«ENSAYO CLÍNICO DE METOPROLOL VS PLACEBO EN … · Ensayo clínico con múltiples principios activos para condiciones de uso autorizadas. 2. Promotor . Institut de Recerca . Número

Estudio PDA

Prescripción diferida de antibióticos

Código del protocolo: PDA (Versión: 5 del 11 de julio de 2011)

Número EUDRA: 2009-011159-29

Ensayo clínico sobre la evaluación de las estrategias

de tratamiento diferido con antibióticos en las infecciones respiratorias agudas no complicadas en

atención primaria (Estudio PDA)

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Promotor en España:

Institut de Recerca

Número de identificación: G-60136934.

Dirección secretaría: Calle Sant Antoni Mª Claret, 167, Hospital de la Santa Creu i Sant

Pau. Barcelona (08025).

Telf: 93 291 95 27

Fax: 93 291 95 25

Correo electrónico: [email protected]

Centro Coordinador del estudio:

Centro Cochrane Iberoamericano

Servicio de Epidemiología y Salud Pública

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Sant Antoni Mª Claret 171 (08041) Barcelona

Investigador principal:

Dr. Pablo Alonso



Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Sant Antoni Mª Claret 171 (08041) Barcelona

Telf: 93 291 95 27

Fax: 93 291 95 25

2


Resumen

1. Tipo de solicitud

Ensayo clínico con múltiples principios activos para condiciones de uso autorizadas.

2. Promotor

Institut de Recerca




Telf: 93 291 95 27 /Fax: 93 291 95 25 /Correo electrónico: [email protected]

3. Título del ensayo clínico

Ensayo clínico sobre la evaluación de las estrategias de tratamiento diferido con

antibióticos en las infecciones respiratorias agudas no complicadas en atención primaria

(Estudio PDA).

3. Código del protocolo

PDA

4. Investigadora principal del estudio

Dr. Pablo Alonso Coello

Especialista en Medicina de Familia y Doctor en Medicina.

Hospital Sant Pau, Barcelona.


Tlf: 93 291 95 27

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5. Centros en los que se prevé realizar el ensayo

Cataluña

• Centro de salud Jaume I

• Centro de salud La Marina

• Centro de salud Carles Ribas

• Centro de salud Badalona (ABS 5 Sant Roc)

• Centro de salud Badalona (ABS 4 El Gorg)

• Centro de salud Numància

• Centro de salud Montnegre

• Centre de salud Maragall (Encants)

• Centre de salud Mas Font, Viladecans-1

• Centre de salud Mª Bernades, Viladecans-2

• Centro de salud Les Franqueses

• EAP Sants

• ABS Canet

• Centro de salud Maresme (EAP Mataró 6-Gatassa)

• Centro de salud Guinardó Baix

País Vasco

• Centro de salud de Alza

• Centro de salud de Zarautz

Navarra

• Centro de salud de Irurtzun

• Centro de salud de Huarte

• Centro de salud de Iturrama

4


Madrid

• Centro de salud Mar Báltico

• Centro de salud Vicente Muzas

• Centro de salud Virgen del Cortijo

• Centro de salud Monovar

• Centro de salud Ángela Uriarte

• Centro de salud Doctor Mendiguchía Carriche

• Centro de salud El Soto

• Centro de salud General Ricardos

• Centro de salud Las Américas

Galicia

• Centro de salud Cambre

6. Responsable de monitorización

El estudio PDA está diseñado como un ensayo clínico pragmático, por lo que la

monitorización en cada Centro se llevará a cabo de manera centralizada a través de

teléfono, fax y correo electrónico, directamente entre los centros participantes y el

Centro Coordinador. El estudio dispone de un monitor de ensayos clínicos propio

perteneciente al Centro Coordinador.

7. Fármaco experimental

El estudio valorará diferentes estrategias de tratamiento antibiótico (diferido o no) frente

a la no administración. Las estrategias de tratamiento antibiótico incluyen una serie de

pautas, diferidas o inmediatas, de los siguientes grupos farmacológicos: betalactámicos,

macrólidos o quinolonas. Estos tratamientos dependerán de la afección respiratoria de

5


interés pero los médicos participantes pueden elegir otras pautas que consideren más

oportunas dependiendo de por ejemplo las resistencias locales o su práctica habitual.

8. Fase de ensayo

Fase IV

9. Objetivo principal

El objetivo del estudio PDA es determinar la eficacia y seguridad de diferentes

estrategias de tratamiento antibiótico diferido, comparadas con la prescripción

antibiótica y la no prescripción de antibióticos, en la duración y severidad de los

síntomas respiratorios en infecciones respiratorias agudas no complicadas.

10. Diseño

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto, paralelo, con cuatro brazos de

tratamiento y multicéntrico.

11. Enfermedad en estudio

Las infecciones respiratorias incluidas en el estudio serán la faringitis aguda,

rinosinusitis, la bronquitis aguda y la exacerbación aguda de la bronquitis crónica o de

la enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve-moderada.

12. Variable principal de valoración

Duración y gravedad de los síntomas

6


13. Población

Pacientes adultos con infecciones respiratorias altas y bajas no complicadas. Los

médicos incluirán a pacientes con estas infecciones siempre que tengan dudas

razonables de si deberían tratar o no con antibióticos.

14. Número de pacientes

El total de pacientes previsto en este estudio es de 600 pacientes. Reclutamiento

competitivo.

15. Duración del tratamiento

Cada paciente en caso de ser asignado a una estrategia de tratamiento farmacológico

será tratado activamente durante 7-10 días.

16. Calendario y fecha prevista de finalización

Inicialmente el calendario previsto es iniciar el reclutamiento de pacientes en octubre de

2009 para finalizar en diciembre de 2011. Para cada paciente, el tiempo transcurrido

desde que inicia el ensayo clínico hasta que realiza el último control de seguimiento será

de 30 días. Por tanto, se prevé que la finalización del estudio será en diciembre de 2011

y el informe definitivo del ensayo clínico será elaborado en el primer trimestre del 2012.

7


INDICE

1. Información General.

2. Antecedentes, justificación y objetivos.

3. Bibliografía.

4. Tipo de ensayo y diseño del mismo.

5. Selección de los sujetos.

6. Descripción del tratamiento.

7. Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta.

8. Acontecimientos adversos.

9. Aspectos éticos.

10. Consideraciones prácticas.

8


9

11. Análisis estadístico.

12. Anexos.


1. INFORMACIÓN GENERAL

Identificación del ensayo:

Código del protocolo: PDA

Número Eudra CT: 2009-011159-29

Título:

Ensayo clínico sobre la evaluación de las estrategias de tratamiento diferido con

antibióticos en las infecciones respiratorias agudas no complicadas en atención primaria

(Estudio PDA)

Tipo de ensayo clínico:

Ensayo clínico con múltiples principios activos para condiciones de uso autorizadas.

Descripción de los productos en estudio:

El estudio valorará diferentes estrategias de tratamiento antibiótico (diferido o no) frente

a la no administración. Las estrategias de tratamiento antibiótico (J01C) incluyen una

serie de pautas, diferidas o inmediatas, de los siguientes grupos farmacológicos:

betalactámicos, macrólidos o quinolonas.

Las estrategias evaluadas, correspondientes a los cuatro brazos de tratamiento, son:

- Tratamiento antibiótico.

- Ausencia de tratamiento antibiótico.


- Prescripción antibiótica diferida mediante la entrega de la receta en mano al

paciente (tipo 1).

- Prescripción antibiótica diferida mediante la posibilidad de recoger la receta en

recepción del centro de salud a partir del tercer día tras la visita médica inicial

(tipo 2).

Estos tratamientos dependerán de la afección respiratoria de interés pero los médicos

participantes pueden elegir otras pautas que consideren más oportunas dependiendo de

por ejemplo las resistencias locales o su práctica habitual. Entre paréntesis se incluyen

los códigos correspondientes de la clasificación de la ATC (Clasificación anatómica,

terapéutica y química).

- En la faringitis, fenoximetilpenicilina (J01CE02) 800 mg/12 horas durante 7-10

días. En alérgicos a los Beta-lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del

médico responsable.

- En la exacerbación de la bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva

crónica leve-moderada, asociación de amoxicilina y ácido clavulánico

(JC01CA04) 500-125 mg/8 horas durante 7-10 días. En alérgicos a los Beta-

lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del médico responsable.

- En la bronquitis aguda, amoxicilina 500 mg/8 horas durante 7-10 días. En

alérgicos a los Beta-lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del médico

responsable

- En la rinosinusitis , amoxicilina 500 mg/8 horas durante 7-10 días. En alérgicos

a los Beta-lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del médico responsable.

2


Datos relativos al promotor en España:

Institut de Recerca




Telf: 93 291 95 27

Fax: 93 291 95 25

Correo electrónico: [email protected]

Investigador principal del estudio:

Dra. Pablo Alonso Coello



Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.

Unidad Técnica del Ensayo:

Gemma Mas Dalmau . Monitora

Ignasi Gich Saladich. Estadístico

Gerard Urrutia Cuchí. Coordinador del área de ensayos clínicos del Centro Cochrane

Iberoamericano.

Pablo Alonso Coello. Investigador principal del ensayo clínico.

Maria José Martínez Zapata. Adjunta del área de ensayos clínicos del Centro Cochrane

Iberoamericano.

3


Comité Asesor:

Xavier Bonfill Cosp

Carles Llor Vilà. Coordinador Clínico.

Gerard Urrutia Cuchí

Mª José Martinez Zapata

Pablo Alonso Coello. Investigador principal.

Jose María Cots Yago

Silvia Hernández Anadón

Ana Isabel González González

Rafael Rotaeche del Campo

Comité de adjudicación de eventos

Maria José Martinez Zapata. Responsable del comité

Jose María Cots Yago

Carles Llor Vilà

Pablo Alonso Coello

Ana Isabel González González

Rafael Rotaeche del Campo

Comité de monitorización de los datos

• Laura Muñoz Ortiz. Estadística.

• Pera Guillem Blanco. Estadístico.

• Pablo Alonso Coello. Investigador principal del ensayo clínico.

• Carles Llor Vilà. Coordinador Clínico.

• Gemma Mas Dalmau. Monitora del ensayo.

4


Investigadores Principales de cada centro:

• Centro de salud Jaume I: Carles Llor Vila

• Centro de salud La Marina: Josep Mª Cots Yago

• ABS Canet: Mª Mar Rodríguez Álvarez

• Centro de salud Carles Ribas. Mariam De la Poza Abad

• Centro de salud Maresme (EAP Mataró 6-Gatassa). Pere Toran Montserrat

• Centro de salud Badalona (ABS 4 El Gorg): Mª Eulàlia Borrell Thió

• Centro de salud Badalona (ABS 5 Sant Roc): Mª Eulàlia Borrell Thió

• Centro de salud Maragall (Encants): Maria Elvira Centeno González

• Centro de salud Mas Font, Viladecans-1: Pilar Martín Munich

• Centro de salud Mª Bernades, Viladecans-2: Pere Josep Simonet Aineto

• Centro de salud Les Franqueses: Sònia Susana Fernández Ruiz

• EAP Sants: Andrés Altés Boronat

• Centro de salud Guinardó Baix: Albert Boada Valmaseda

• Centro de salud Numància: Marta Besa Castellà

• Centro de salud Montanegre: Maria Alsina Casalduero

• Centro de salud Alza: Rafael Rotaeche Del Campo

• Centro de Salud Zarautz: Naiara Campos Morey

• Centro de Salud de Irurtzun: Mikel Moreno Bakedano

• Centro de salud Huarte: Mª Pilar Arroyo Aniés

• Centro de salud Iturrama: Julián Carlos Amezqueta Goñi

• Centro de salud Mar Báltico: Carlos Aguilera Collado

• Centro de salud Vicente Muzas: Ana Isabel González González

• Centro de salud Virgen del Cortijo: Cristina Belló González

• Centro de salud Monovar: Yolanda Canellas Criado

5


• Centro de salud Ángela Uriarte: José Antonio Pere Pedrol

• Centro de salud Doctor Mendiguchía Carriche: Alberto López García-Franco

• Centro de Salud El Soto: Blanca Gutiérrez Teira

• Centro de Salud General Ricardos: Francisco Ramón Abellán López

• Centro de Salud Las Américas: Juan Carlos Moreno Fernández

• Centro de Salud Cambre: Arturo Louro González

Comités éticos de investigación clínica implicados:

1. CEIC Fundació Gol i Gurina (CEIC de referencia)

2. CEIC de la Comunidad Autónoma del País Vasco

3. CEIC Hospital Universitario Ramón y Cajal

4. CEIC Hospital Gregorio Marañón

5. CEIC Hospital 12 de Octubre

6. CEIC Hospital de Móstoles

7. CEIC Hospital Severo Ochoa

8. CEIC Hospital Universitario de Getafe

9. CEIC de Navarra. Hospital de Navarra.

10. CEIC de Galicia.

Duración prevista del ensayo:

Inicialmente el calendario previsto es iniciar el reclutamiento de pacientes en octubre de

2009 para finalizar en diciembre de 2011. Para cada paciente, el tiempo transcurrido

desde que inicia el ensayo clínico hasta que realiza el último control de seguimiento será

de 30 días. Por tanto, se prevé que la finalización del estudio será en diciembre de 2011

y el informe definitivo del ensayo clínico será elaborado en el primer trimestre del 2012.

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2. ANTECEDENTES, JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS

Antecedentes

Las enfermedades infecciosas son uno de los motivos más comunes de consulta al

médico de familia. Aproximadamente, el 70% de estos procesos obedecen a una

infección del tracto respiratorio siendo las más frecuentes las rinitis, las faringitis y las

bronquitis agudas1. La mayor parte de infecciones respiratorias son autolimitadas y

revisiones recientes sugieren que los antibióticos modifican sólo ligeramente el curso de

la mayor parte de estas infecciones, principalmente en las de las vías aéreas altas2, como

catarro común3, faringoamigdalitis4, otitis media5, sinusitis6-8; aunque también se ha

observado en la bronquitis aguda9 y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica10.

No obstante, la prescripción de antibióticos en estas infecciones difiere, de forma

considerable, entre profesionales, comunidades y países, siendo España uno de los

países donde más se recetan11. La utilización de antimicrobianos en estos procesos

puede causar efectos adversos, aumentar el coste de un episodio y favorece la creencia

de que estos medicamentos son útiles. También se ha observado que este tipo de

medicalización de las infecciones del tracto respiratorio se correlaciona con una mayor

frecuentación al médico en futuras ocasiones, alimentando las expectativas de los

pacientes12.

Pero más importante, si cabe, es que el uso excesivo de antibióticos es el motivo

principal por el cual se generan y expanden las resistencias bacterianas a los

antimicrobianos13. Este aspecto es fundamental ya que las infecciones que pueden

comprometer la vida del individuo pueden volverse cada vez más intratables. Un

reciente estudio llevado a cabo en atención primaria muestra cómo la prescripción de un

7


betalactámico en una infección respiratoria dobla la prevalencia de bacterias resistentes

en la población pediátrica14. En la editorial que acompaña a este artículo, se hace un

llamamiento a buscar estrategias para reducir el consumo de antibióticos en la

comunidad.

En consecuencia es necesario limitar la prescripción de antibióticos en España desde el

ámbito de la atención primaria. En concreto, dos estudios han mostrado un elevado

nivel de prescripción antibiótica inadecuada. El primero, llevado a cabo en el País

Vasco, muestra que los niveles de prescripción inadecuada están cercanos al 40%

destacando de entre todas las infecciones las bronquitis agudas15. Esta prescripción

inadecuada supuso un gasto anual innecesario estimado de 1.155 millones de pesetas. El

segundo, un informe de la Agencia Catalana de Evaluación de Tecnologías, mostró

niveles similares de falta de adecuación en la administración de antibióticos (43%)16.

Distintos estudios han mostrado que las intervenciones encaminadas a reducir la

prescripción de antibióticos pueden dar lugar a una reducción en la prevalencia de cepas

resistentes13. Sin embargo, no sería correcto el planteamiento de evitar por completo la

prescripción de antibióticos en aquellos pacientes con infecciones no complicadas del

tracto respiratorio. En primer lugar, porque se desconoce qué pacientes presentan un

mayor riesgo de presentar complicaciones que, aunque infrecuentes, pueden llegar a ser

importantes. Por otro lado hay pacientes que quieren y esperan a que se les prescriba un

antibiótico si los síntomas persisten17. No obstante, mientras que la mayor parte de los

pacientes quieren asegurarse de la benignidad del proceso infeccioso cuando vuelven a

consultar por el mismo episodio, los médicos tienden a sobrestimar la proporción de

pacientes que esperan un antimicrobiano18. Muchas veces, los médicos perciben un

8


fuerte deseo del paciente de que se le prescriba el antibiótico, y les resulta difícil la

posibilidad de no hacerlo. En esta situación resulta útil utilizar la denominada

prescripción diferida de antibióticos (PDA), que consiste en la prescripción de un

antibiótico para que el paciente sólo lo tome en caso de empeoramiento unos días

después de haberse iniciado un proceso infeccioso.

La PDA se ha utilizado con relativo éxito en países del área anglosajona. La primera

evidencia de beneficio de esta estrategia procede de un estudio inglés efectuado en

pacientes con faringitis en 1997. Arroll et al efectuaron un metaanálisis para conocer la

efectividad de la PDA19, incluyendo cinco ensayos clínicos efectuados en infecciones

respiratorias no graves (dos en otitis media, uno en el catarro común, uno en la tos

aguda y el otro, en la faringitis aguda) observando una reducción en el consumo de

antibióticos. El riesgo relativo de consumo de antibióticos difirió en los 5 ensayos

clínicos incluidos, que oscilaron entre 0,25 y 0,54.

Existen dos tipos de PDA; en el primero se obliga al paciente a que vuelva a la consulta

para recoger la receta y en el otro se extiende la receta y se le entrega en la misma visita.

Se ha observado que se consigue reducir más el consumo de antibióticos cuando se

utiliza la primera de estas estrategias porque supone más esfuerzo por parte del paciente.

También se ha comprobado que la mayoría de pacientes se sienten seguros al

responsabilizarse de tomar o no el antibiótico prescrito y convierte a la PDA, por tanto,

en una herramienta útil para conseguir disminuir el consumo de antibióticos. Sin

embargo, su aplicación es muy rara en nuestro país. No obstante, en un estudio

observacional publicado recientemente se muestra cómo la utilización de antibióticos se

reduce en una tercera parte en nuestro país cuando se utiliza la PDA20.

9


A la luz de los resultados de algunas revisiones publicadas recientemente19,21, la PDA

presenta algunas ventajas destacables. Una revisión sistemática Cochrane18 mostró que,

a excepción de una tendencia a una mayor sintomatología entre los pacientes con dolor

de garganta y niños con otitis media que recibieron la PDA, en la mayoría de los

síntomas no se observaban diferencias significativas entre la prescripción inmediata y

diferida. Los autores consideraron que era necesario hacer un balance entre estos

resultados y la ventaja que supone la disminución de la prescripción y la racionalización

del uso de antibióticos asociadas a la PDA. Los resultados de una revisión sistemática

adicional21, subrayan la reducción en el uso de antibióticos entre los pacientes a los que

se les prescribe de forma diferida. Un ensayo posterior, realizado en atención primaria

por Little et al22, concluye que la prescripción diferida es una opción aceptable,

reflejado en una diferencia poco considerable en la resolución de los síntomas, y una

reducción considerable en el uso de antibióticos y en la confianza en su eficacia. No

obstante el numero de pacientes aleatorizados es todavía escaso y los resultados

inciertos para algunas de las variables de resultado.

Por otro lado, se ha observado en algunos casos que el hecho de pedirle al paciente que

vuelva a la consulta a recoger la receta de un antibiótico podría reducir incluso más la

utilización subsiguiente de antibióticos11,19. En segundo lugar, la PDA cambia la

percepción del paciente o de los padres, en caso de pacientes pediátricos, sobre la

utilidad y necesidad de los antibióticos. Tal como dice Little, la prescripción de

antibióticos en la consulta conduce a un círculo vicioso en que el paciente percibe que

es necesario el tratamiento antibiótico, aumenta la frecuentación por el mismo problema

y aumenta la expectativa de pedir de nuevo antibiótico en episodios similares en un

10


futuro12. Se ha observado que la PDA, en los estudios realizados en el ámbito

anglosajón, podría resultar tan efectiva como no dar antibióticos en el cambio de

expectativas y creencias pudiendo modificar el comportamiento posterior en la

frecuentación al médico de cabecera12,22. En tercer lugar, la PDA consigue un aceptable

control de síntomas; esto se ha comprobado tanto en la otitis media aguda como en la

sinusitis, bronquitis y faringitis. Una cuarta ventaja de la PDA y muy importante para

aquellos que son más reacios a esta práctica, es que el paciente presenta un rápido

acceso al antibiótico en caso que éste no mejore.

La crítica que se le hace a esta estrategia es la posibilidad de un aumento de

complicaciones en algunas infecciones. En este sentido, se ha reportado un aumento de

mastoiditis en niños con otitis media aguda que no han sido tratados con antibióticos.

De todas formas, estos hallazgos se han observado en estudios ecológicos con

limitaciones muy importantes y, en todo caso, se deberían tratar sin antibióticos entre

2.500 y 5.000 pacientes con otitis media para observar un caso de mastoiditis23. Por este

motivo, se recomienda tratar con antibióticos aquellos niños con otitis media que cursan

con otalgia intensa o fiebre y reservar la prescripción diferida a niños mayores de 6

meses sin estos síntomas. Otra controversia de la PDA es su utilización en casos de

faringitis causada por un estreptococo betahemolítico del grupo A. En este caso, hay

autores que aconsejan siempre tratar con antibióticos con el fin de evitar las

complicaciones supuradas. Sin embargo, en un estudio reciente se observó que la

hospitalización por fiebre reumática y abscesos periamigdalinos no había aumentado en

los últimos años en el Reino Unido, coincidiendo con una disminución significativa de

la utilización de antibióticos en la faringitis24. En un estudio publicado recientemente se

observa un ligero aumento de abscesos periamigdalinos con la falta de utilización

11


antibiótica en cuadros de amigdalitis supuestamente estreptocócicas25. Por todo ello, es

fundamental tener presente que la PDA debe descartarse cuando el paciente presenta

una patología infecciosa supuestamente bacteriana y reservarla en caso de incertidumbre

y nunca cuando el paciente está grave o presenta criterios de hospitalización23. En

cuanto a los pacientes con bronquitis aguda Little et al no observó diferencias

significativas entre la administración inmediata, diferida y ningún antibiótico22.

La práctica de la prescripción diferida se realiza igualmente con otros tipos de

medicaciones y se procede a ella cuando el profesional piensa que su paciente la

prefiere o, en otras ocasiones, porque el paciente la exige y el médico se siente

incómodo de aceptar la demanda. Por ejemplo, con la prescripción de antiinflamatorios

en las patologías osteoarticulares o de gastroprotección con la toma concomitante de

fármacos gastrolesivos. En muchas de las infecciones del tracto respiratorio, la

prescripción de antibióticos puede ser una decisión incómoda, ya que tanto en la otitis

media como en la faringitis, rinosinusitis y bronquitis hay muy poca evidencia

publicada acerca de las situaciones concretas en que los pacientes podrían beneficiarse

del tratamiento antimicrobiano2-10. A pesar de todo a esto algunas instituciones como

NICE comienzan a recomendarlo como estrategia inicial en las infecciones respiratorias

autolimitadas26.

12


Justificación

Por todo lo expuesto hasta ahora, parece razonable plantearse una estrategia de PDA en

aquellos pacientes con infecciones agudas no complicadas. De esta forma,

conseguiríamos una prescripción más racional de antimicrobianos y, por tanto, reducir

las elevadas tasas de resistencias observadas en nuestro país. El ensayo propuesto, de

diseño eminentemente pragmático, evaluará la eficacia y seguridad de la PDA para el

tratamiento de las infecciones respiratorias agudas no complicadas. El estudio será

pionero al incluir todas las principales infecciones respiratorias. Asimismo, será el

primero en comparar directamente dos estrategias diferidas. Por todo ello, planteamos

este ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la PDA como herramienta

para la reducción del consumo de antibióticos en nuestro país.

En caso de confirmarse esta hipótesis sus resultados serían aplicables a un gran número

de potenciales pacientes y conllevará un importante cambio en la práctica clínica en este

campo (antibioterapia en infecciones respiratorias no complicadas) el cual presenta

actualmente un alto grado de incertidumbre y de variabilidad. Asimismo, el carácter

prágmático de este estudio, el cual incluirá tanto infecciones de vias respiratorias bajas y

altas, aumenta la validez externa de los resultados siendo de especial interés para las

prioridades del sistema sanitario, respondiendo de manera directa a las áreas de

priorización de la presente convocatoria. Por otro lado, la confirmación de la hipótesis

supondrá una potencial disminución de la prescripción de antibióticos en este tipo de

infecciones una vez los médicos conozcan la eficacia y seguridad de la PDA en nuestro

entorno.

13


3. BIBLIOGRAFÍA

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2005;330:328-9.

25. Dunn N, Lane D, Everitt H, Little P. Use of antibiotics for sore throat and incidence

of quinsy. Br J Gen Pract. 2007;57:45-9.Bronzwaer SL, Cars O, Buchholz U,

Mölstad S, Goettsch W, Veldhuijzen IK et al; European Antimicrobial Resistance

16


Surveillance System. A European study on the relationship between antimicrobial

use and antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis 2002;8:278-82.

26. Tan T, Little P, Stokes T; Guideline Development Group. Antibiotic prescribing for

self limiting respiratory tract infections in primary care: summary of NICE

guidance. BMJ. 2008 Jul 23;337

17


4. TIPO DE ENSAYO Y DISEÑO DEL MISMO

Fase de desarrollo

Ensayo clínico de Fase IV.

Aleatorización

Este es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, controlado de tratamiento

antibiótico versus otras estrategias (no tratamiento, tratamiento antibiótico diferido 1 y

2) en 600 pacientes con infecciones respiratorias agudas no complicadas en los que

existe incertidumbre sobre si realizar un tratamiento antibiótico. La aleatorización será

centralizada mediante un sistema informático al cual los profesionales sanitarios podrán

acceder a través de Internet mediante password y contraseña personalizada.

Tipo de control y diseño

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, paralelo, comparado con diversas estrategias

de tratamiento, multicéntrico nacional.

Tipo de enmascaramiento

Los participantes y los profesionales de la salud no estarán cegados a la estrategia de

tratamiento asignada. Los evaluadores de los desenlaces (individuos que en última

instancia deciden qué pacientes cumplieron criterios para el desenlace que está siendo

evaluado) no sabrán (estarán cegados) que estrategia de tratamiento recibieron los

pacientes.

18


5. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS

Criterios de inclusión y exclusión

Se reclutarán pacientes adultos con infecciones respiratorias agudas no complicadas,

incluyendo la faringitis, rinosinusitis, bronquitis aguda y exacerbaciones de bronquitis

crónica/enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve-moderada. Los médicos

incluirán a pacientes con estas infecciones siempre que tengan dudas razonables de si

deberían tratar o no con antibióticos. Los detalles de estos criterios para cada patología

se hallan en el anexo I.

Los criterios generales de exclusión de los pacientes son los siguientes:

• Haber participado previamente en el ensayo PDA.

• Paciente se encuentra muy afectado o si el paciente se ha encontrado muy

afectado durante una semana (todo el tiempo)

• Paciente con síntomas y signos sugerentes de enfermedad o afectación grave y/o

de complicaciones (particularmente neumonía, mastoiditis, absceso

periamigdalino, celulitis periamigdalina, complicaciones intraorbitarias o

intracraneales).

• Paciente con un riesgo elevado de complicaciones graves debido a su

comorbilidad previa. Esto incluye afecciones significativas de corazón, pulmón,

renal, hepática o neuromusculares, inmunosupresión, fibrosis quística.

19


• Si el paciente tiene más de 65 años con tos aguda y dos o más de los siguientes

criterios o más de 80 años con tos aguda y uno o más de los siguientes criterios:

• Hospitalización en el año previo

• Diabetes tipo I ó II

• Antecedentes de insuficiencia cardiaca

• Uso actual de corticoesteroides orales.

Número de sujetos previstos

Se incluirán en el ensayo clínico 600 pacientes en total en el ámbito nacional.

Tamaño de la muestra

El estudio PDA tiene previsto aleatorizar un total de 600 pacientes. Dicho cálculo se ha

basado en la publicación de Little et al referenciada en el apartado de justificación del

estudio (JAMA 2005;293:3029-3035), de la que puede obtenerse un promedio de

duración de 12 días del síntoma principal, con una dispersión de dicho valor de 6 (d.e.).

Considerando una disminución de dos días en el grupo de tratamiento antibiótico,

comparado con otras estrategias, en la duración de los síntomas como un resultado

clínicamente relevante, con una aproximación bilateral, una muestra de 600 pacientes

será capaz de detectar esta diferencia con un error alfa del 5% y un poder del 80% (beta

= 0.2). Esta estimación se ha basado teniendo en cuenta únicamente las infecciones de

vía bajas. Dado que el proyecto pretende ser mucho más amplio, y por tanto pragmático,

aumentando la validez externa, en la fase conceptual se llevará a cabo una búsqueda

exhaustiva para todas las patologías inicialmente esperables a incluir

(faringoamigdalistis, rinosinusitis, bronquitis aguda, exacerbación aguda de la

bronquitis crónica) para obtener valores promedios de las variables principales definidas

20


en este proyecto y permitir la estandarización, y por tanto la comparación (la

variabilidad que puede desprenderse de los datos facilitados para el cálculo ha sido del

50%, lo que indica una alta dispersión). No parece probable que el resto de patologías

supera ese valor, incluso globalmente tenderá a ser inferior, lo que permite omitir el

cálculo de pérdidas en el total de pacientes necesario.

Los pacientes se repartirán de forma equitativa entre los 4 grupos a evaluar para

maximizar la potencia de la comparación. Asimismo, se prevé estratificar los 4 grupos

en función de las patologías incluidas, dato que también se determinará en la fase

conceptual señalada más adelante en el apartado "Plan de trabajo", a partir de la

prevalencia de estas infecciones en atención primaria. Los cálculos han sido realizados

con el programa Sample Power Release 2.0. Asimismo, con éste número de pacientes y

centrándonos en los tres grupos excepto el tratamiento antibiótico inicial, los 450

pacientes repartidos en los tres brazos permitirían, con la misma potencia indicada,

detectar una diferencia de un mínimo de un 13% en el consumo de antibiótico,

entendiendo que los dos grupos de PDA poseen valores muy similares de uso de

antibióticos (27% en las estrategias diferidas frente al 14% del grupo sin tratamiento

antibiótico). Finalmente, en la comparación de las cuatro estrategias para la variable

consumo de antibióticos, el estudio tendrá una potencia del 100% puesto que el brazo de

tratamiento antibiótico tendrá porcentajes de consumo de antibiótico que superarán el

90%.

Criterios de retirada y análisis previstos de las retiradas y los abandonos

• Evento adverso grave

• Efecto terapéutico insatisfactorio

21


• Condiciones clínicas del paciente que impidan el cumplimiento del protocolo

• Violación del protocolo

• Retirada del consentimiento informado

Los/as pacientes pueden elegir suspender la medicación del estudio en cualquier

momento durante el curso del estudio. Los/as pacientes que tomen esta decisión serán

seguidos/as de la misma manera que los demás pacientes. Si el/la paciente detiene la

medicación de estudio, los/las investigadores clínicos explorarán si el fármaco puede ser

reiniciado en forma segura en el futuro. El principio de intención de tratar guiará todos

los análisis, de tal manera que cualquier evento en cualquier paciente aleatorizado será

incluido en el grupo al cual el paciente fue aleatorizado.

Duración aproximada del período de reclutamiento en función del

número de pacientes disponibles

El periodo de reclutamiento será de 12 meses aunque no es una fecha definitiva pues

dependerá del ritmo de reclutamiento y el cumplimiento del tamaño muestral precisado

de 600 pacientes.

22


6. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO

Descripción de las dosis, intervalo, vía y forma de administración y

duración del tratamiento del ensayo

Los tratamientos (principio activo, dosis, intervalo y forma de administración)

dependerán de la afección respiratoria de interés y serán aquellos que los médicos

consideren más oportunos según su práctica clínica habitual. No obstante a modo

orientativo únicamente se sugieren las siguientes posibilidades:

- En la faringitis, fenoximetilpenicilina (J01CE02) 800 mg/12 horas durante 7-10

días. En alérgicos a los Beta-lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del

médico responsable

- En la exacerbación de la bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva

crónica leve-moderada, asociación de amoxicilina y ácido clavulánico

(JC01CA04) 500-125 mg/8 horas durante 7-10 días. En alérgicos a los Beta-

lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del médico responsable

- En la bronquitis aguda, amoxicilina 500 mg/8 horas durante 7-10 días. En

alérgicos a los Beta-lactámicos sugiere el tratamiento a criterio del médico

responsable

- En la rinosinusitis, amoxicilina 500 mg/8 horas durante 7-10 días. En alérgicos a

los Beta-lactámicos se sugiere el tratamiento a criterio del médico responsable

La duración del tratamiento en las estrategias de prescripción diferida de antibióticos

será similar y los pacientes recibirán un seguimiento telefónico a los 2, 7, 15 y 22 días,

23


y visita médica a los treinta días. La propia naturaleza de las estrategias de prescripción

diferida hacen necesario no programar visitas fijas sino que el propio paciente si lo

considera necesario vuelva a consultar, tal y como le sugeriríamos en la práctica clínica

habitual en estos casos. Si recomendáramos una visita fija no estaríamos realmente

valorando la efectividad de las estrategias diferidas. Por tanto, el estudio no va a

interferir en las pautas de manejo de los pacientes con infecciones respiratorias agudas

no complicadas ni tampoco en las pautas de tratamiento de los síntomas asociados

(fiebre, dolor, congestión nasal, etc.) el cual dependerá exclusivamente del criterio

clínico del médico responsable en cada caso. En consonancia con el carácter pragmático

del estudio, en caso de falta de mejoría o empeoramiento, independientemente de la

estrategia, el paciente puede acudir a consulta y el médico indicar tratamiento

antibiótico.

En cuanto a la necesidad de cuatro brazos de tratamiento, la selección de no tratar o de

tratar con antibióticos de entrada se justifica para conocer la eficacia relativa de las

estrategias diferidas respecto a estas dos, las cuales son las más utilizadas en la práctica

clínica actual. Así mismo al comparar dos estrategias de prescripción diferida se

evaluará las potenciales diferencias entre ellas.

Abordaje de potenciales complicaciones

El manejo médico de cualquier complicación clínica quedará a discreción del médico

responsable.

24


Tratamientos concomitantes

Aparte del medicamento del estudio, todas las decisiones referentes a la administración

de medicamentos estarán a discreción del médico responsable, incluyendo las

decisiones acerca de terapia antitérmica o analgésica. Toda utilización de tratamiento

antibiótico debe de ser documentada y se verá reflejada en el cuaderno de recogida de

datos.

25


7. DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA

RESPUESTA

Variable principal de eficacia

1. Determinar el efecto de las terapias de tratamiento antibiótico diferidas respecto

a la terapia con tratamiento antibiótico y el no tratamiento respecto a la duración

y gravedad de los síntomas. Los pacientes, completarán diariamente un

cuestionario validado de síntomas (JAMA 2005;293:3029-3035). Ver anexo II

para los detalles de cada patología.

Variable secundaria


a la terapia con tratamiento antibiótico y el no tratamiento respecto al consumo

de antibióticos a los 30 días. Se comprobará dicho consumo con las bases de

datos de las Unidades de Farmacia de las Regiones Sanitarias correspondientes.


a la terapia con tratamiento antibiótico y el no tratamiento respecto a la

satisfacción con la estrategia de tratamiento recibida. La satisfacción de los

pacientes se evaluará mediante un cuestionario con una escala tipo Likert.


a la terapia con tratamiento antibiótico y el no tratamiento respecto a la creencia

en la eficacia de los antibióticos. La creencia de los pacientes en la eficacia de

los antibióticos en este tipo de infecciones respiratorias agudas no complicadas

26


(pacientes y médicos) se evaluará mediante un cuestionario con una escala tipo

Likert.

Objetivos de seguridad

Se registrarán las complicaciones relacionadas con el proceso infeccioso durante los 30

primeros días tras la aleatorización (neumonías, abscesos, celulitis, visitas a urgencias e

ingresos en el hospital) Estas complicaciones serán recogidas por los médicos

prospectivamente mediante un cuestionario estandarizado. Los médicos encargados del

paciente informarán en un máximo de 48 horas al coordinador clínico del estudio.

1. Determinar el efecto de las terapias de tratamiento antibiótico diferidas

comparadas con la terapia con tratamiento antibiótico y el no tratamiento

respecto al riesgo de padecer una neumonía.



respecto al riesgo de padecer un absceso relacionado con la infección

respiratoria de base.



respecto al riesgo de padecer una celulitis relacionada con la infección

respiratoria de base.



respecto al riesgo de necesitar ser atendido en urgencias por un empeoramiento

27


clínico relacionado con la infección respiratoria (hospitalarias o en atención

primaria).



respecto al riesgo de requerir ser ingresado por un empeoramiento clínico

relacionado con la infección respiratoria.

Un comité de adjudicación de eventos clínicos que desconocerá la asignación de los

tratamientos (cegado) será quien evalúe la presencia de los desenlaces primarios. Las

decisiones del comité de evaluación serán utilizadas para todos los análisis estadísticos

del desenlace primario. Este investigador informará al Comité de Monitorización de los

Datos que se constituirá con el propósito de llevar un seguimiento de la seguridad de las

estrategias evaluadas. Este comité se reunirá cada trimestre.

Neumonía

La definición de neumonía requiere de signos clínicos y radiológicos:

Neumonía típica : Radiología de consolidación: imágenes de condensación lobular,

sobre todo, en la periferia y al menos dos de los siguientes criterios:

• Inicio agudo de la clínica

• Afectación del estado general

• Fiebre alta generalmente acompañada de escalofríos.

• Dolor costal o equivalente.

• Auscultación de condensación: hipoventilación, estertores crepitantes, soplo

tubárico.

28


• Expectoración purulenta.

• Herpes labial.

• Leucocitosis con neutrofilia.

Neumonía atípica (debe cumplirlos todos)

• Buen estado general.

• Ausencia de fiebre brusca.

• Ausencia de auscultación de focalidad.

• Ausencia de radiología de consolidación (intersticial): infiltrado heterogéneo y

poco denso, con aspecto de vidrio deslustrado, cerca del hilio.

• Ausencia de leucocitosis y neutrofilia.

Absceso

Diagnóstico clínico.

Celulitis

Inflamación de los tejidos conectivos celulares subcutáneos de cabeza y cuello.

Diagnóstico clínico.

Necesidad de ser atendido en urgencias por causas respiratorias.

La atención en un servicio de urgencias por causas respiratorias se define como la visita

a urgencias (hospital o centro de salud) debida a complicaciones o empeoramiento de la

sintomatología respiratoria. Los pacientes que sean atendidos en urgencias y como

consecuencia sean ingresados no serán registrados en esta categoría.

29


Hospitalización por causas respiratorias.

La hospitalización por causas respiratorias se define como la hospitalización debida a

complicaciones o empeoramiento de la sintomatología respiratoria. Está incluye

hospitalización por alteración del estado general debido a la infección o complicaciones

derivadas de esta (p.ej. sepsis)

30


Desarrollo del ensayo

- Visita inicial:

Los datos basales serán recogidos en la consulta, por el propio médico o en equipo con

el personal de enfermería (al cual se le solicitará su colaboración en el estudio). Se

prevé una duración máxima de la entrevista y la introducción de los datos de 10-15

minutos (incluida la aleatorización en la plataforma electrónica en Internet). Durante la

cita con el médico el paciente recibirá información sobre el estudio, se le informará

sobre la posibilidad de participar y, en caso de estar interesado, se le proporcionará el

consentimiento informado para que lo lea y, en caso de seguir interesado, lo firme. Una

vez aleatorizado, el paciente recibirá información sobre la estrategia a la cual ha sido

asignado y se le informará de las medidas oportunas a llevar a cabo en caso de

empeoramiento o ausencia de mejoría.

- Seguimiento a corto plazo:

Posteriormente, los pacientes serán entrevistados telefónicamente a los 2, 7, 15 y 22

días y una visita médica a los treinta días, donde se revisará el cumplimiento del diario.

Adicionalmente, se realizará un seguimiento a largo plazo de todos los pacientes con

una evaluación a los 6 meses y al año. En el caso de estas visitas se podrá cumplimentar

las mismas mediante llamada telefónica en el caso de que el paciente no pueda acudir a

consulta y en el caso de que el paciente ya está asintomático en el momento de la visita

presencial de las dos semanas.

31


8. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

Comunicación de los efectos adversos graves

Se define como efectos adversos graves aquellos que son fatales o ponen en riesgo la

vida o cumplen la definición de ser clínicamente significativos. Los efectos adversos

son "esperados" (desenlaces de seguridad que hemos definido) o “inesperados” si no

son usualmente observados en pacientes que reciben terapias habituales para este tipo de

infecciones respiratorias no complicadas. Los efectos adversos descritos previamente y

los eventos que sean parte del curso clínico de los pacientes deberán ser registrados en

los formularios de seguimiento telefónico (Día 2, 7, 15 y 22) y en la visita médica del

día 30. Sólo los efectos adversos graves inesperados y no previamente descritos que se

crea con un razonable grado de certeza que están asociados con la medicación del

estudio necesitan ser notificados inmediatamente (dentro de las primeras 24 horas de

conocerse el evento) a la oficina central de coordinación. Para tales eventos se deberá

rellenar el formulario de notificación de caso de efectos adversos serios (Formulario de

notificación de reacción adversa grave e inesperada ocurrida en España) y ser enviado

inmediatamente a la oficina central de coordinación, quienes informarán a los

organismos reguladores pertinentes. Como este estudio no incluye la preparación de

medicamentos prescribiéndose los antibióticos ya comercializados en estos casos se

recogerá adicionalmente el número de lote y la especialidad farmacéutica. El modelo de

hoja de notificación de acontecimientos adversos se encuentra incluido dentro del

cuaderno de recogida de datos.

32


9. ASPECTOS ÉTICOS.

Consideraciones generales

El equipo investigador se compromete a realizar el ensayo clínico de acuerdo con las

normas de buena práctica clínica, de la Declaración de Helsinki (ver Anexo III), última

revisión de Seúl 2008 sobre ensayos clínicos en humanos.

Información al paciente

Antes de ser incluido en el ensayo cada paciente deberá dar su consentimiento escrito

para participar en el mismo tras haber recibido una información, en lenguaje inteligible

por él, de la naturaleza, alcance y consecuencias posibles del ensayo. Se proporcionará a

cada paciente una hoja de información sobre el ensayo y una copia del formulario de

consentimiento. Si el paciente acepta participar en el ensayo clínico deberá firmar (ver

Anexo IV) y fechar. Se respetará la confidencialidad de los datos de cada paciente.

Aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica

Este protocolo será sometido a la valoración por parte del Comité Ético de Investigación

Clínica de los respectivos centros en los que se prevea su realización. No se procederá

en ningún caso a la inclusión de pacientes en cada centro antes de contar con la

aprobación definitiva por parte de su Comité Ético, lo que será acreditado mediante los

preceptivos informes, según consta en el Real Decreto 561/1993.

33


Confidencialidad de los datos

En todo momento se asegurará la confidencialidad de los datos, tal como se hace

constar en el impreso de Compromiso del investigador, así como el cumplimiento de la

legislación vigente en materia de protección de datos personales.

Póliza de seguros

El estudio al no comparar medicamentos sino estrategias de utilización de

medicamentos realizadas de manera habitual en la propia práctica clínica no requiere de

una póliza de seguro específica. El ensayo clínico estará asegurado por los servicios de

salud implicados a los cuales pertenecen los diferentes centros de salud participantes

(Anexo III).

Presupuesto del ensayo clínico

El estudio está financiado mediante una ayuda de la Acción Estratégica de Salud

denominada “Proyectos de investigación clínica no comercial con medicamentos de uso

humano” del Institituto de Salud Carlos III (EC08/00095). No está previsto que los

profesionales sanitarios ni los pacientes participantes reciban ningún tipo de

remuneración. Se solicitará la exención del canon de los diferentes Comités Éticos. En

caso de denegarse la exención de este canon serán los investigadores principales a

través de sus Servicios correspondientes quienes se harán cargo de este importe.

34


10. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Consideraciones prácticas

El estudio está financiado mediante una ayuda de la Acción Estratégica de Salud

denominada “Proyectos de investigación clínica no comercial con medicamentos de uso

humano” del Institituto de Salud Carlos III (EC08/00095). Los investigadores

principales del estudio es el doctor Pablo Alonso, el jefe del Comité Asesor es el Dr.

Gerard Urrutia, la jefa del Comité de Adjudicación de eventos es la Dra. Maria José

Martinez, la monitora del ensayo será Gemma Mas. El estudio también tiene una unidad

técnica, y un Comité de Monitorización de los datos.

Centros del estudio

El Investigador Principal en cada centro participante será responsable de:

1. Asegurar que se cumpla el protocolo.

2. Asegurar que todos los médicos y enfermeras involucrados conozcan el estudio.

Esto requerirá la presentación del estudio en diferentes centros de salud y la

distribución de posters y protocolos de bolsillo.

3. Asegurar el seguimiento de todos los pacientes aleatorizados

4. Asegurar que todos los cuadernos de recogida de datos (CRD) sean rellenados

de manera completa y rápida, sean enviados a la oficina de coordinación del

proyecto, y que todas las preguntas desde la oficina de coordinación sean

contestadas oportunamente.

5. Mantener al día un diario de pacientes que han sido evaluados para participar en

el estudio PDA y que cumplan los criterios de eligibilidad, para determinar la

35


principal razón por la cual los pacientes fueron excluidos. Esta lista debe ser

enviada cada mes a la oficina de coordinación central.

Aprobación del protocolo del estudio

El centro coordinador del estudio será responsable de llevar a cabo las gestiones

necesarias para la aprobación por parte del comité de ético antes de que los pacientes

puedan ser aleatorizados. Todos los nombres y la información de los/las pacientes serán

almacenados en un sistema computerizado de alta seguridad y se mantendrá

estrictamente confidencial. Solo el Comité de monitorización de los datos y el

estadístico del estudio que informa al Comité de monitorización de los datos) tendrán

acceso a los datos hasta que el estudio se haya completado o hasta que se decida detener

el estudio.

Mantenimiento de registros

El/la investigador/a se compromete a obtener y mantener:

a. La hoja de consentimiento informado completamente rellenada para cada

paciente incluido en el estudio

b. Una lista personal con los números de identificación de los pacientes y sus

nombres que permitan encontrar las historias clínicas de los pacientes en el

futuro; estos registros deben ser mantenidos durante al menos 5 años desde la

finalización del estudio.

Salida del protocolo

Los/as pacientes pueden elegir suspender la medicación del estudio en cualquier

momento durante el curso del estudio. Los/as pacientes que tomen esta decisión serán

36


seguidos/as de la misma manera que los demás pacientes. Si el/la paciente detiene la

medicación de estudio, los/las investigadores clínicos explorarán si el fármaco puede ser

reiniciado en forma segura en el futuro.

Propiedad de los resultados - Publicación

El manuscrito principal del estudio PDA será publicado con autoría grupal, con el rol de

cada autor descrito en un apéndice. El artículo lo firmará un grupo de autores “en

nombre de los investigadores del grupo de trabajo PDA”. Los investigadores de este

grupo inicial serán seleccionados dependiendo del papel que hayan cumplido durante el

estudio, la contribución al estudio, el interés científico y la experiencia científica. Todos

los investigadores que hayan reclutado al menos 20 pacientes serán reconocidos en el

apéndice mencionado.

37


11. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

El principio de intención de tratar guiará todos los análisis, de tal manera que cualquier

evento en cualquier paciente aleatorizado será incluido en el grupo al cual el paciente

fue aleatorizado. El análisis se realizará en la oficina de coordinación del estudio está

ubicada en el Centro Cochrane Iberoamericano, Servicio de Epidemiología y Salud

Pública del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona).

Análisis principal

Inicialmente se procederá a la comparación basal de los grupos de tratamiento para

asegurar su similitud. En caso de objetivarse diferencias clínicamente relevantes se

llevará a cabo, adicionalmente, un análisis multivariante para asegurar la ausencia de

sesgos por este motivo. Se considerarán las diferencias significativas si la p es menor a

0.05. Para los cálculos se utilizará el programa SPSS versión 14.0.

Las comparaciones entre los grupos de tratamiento serán:

- En caso de variables categóricas se describirán las diferencias mediante tablas de

contingencia (con sus correspondientes porcentajes), la inferencia se llevará a cabo

mediante un test exacto de Chi-cuadrado.

- Si las variables son ordinales, o cuantitativas con problemas de homocedasticidad o

anormalidad, se utilizará el test de Kruskall-Wallis y en caso de significación se dirimirá

entre qué grupos mediante los correspondientes test de Mann-Whitney dos a dos, sin

corrección por múltiples comparaciones, facilitando las medianas y valores mínimos y

máximos de cada grupo.

38


- Si las variables son cuantitativas, el test a emplear será un análisis de la varianza

(ANOVA) y post-hoc en caso de significación, facilitando las medias y desviaciones

típicas de cada grupo.

Análisis de seguridad

Se contabilizarán el número de desenlaces de seguridad por grupo de tratamiento. Las

tasas de incidencia de complicaciones (neumonías, abscesos, celulitis, visitas a

urgencias e ingresos en el hospital) serán comparadas usando el procedimiento

estadístico log-rank.

Monitorización de los datos

Un Comité de Monitorización, eficacia y seguridad velará por el cumplimiento del

protocolo, la seguridad del paciente, e informará al Comité Asesor del estudio para que

el estudio sea llevado a cabo de acuerdo a los más altos estándares éticos. El Comité de

Monitorización hará recomendaciones al Comité Asesor después de considerar todos los

datos disponibles y cualquier dato externo de relevancia para el estudio. Si la

recomendación de una finalización prematura esta siendo considerada, el Comité de

Monitorización invitará a los investigadores del proyecto para explorar todas las

alternativas antes de tomar una decisión. Los parámetros estadísticos de monitorización

de eficacia y seguridad son descritos a continuación.

39


ANEXO I. Criterios de inclusión y exclusión para las patologías

respiratorias incluidas en el estudio.

Los criterios generales de exclusión de los pacientes son los siguientes:

• Haber participado previamente en el ensayo PDA.

• Paciente se encuentra muy afectado o si el paciente se ha encontrado muy

afectado durante una semana (todo el tiempo)

• Paciente con síntomas y signos sugerentes de enfermedad o afectación grave y/o

de complicaciones (particularmente neumonía, mastoiditis, absceso

periamigdalino, celulitis periamigdalina, complicaciones intraorbitarias o

intracraneales).

• Paciente con un riesgo elevado de complicaciones graves debido a su

comorbilidad previa. Esto incluye afecciones significativas de corazón, pulmón,

renal, hepática o neuromusculares, inmunosupresión, fibrosis quística.

• Si el paciente tiene más de 65 años con tos aguda y dos o más de los siguientes

criterios o más de 80 años con tos aguda y uno o más de los siguientes criterios:

• Hospitalización en el año previo

• Diabetes tipo I ó II

• Antecedentes de insuficiencia cardiaca

• Uso actual de corticoesteroides orales.

40


Faringitis:

Se utilizan los mismos criterios de Little PS, et al. BMJ 1997;314:722-7:

- Criterios de inclusión: adultos que acuden a su pediatra o médico de familia con

dolor de garganta como síntoma principal y 2 ó 3 criterios de Centor:

(1)exudado faringoamigdalar, (2)Historia de fiebre o sensación distérmica,

(3)Adenopatías laterocervicales dolorosas y/o (4)ausencia de tos.

- Criterios de exclusión: Otras causas de dolor de garganta (úlceras, aftas o

Huguet), presencia de los 4 criterios de Centor, presencia de uno sólo o ninguno

de los criterios de Centor, mal estado general, inmunodepresión, toma previa de

antibióticos en las últimas dos semanas, antecedentes de fiebre reumática,

faringoamigdalitis de repetición (más de cinco episodios en el último año),

mujeres embarazadas y/o utilización de técnicas antigénicas rápidas en la visita.

Bronquitis aguda:

Se utilizan los mismos criterios que en otros estudios (Little P, et al. JAMA

2005;293:3029-35 y Macfarlane J, et al. Thorax 2001;56:109-14)

- Criterios de inclusión: Adultos con enfermedad aguda no complicada que

acuden con tos como síntoma principal y al menos un síntoma o signo localizado

en el tracto respiratorio inferior: expectoración, dolor torácico, disnea o

sibilantes

41


- Criterios de exclusión: Sospecha de neumonía (crepitantes, soplo tubárico,

auscultación asimétrica, taquipnea, vómitos y/o diarrea severa), asma bronquial,

otras enfermedades pulmonares agudas o crónicas excepto EPOC leve-moderada

(fibrosis quística, tuberculosis), enfermedad cardiovascular activa, diagnósticos

psiquiátricos, demencia, mal estado general, institucionalizados en residencias,

toma previa de antibióticos en las últimas dos semanas, historia de

hospitalización en el último año por infección del tracto respiratorio y/o

utilización de test rápidos de proteína C reactiva en la visita.

Exacerbaciones de la bronquitis crónica/enfermedad pulmonar obstructiva crónica

leve-moderada:

- Criterios de inclusión: Mayores de 40 años, fumadores o ex-fumadores de más

de 10 paquetes-año, con uno de los dos diagnósticos siguientes: bronquitis

crónica (tos durante más de 3 meses durante más de 2 años consecutivos), o

bien, enfermedad pulmonar obstructiva crónica diagnosticado con espirometría

de menos de 2 años desde su última realización (FEV1/CVF<0,7% y FEV1 >

50%), que presenten una exacerbación infecciosa con uno o dos de los siguientes

criterios de Anthonisen: aumento del volumen de expectoración y/o aumento de

disnea (Anthonisen NR, et al. Ann Intern Med 1987;106:196-204)

- Criterios de exclusión: Expectoración purulenta, no existencia de una

espirometría en los últimos 2 años, EPOC grave (FEV1<50%), neoplasia,

embarazo, traqueotomía, mal estado general, toma previa de antibióticos en las

últimas dos semanas, sospecha de neumonía (crepitantes, soplo tubárico,

42


auscultación asimétrica, taquipnea, vómitos y/o diarrea severa) y/o utilización de

test rápidos de proteína C reactiva en la visita.

-

Rinosinusitis:

Se utilizan los mismos criterios que en otros estudios (Arroll B, et al. J Fam Pract

2002;51:324-8).

- Criterios de inclusión: Inflamación aguda de la mucosa nasal o faríngea, de más

de una semana de duración, con rinitis como signo predominante y al menos un

síntoma o signo localizado a nivel sinusal: rinorrea purulenta o dolor sinusal

- Criterios de exclusión: Clínica inferior a una semana de duración, mal estado

general, sospecha de neumonía, toma previa de antibióticos en las últimas dos

semanas y/o utilización de test rápidos de proteína C reactiva en la visita. .

43


ANEXO II. CUESTIONARIO DE SÍNTOMAS

En el diario de síntomas se recogerán los siguientes aspectos relativos a cada patología:

Faringitis aguda : Los síntomas registrados diariamente son nueve:

sensación de fiebre, dolor de cabeza, malestar o dolor en general, tos, dolor de

garganta, dificultasd para tragar (sólidos o líquidos), mucosidad por la nariz,

dificultad para dormir y dificultad para realizar actividades de la vida cotidiana..

Cada uno de los síntomas serán puntuados de 0 a 6 (0= Normal o no me afecta / no

me duele, 1= Afectación muy poco importante o me afecta muy poco / dolor ligero,

2= Afectación leve o poco importante o me afecta levemente o muy poco / dolor

moderado, 3= Afectación moderadamente importante o me afecta moderadamente /

dolor considerable, 4= Afectación importante o me afecta de manera importante /

dolor importante, 5= Afectación muy importante o me afecta de manera muy

importante / dolor muy importante, 6= Afectación máxima o me afecta muchísimo

(lo máximo posible) / dolor insoportable).

Bronquitis aguda: los síntomas registrados diariamente son ocho: malestar o dolor

en general, tos, expectoración o flemas (arrancar mucosidad al toser), falta de aire

(ahogo, fatiga), dolor al respirar (dolor en el pecho), ruidos en el pecho al respirar,

dificultad para dormir y dificultad para realizar las actividades de la vida cotidiana.

Cada uno de los síntomas (excepto la expectoración o flemas) serán puntuados de 0

a 6 (0= Normal o no me afecta / no me duele, 1= Afectación muy poco importante o

me afecta muy poco / dolor ligero, 2= Afectación leve o poco importante o me

afecta levemente o muy poco / dolor moderado, 3= Afectación moderadamente

44


importante o me afecta moderadamente / dolor considerable, 4= Afectación

importante o me afecta de manera importante / dolor importante, 5= Afectación muy

importante o me afecta de manera muy importante / dolor muy importante, 6=

Afectación máxima o me afecta muchísimo (lo máximo posible) / dolor

insoportable).

En caso de presencia de Expectoración o flemas, se valorará el color:

transparente (T), amarillo claro (A), verde (V) o otro color (O)

Exacerbación de la bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva

crónica leve-moderada: los síntomas registrados diariamente son ocho: malestar o

dolor en general, tos, expectoración o flemas (arrancar mucosidad al toser), falta de

aire (ahogo, fatiga), dolor al respirar (dolor en el pecho), ruidos en el pecho al

respirar, dificultad para dormir y dificultad para realizar las actividades de la vida

cotidiana.

Cada uno de los síntomas (excepto la expectoración o flemas) serán puntuados de 0

a 6 (0= Normal o no me afecta / no me duele, 1= Afectación muy poco importante o

me afecta muy poco / dolor ligero, 2= Afectación leve o poco importante o me

afecta levemente o muy poco / dolor moderado, 3= Afectación moderadamente

importante o me afecta moderadamente / dolor considerable, 4= Afectación

importante o me afecta de manera importante / dolor importante, 5= Afectación muy

importante o me afecta de manera muy importante / dolor muy importante, 6=

Afectación máxima o me afecta muchísimo (lo máximo posible) / dolor

insoportable).

En caso de presencia de Expectoración o flemas, se valorará el color:

transparente (T), amarillo claro (A), verde (V) o otro color (O)

45


Rinosinusitis: los síntomas registrados diariamente son once: sensación de fiebre,

melestar o dolor en general, dolor de cabeza, dolor en la cara espontáneo, dolor en la

cara al tocarse, mucosidad por la nariz, color del moco nasal, tos, dolor de garganta,

dificultad para dormir y dificultad para realizar las actividades de la vida cotidiana.

Cada uno de los síntomas (excepto el color del moco nasal)serán puntuados de 0 a 6:

0= Normal o no me afecta / no me duele, 1= Afectación muy poco importante o me

afecta muy poco / dolor ligero, 2= Afectación leve o poco importante o me afecta

levemente o muy poco / dolor moderado, 3= Afectación moderadamente importante

o me afecta moderadamente / dolor considerable, 4= Afectación importante o me

afecta de manera importante / dolor importante, 5= Afectación muy importante o me

afecta de manera muy importante / dolor muy importante, 6= Afectación máxima o

me afecta muchísimo (lo máximo posible) / dolor insoportable).

En caso de presencia de color de moco nasal, se valorará el color: transparente

(T), amarillo claro (A), verde (V) o otro color (O)

46


ANEXO III. DECLARACIÓN DE HELSINKI

Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia,

junio 1964 y enmendada por la

29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre 1975

35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983

41ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, septiembre 1989

48ª Asamblea GeneralSomerset West, Sudáfrica, octubre 1996

52ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000

Nota de Clarificación del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General

de la AMM, Washington 2002

Nota de Clarificación del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General

de la AMM, Tokio 2004

59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008

INTRODUCCION

o La Asociación Médica Mundial (AMM) ha promulgado la Declaración

de Helsinki como una propuesta de principios éticos para investigación médica en seres

humanos, incluida la investigación del material humano y de información identificables.

La Declaración debe ser considerada como un todo y un párrafo, no debe ser aplicado

sin considerar todos los otros párrafos pertinentes.

o Aunque la Declaración está destinada principalmente a los médicos, la

AMM insta a otros participantes en la investigación médica en seres humanos a adoptar

estos principios.

47


o El deber del médico es promover y velar por la salud de los pacientes,

incluidos los que participan en investigación médica. Los conocimientos y la conciencia

del médico han de subordinarse al cumplimiento de ese deber.

o La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al

médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente", y el

Código Internacional de Etica Médica afirma que: "El médico debe considerar lo mejor

para el paciente cuando preste atención médica".

o El progreso de la medicina se basa en la investigación que, en ultimo

término, debe incluir estudios en seres humanos. Las poblaciones que están poco

representadas en la investigación médica deben tener un acceso apropiado a la

participación en la investigación.

o En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona

que participa en la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros

intereses.

o El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es

comprender las causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las

intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y

tratamientos). Incluso, las mejores intervenciones actuales deben ser evaluadas

continuamente a través de la investigación para que sean seguras, eficaces, efectivas,

accesibles y de calidad.

o En la práctica de la medicina y de la investigación médica, la mayoría de

las intervenciones implican algunos riesgos y costos.

o La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para

promover el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos

individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son particularmente

48


vulnerables y necesitan protección especial. Estas incluyen a los que no pueden otorgar

o rechazar el consentimiento por sí mismos y a los que pueden ser vulnerables a

coerción o influencia indebida.

Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para la

investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y

estándares internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o

jurídico nacional o internacional disminuya o elimine cualquiera medida de protección

para las personas que participan en la investigación establecida en esta Declaración.

PRINCIPIOS PARA TODA INVESTIGACION MEDICA

o En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la

salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la

confidencialidad de la información personal de las personas que participan en

investigación.

o La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los

principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo

conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes,

así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales,

cuando sea oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en

los experimentos.

o Al realizar una investigación médica, hay que prestar atención adecuada

a los factores que puedan dañar el medio ambiente.

o El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos debe

describirse claramente en un protocolo de investigación. Este debe hacer referencia

49


siempre a las consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo se han

considerado los principios enunciados en esta Declaración. El protocolo debe incluir

información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, otros

posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio y estipulaciones

para tratar o compensar a las personas que han sufrido daños como consecuencia de su

participación en la investigación. El protocolo debe describir los arreglos para el acceso

después del ensayo a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o el

acceso a otra atención o beneficios apropiadas.

o El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración,

comentario, consejo y aprobación, a un comité de ética de investigación antes de

comenzar el estudio. Este comité debe ser independiente del investigador, del

patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. El comité debe considerar

las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación, como

también las normas internacionales vigentes, pero no se debe permitir que éstas

disminuyan o eliminen ninguna de las protecciones para las personas que participan en

la investigación establecidas en esta Declaración. El comité tiene el derecho de

controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar

información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. No se

debe hacer ningún cambio en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité.

o La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo

por personas con la formación y calificaciones científicas apropiadas. La investigación

en pacientes o voluntarios sanos necesita la supervisión de un médico u otro profesional

de la salud competente y calificado apropiadamente. La responsabilidad de la protección

de las personas que toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u

50


otro profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación, aunque

hayan otorgado su consentimiento.

o La investigación médica en una población o comunidad con desventajas

o vulnerable sólo se justifica si la investigación responde a las necesidades y prioridades

de salud de esta población o comunidad y si existen posibilidades razonables de que la

población o comunidad, sobre la que la investigación se realiza, podrá beneficiarse de

sus resultados.

o Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ser

precedido de una cuidadosa comparación de los riesgos y los costos para las personas y

las comunidades que participan en la investigación, en comparación con los beneficios

previsibles para ellos y para otras personas o comunidades afectadas por la enfermedad

que se investiga.

o Todo ensayo clínico debe ser inscrito en una base de datos disponible al

público antes de aceptar a la primera persona.

o Los médicos no deben participar en estudios de investigación en seres

humanos a menos que estén seguros de que los riesgos inherentes han sido

adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera satisfactoria.

Deben suspender inmediatamente el experimento en marcha si observan que los riesgos

que implican son más importantes que los beneficios esperados o si existen pruebas

concluyentes de resultados positivos o beneficiosos.

o La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la

importancia de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para la persona

que participa en la investigación.

o La participación de personas competentes en la investigación médica

debe ser voluntaria. Aunque puede ser apropiado consultar a familiares o líderes de la

51


comunidad, ninguna persona competente debe ser incluida en un estudio, a menos que

ella acepte libremente.

o Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad

de la persona que participa en la investigación y la confidencialidad de su información

personal y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación sobre su

integridad física, mental y social.

o En la investigación médica en seres humanos competentes, cada

individuo potencial debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos,

fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales

del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas

del experimento y todo otro aspecto pertinente de la investigación. La persona potencial

debe ser informada del derecho de participar o no en la investigación y de retirar su

consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Se debe prestar

especial atención a las necesidades específicas de información de cada individuo

potencial, como también a los métodos utilizados para entregar la información. Después

de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra

persona calificada apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por escrito, el

consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede

otorgar por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado

formalmente.

o Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos

identificables, el médico debe pedir normalmente el consentimiento para la recolección,

análisis, almacenamiento y reutilización. Podrá haber situaciones en las que será

imposible o impracticable obtener el consentimiento para dicha investigación o podría

ser una amenaza para su validez. En esta situación, la investigación sólo puede ser

52


realizada después de ser considerada y aprobada por un comité de ética de

investigación.

o Al pedir el consentimiento informado para la participación en la

investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo potencial está

vinculado con él por una relación de dependencia o si consiente bajo presión. En una

situación así, el consentimiento informado debe ser pedido por una persona calificada

adecuadamente y que nada tenga que ver con aquella relación.

o Cuando el individuo potencial sea incapaz, el médico debe pedir el

consentimiento informado del representante legal. Estas personas no deben ser incluidas

en la investigación que no tenga posibilidades de beneficio para ellas, a menos que ésta

tenga como objetivo promover la salud de la población representada por el individuo

potencial y esta investigación no puede realizarse en personas competentes y la

investigación implica sólo un riesgo y costo mínimos.

o Si un individuo potencial que participa en la investigación considerado

incompetente es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el

médico debe pedirlo, además del consentimiento del representante legal. El desacuerdo

del individuo potencial debe ser respetado.

o La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente

de otorgar consentimiento, por ejemplo los pacientes inconscientes, se puede realizar

sólo si la condición física/mental que impide otorgar el consentimiento informado es

una característica necesaria de la población investigada. En estas circunstancias, el

médico debe pedir el consentimiento informado al representante legal. Si dicho

representante no está disponible y si no se puede retrasar la investigación, el estudio

puede llevarse a cabo sin consentimiento informado, siempre que las razones específicas

para incluir a individuos con una enfermedad que no les permite otorgar consentimiento

53


informado hayan sido estipuladas en el protocolo de la investigación y el estudio haya

sido aprobado por un comité de ética de investigación. El consentimiento para

mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevedad posible del individuo o de

un representante legal.

o Los autores, directores y editores todos tienen obligaciones éticas con

respecto a la publicación de los resultados de su investigación. Los autores tienen el

deber de tener a la disposición del público los resultados de su investigación en seres

humanos y son responsables de la integridad y exactitud de sus informes. Deben aceptar

las normas éticas de entrega de información. Se deben publicar tanto los resultados

negativos e inconclusos como los positivos o de lo contrario deben estar a la disposición

del público. En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones

institucionales y conflictos de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se

ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su

publicación.

PRINCIPIOS APLICABLES CUANDO LA INVESTIGACION MEDICA SE

COMBINA CON LA ATENCION MEDICA

o El médico puede combinar la investigación médica con la atención

médica, sólo en la medida en que tal investigación acredite un justificado valor

potencial preventivo, diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para

creer que la participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los

pacientes que toman parte en la investigación.

o Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención

nueva deben ser evaluados mediante su comparación con la mejor intervención probada

existente, excepto en las siguientes circunstancias:

54


• El uso de un placebo, o ningún tratamiento, es aceptable en estudios para los

que no hay una intervención probada existente.

• Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de un

placebo es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una

intervención que no implique un riesgo, efectos adversos graves o daño

irreversible para los pacientes que reciben el placebo o ningún tratamiento. Se

debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de esta opción.

o Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el

estudio tienen derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier

beneficio, por ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el

estudio o a otra atención apropiada o beneficios.

o El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la

atención que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar

en una investigación o su decisión de retirarse nunca debe perturbar la relación médico-

paciente.

o Cuando en la atención de un enfermo las intervenciones probadas han

resultado ineficaces o no existen, el médico, después de pedir consejo de experto, con el

consentimiento informado del paciente o de un representante legal autorizado, puede

permitirse usar intervenciones no comprobadas, si, a su juicio, ello da alguna esperanza

de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales

intervenciones deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos

los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, puesta a

disposición del público.

55


ANEXO IV. HOJA DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO

INFORMADO

HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

Ensayo clínico sobre la evaluación de las estrategias de tratamiento diferido con antibióticos en las

infecciones respiratorias agudas no complicadas en atención primaria (Estudio PDA)

(Versión 2, 3 de septiembre de 2011)

TÍTULO DEL ESTUDIO: Ensayo clínico sobre la evaluación de las estrategias de

tratamiento diferido con antibióticos en las infecciones respiratorias agudas no

complicadas en atención primaria (Estudio PDA)

CÓDIGO DEL PROMOTOR: PDA

PROMOTOR: Fundació Institut de Recerca del HSCSP

INVESTIGADOR PRINCIPAL: Pablo Alonso Coello

INTRODUCCIÓN

Nos dirigimos a usted para informarle sobre un estudio de investigación en el que se le

invita a participar. El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación

Clínica correspondiente y la Agencia Española del Medicamento y Productos

Sanitarios, de acuerdo a la legislación vigente, el Real Decreto 223/2004, de 6 de

febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

Nuestra intención es tan solo que usted reciba la información correcta y suficiente para

que pueda evaluar y juzgar si quiere o no participar en este estudio. Para ello lea esta

hoja informativa con atención y nosotros le aclararemos las dudas que le puedan surgir

56


después de la explicación. Además, puede consultar con las personas que considere

oportuno.

PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA

Debe saber que su participación en este estudio es voluntaria y que puede decidir no

participar o cambiar su decisión y retirar el consentimiento en cualquier momento, sin

que por ello se altere la relación con su médico ni se produzca perjuicio alguno en su

tratamiento.

DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO:

Su médico le ha informado de que usted padece una infección de las vías respiratorias

altas, sea un catarro común, una faringitis, una rinosinusitis, una bronquitis aguda o

exacerbación de bronquitis crónica/enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve-

moderada. Están producidas por virus o por bacterias. La mayor parte se resuelven por

mí mismas y se sabe, por estudios recientes, que los antibióticos modifican sólo

ligeramente el curso de la mayor parte de estas infecciones. Por este motivo existe una

duda razonable sobre si administrarlos. Además los antibióticos administrados en estas

enfermedades son el motivo principal por el cual se generan y expanden las resistencias

bacterianas, en las cuales, las bacterias (los gérmenes que causan estas enfermedades) se

defienden de la agresión de los antibióticos. Este aspecto es fundamental ya que las

infecciones más graves que pueden comprometer la vida del individuo y en las que

seguro es preciso un antibiótico, pueden volverse cada vez más intratables.

Por ello se va a realizar un estudio con la participación de diferentes centros españoles

que tratará de evaluar el efecto de diferentes estrategias de tratamiento antibiótico sobre

la duración y gravedad de los síntomas en las infecciones respiratorias agudas no

57


complicadas en adultos. Así habrá cuatro posibles opciones o estrategias para tratar una

infección de vías respiratorias en la cual su médico tiene una duda razonable sobre la

prescripción de un antibiótico: 1) tratamiento antibiótico inmediato. 2) ausencia de

tratamiento antibiótico. 3) prescripción diferida mediante la entrega de la receta en

mano al paciente. 4) prescripción diferida mediante la posibilidad de recoger la receta

en la recepción del centro de salud a partir del tercer día tras la visita médica inicial.

Para conseguir que los cuatro grupos de pacientes sean comparables y, por tanto, que

los resultados sean fiables, se asignarán estas estrategias al azar (a este procedimiento se

le denomina aleatorización), por lo cual usted tendrá las mismas probabilidades de estar

en uno u otro grupo.

En este estudio no se realizará ninguna prueba complementaria fuera de lo habitual. Así

mismo, el tratamiento antibiótico que se prescribirá será el que habitualmente se

recomienda en sus circunstancias. En caso de embarazo o de mujeres en edad fértil, se

administrarán los antibióticos recomendados en estas situaciones.

En cualquier estrategia terapéutica la duración del tratamiento antibiótico será de entre 7

y 10 días. Su médico podrá prescribirle tratamiento para otros síntomas asociados como

fiebre, dolor, congestión nasal, etc. En las visitas médicas se le cuestionará sobre sus

síntomas y se le explorará. Además, usted tendrá un diario para que registre el grado de

satisfacción o preocupación con diversos aspectos del tratamiento.

Durante el estudio le haremos un seguimiento telefónico a los 2, 7, 15 y 22 días.

Además, su médico le programará una visita a los 30 días del inicio del estudio. No

58


obstante, usted puede acudir a su médico en cualquier momento, ante cualquier duda o

si observa un emporamiento de su situación o una ausencia de mejoría en el tiempo

razonable de que esto ocurra, tras su conversación con su médico. El número total de

personas que participarán en el estudio es de 600.

BENEFICIOS Y RIESGOS DERIVADOS DE SU PARTICIPACIÓN EN EL

ESTUDIO.

En principio, en estudios que ya se han realizado en otros países, se ha comprobado que

las cuatro estrategias planteadas son iguales de eficaces. Por tanto, usted tendrá la

misma posibilidad de mejorar en cualquiera de ellas. El beneficio para la sociedad es

importante, ya que si se comprueba en nuestro medio que dichas estrategias terapéuticas

son todas iguales de eficaces, se demuestra que la no-prescripción o la prescripción

diferida de antibióticos son alternativas para ahorrar medicación innecesaria y además

disminuye la posibilidad de resistencias bacterianas. Esto último, hará que en

infecciones más graves los gérmenes sean sensibles al tratamiento antibiótico habitual.

No obstante, las estrategias de no-prescripción o prescripción diferida de antibióticos

pueden producir aumento de algunas complicaciones.

En el caso de una faringitis causada por una bacteria llamada estreptococo

betahemolítico del grupo A hay autores que aconsejan siempre tratarla con antibióticos

con el fin de evitar las complicaciones supuradas. Sin embargo, en un estudio reciente

realizado en el Reino Unido, se observó que la hospitalización por fiebre reumática y

abscesos periamigdalinos, complicaciones de la infección de esta bacteria, no había

aumentado en los últimos años coincidiendo con una disminución significativa de la

59


utilización de antibióticos en la faringitis. Sin embargo, en otro estudio, se ha observado

un ligero aumento de abscesos periamigdalinos.

Por todo ello, es fundamental tener presente que la no-prescripción o la prescripción

diferida de antibióticos sólo debe reservarse en caso de que exista una duda razonable

de no tratar con antibióticos y nunca cuando el paciente está grave o presenta criterios

de hospitalización. Como se comparan estrategias terapéuticas, la obtención de la

medicación se realizará de la forma habitual, por receta médica.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS.

Todas las posibilidades de tratamiento de su enfermedad están incluidas en este estudio.

Sin embargo, si su enfermedad no evoluciona bien con la estrategia terapéutica que le

ha correspondido o usted retira su consentimiento en participar por cualquier causa, será

excluido del estudio y recibirá el tratamiento más adecuado en su circunstancia. Si usted

lo requiere el médico del estudio le dará más información.

SEGURO




salud implicados a los cuales pertenecen los diferentes centros de salud participantes.

CONFIDENCIALIDAD

El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos

los sujetos participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de

60


diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. De acuerdo a lo que establece

la legislación mencionada, usted puede ejercer los derechos de acceso, modificación,

oposición y cancelación de datos, para lo cual deberá dirigirse a su médico del estudio.

Los datos recogidos para el estudio estarán identificados mediante un código y solo su

médico del estudio/colaboradores podrá relacionar dichos datos con usted y con su

historia clínica. Por lo tanto, su identidad no será revelada a persona alguna salvo

excepciones, en caso de urgencia médica o requerimiento legal.

Sólo se transmitirán a terceros y a otros países los datos recogidos para el estudio que en

ningún caso contendrán información que le pueda identificar directamente, como

nombre y apellidos, iniciales, dirección, nº de la seguridad social, etc. En el caso de que

se produzca esta cesión, será para los mismos fines del estudio descrito y garantizando

la confidencialidad como mínimo con el nivel de protección de la legislación vigente en

nuestro país.

El acceso a su información personal quedará restringido al médico del

estudio/colaboradores, autoridades sanitarias (Agencia Española del Medicamento y

Productos Sanitarios), Comunidades Autónomas (inspección), al Comité Ético de

Investigación Clínica y personal autorizado por el promotor, cuando lo precisen para

comprobar los datos y procedimientos del estudio, pero siempre manteniendo la

confidencialidad de los mismos de acuerdo a la legislación vigente.

COMPENSACIÓN ECONÓMICA

61


Este es un ensayo clínico realizado en circunstancias de la práctica habitual ambulatoria,

en el cual no habrá compensación económica para pacientes ni investigadores. Sólo

habrá financiación para las cuestiones de organización e implementación del mismo. No

obstante, cumpliendo los requisitos legales, el promotor del estudio ha firmado un

contrato con el centro donde se va a realizar y con el médico del estudio en el cual se

especifican estas cuestiones.

OTRA INFORMACIÓN RELEVANTE

Cualquier nueva información referente al estudio y que pueda afectar a su disposición

para participar en el estudio, que se descubra durante su participación, le será

comunicada por su médico lo antes posible. Si usted decide retirar el consentimiento

para participar en este estudio, ningún dato nuevo será añadido a la base de datos y,

puede exigir la destrucción de todas las muestras identificables previamente retenidas

para evitar la realización de nuevos análisis.

También debe saber que puede ser excluido del estudio si el promotor o los

investigadores del estudio lo consideran oportuno, ya sea por motivos de seguridad, por

cualquier acontecimiento adverso que se produzca por la medicación en estudio o

porque consideren que no está cumpliendo con los procedimientos establecidos. En

cualquiera de los casos, usted recibirá una explicación adecuada del motivo que ha

ocasionado su retirada del estudio.

Al firmar la hoja de consentimiento adjunta, se compromete a cumplir con los

procedimientos del estudio que se le han expuesto. Cuando acabe su participación

62


recibirá el mejor tratamiento disponible y que su médico considere el más adecuado

para su enfermedad. Usted recibirá una copia de esta información. Es conveniente que

la tenga disponible (al menos durante el período de estudio) cuando le sea requerida por

un profesional sanitario.

DATOS DE CONTACTO

En caso de necesidad usted puede consultar con su médico:

Médico _________________________________

Dirección _________________________________

Teléfono _________________________________

63


Hoja de consentimiento informado

Ensayo clínico sobre la evaluación de las estrategias de tratamiento diferido con antibióticos en las

infecciones respiratorias agudas no complicadas en atención primaria (Estudio PDA)

(Versión 2, 3 de septiembre de 2009)

Código del Estudio: PDA

Yo (nombre y apellidos)…………………………………………………………

He leído la hoja de información que se me ha entregado.

He podido hacer preguntas sobre el estudio.

He recibido suficiente información sobre el estudio.

He hablado con:(nombre del investigador)………………………………………

Comprendo que mi participación es voluntaria.

Comprendo que puedo retirarme del estudio:

1º.- Cuando quiera.

2º.- Sin tener que dar explicaciones.

3º.- Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.

- Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio y doy mi

consentimiento para el acceso y utilización de mis datos en las condiciones

detalladas en la hoja de información.

Firma del paciente: Firma del investigador:

Nombre: Nombre:

Fecha: Fecha:

Este documento se firmará por duplicado quedándose una copia el investigador y otra el paciente.

64


65

ANEXO V. POLIZA DE SEGUROS




salud implicados a los cuales pertenecen los diferentes centros de salud participantes.


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