (u.a. Laufen und Sprechen)• Ess- und Trinkschwierigkeiten• Geräuschempfindlichkeit• musikalische Begabung
DiagnoseDiagnose
• Molekularzytogenetische Untersuchung mit Heparin versetztem Vollblut, mittels FisH-Test mit Elastin Sonde
• Pränatal: theoretisch durch Analyse kindlicher Zellen im Fruchtwasser
• Generell postnatal im Kindergarten oder Grundschule anhand Verhaltensauffälligkeiten
TherapieTherapie• Nicht ursächlich heilbar• Heilpädagogische Frühforderung• Krankengymnastik• Ergotherapie• Förderung der musikalischen Begabung • regelmäßige Blutdruckkontrollen und Augenmerk auf
Kalziumgehalt im Blut• Eventuelle Diät• Gegebenenfalls innerorganische Korrekturoperationen in
Herz- und Nierennähe• Im höheren Alter Behandlung einer eventuell auftretenden
Skoliose
Williams-Beuren SyndromWilliams-Beuren Syndrom
Fallbeispiel: 8Fallbeispiel: 8½ jähriger Peter½ jähriger Peter
Prader-Willi-SyndromPrader-Willi-Syndromnach Züricher Kinderärzten Andrea Prader und nach Züricher Kinderärzten Andrea Prader und
Heinrich WilliHeinrich Willi
Prader-Willi-Syndrom (PWS)Prader-Willi-Syndrom (PWS)
• Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:15.000
• Ursache: Unvollständigkeit des Chromosoms Nummer 15
Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten Chromosom fehlt
Maternale Disomie: 2 mütterliche Chromosomen 15 werden vererbt, das des Vaters fehlt
Auswirkungen lassen sich zum Großteil auf fehlende
Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons im Hypothalamus zurückführen
SymptomeSymptome• Verminderte Kindsbewegungen während der Schwangerschaft • Muskuläre Hypotonie• Fütterungsprobleme • Massive Gewichtszunahme nach dem 12. Lebensmonat • Übermäßiger Appetit • Charakteristisches Gesicht mit mandelförmigen Augen und
herabgezogenen Mundwinkeln • Entwicklungsverzögerung • Verhaltensauffälligkeit• Schlafapnoe• Kleinwuchs• Hypopigmentierung• Kleine Hände und Füße • Fehlsichtigkeit • Artikulationsprobleme
DiagnoseDiagnose
• Um die anhand klinischer Kriterien vorgenommene Diagnose stellen zu können, müssen bei Patienten unter drei Jahren mindestens fünf der eben genannten Symptome vorliegen
• über drei Jahren müssen insgesamt mindestens acht Symptome vorliegen
TherapieTherapie• nicht ursächlich heilbar • Therapie vorwiegend symptomatisch• frühzeitiger Eingriff zum Ausgleich der fehlenden
Hormone (umstritten)
• Wachstumshormontherapie : Normalisierung von Körpergröße, Körperfettanteil und Muskelmasse
• Behandelte Kinder sollen im Laufe der Behandlung körperlich aktiver und zufriedener geworden sein, Verhaltensauffälligkeiten gingen zurück
• Verhaltenstherapie
• Voraussetzung: gewisse Selbstkontrolle über zwanghaftes Verhalten
Prader-Willi SyndromPrader-Willi Syndrom
Fallbeispiel: 7 jähriger MichaelFallbeispiel: 7 jähriger Michael
NeurofibromatoseNeurofibromatose(Morbus von Recklinghausen)(Morbus von Recklinghausen)
NeurofibromatoseNeurofibromatose
Nach den genetischen Ursachen Differenzierung
zwischen zwei Typen der Neurofibromatose:• NF1 : Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000
genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 17
• NF2 : Auftretenswahrscheinlichkeit : 1:50.000
genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 22
Bedeutsam für klinische Kinderneuropsychologie ist die NF 1, da sich die NF 2 erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt durch Tumore des achten Hirnnervs bemerkbar macht
Neurofibromatose Typ INeurofibromatose Typ IKlassischer Morbus von RecklinghausenKlassischer Morbus von Recklinghausen
• Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000• Autosomal-dominanter Erbgang
(Ein verändertes und ein reguläres Allel werden vererbt, wobei das pathologisch veränderte Allel das normale Allel dominiert)
• Ursache: Genveränderungen auf Chromosom 17, bei etwa 50% aller Neuerkrankungen Spontanmutationen ohne familiäre Vorgeschichte
- Genprodukt enthält hohe Anzahl Aminosäuren Wichtig für Zellteilung: Regulation von Zellwachstum und Zelldifferenzierung
- Neueste Erkenntnisse: Neurofibromatose 1-Gen = Tumorsupressor-Gen, dessen
Mutation zu Tumorentwicklung führt
SymptomeSymptome(medizinisch)(medizinisch)
• Café-au-lait Flecke (Durchmesser bei Präpubertären mehr als 5mm, Postpubertären mehr als 15mm)
• Gutartige Neurofibrome und Optikusgliom (Tumor am Sehnerv)
• Sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhle oder Leistengegend
• Lisch-Knötchen (Pigmentanreicherungen auf der Regenbogenhaut des Auges)
• Typische Knochenveränderungen oder Verkrümmungen der langen Röhrenknochen
• Skoliosen
• auch bösartige Tumore
SymptomeSymptome(psychisch und kognitiv)(psychisch und kognitiv)
Lern-, Leistungs- und Verhaltensstörungen
• Syndrom nonverbaler Lernstörungen
• Häufig raumanalytisch und visuo-konstruktive Störungen
• Defizite im visuellen und räumlichen Gedächtnis
• Im HAWIK-Test nach unten abweichender Handlungs-IQ
• Störungen des Lesens, Schreibens und mathematischen Operationen
• Sprachbezogene Lernstörungen, expressive und rezeptive Sprachstörung
• Im Go/No-Go Paradigma signifikant häufigere Auslassungen
DiagnoseDiagnose
Kardinalsymptome: mehr als 95 % : mind. 5 Café-au-Lait Flecken mehr als 90 % : kutane Tumore bei 90 bis 100 %: Lisch-Knötchen bei ca. 80 % : Pigmentierung der Achselhöhle bei 20 % : große plexiforme Tumore weniger als 5%: alle anderen Tumore Etwa ein Drittel der Patienten haben unspezifische Symptome wie: Schulprobleme (30 %) Minderwuchs (15 %) Macrozephalie (25 %) Skoliosen (30 %) Pseudoarthrosen und Epilepsien bei weniger als 5 %
TherapieTherapie
Ursächlich nicht heilbar
• operative Entfernung der Neurofibrome und Tumore
• In Ausnahmefällen Bestrahlung
Üblicherweise nur Entfernung von Veränderungen mit
• Risiko bösartiger Entwicklung
• schwerer neurologischer oder orthopädischer Symptomatik
• gravierende kosmetische Probleme
• bei drohender Erblindung
NeurofibromatoseNeurofibromatose
Fallbeispiel: 2 Fallbeispiel: 2 ½ jährige Jessica½ jährige Jessica
PKU- PhenylketonuriePKU- Phenylketonurie
Autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung
Besonderheit: genetisch verursacht aber von der Umwelt beeinflussbar
Auftretenswahrscheinlichkeit: - Etwa 1% der Europäer tragen das PKU- Gen, aber weil
es rezessiv ist, entwickelt sich PKU nur bei: 1:10.000
Ursache: - Entstehung durch Mutation eines einzigen Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 12 (Single- gene disorder)
Phenylalanin
Phenyl-4-monooxygenase
Tyrosin Adrenalin,Schilddrüsen-
hormone,Dopamin,Melanin
etc.Phenylbrenz-traubensäure
(mit Urin ausgeschieden)
- Durch Mangel an Melanin: auffallend helle Hautfarbe, oft hellblond, blaue oder rote Augen
- Ekzemähnliche Hautveränderung
- ataktisches Gangbild, Spastik der Muskulatur
- Durch Überfluss von Phenylalanin Beeinträchtigung der Hirnentwicklung bereits im ersten Lebensmonat
schwere kognitive Störungen, epileptische Anfälle, Mikrozephalie
- IQ selten über 60
- Hyperaktivität, erhöhte Reizbarkeit, Erbrechen
SymptomeSymptome
Diagnose & TherapieDiagnose & TherapieDiagnose: - Mittels Pränataldiagnostik können schon während der Schwangerschaft eventuelle Stoffwechseldefekte festgestellt werden - Screening (anhand des Guthrie-Tests) bereits bei Neugeborenen
Therapie: - Phenylarme Diät: vegane Kost
- Diät muss in den ersten Lebenswochen angefangen werden und lebenslang eingehalten werden kann Symptomatik extrem einschränken- Unbehandelte PKU führt aufgrund starker Hirn- und Nervenschäden meist noch vor Erreichen der Volljährigkeit zum Tod
PKU- Studie von Diamond et al. (1997)PKU- Studie von Diamond et al. (1997)
Trotz Behandlung ist bei PKU-Kindern der Phenylalaninspiegel im Blut über, der Tyrosinspiegel dagegen unter dem Normalwert
Diamond et al. (1997)
- Verschiedene kognitive Tests mit jungen PKU-Patienten, die bereits als Neugeborene auf phenylarme Diät gesetzt wurden- Defizite bei der Fähigkeit zur Antwortunterdrückung und im Arbeitsgedächtnis lässt auf Schädigung des Frontallappens schließen, wohin die meisten dopaminergen Neurone projezieren
Dopamin spielt wesentliche Rolle bei der Entstehung kognitiver Defizite von PKU- Kindern Diät verringert zwar kognitive Defizite, verhindert sie aber nicht vollständig
Fragiles X- Syndrom/ fra(X)- Fragiles X- Syndrom/ fra(X)- SyndromSyndrom
Nach Trisomie 21 die häufigste Form von genetisch bedingter kognitiver Behinderung.
Auftretenswahrscheinlichkeit:
Männer 1:2000 bis 1:4000,
Frauen 1:2500 bis 1:8000.
UrsachenUrsachen- Veränderung des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom- FMR 1 enthält eine sich wiederholende Sequenz aus CGG-
Trinukleotiden: Normalbereich: 6 bis 44 Wiederholungen- Bei Fragilem X-Syndrom 2 Arten von Mutationen:
- Prämutation: 59 bis 200 Wiederholungen Im höheren Lebensalter Fragiler X Tremor und Ataxie
Syndrom- Vollmutation: 200+ Wiederholungen
Stilllegung der Genexpression des FMR-Proteins FMRP fehlt zur Synthetisierung weiterer Proteine Atrophie (Gewebsschwund) von Hirnzellen fragiler Bruchbereich
- Die Anzahl der Triplett-Wiederholungen steigt im Verlauf aufeinander folgender Meiosen (bis zu über 1000).
Zunahme der Schwere der Krankheit im Verlauf der Generationen (Antizipation)
SymptomeSymptome
Männer- Abstehende Ohren, vorspringende Stirn,
hervorstehendes Kinn bei gleichzeitig
schmalem Gesicht
- Breite Füße
- Herzgeräusche
- Bei 80%: vergrößerte Hoden
FMRP bereits bei frühester
Embryonalentwicklung wichtiges Protein
- Unterschiedlich stark ausgeprägte
Intelligenzminderung
- Sprachsstörungen & Perseveration
- Soziale Ängste und wenig Augenkontakt
- Wutanfälle, Stimmungsschwankungen
Frauen- nur 20% haben IQ-Werte im kognitiv
beeinträchtigten Bereich
- Spezifische kognitive Defizite: visuell-
bildliche Fähigkeit, Mathematik,
Problemlösen
- Gute verbale Fähigkeiten
- Soziale (Umgangs)Schwierigkeiten
Symptome und TherapieSymptome und Therapie
Symptome allgemein:- Behinderung kann in ihrer Schwere stark variieren und von leichten
Lernschwierigkeiten bis zu extremer kognitiver Beeinträchtigung reichen- Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen- Bei ca. 15% der betroffenen Kinder autistische Verhaltensweisen- Bei ca. 20% Krampfbeschwerden (Epilepsie)- Bei Frauen sind die Symptome häufig milder ausgeprägt, was auf die
zufällige Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen zurückzuführen ist
Produktion unterschiedlicher Mengen an FMRP
Therapie:- Heilung nicht möglich aufgrund der genetischen Ursache- Behandlung: Ergotherapie, Verhaltenstherapie, logopädische Betreuung etc.
(Ullrich-) Turner Syndrom(Ullrich-) Turner Syndrom
X- gebunden- rezessiver Erbgang
Auftretenswahrscheinlichkeit: - 1: 3000- Nur Frauen betroffen
Ursache:- Fehlverteilung der Chromosomen bei der Zellteilung Nur ein X-Chromosom in allen oder einem Teil ihrer Zellen (Mosaik)
- Familiäre Häufung oder hohes Alter der Eltern keine Risikofaktoren - 98 % der Schwangerschaften mit Embryonen, die einen
Chromosomenbefund 45,X haben, enden während der ersten 12 Schwangerschaftswochen mit einer Fehlgeburt
- Kleinwuchs: durchschnittliche Körpergröße: 146 cm - Schwellungen an Hand und Fuß der Neugeborenen - Tiefer Haaransatz im Nacken - Pterygium colli (Hautfalte rechts und links vom Hals) - Ein schildförmiger Brustkorb mit weit auseinanderliegenden Brustwarzen - Viele sehr große Leberflecken - Keine oder reduzierte Produktion von Geschlechtshormonen Unfruchtbarkeit - Fehlerhafte Entwicklung der Ovarien (an ihrer Stelle bindegewebige Stränge, streak gonads) - Ausbleiben der Pubertätsentwicklung: Menstruation bleibt aus, sowie die
Entwicklung von Busen und Geschlechtsbehaarung - Bei 10%: Verengung der Hauptschlagader oft erfolgreiche OP - Bei 12%: andere weniger schwere Herz- Anomalien - Evtl. Nierenfehlbildung - Später kann es zu Osteoporose kommen
SymptomeSymptome
Symptome und DiagnoseSymptome und DiagnoseKognitive und psychische Symptome:- Intelligenz nicht beeinträchtigt- Verbaler IQ normal- Probleme mit räumlichen Vorstellungsvermögen, Mathematik,
Arbeitsgedächtnis, visuelles Gedächtnis. Einige Wissenschaftler nehmen an, dass dies auf Lateralisierungsunterschiede zurückzuführen ist
- Oft wenig Selbstbewusstsein, unreifes Verhalten, Verhaltensstörungen, wenige Freundschaften, Aufmerksamkeits- und Impulsivitätsprobleme
- Symptomatik kann bei Mosaik abgeschwächt sein Diagnose:- Per Chromosomenanalyse
TherapieTherapie
- Verabreichung von Wachstumshormonen: Einnahme mit ca. 7 Jahren: Anstieg der Körpergröße
- Verabreichung weiblicher Geschlechtshormone im Alter von 12/ 13
Brustentwicklung, Regelblutung, Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane, höhere Körpergröße. Unfruchtbarkeit bleibt
- Verabreichung sollte bestenfalls bereits im Kleinkindalter erfolgen
- Geschlechtshormonbehandlung muss lebenslang erfolgen um Osteoporose zu verhindern
- Wichtig, dass sie in ihrer Kindheit stimuliert werden und ihrem Alter entsprechend behandelt werden
Studie: Ross et al.Studie: Ross et al.
Ross et al. (1999) :
12 jährige Turner-Mädchen bekamen Östrogene und wurden während ihrer Pubertät beobachtet Selbstbewusstsein und Verhalten wurden signifikant besser, soziale Schwierigkeiten nahmen ab
Ross et al. (2000) : Versuch mit Placebo vs. Östrogen Östrogengruppe signifikant besser in verbalen- und
Arbeitsgedächtnis- Aufgaben. Annahme, dass Östrogene wichtige Rolle in kognitiver
Entwicklung spielen
SyndromSyndrom UrsacheUrsache SymptomeSymptome TherapieTherapieWilliams-Beuren
Mikrodeletion am Chromosom 7 durch Spontanmutation während der Meiose
Unterschiedl. kog. Behinderung MuskelhypotonieMotorische Störungen Elfengesicht
Nur symptomatisch,Heilpädagog. Frühförderung,Krankengymn.,Ergotherapie
Prader- Willi
Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten Chromosom 15 fehltMaternale Deletion: 2 Chromosomen 15 der Mutter, keins des Vaters
MuskelhypotonieÜbergewichtMandelförmige Augen herabgezogene Mundwinkel
Nur SymptomatischWachstums-hormontherapie (umstritten)Diät
Neurofibromatose
Genetische Veränderung Chromosom 17(Genetische Veränderung Chromosom 22)
Café-au-lait FleckenNeurofibrome, OptikusgliomHyperpigmentierung Lisch-KnötchenADSEntwicklungsverzögerung
Op. Entfernung der Neurofibrome,neuropsycholog Diagn. + Therapie der Lernstörungen
PKU Single gene disorder (Chr. 12) Anhäufung von Phenylalanin Mangel an Tyrosin, Dopamin
Helle Haare & HautIQ +/- 60
Phenylarme Diät
Fragiles X Vermehrte Triplett-Wiederholung auf X,Antizipation
Unterschiedlich starke Behinderung
Nur Symptom-behandlung
Turner Nur bei Frauen: Nur ein X. Evtl. Mosaik
Kleinwuchs, IQ normal
Wachstums- & Geschlechts-hormone
QuellenQuellen
Heubrock, D. & Petermann, F. (2000). Lehrbuch der Klinischen Kinderneuropsychologie: Grundlagen, Syndrome, Diagnostik und Intervention. Göttingen: Hogrefe- Verlag. S. 40- 58
Pinel, J. P. J. (2001). Biopsychologie, Forth Edition. Heidelberg: Spektrum
Psychrembel (1997). Klinisches Wörterbuch, 158. Auflage. Berlin: Walter de Gruyter
Tager- Flusberg, H. (2003). Developmental disorders of genetic origin. In: M.de Haan, & M. H. Johnson (Eds.) The cognitive neuroscience of development, New York: Psychology Press 237- 261.
Wikipedia