Enfermedades Comunes del Páncreas Ginés · PDF fileen función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad

Enfermedades comunes del páncreasClínicas Iberoamericanas de Gastroenterología y Hepatología

Volumen 2

Editores

Àngels GinèsUnidad de Endoscopia Digestiva. ICMDM. Hospital Clínic. Barcelona

Enrique de MadariaUnidad de Patología Pancreática. Hospital General Universitario. Alicante

© 2015 Elsevier España, S.L.U.Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.º08029 Barcelona, España

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ISBN (versión impresa): 978-84-9022-673-5ISBN (versión electrónica): 978-84-9022-682-7

Depósito legal (versión impresa): B 25083-2014Depósito legal (versión electrónica): B 25084-2014

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La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.

El Editor

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Directores de la colecciónAntoni CastellsHenry Cohen

Comité editorialSecretario de redacciónMiguel Montoro

Coordinadores EspañaÁngel Lanas, ZaragozaJosé M. Piqué, BarcelonaJulio Ponce, ValenciaEnrique Quintero, TenerifeFermín Mearin, BarcelonaJavier P. Gisbert, MadridFernando Gomollón, Zaragoza

Coordinadores de los grupos de trabajo de la AEGFrancesc Balaguer, BarcelonaÀngels Ginés, BarcelonaEnrique de Madaria, AlicanteMiguel Mínguez, ValenciaJavier Molina-Infante, CáceresMiguel Montoro, HuescaJordi Serra, Badalona

Comité internacionalFederico Villamil, ArgentinaLuis Carlos Sabbagh, ColombiaGuido Villa Gómez, BoliviaLuiz Gonzaga Vaz Coelho, BrasilRoque Saenz, ChileHerbert Burgos, Costa RicaCarlos Ledesma, EcuadorLawrence J. Brandt, Estados UnidosMaría Luisa Mearin, HolandaMiguel Valdovinos, MéxicoCarmelo Blasco, ParaguayCarlos Zapata, PerúFernando Contreras, R. DominicanaJose Miguel Moreno, SalvadorCarolina Olano, UruguayGuillermo Veitia, Venezuela

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Colaboradores

Isis K. Araujo AcuñaUnidad de Endoscopia, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona (España)Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques (ICMDM)

William R. BruggeDirector, Pancreas Biliary CenterProfessor of Medicine Harvard Medical SchoolMedicine and Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston (EE. UU.)

J. Enrique Domínguez-MuñozFundación para la Investigación en Enfermedades del Aparato Digestivo (FIENAD)Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico y Universitario de Santiago de Compostela, A Coruña (España)

Gloria Fernández-EsparrachUnidad de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona (España)Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques (ICMDM)Institut de Investigacions Biomediques Pi I Sunyer (IDIBAPS)Centro de Investigación Biomédica en Red: Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)

Paula Gil SimónServicio de Aparato DigestivoHospital Universitario Río Hortega, Valladolid (España)

Belén González de la HigueraUnidad de Vía Biliar y Páncreas, Servicio de Aparato Digestivo, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona (España)

Julio Iglesias-GarcíaFundación para la Investigación en Enfermedades del Aparato Digestivo (FIENAD)Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico y Universitario de Santiago de Compostela, A Coruña (España)

Abdurrahman KadayifciPancreas Biliary CenterMedicine and Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston (EE. UU.)

José Lariño-NoiaFundación para la Investigación en Enfermedades del Aparato Digestivo (FIENAD)Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico y Universitario de Santiago de Compostela, A Coruña (España)

Joan Maurel SantasusanaServicio de Oncología Médica, Hospital Clínic Barcelona, Barcelona (España)Centro de Investigación Biomédica en Red: Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)

Xavier Molero RichardServei d’Aparell Digestiu, Grup de Recerca en Patologia Pancreàtica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona (España)

Manuel Pérez-MirandaServicio de Aparato DigestivoHospital Universitario Río Hortega, Valladolid (España)

Vinciane ReboursPancreatology Unit, Hôpital Beaujon, Clichy. París (Francia)

David Ruiz-ClavijoUnidad de Vía Biliar y Páncreas, Servicio de Aparato Digestivo, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona (España)

Oriol Sendino GarcíaUnidad de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona (España)Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques (ICMDM)Institut de Investigacions Biomediques Pi I Sunyer (IDIBAPS)

Vikesh K. SinghPancreatitis Center, Division of GastroenterologyJohns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland (EE. UU.)

Eva C. Vaquero RayaServicio de Gastroenterología, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, Barcelona (España)

viii Colaboradores

Alba L. Vargas GarcíaServicio de Aparato DigestivoHospital Universitario Río Hortega, Valladolid (España)

Juan J. Vila CostasUnidad de Vía Biliar y Páncreas y Unidad de Endoscopia, Servicio de Aparato Digestivo, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona (España)

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Prefacio

Con el segundo volumen de «Clínicas Iberoa-mericanas de Gastroenterología y Hepatología», titulado Enfermedades comunes del páncreas, nos hemos propuesto realizar una actualización de los temas más importantes, tanto por su fre-cuencia como por su actualidad, de la patología pancreática. El páncreas es un órgano que clá-sicamente ha ofrecido especiales dificultades al médico, tanto por su localización como por las escasas posibilidades que tiene aún la medicina moderna de interferir en la historia natural de las enfermedades que lo afectan.

La presente monografía realiza un recorrido por la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamien-to de la pancreatitis aguda y crónica, del cáncer de páncreas y de los tumores quísticos, y ofrece una visión sobre las posibilidades actuales de diagnós-tico precoz de los pacientes de alto riesgo de neo-plasia. Nuestro objetivo ha sido, por tanto, realizar una revisión crítica y basada en la evidencia de las enfermedades que más comúnmente afectan a esta glándula, que se adapte tanto a las necesidades de formación continuada de los especialistas como a las de conocimiento de los médicos generales.

Este volumen es el resultado de la colabora-ción de un panel de expertos, tanto nacionales como internacionales, que han realizado un esfuerzo de síntesis y sistematización de cada uno de los contenidos. Detrás del proyecto están también el tesón y la rigurosidad científica de su creador, el coordinador de docencia de la Aso-ciación Española de Gastroenterología (AEG), el Dr. Miguel Montoro, cuya capacidad de liderar nuevos proyectos docentes supera cualquier estándar, y la fidelidad de una editorial como Elsevier, que ha apoyado siempre este tipo de iniciativas. Queremos agradecer también a los directores de la colección, los doctores Antoni Castells y Henry Cohen, su implicación en un proyecto tan novedoso e interesante.

Esperamos que esta monografía sea útil en la práctica clínica diaria y contribuya a estimular el interés de todos sus lectores por las enfermedades del páncreas.

Àngels GinèsEnrique de Madaria

Editores

1© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

C A P Í T U L O 1

Tratamiento de la pancreatitis aguda grave

V. K. Singh

Resumen

La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad frecuente, asociada a una morbilidad importante y a una mortalidad significativa. Recientemente se han publicado nuevas definiciones y clasificaciones de gravedad adaptadas a nuestro mayor conocimiento de la historia natural de la PA. Existen múltiples variables y sistemas predictores de gravedad en PA, pero todos están lastrados por un bajo valor predictivo positivo y ninguno destaca como más preciso. No hay una pauta de fluidoterapia que haya mos-trado inequívocamente un impacto positivo en el curso de la enfermedad. La nutrición enteral de inicio precoz parece mejorar la evolución de aquellos pacientes con PA grave. No se ha demostrado que los antibióticos profilácticos disminuyan las complicaciones infecciosas, pero se debe ser enérgico en tratar las infecciones pancreáticas o extrapan-creáticas una vez se producen. En los últimos años ha habido un cambio notable en el tratamiento de la necrosis pancreática infectada, pasando de la cirugía abierta a medidas mínimamente invasivas.

Palabras clave: tratamiento, pancreatitis aguda grave, insuficiencia orgánica per-sistente, necrosis infectada.

INTRODUCCIÓN: DEFINICIÓN DE LA PANCREATITIS AGUDA GRAVE

Durante unas dos décadas se ha em-pleado la clasificación de Atlanta de 1992 para definir la pancreatitis aguda grave con fines clínicos y de investigación1. Al reconocer los problemas de la clasifica-ción de Atlanta, recientemente se han desarrollado dos nuevas clasificaciones para definir la pancreatitis aguda grave mediante el consenso de expertos inter-nacionales en pancreatología. Estas son la

clasificación de Atlanta revisada (CAR)2 y la clasificación basada en determinantes (CBD)3 (tabla 1-1). Aunque ambas clasifi-caciones hacen hincapié en la importancia del fallo orgánico persistente (aquel que dura más de 48 h) en la definición de la pancreatitis aguda grave, se diferencian en la importancia otorgada a la necrosis infectada y enfermedades concomitantes. A pesar de estas diferencias, dos estudios distintos han comparado la CAR y CBD sin encontrar diferencias en su capacidad de predecir mortalidad y necesidad de cuidados intensivos4,5. Se demostró que la CBD era mejor para predecir la necesidad de intervención, y la CAR, la duración del ingreso hospitalario4. Como la necesidad

2 Enfermedades comunes del páncreas

de intervención está determinada en gran medida por la sospecha de necrosis infec-tada, el rendimiento de la CBD en cual-quier cohorte de pacientes estará basado en el número y la estrategia utilizada para tratar pacientes con necrosis infectada. El estudio de Nawaz et al. tenía casi cua-tro veces más pacientes con necrosis in-fectada que el de Acevedo-Piedra et al. (8 frente a 2,8%), mientras que el estudio de la India que validó prospectivamen-te la CBD en una cohorte de pacientes presentó un 11% de necrosis infectadas6. Como el estudio de Nawaz y el indio incluían pacientes trasladados de otros centros (no en el caso del de Acevedo-Pie-dra), sus grupos claramente acumulaban más pacientes con necrosis pancreática y, por tanto, necrosis infectada. Y, aún más importante, el número de pacientes con necrosis infectada parece estar dis-

minuyendo. Posibles motivos de esta re-ducción son iniciación más precoz de la nutrición enteral; tratamiento antibiótico más intensivo para las infecciones extra-pancreáticas, especialmente bacteriemia, que podría prevenir la «siembra» de la ne-crosis pancreática, y el reconocimiento de que la ausencia de una prueba no invasiva precisa para diagnosticar necrosis infec-tada resulta en la clasificación errónea de muchos pacientes con necrosis estéril y síndrome de respuesta inflamatoria sis-témica como portadores de necrosis in-fectada. Además, el cambio de paradigma de la cirugía precoz hacia abordajes míni-mamente invasivos «escalonados» (step- up approach) en los pacientes con necrosis infectada ha resultado en un descenso significativo de la mortalidad. Todos estos puntos cuestionan la clasificación de la necrosis infectada como «grave» o

TABLA 1-1. Categorías de gravedad en la clasificación de Atlanta de 1992, clasificación de Atlanta revisada (CAR) de 2012 y clasificación basada en determinantes (CBD)

Categorías de gravedad

Clasificación de Atlanta, 1992

Clasificación de Atlanta revisada (CAR), 2012

Clasificación basada en determinantes (CBD)

Leve Sin complicaciones locales

Sin fallo orgánico

Sin complicaciones localesSin fallo orgánico

Sin necrosis (peri)pancreáticaSin fallo orgánico

Moderada Complicaciones localesy/oFallo orgánico transitorioy/oExacerbación de enfermedades

concomitantes

Necrosis peri(pancreática) estéril

y/oFallo orgánico transitorio

Grave Complicaciones localesy/oFallo orgánico y/oÍndice APACHE II ≥ 8 o de Ranson ≥ 3

Fallo orgánico persistente Necrosis peri(pancreática) infectada

oFallo orgánico persistente

Crítica Necrosis peri(pancreática) infectada

yFallo orgánico transitorio

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Capítulo 1 Tratamiento de la pancreatitis aguda grave 3

«crítica» según la CBD y apuntan a que las diferencias entre CAR y CBD podrían desvanecerse con el tiempo y estudios comparativos de mayor tamaño.

FACTORES DE RIESGO DE LA PANCREATITIS AGUDA GRAVE

Aunque la descripción detallada de los factores de riesgo de la pancreatitis agu-da grave queda fuera del objetivo de esta revisión, es importante destacar que exis-ten características clínicas y del paciente que aumentan el riesgo de gravedad. Los factores de riesgo propios del paciente son edad avanzada7, consumo de alcohol8, primer episodio9,10 y obesidad11. Los pa-cientes obesos tienen más riesgo de sufrir pancreatitis aguda grave por la lipotoxici-dad de la grasa12.

Se ha evaluado la capacidad de nu-merosos parámetros de laboratorio en las primeras 24 h del ingreso para predecir pancreatitis aguda grave. La hemoconcentración al ingreso (hema-tócrito > 44%) o la imposibilidad de reducir el hematócrito antes de que transcurran 24 h del ingreso se descri-bieron como factores predictivos de ne-crosis pancreática en varios estudios13,14, pero no en otros15,16. Las discrepancias entre los estudios anteriores se deben probablemente al hecho de que en el hematócrito al ingreso y el desarrollo de necrosis pancreática intervienen como factores de confusión los valores basales del hematócrito17, el estado del paciente en el momento del traslado18 y momento de aparición de los síntomas en relación con la llegada al hospital19. El nitrógeno

ureico en sangre (BUN) ha demostrado ser el parámetro de laboratorio indivi-dual más sólido a la hora de predecir mortalidad en la pancreatitis aguda20. Un estudio que evaluó a 1.043 pacientes encontró que BUN al ingreso ≥ 20 mg/dl o aumento del BUN a las 24 h se asocia-ban con una odds ratio (OR) de 4,6 y 4,3 para la mortalidad, respectivamente21. La controversia primaria sobre el BUN ha sido si su aumento se debe a la depleción del volumen intravascular o catabolis-mo proteico, frecuente en la pancreatitis aguda y otros trastornos inflamatorios. La proteína C reactiva (PCR) ha demos-trado ser un factor predictivo de necrosis pancreática y pancreatitis aguda grave22. Sin embargo, las concentraciones de PCR se ven influidas por hepatopatías23, que pueden existir en muchos pacientes con pancreatitis aguda obesos o alcohó-licos. Las concentraciones de PCR, además, alcanzan el máximo a las 72-96 h del inicio de los síntomas, lo que limita su precisión pronóstica, puesto que los pacientes acuden típicamen-te tras un tiempo variable del debut de la sintomatología24,25. Hay otros pará-metros de laboratorio estudiados como marcadores pronóstico de pancreatitis aguda grave, por ejemplo, procalcitoni-na26, angiopoyetina-227,28 e interleuqui-nas29, pero ninguno tiene un uso clínico generalizado debido al coste, disponibili-dad y ausencia de superioridad clara so-bre parámetros analíticos más habituales.

Aunque el síndrome de respuesta in-flamatoria sistémica (SRIS) se observa en el 21-72% de los pacientes con pancreatitis


aguda, es el SRIS persistente (> 48 h) el que aumenta el riesgo de pancreatitis aguda grave30-32. Puesto que el SRIS es sen-cillo de calcular, barato y puede medirse varias veces durante el ingreso, se ha reco-mendado como herramienta para valorar la respuesta al tratamiento con la premisa de que atenuar el SRIS conducirá a me-nores tasas de insuficiencia orgánica y mortalidad en la pancreatitis aguda.

Desde la introducción de los criterios de Ranson en 197433, se han desarrollado varios sistemas de índices pronósticos, clínicos y radiológicos, para la predicción de pancreatitis aguda grave. Las limita-ciones fundamentales de los criterios de Ranson son que en su creación intervino un número pequeño de pacientes con pancreatitis aguda grave, en vez de una gran población de pacientes con pan-creatitis aguda de gravedad variable, y que se requieren 48 h para establecer el pronóstico. En las 3 últimas décadas, se ha hecho hincapié en el desarrollo de sistemas de índices capaces de predecir con precisión la pancreatitis aguda grave basándose en variables obtenidas duran-te las 24 h siguientes al ingreso. Los sis-temas de índices clínicos son APACHE II y BISAP. El índice APACHE II se ha usado para la estratificación del riesgo en la pancreatitis aguda desde 198934, pero no ha llegado a utilizarse de forma generalizada en la práctica clínica por-que resulta engorroso y fue diseñado es-pecíficamente como instrumento de la unidad de cuidados intensivos (UCI). El índice BISAP incorpora 5 variables ha-bitualmente obtenidas en las primeras

24 h de ingreso: BUN > 25 mg/dl, alteración del estado mental, SRIS, edad > 60 años y derrame pleural. El índice BISAP se obtuvo y validó en dos cohortes distintas de 17.992 y 18.256 pacientes, con un área bajo la curva (ABC) de 0,82 para la mortalidad, comparado con el ABC de 0,83 obtenida mediante el índice APA-CHE II en la cohorte de validación35. Varios estudios han demostrado que el índice BISAP es tan preciso a la hora de predecir pancreatitis aguda grave como otros sistemas de índices más com-plicados36-41. Existen algunos sistemas de índices radiológicos, como el grado de Balthazar y CTSI. Aunque las pruebas de imagen predicen con precisión la necesidad de intervención gracias a su revelación de complicaciones locales, los sistemas de índices radiológicos y clínicos han demostrado ser equivalentes en la predicción precoz de pancreatitis agu-da grave42,43. Por tanto, las directrices recientes realizadas por la International Association of Pancreatology (IAP)/American Pancreatic Association (APA) recomiendan realizar pruebas de imagen solo en aquellos pacientes con sospecha de complicaciones o que presenten dete-rioro clínico durante el ingreso44.

Aunque el valor predictivo negativo global respecto a la mortalidad45 y fallo orgánico persistente46 es elevado para la mayoría de los sistemas de índices pro-nósticos, su valor predictivo positivo es malo. Esto impide que los clínicos pue-dan establecer con precisión qué pacien-tes en los que hay predicción de pancrea-titis aguda grave según los sistemas de

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índices de estratificación del riesgo inicial desarrollarán realmente una pancreatitis aguda grave. Por otra parte, el alto valor predictivo negativo de estos sistemas sí identificará con precisión a aquellos pa-cientes que tendrán una evolución leve, y estos son la mayoría en la pancreatitis aguda.

REANIMACIÓN CON FLUIDOS

Aunque la reanimación con fluidos ha si-do y continúa siendo el tratamiento fun-damental de la pancreatitis aguda grave, los indicios que respaldan esta práctica clínica son limitados47 y se basan prin-cipalmente en estudios experimentales que han demostrado que la reanimación intensiva con fluidos previene la hipo-perfusión microcirculatoria y, en conse-cuencia, complicaciones tales como el fa-llo orgánico y la necrosis pancreática48,49. Sin embargo no hay ensayos clínicos que lo demuestren. Los estudios anteriores adolecían de muchas limitaciones, como diseño retrospectivo, pequeño número de pacientes, ausencia de ajuste respecto a otras intervenciones concomitantes, tiempo variable desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso, gravedad de la enfermedad y protocolos de reanimación con fluidos50,51. No obstante, hay otros posibles motivos importantes por los que aquellos estudios de reanimación con líquidos no han demostrado efectos be-neficiosos en la pancreatitis aguda grave.

El primero es el concepto de «margen terapéutico», correspondiente a la libe-ración inicial de citocinas y mediadores

proinflamatorios, en el que la reanimación intensiva con líquidos podría ser útil para prevenir la amplificación siguiente de la inflamación y extravasación capilar52. Es posible que un ingreso demorado res-pecto al inicio de los síntomas coloque a muchos pacientes con pancreatitis aguda grave fuera de ese «margen terapéutico». El segundo es el sesgo de «causa inversa», el concepto de que los pacientes con pan-creatitis grave o sospecha de la misma habrían recibido mayores cantidades de líquidos y, por tanto, no es posible diferenciar si el motivo de la mala evo-lución posterior se debe a la cantidad de líquidos administrados o a la presencia de pancreatitis aguda grave. Esto se ha ofrecido como posible explicación de los hallazgos de dos estudios previos, en los que la administración de más de 4 l de líquido en las primeras 24 h se asociaba con fallo orgánico persistente53 y compli-caciones respiratorias54. El tercer motivo es que en la pancreatitis aguda se produce a menudo el secuestro de volumen de-bido a la mayor permeabilidad capilar. Es posible que la simple administración de grandes cantidades de líquido solo aumente el secuestro del mismo, ya que la permeabilidad capilar persiste, y esto resulte en un mayor riesgo de compli-caciones locales y sistémicas. Un estudio experimental mostró que el bloqueo del receptor de endotelina reduce la permea-bilidad capilar en la pancreatitis aguda55. La identificación precoz de aquellos pa-cientes con más riesgo de sufrir secuestro de líquido56 y el tratamiento mediante fármacos que reduzcan la permeabilidad


capilar resultará con suerte en mejores resultados para los pacientes con pan-creatitis aguda grave.

Aunque muchas directrices de socie-dades científicas ponen el acento mayo-ritariamente en el tratamiento intensivo y precoz con fluidos57,58, las directrices recientes de la IAP/APA aportan a los clí-nicos recomendaciones detalladas sobre el tipo y velocidad de la administración de cristaloides, así como medidas pa-ra vigilar la respuesta al tratamiento44. Proponen administrar líquidos a una velocidad de 5-10 ml/kg/h hasta conse-guir determinados objetivos clínicos y analíticos y el uso de solución de Ringer lactato, de acuerdo con un estudio que demostró valores significativamente menores de PCR y SRIS a las 24 h con el uso de solución de Ringer lactato, comparado con salino59. Los paráme-tros empleados para evaluar la respuesta son: frecuencia cardíaca, presión arterial media, diuresis, hematócrito (objetivo: 35-44%) y BUN (objetivo < 20 mg/dl). También recomendaron el uso de vigi-lancia invasiva del volumen intravascular en los pacientes de UCI.

NUTRICIÓN

El reposo intestinal es una de las medidas terapéuticas habituales en la pancreatitis aguda. Resulta eficaz para los pacientes con pancreatitis aguda leve, ya que pa-san rápidamente a ingerir dieta tras unos días de ingreso. A los pacientes con pan-creatitis aguda grave se les dejaba clásica-mente en reposo intestinal durante largos

períodos de tiempo. La disfunción de la barrera intestinal es frecuente en la pan-creatitis aguda grave, y puede resultar en SRIS, así como en infecciones sistémicas y pancreáticas debido al paso de bacterias a través de la mucosa intestinal60. Los pri-meros estudios experimentales demos-traron que la nutrición yeyunal precoz mejora la función de barrera intestinal y previene el paso de bacterias61. Este fue también el resultado de un estudio que demostró que la nutrición yeyunal hipo-calórica resultaba en un número signifi-cativamente menor de complicaciones sépticas, comparado con la nutrición parenteral62. Aunque solo el 3% de los pa-cientes de dicho estudio tenía pancreatitis aguda grave, se encontraron hallazgos similares en este subgrupo. Un metaa-nálisis de 8 estudios que sumaba 381 pacientes con pancreatitis aguda grave demostró tasas significativamente meno-res de mortalidad, insuficiencia orgánica, infección e intervenciones quirúrgicas en aquellos distribuidos aleatoriamente a recibir nutrición enteral, comparado con la parenteral63.

Se eligió la vía nasoyeyunal en vez de la nasogástrica para reducir teóricamente la secreción pancreática, sin embargo un es-tudio de pacientes con pancreatitis aguda grave, que recibieron nutrición por sonda nasogástrica en las primeras 48 h del in-greso, demostró que esta se tolera bien y no se asocia con deterioro clínico64. Un estudio de seguimiento comparó 27 y 23 pacientes con pancreatitis aguda grave asignados de forma aleatoria a recibir alimentación nasogástrica y nasoyeyunal,

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respectivamente, y no encontró dife-rencias en los índices APACHE II, PCR y dolor evaluado según la escala visual analógica65. El comienzo de la nutrición enteral en las 48 h siguientes al ingreso en pacientes con pancreatitis aguda grave, real y predicha, se asociaba con tasas significativamente menores de in-fecciones sistémicas y pancreáticas, así como de mortalidad, en un metaanálisis de 11 estudios y 775 pacientes66. Esta medida también ha recibido el respaldo de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) reciente en el que el comienzo precoz (< 48 h) de la nutrición enteral se asocia-ba con menos mortalidad, insuficiencia respiratoria, necesidad de UCI y necro-sis infectada que el comienzo demorado (> 48 h)67. Aunque un estudio anterior de probióticos en pacientes con predic-ción de pancreatitis aguda grave mostró una mayor mortalidad68, un metaanálisis posterior de seis estudios que sumaban 536 pacientes no ha demostrado ni be-neficios ni perjuicios asociados al uso de probióticos, pero es cierto que los es-tudios eran muy heterogéneos69.

ANTIBIÓTICOS PROFILÁCTICOS

Muchos estudios han evaluado la profila-xis antibiótica en pacientes con necrosis pancreática como medio para prevenir infecciones secundarias. Sin embargo, los datos científicos referentes a esta práctica son limitados. Un metaanálisis reciente de 14 ECA con 841 pacientes con pancreatitis aguda grave no encon-tró descensos de necrosis infectadas,

infecciones extrapancreáticas, mortali-dad o intervenciones quirúrgicas con el uso de antibióticos profilácticos70. Estos ECA presentaban múltiples limitaciones y, curiosamente, un estudio demostró una relación inversa entre calidad del es-tudio y reducción del riesgo absoluto de mortalidad71. Es importante diferenciar el uso de antibióticos profilácticos para prevenir infecciones secundarias de la necrosis del uso de antibióticos para tra-tar infecciones extrapancreáticas confir-madas, que un estudio cifró en el 24% de los pacientes con pancreatitis aguda gra-ve72, y estas conllevan tasas de mortalidad equivalentes a la necrosis infectada por sí misma73. Este mismo estudio describió que las infecciones extrapancreáticas y las necrosis infectadas se diagnostican con una mediana de 8 y 26 días después del ingreso, respectivamente, y las tasas de bacteriemia eran significativamente mayores en los pacientes con necrosis infectada que en otros con pancreati-tis aguda72. Por tanto, el tratamiento intensivo con antibióticos de las infec-ciones extrapancreáticas precozmente durante el ingreso podría prevenir la «siembra» e infección secundaria de la necrosis pancreática74. La variabilidad en la documentación y el tratamiento de las infecciones extrapancreáticas podría ser una posible explicación de las dis-tintas conclusiones a las que llegaron los ECA previos respecto a su eficacia en la pancreatitis aguda grave. También hay que reseñar la posible importancia del momento en que se administran los antibióticos, ya que las concentraciones


de antibióticos en el tejido pancreático podrían ser mayores al inicio, y pos-teriormente reducirse a lo largo de la evolución de la pancreatitis aguda, según modelos experimentales75.

NECROSIS INFECTADA

La evaluación, el tratamiento y el pronós-tico de la necrosis pancreática infectada han cambiado radicalmente en los últimos 10-20 años.

La morfología inicial de la pancreatitis aguda en las pruebas de imagen, así co-mo el tiempo transcurrido desde el ini-cio de los síntomas, definen el acúmulo agudo de líquido y/o material necrótico, además de su evolución a acúmulos or-ganizados con una pared bien definida (seudoquistes y necrosis pancreática encapsulada) de acuerdo con la clasi-ficación de Atlanta revisada (fig. 1-1). Como el término «seudoquiste» se ha utilizado en sentido laxo durante va-rias décadas para denotar seudoquistes y necrosis pancreática encapsulada, es difícil separar los resultados de interven-ciones dirigidas a estas complicaciones

basándose en los estudios anteriores. Incluso en los pacientes con pancrea-titis necrosante aguda, la morfología es variable. La mayoría tiene necrosis pa-renquimatosa y peripancreática (o ex-trapancreática), pero hay un grupo más pequeño de pacientes que solo presenta necrosis peripancreática y su pronóstico tiende a ser mejor que el de aquellos con necrosis mixta, parenquimatosa y peri-pancreática, a no ser que esté presente una infección76.

Aunque anteriormente se recomen-daba la aspiración con aguja fina percu-tánea para diagnosticar necrosis infec-tada, tiene una tasa de falsos negativos del 20%77 y una aspiración estéril sigue resultando en intervención quirúrgica o radiológica en el 50% de los pacientes78. Un trabajo reciente realizó un análisis a posteriori de los 208 pacientes de un estudio prospectivo y encontró que los criterios clínicos (signos de infección) o de imagen (burbujas de gas dentro del líquido en la tomografía computarizada [TC]) resultaban en infección confirma-da mediante drenaje percutáneo en el 80 y 94% de los pacientes, respectivamen-te79. Los autores recomiendan reservar la aspiración con aguja fina para aquellos pacientes sin signos clínicos o de imagen correspondientes a infección. Otro estu-dio prospectivo con 369 pacientes evaluó 4 criterios clínicos con el fin de predecir necrosis infectada en los 7 primeros días de ingreso o después de este período: fiebre, leucocitosis, fallo orgánico y ausencia de infección extrapancreática, y encontró que estos criterios tenían una

FIGURA 1-1. Diferenciación de los acúmulos de líquido en la pancreatitis aguda según la clasificación de Atlanta revisada.

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sensibilidad del 100%, especificidad del 94%, valor predictivo negativo del 100% y valor predictivo positivo del 58%80. Globalmente, debido a la frecuente pre-sencia de SRIS y la dificultad para dis-tinguir infecciones pancreáticas de las no pancreáticas en pacientes con pancreati-tis necrosante, la sospecha clínica de ne-crosis infectada determina sobremanera el tratamiento posterior.

Durante muchas décadas, el desbrida-miento quirúrgico ha sido el tratamiento de referencia para los pacientes con pan-creatitis necrosante aguda e infección pancreática sospechada o confirmada, así como fallo orgánico persistente/múl-tiple. Sin embargo, han aparecido datos a favor de una asociación inversa entre el momento de la cirugía y la mortali-dad81. La demora permite que los acú-mulos necróticos agudos se organicen en necrosis pancreática encapsulada, con la consiguiente sencillez del des-bridamiento, independientemente del abordaje. Si la demora no es posible y la intervención resulta necesaria para tratar un acúmulo necrótico agudo infectado, hay que insertar un drenaje percutáneo con el fin de controlar la fuente. Esta es-trategia recibió un gran respaldo del ECA de referencia realizado por el Dutch Pan-creatitis Study Group (DPSG), en el que 88 pacientes con colecciones necróticas agudas/necrosis encapsulada infectadas (infección confirmada o altamente sos-pechada) fueron asignados de forma aleatoria a una estrategia «escalonada», consistente en inserción de drenaje per-cutáneo seguida en caso de no mejoría o

empeoramiento de drenaje endoscópico o quirúrgico, o bien al tratamiento clási-co: desbridamiento quirúrgico abierto. Los pacientes del brazo «escalonado» alcanzaron el criterio de valoración pri-mario, una variable compuesta (fallo orgá-nico y/o mortalidad y/o complicaciones) significativamente menos que los asig-nados de forma aleatoria a someterse al desbridamiento quirúrgico abierto (40 en vez del 69%, respectivamente)82. Aún más interesante, el 35% de los pacientes en los que se realizó drenaje percutáneo no precisó ningún otro tratamiento, y esto también ha sido demostrado en una gran revisión sistemática de 11 estudios y un total de 384 pacientes83, además de un estudio de seguimiento de 639 pacientes del DPSG84. Una conferencia de consenso multidisciplinar sobre la pancreatitis ne-crosante recomendó la inserción percu-tánea de catéter, retrasando el drenaje lo máximo posible (al menos 4 semanas desde el inicio de los síntomas) para permitir que el acúmulo se organice, y a continuación intentar el drenaje endos-cópico o un desbridamiento retroperi-toneal mínimamente invasivo asistido por imagen85. La figura 1-2 muestra un algoritmo para el abordaje de los acúmu-los necróticos agudos.

La elección de endoscopia o cirugía (preferiblemente mínimamente invasi-va) tras el drenaje percutáneo para aque-llos pacientes que lo necesiten en la estra-tegia «escalonada» es objeto de debate. Un estudio retrospectivo que comparó la necrosectomía mínimamente invasiva (n = 14), necrosectomía transgástrica


endoscópica (n = 18) y necrosectomía abierta (n = 30) describió una tasa de mortalidad del 63% para esta última in-tervención, comparado con el 21 y el 6% de las técnicas mínimamente invasivas y endoscópicas, respectivamente. Este es-tudio comunicó una tasa de perforación gástrica del 28%, mayor de la esperada, que precisó laparotomía posterior86. Un ECA pequeño comparó la necrosectomía transgástrica endoscópica con la retrope-ritoneal asistida por imagen y laparoto-mía87. Aunque el criterio de valoración primario del estudio era la concentra-ción de IL-6, los pacientes en el brazo de endoscopia del estudio tuvieron tasas significativamente menores del criterio de valoración compuesto (fallo orgánico y/o mortalidad y/o complicaciones) que los correspondientes al brazo de cirugía. El DPSG está realizando un ECA de ma-yor tamaño con seguimiento88.

Desde la publicación del primer trabajo sobre tratamiento endoscópico de la necrosis pancreática encapsulada en 199689 se han desarrollado varias técnicas endoscópicas. Su descripción exhaustiva queda fuera del objetivo de esta revisión, pero la necrosectomía en-doscópica directa mediante quistogas-trostomía o quistoduodenostomía ha sido evaluada en 2 estudios de cohortes prospectivas90,91. Comunicaron tasas de éxito clínico de 80-88% con una media de 4-6 intervenciones. El elevado núme-ro de intervenciones y la maestría nece-saria para lograr el éxito clínico son las limitaciones de esta técnica. Una estra-tegia combinada, mediante endoscopia y drenajes percutáneos, para necrosis infectada y encapsulada sintomática en 117 pacientes obtuvo una tasa de éxito clínico del 88% a los 2 años (media) de seguimiento92. Esta estrategia precisa

FIGURA 1-2. Algoritmo del tratamiento de pacientes con un acúmulo necrótico agudo.

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el trabajo coordinado de radiólogos y endoscopistas para realizar cada inter-vención dentro de un margen temporal escaso. Se han desarrollado otras estra-tegias, como inserción de dispositivos93, creación de fístulas transluminales94 y uso de peróxido de hidrógeno para de-gradar los restos necróticos dentro de la cavidad95.

Un estudio reciente de casi 586.000 pa-cientes con pancreatitis aguda del National Inpatient Sample (NIS) de EE. UU. encon-tró que la incidencia de desbridamiento pancreático quirúrgico había disminui-do significativamente, del 0,44 al 0,25%, entre 1998 y 2010, y que la mortalidad asociada a la cirugía mostraba un des-censo significativo, del 29 al 10%96. Es-tos datos indican que probablemente se estén realizando menos desbridamientos quirúrgicos y, cuando se hacen, es en un momento posterior de la evolución de la pancreatitis necrosante.

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C A P Í T U L O 2

Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas

J. J. Vila, D. Ruiz-Clavijo y B. González

Palabras clave: seudoquiste pancreático, ecoendoscopia, drenaje, conducto pan-creático, cirugía endoscópica por orifi-cios naturales.

INTRODUCCIÓN

La pancreatitis aguda (PA) es un pro-ceso inflamatorio agudo que se deriva de la activación precoz de las enzimas pancreáticas dentro de las células acinares con afectación variable de tejidos circun-dantes y órganos a distancia. Su espectro clínico es amplio, desde una inflamación intersticial hasta una inflamación intensa con necrosis pancreática y complicacio-nes locales o sistémicas. Los procesos que provocan el desarrollo de una PA leve o grave no son bien conocidos1, pero

parecen estar regulados por la liberación de diferentes mediadores inflamatorios originados por la activación de los zimó-genos dentro de las células acinares2. Es-tos mediadores inflamatorios son los que marcan la gravedad de la enfermedad.

Actualmente, la PA genera más de 274.000 ingresos anuales en EE. UU. y es el proceso gastroenterológico más frecuente de ingreso hospitalario, con un incremento del 30% entre 2000 y 20093. Se trata, por tanto, de un cuadro con una prevalencia significativa en nues-tro medio y que requiere un consumo importante de recursos sanitarios.

En 1992 tuvo lugar en Atlanta un simposio del que surgió un sistema consensuado de clasificación universal de la PA que ha sido muy útil al aportar

Resumen

El tratamiento de las colecciones pancreáticas ha experimentado un gran avance en los últimos años con la aparición de técnicas mínimamente invasivas alternativas al tratamiento quirúrgico tradicional. Estas técnicas han demostrado mejorar los resultados de morbimortalidad frente al tratamiento quirúrgico. Entre las de reciente aparición se encuentra el drenaje endoscópico. En este capítulo se hace una revisión de las indicaciones, las contraindicaciones, los resultados y la técnica del drenaje endos-cópico de las colecciones pancreáticas. Asimismo, se comenta el manejo integral de las colecciones pancreáticas teniendo en cuenta su tipo y el tiempo de su evolución.


definiciones de su gravedad y sus com-plicaciones4. Sin embargo, algunas de estas definiciones han resultado algo confusas, lo que, unido a los avances en el conocimiento de la fisiopatología del fallo orgánico, la necrosis pancreática y los adelantos diagnósticos por méto-dos de imagen, ha obligado a hacer una revisión de la clasificación original de Atlanta que ha permitido incorporar los conceptos modernos de la enfer-medad5. Entre ellos cabe subrayar una revisión importante y clarificadora de la terminología de las complicaciones locales de la PA, de manera que se han definido cuatro tipos de colecciones en función del contenido y del tiempo de evolución. Estas colecciones se deno-minan colección peripancreática fluida aguda (CPFA), seudoquiste pancreático (SQP), colección necrótica aguda (CNA) y necrosis encapsulada (NE). Esta nueva clasificación representa un gran avance y facilita la toma de decisiones terapéuticas en estos pacientes.

Es importante, por tanto, abandonar la terminología genérica de SQP para referirse a todas estas colecciones. A lo largo del capítulo seguiremos esta nueva terminología y únicamente nos referire-mos a SQP cuando hablemos de las co-lecciones fluidas de más de 4 semanas de evolución, como se detalla más adelante.

El objetivo de este capítulo es realizar una actualización del manejo endoscópi-co de cada una de estas colecciones, con una valoración del papel que desempeña el tratamiento endoscópico en el manejo integral de las mismas.

HISTORIA NATURAL DE LAS COLECCIONES PANCREÁTICAS

Según la nueva clasificación de Atlanta, las colecciones pancreáticas pueden ser clasificadas en función de su contenido, puramente líquido o con necrosis asocia-da, y de su tiempo de evolución, directa-mente relacionado con la encapsulación de las colecciones5. Se distinguen así cua-tro tipos.

La colección peripancreática fluida aguda (CPFA) se desarrolla general-mente en la primera fase de la PA6. Estas colecciones se caracterizan porque son fluidas homogéneas en la tomografía computarizada (TC), carecen de pared bien definida, están confinadas a planos fasciales normales en retroperitoneo y pueden ser múltiples5. En su mayoría se resuelven de forma espontánea en las primeras semanas tras la PA. En un es-tudio observacional prospectivo recien-te que incluyó a 302 pacientes con esta enfermedad, se documentó el desarro-llo de una CPFA en 129 casos (42,7%)7. En estudios prospectivos previos esta incidencia varió entre el 34 y el 37%8,9. Además de su resolución espontánea, las colecciones de este tipo permanecen habitualmente estériles y en esta fase es excepcional la necesidad de maniobras terapéuticas invasivas.

Cuando una CPFA perdura más de 4 semanas desarrolla generalmente una pared bien definida y pasa a denomi-narse seudoquiste pancreático (SQP), caracterizado además por presentar un contenido totalmente líquido rico en

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Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas 19

amilasa y otras enzimas pancreáticas. Se considera que los SQP se forman por una disrupción del conducto pancreático principal o de ramas secundarias, lo que facilita su cronificación. El desarrollo de un SQP en el contexto de una PA sobre páncreas sano es poco frecuente. Así, en el trabajo mencionado previamente, de los 129 pacientes con CPFA se desarrolló un SQP tan solo en 19 (14,7%)7. En 90 pacientes (69,8%) se produjo la reso-lución espontánea de la CPFA y en los otros 20 pacientes (15,5%) no se pudo completar el seguimiento. En cuanto a los 19 pacientes con SQP, se produjo la resolución espontánea durante el segui-miento en 5 (26,3%), una disminución de su tamaño en 11 (57,9%) y no se pudo completar el seguimiento en otro pacien-te. Dos pacientes con SQP desarrollaron infección de su contenido y requirieron tratamiento percutáneo, en un caso, y drenaje endoscópico, en el otro7.

Una colección que se desarrolla en las primeras 4 semanas de evolución de la PA y contiene cantidades variables de líquido y tejido necrótico se denomina colección necrótica aguda (CNA)5. Puede resultar difícil distinguirla de una CPFA durante la primera semana de evolución de la PA, pero posteriormente la distinción entre ambas es más clara. Al igual que con el SQP, la CNA puede estar asociada a rotura del conducto pancreático.

El cuarto tipo de colección pancreáti-ca es la necrosis encapsulada (NE), que consiste en una cantidad variable de teji-do necrótico encapsulado dentro de una

pared de tejido reactivo y surge como consecuencia de la encapsulación de una CNA. En las pruebas de imagen se obser-va una pared bien definida alrededor de la colección, cuya formación completa típicamente ocurre a las 4 semanas del origen de la PA. El porcentaje de reso-lución espontánea de las CNA y NE es desconocido, por lo que no conocemos la historia natural completa de todas las colecciones pancreáticas10.

La presencia de necrosis en un pro-ceso de PA empeora el pronóstico, de manera que la mortalidad en pacientes con pancreatitis necrotizante puede llegar al 15%, e incluso al 30% en aque-llos pacientes con necrosis infectada11. Esta infección ocurre típicamente entre 2 y 4 semanas tras el inicio de la pan-creatitis, pero puede ocurrir en cualquier momento del curso evolutivo. Puede ser demostrada mediante tinción Gram o cultivo de material aspirado por punción percutánea o endoscópica, pero también por la presencia de gas dentro de la CNA o NE en técnicas de imagen.

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES PARA EL DRENAJE ENDOSCÓPICO DE COLECCIONES PANCREÁTICAS

Las indicaciones aceptadas para pro-ceder al drenaje endoscópico de co-lecciones pancreáticas han cambiado en los últimos años, de manera que el tamaño de la colección, su duración o la cantidad de necrosis existente ya no son por sí solas indicación de maniobras intervencionistas12,13.


Actualmente se acepta de un modo global el tratamiento endoscópico de colecciones pancreáticas únicamente en aquellos casos de colecciones sinto-máticas, con dolor o saciedad precoz, colecciones complicadas con infección y colecciones que produzcan síntomas obstructivos de víscera hueca en ve-cindad, como obstrucción de estóma-go, duodeno o vía biliar12-14. También se acepta que aquellas colecciones que producen compresión vascular deben ser tratadas de forma profiláctica10,15.

Por otra parte, el drenaje endoscópico estaría contraindicado en colecciones no encapsuladas, lo cual suele ser normal antes de las 4 semanas de evolución. También deben plantearse alternativas al tratamiento endoscópico en coleccio-nes alejadas del tracto gastroduodenal (> 1 cm) o con seudoaneurisma vas-cular, en cuyo caso debería procederse previamente a radiología intervencio-nista antes del drenaje endoscópico16. La presencia de neovascularización por hipertensión portal se considera una contraindicación relativa.

TÉCNICA ENDOSCÓPICA PARA DRENAJE DE COLECCIONES PANCREÁTICAS

El drenaje endoscópico de las coleccio-nes pancreáticas está considerado un tratamiento mínimamente invasivo. Generalmente requiere la utilización de ultrasonografía endoscópica (USE) y fluoroscopia, aunque en pacientes en si-tuación clínica crítica puede ser realizado

únicamente mediante la primera de estas dos técnicas.

La importancia de la utilización de la USE para el drenaje de colecciones pancreáticas frente al drenaje mediante endoscopia convencional ha quedado demostrada en diversos estudios17-20. Para realizar el drenaje mediante endoscopia convencional es necesario que la colec-ción genere una impronta en la luz gas-troduodenal detectable mediante endos-copia, y esto no ocurre en el 42-48% de los casos21,22. Una vez identificada dicha compresión luminal se realiza una pun-ción ciega a través de la pared gástrica o duodenal en el punto de mayor impronta mediante la utilización de un esfinteróto-mo de aguja. En un primer estudio pros-pectivo aleatorizado se comparó el dre-naje mediante USE en 14 pacientes con el drenaje mediante endoscopia convencio-nal en 15 pacientes17. El éxito técnico fue significativamente superior en el primer grupo (100 frente a 33,3%, p < 0,001), con un mejor perfil de seguridad, pues se presentaron complicaciones en el 4,2% de los pacientes del grupo USE frente al 20% del de endoscopia convencional (p = 0,32). Los motivos por los que no se pudo completar el drenaje mediante en-doscopia convencional fueron ausencia de compresión luminal (en 9 pacientes) y hemorragia del punto de punción (en 1). Posteriormente, un segundo es-tudio prospectivo y aleatorizado com-paró el resultado del drenaje mediante USE y endoscopia convencional en 31 y 29 pacientes, respectivamente20. El éxito técnico fue significativamente superior

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en el grupo guiado por USE (94 frente a 72%, p = 0,039), con menores com-plicaciones (7 frente a 10%, p > 0,05). En todos los casos de fracaso del drenaje convencional, este se pudo completar posteriormente mediante USE.

En estos estudios queda claramente demostrada la superioridad de la utiliza-ción de USE en el drenaje de colecciones pancreáticas frente al drenaje mediante endoscopia convencional, que, aunque tiene una tasa de resolución de las co-lecciones similar17-19, presenta un éxito técnico inferior y un mayor riesgo de complicaciones asociadas. Por otra par-te, la utilización de la USE permite un mejor estudio de las colecciones y puede llegar a cambiar el manejo en el 5-9% de los casos, bien al realizar un diagnóstico alternativo o al comprobar la resolución del SQP23.

En general, el procedimiento se lle-va a cabo con anestesia general y en posición de decúbito lateral izquierdo para evitar la aspiración del contenido quístico a vías respiratorias y facilitar la visión fluoroscópica. Suele realizarse profilaxis antibiótica con quinolonas, que posteriormente se mantiene o no en función de las características del material drenado; si no hay signos de infección de la colección, el antibiótico se retira al cabo de 3 días y en caso contrario se mantiene hasta 2 semanas en función del resultado del antibiograma.

Antes de la punción es necesario reali-zar una exploración lo más completa po-sible de la colección mediante USE. Debe prestarse especial atención a la distancia

existente entre la luz de la colección y la luz gástrica o duodenal, la presencia de material sólido dentro de la colección, la circulación colateral por hipertensión portal, la relación de la colección con va-sos en vecindad, la comunicación con el conducto de Wirsung y la presencia de enfermedad biliar asociada como coledocolitiasis.

Previamente al drenaje de la colección hay que practicar una TC para proceder a su caracterización según la clasifica-ción de Atlanta5. Los datos de la TC son determinantes en la elección del trata-miento endoscópico a realizar. El drenaje del SQP es técnicamente más sencillo y eficaz y presenta menor índice de com-plicaciones que el de una NE.

DRENAJE DE SEUDOQUISTE PANCREÁTICO (SQP)

Mediante USE se elige el punto óptimo de punción para efectuar el drenaje sin vasos interpuestos (fig. 2-1), en una po-sición en la que el ecoendoscopio esté lo más rectificado posible y con una dis-tancia entre las luces quística y gástrica o duodenal menor de 1 cm. La punción se realiza mediante aguja de 19G (Expect, Boston Scientific Corp, Natick, MA, EE. UU.) sin estilete y con la jeringa de aspiración precargada, con lo que se lleva a cabo una aspiración inmediata de aproximadamente 30 cm3 de conte-nido del SQP. Este contenido se utiliza para realizar cultivo microbiológico y determinación de amilasa y marcador antígeno carcinoembrionario (CEA).


FIGURA 2-1. En la imagen se muestra un rastreo con señal Doppler de un seudoquiste pancreático (SQP) de aproximadamente 11 cm de diámetro, sin que se aprecie señal vascular a nivel intraquístico (A). Como se puede comprobar, el contenido de la colección es totalmente anecoico, como corresponde a un SQP. En B se aprecia cómo se introduce la aguja (flecha) en el SQP con control ecográfico. La distancia entre la luz quística y la luz gástrica donde se encuentra el endoscopio es menor de 1 cm. Con el ecoendoscopio rectificado y el paciente en posición de decúbito lateral izquierdo y tras conseguir una visualización óptima mediante fluoroscopia, pasamos una guía a través de la aguja de ecoendoscopia hasta que forma varios bucles dentro del quiste (C). Tras dilatación mecánica inicial de bajo calibre, dilatamos con balón hidrostático la fístula transmural con control endoscópico (D). Posteriormente, sobre la misma guía introducimos una prótesis de doble pigtail (E). Recanulamos la fístula con guía tantas veces como prótesis vayamos a introducir (F); en este caso se colocan finalmente tres prótesis de doble pigtail (G y H).

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Tras obtener muestra del contenido del SQP se introduce una guía (Dream-wire, Boston Scientific Corp, Natick, MA, EE. UU.) con varios bucles dentro del SQP. Esto permite mantener una po-sición segura y estable con el endoscopio. Para realizar la dilatación del trayecto fis-tuloso, inicialmente se utiliza un catéter dilatador rígido de 7F de calibre sobre la guía. Habitualmente, si se mantiene una posición con el endoscopio rectificado, esta dilatación inicial no supone ninguna dificultad. Posteriormente se introduce un balón dilatador (Hurricane Rx, Bos-ton Scientific Corp, Cork, Irlanda) y se dilata la fístula hasta 10 mm, tras lo cual se produce una salida masiva del contenido del SQP a la luz gástrica que hay que aspirar con el endoscopio. Has-ta este punto, la técnica debe realizarse con visión ecográfica y fluoroscópica, mientras que a partir de este momento se utiliza la visión endoscópica y fluo-roscópica. Posteriormente se coloca una prótesis plástica de doble pigtail (Solus, Cook Medical, Limerick, Irlanda) de 10F de calibre y 5 o 7 cm de longitud a tra-vés de la guía. Una vez colocada la prime-ra prótesis, generalmente se introducen otras dos de similares características tras sendas recanulaciones de la fístula.

DRENAJE DE NECROSIS ENCAPSULADA (NE)

Para el drenaje de las NE se aplica la misma técnica que para el drenaje de los SQP hasta el momento de la dilatación mediante balón hidrostático, que se suele realizar mediante un balón de 8 mm.

En el caso de las NE se introduce una prótesis metálica autoexpandible total-mente cubierta de 1 cm de calibre y 6 cm de longitud (Walflex, Boston Scientific Corp, Natick, MA, EE. UU.). De forma coaxial se coloca sobre la misma guía una prótesis de doble pigtail de 10F de ca-libre y 5 cm de longitud, con el fin de evitar lesiones por decúbito dentro de la colección y la migración de la prótesis. Esta técnica fue utilizada por Penn et al. con éxito en 17 de 20 pacientes. En los 3 restantes se produjo migración de la prótesis metálica, manteniéndose el do-ble pigtail dentro de la colección24. Tras la colocación de las prótesis se reca-nula la colección a través de las mis-mas y se introduce un catéter de lavado nasoquístico por el que realizar lavados mediante 1.000-1.500 cm3 de suero fisio-lógico durante al menos 5 días, detenién-dolos durante las horas de sueño. El uso de catéter de lavado nasoquístico com-binado con las prótesis transmurales en colecciones con necrosis ha sido descrito previamente con buenos resultados25,26.

Mediante esta técnica se consigue la resolución de la gran mayoría de las NE, incluidas las complicadas con infección de la necrosis. En un metaanálisis pu-blicado recientemente que incluyó los resultados de 12 estudios con un total de 481 pacientes con necrosis infectada tratada únicamente con medidas conser-vadoras, entre ellas drenaje percutáneo o endoscópico, se consiguió éxito terapéu-tico sin necesidad de ningún tipo de ne-crosectomía en el 59% de los pacientes27. Sin embargo, actualmente no es posible


identificar cuáles son los pacientes que pueden ser manejados de manera eficaz y segura sin necrosectomía12.

En los casos con una gran cantidad de necrosis asentada sobre colecciones grandes y anfractuosas suele ser necesa-ria la adición de necrosectomía, bien por acceso retroperitoneal, o bien endoscó-pico. En este punto, en varios estudios se ha demostrado que el éxito terapéutico del tratamiento endoscópico depende en gran medida de la cantidad de necrosis existente28,29.

La necrosectomía endoscópica suele indicarse cuando mediante la técnica descrita previamente no se resuelve la NE. Para ello se retiran las prótesis colo-cadas previamente y el catéter de drenaje nasoquístico. Se recanula la fístula trans-gástrica y se dilata con balón hidrostático hasta 15-20 mm. Posteriormente se acce-de al interior de la colección con un gas-troscopio fino y, tras distensión median-te dióxido de carbono (CO2), se procede a hacer lavado con agua a baja potencia a través del canal del endoscopio, con aspiración posterior y repetición varias veces de estos lavados. Tras esta maniobra y mediante cesta de Dormia, asa de po-lipectomía o trípode de extracción de cuerpo extraño, se extraen los fragmen-tos de necrosis no adheridos y no aspira-bles a través del endoscopio, procurando retirar la mayor cantidad posible. La fís-tula se mantiene con la colocación de al menos tres prótesis plásticas de doble pig-tail y un catéter de lavado nasoquístico, sin interrumpir los lavados continuos. Si es necesario, se repite la necrosectomía

hasta que la cavidad muestre paredes sin tejido desvitalizado adherido.

Se considera que la necrosectomía endoscópica es una técnica viable, ra-zonablemente segura y eficaz cuando se realiza en centros con suficiente expe-riencia11,30. Sin embargo, todavía existen muchas dudas respecto a cuál es la mejor técnica que se debe utilizar, si es impres-cindible la distensión mediante CO2 o si se puede hacer una necrosectomía parcial y no completa11. Por otra parte, en el momento actual no existe material específico para realizar esta técnica, por lo que sus resultados pueden estar limi-tados debido a este hecho.

Recientemente han sido diseñadas unas prótesis de aposición luminal pen-sadas específicamente para el drenaje de colecciones pancreáticas, que han demostrado su eficacia en diferentes es-tudios31,32. Estas prótesis están totalmen-te cubiertas y ofrecen un calibre máximo de 15 mm, por lo que permiten realizar necrosectomía endoscópica en repetidas sesiones sin necesidad de recambio de la prótesis, lo cual facilita enormemente el procedimiento.

VALORACIÓN DUCTAL

Independientemente del tipo de colec-ción pancreática drenada, a las 4-6 se-manas se recomienda control de la respuesta al tratamiento mediante TC abdominal. Si la colección se ha resuelto, se retiran las prótesis colocadas previa wirsungrafía, como se detalla más abajo. En caso de persistencia de la colección,

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se lleva a cabo una nueva sesión de dre-naje con colocación de nuevas prótesis, catéter de lavado nasoquístico o asocia-ción de necrosectomía endoscópica.

Al igual que otros autores, considera-mos crucial descartar patología ductal pancreática en todo paciente con SQP o NE, dado que, si la resolución de la co-lección por vía transmural no se acom-paña de un correcto diagnóstico y trata-miento de la patología ductal existente, el riesgo de recurrencia es alto14,30,33. En nuestra unidad preferimos hacer la

valoración ductal mediante colangio-grafía retrógrada endoscópica (CPRE), preferiblemente cuando el drenaje trans-mural ha sido efectivo y nos disponemos a retirar las prótesis transmurales. En esa misma sesión, y antes de la retirada de las prótesis, se introduce el duodenos-copio hasta la segunda porción duodenal y se realiza una wirsungrafía para des-cartar la presencia de rotura (disruption) o estenosis ductal (fig. 2-2). Si existiera dicha patología, se procedería al trata-miento de la misma de forma adecuada,

FIGURA 2-2. En este paciente se realizó drenaje transgástrico de necrosis encapsulada (NE) mediante prótesis metálica cubierta y de doble pigtail coaxial, con resolución de la colección. En la wirsungrafía realizada previamente a la retirada de las prótesis transgástricas se puede apreciar la presencia de una estenosis de conducto pancreático cefálico (flecha) que coincide con la localización previa de la NE marcada por el extremo caudal de las prótesis transgástricas (A). Como tratamiento de dicha estenosis, se introduce prótesis pancreática plástica de 7F de calibre (B).


fundamentalmente con la inserción de una o varias prótesis pancreáticas. En nuestra experiencia, en pacientes con colecciones pancreáticas tras una PA es habitual la presencia de rotura ductal parcial o completa con un síndrome de desconexión ductal pancreática (fig. 2-3). Varadarajulu et al. describen una rotura ductal en 10 pacientes y un síndrome de desconexión ductal en otros 4 pacientes de un total de 18 pacientes con SQP tratado endoscópicamente14. En los pacientes con pancreatitis crónica subyacente, la patología ductal más fre-cuentemente encontrada es la estenosis, asociada o no a pancreatolitiasis y rotura ductal.

La CPRE proporciona además la op-ción de un drenaje transpapilar median-te colocación de prótesis ductal como complemento a un drenaje transmural o como único tratamiento, sobre todo en seudoquistes localizados en cabeza o cuerpo de páncreas. El drenaje trans-papilar está considerado el abordaje me-nos traumático. Se acepta que en aque-llos pacientes con pancreatitis crónica subyacente con SQP menores de 6 cm comunicados con el conducto pancreá-tico puede realizarse un drenaje trans-papilar como único tratamiento34. Entre el 22-57% de los SQP están comunicados con el conducto pancreático35. En estos pacientes, el drenaje transpapilar puede ser utilizado como única medida si se cumplen los criterios previamente men-cionados, o como tratamiento comple-mentario al drenaje transmural. Se trata de una opción con muy buenos resulta-dos si se seleccionan bien los candidatos.

FIGURA 2-3. Paciente con seudoquiste pancreático (SQP) menor de 6 cm que se drena por vía transpapilar; en la wirsungrafía se comprueba que se produce una fuga de contraste a la colección sin identificar el conducto de Wirsung caudal (A). Tras realizar una inyección forzada de contraste, se consigue identificar el conducto caudal (flecha) (B) y, posteriormente, colocar una prótesis mediante el puenteo de la desconexión ductal (C).

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RESULTADO DEL DRENAJE ENDOSCÓPICO DE COLECCIONES PANCREÁTICAS

El drenaje endoscópico del SQP es más sencillo, y a su vez más resolutivo, que el drenaje de una NE. Por otra parte, en el contexto de una pancreatitis crónica los SQP tienen una mejor respuesta al trata-miento endoscópico que los secundarios a PA. En un estudio reciente que incluyó a 117 pacientes con SQP drenados endos-cópicamente, se consiguió la resolución del SQP en el 98,3% de los casos36. En el 87,2% la resolución se obtuvo mediante tan solo un procedimiento endoscópico, sin diferencias significativas de éxito tera-péutico con respecto al calibre (7 o 10 F) o el número de prótesis colocadas. En otras series disponibles en la literatura, la tasa de éxito técnico varía entre el 89-100% y el éxito terapéutico, entre el 82-100%18,21,37-39. La recurrencia de los SQP tras el drenaje endoscópico es inferior al 1%, con series en las que se describe un 0% de recurren-cia a los 2 años, cuando la enfermedad ductal asociada se trata mediante prótesis transpapilares y se dejan las prótesis trans-murales de forma indefinida si existe un síndrome de desconexión ductal14.

Sin embargo, el resultado del drenaje endoscópico de la NE no es tan bueno, y en las diferentes series publicadas se demuestran tasas de éxito de trata-miento significativamente menores33. El éxito terapéutico descrito en un es-tudio multicéntrico japonés (JENIPaN) que incluyó a 57 pacientes con NE tra-tados mediante necrosectomía endos-cópica, fue del 75%, con una mediana de

5 sesiones endoscópicas por paciente. De los 14 pacientes en los que el tratamiento endoscópico fue ineficaz, 8 recibieron otro tipo de tratamiento percutáneo o quirúrgico, mientras que 6 pacientes fallecieron durante el período de trata-miento sin haber conseguido la resolu-ción de la NE40. La peor situación clínica del paciente, definida como un tipo ASA III o superior, se asoció al fracaso del tratamiento endoscópico. En un estudio similar alemán que incluyó a 93 pacientes se consiguió la resolución de la NE en el 80% de los pacientes41. En otra serie multicéntrica procedente de EE. UU. con 104 pacientes tratados con necrosectomía endoscópica se consiguió un porcentaje de éxito terapéutico superior, alcanzando el 91,3% de los casos42. En esta serie, los fracasos se debieron a resolución incom-pleta en dos pacientes y a fallecimiento en siete. El porcentaje de recurrencia de la colección alcanzó el 6%. La mediana de sesiones endoscópicas para completar con éxito el tratamiento endoscópico en estos pacientes se sitúa entre tres y seis en los diferentes estudios11.

El drenaje transpapilar como trata-miento único ha demostrado ser eficaz en el 80-90% de los casos, especialmen-te en aquellos localizados en la cabeza del páncreas35.

COMPLICACIONES DEL DRENAJE ENDOSCÓPICO DE COLECCIONES PANCREÁTICAS

Aunque el drenaje endoscópico de co-lecciones pancreáticas se considera un tratamiento mínimamente invasivo, no


está exento de complicaciones. Las más frecuentes son hemorragia, perforación, infección posprocedimiento y migración de las prótesis.

Un estudio prospectivo orientado a conocer la frecuencia de estas compli-caciones incluyó a 148 pacientes con colec-ciones pancreáticas de 92,3 mm de diá-metro medio drenadas mediante USE43. Estas colecciones fueron categorizadas como SQP en 72 pacientes (48,6%), absceso en 38 (25,7%) y necrosis en 38 (25,7%). Se produjo una perforación en la fístula transgástrica en 2 pacientes (1,3%) con SQP localizado en el proceso uncinado. Estas perforaciones no fueron sospechadas por el endoscopista durante el procedimiento, que en ambos casos transcurrió sin incidencias. En otros SQP localizados en el proceso uncina-do drenados por vía transduodenal no se produjo perforación, por lo que los autores atribuyen estas perforaciones a una ausencia de adherencia del SQP a la pared gástrica a pesar de estar a una dis-tancia menor de 1 cm. Los autores plan-tean como hipótesis que, tras la descom-presión del SQP por las prótesis, este se separó del estómago al estar originado en proceso uncinado y las prótesis que-daron alojadas en el retroperitoneo. Re-comiendan, por tanto, evitar el drenaje transgástrico de SQP localizados en el proceso uncinado. Otros autores relacio-nan las perforaciones con la punción de las colecciones con electrocauterio21,44,45. Por este motivo se recomienda evitar la utilización de electrocauterio durante la creación y la dilatación de la fístula,

y hacer una dilatación mecánica gra-dual43. La mayoría de estas perforaciones se pueden manejar mediante medidas conservadoras con tratamiento antibió-tico y aspiración nasogástrica, aunque en algunos casos es necesaria la cirugía21,43-45.

La hemorragia es más frecuente en el drenaje de colecciones mediante en-doscopia convencional sin USE. En el estudio de Varadarajulu et al. se pro-dujo hemorragia tras el drenaje en un paciente (0,67%)43. En un estudio pros-pectivo y aleatorizado que comparó el drenaje de SQP mediante USE y endos-copia convencional se produjo hemo-rragia grave en dos pacientes (13,3%) drenados mediante endoscopia con-vencional, uno de los cuales falleció por hemorragia masiva intraquística17. En este estudio no se produjo ningún caso de hemorragia en el grupo de pacientes drenados mediante USE. Esta técnica permite, además, identificar el sangrado intraquístico durante el procedimiento, lo que permite actuar de manera ade-cuada46. En otro estudio reciente que incluyó a 99 pacientes drenados endos-cópicamente, se produjo hemorragia en 5; en la mayoría cedió de forma espontá-nea26. En este sentido, la hemorragia que se produce en el tracto fistuloso es más fácilmente tratable por métodos endos-cópicos como esclerosis o colocación de hemoclips. La hemorragia intraquística que podemos identificar mediante la ecografía al hacer el drenaje es inaccesi-ble a los métodos de tratamiento endos-cópico. Aunque en su mayoría ceden de forma espontánea o mediante lavado

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intraquístico con suero y adrenalina diluida, pueden llegar a requerir trata-miento vascular intervencionista por radiología o incluso cirugía.

La migración de las prótesis es otra complicación relacionada con el drenaje endoscópico de las colecciones pancreá-ticas. Su incidencia varía entre menos del 1 y el 2%26,43. Mientras que la migración externa no suele ser tan problemática, ocurre normalmente de forma inadver-tida y exige únicamente la repetición del procedimiento; la migración interna de la prótesis al interior de la colección re-presenta una complicación grave y un reto para el endoscopista43. Si la migra-ción interna se produce durante la colo-cación de la prótesis, es mejor intentar extraerla en esa misma sesión ampliando la dilatación de la fístula transmural e introduciendo un gastroscopio fino al interior de la colección para recuperarla. Si el estado del paciente no lo permite, se puede intentar la extracción de la próte-sis posteriormente, antes de la resolución completa de la colección. En nuestra uni-dad hemos extraído prótesis migradas internamente a la colección hasta 7 días después de su migración.

Otra posible complicación del drenaje endoscópico de colecciones pancreáticas es la infección de estas. Desde el momen-to en que se manipula la colección comu-nicándola con la luz gastroduodenal, se puede producir la infección si no hay un adecuado drenaje33. En la serie publicada por Varadarajulu et al. se produjo infec-ción de la colección en cuatro pacientes (2,7%), que fue resuelta mediante nuevo

drenaje endoscópico en dos pacientes y mediante cirugía en los otros dos43.

Por último, una complicación grave, potencialmente fatal, y exclusiva de la necrosectomía endoscópica es la embolia gaseosa (o aérea). Esta complicación se produce debido al paso masivo de aire al torrente sanguíneo cuando el endos-copio penetra en la colección y esta se distiende con el aire. La embolia gaseosa ha sido descrita en diferentes series mul-ticéntricas; así, en el estudio GEPARD procedente de Alemania, que incluyó a 93 pacientes a los que se realizó necro-sectomía endoscópica, se produjo la em-bolia gaseosa en 2 pacientes41. En otro es-tudio llevado a cabo en EE. UU, ocurrió en 1 de los 104 pacientes incluidos42. En el estudio JENIPaN procedente de Japón también se produjo 1 caso de embolia aérea en una serie de 57 pacientes a los que se realizó necrosectomía endoscópi-ca40. Todos los casos de embolia aérea de las distintas series, salvo uno41, acabaron con el fallecimiento de los pacientes. Aunque no está demostrada su utilidad, actualmente se recomienda utilizar dis-tensión con CO2 durante la necrosecto-mía para evitar esta complicación.

En general, la tasa de complicaciones, al contrario que el éxito terapéutico, es significativamente menor con el drena-je endoscópico del SQP que con el drenaje de la NE19. En un estudio reciente que comparó los resultados de la quistogas-trostomía quirúrgica frente a la endoscó-pica con 20 pacientes en cada grupo, no se produjo ninguna complicación en re-lación con el tratamiento endoscópico14.


Por otra parte, en las series ya comen-tadas de pacientes sometidos a necro-sectomía endoscópica el porcentaje de complicaciones es muy superior. Así, en el estudio GEPARD se produjeron com-plicaciones en el 26% de los pacientes, con una tasa de mortalidad del 7,5%41. En la serie publicada por Gardner et al., las complicaciones llegaron al 14% con una mortalidad del 2%, y en el estudio JENIPaN la tasa de complicaciones fue del 33% con una mortalidad global del 11%40,42.

El drenaje transpapilar presenta un porcentaje de complicaciones del 16%, especialmente pancreatitis post-CPRE y complicaciones infecciosas35.

DRENAJE ENDOSCÓPICO DENTRO DEL MANEJO INTEGRAL DE LAS COLECCIONES PANCREÁTICAS

El tratamiento endoscópico de los SQP y las NE constituye una opción terapéutica mínimamente invasiva que ofrece un alto porcentaje de éxito terapéutico con una morbimortalidad razonablemente baja en comparación con otras opciones disponibles. Sin embargo, el tratamiento endoscópico no es la única posibilidad terapéutica y, en muchas ocasiones, no es la mejor. Sí es cierto que a lo largo de los últimos años se ha impuesto como la opción de primera elección para el tratamiento en muchos centros13,33. Esta tendencia puede variar en función de la experiencia y los medios técnicos y humanos disponibles, de manera que el manejo óptimo de estos pacientes se

hará en aquellos centros que dispongan de un endoscopista intervencionista avanzado, de radiólogo intervencionis-ta y de cirujanos específicamente dedi-cados a la cirugía biliopancreática.

En el tratamiento del SQP, el drenaje endoscópico se ha impuesto claramente al resto de opciones terapéuticas, y po-demos afirmar que, hoy en día, cons-tituye el método de elección para el drenaje13,33,47. El drenaje endoscópico ha sido comparado retrospectivamente con el percutáneo del SQP en un recien-te estudio que incluyó a 41 pacientes tratados percutáneamente y 40 por vía endoscópica directa (12 casos) o guia-da por USE (29 casos)48. No se encon-traron diferencias significativas entre el drenaje endoscópico y el percutáneo en cuanto a éxito técnico (90,2 frente a 97,5%; p = 0,36), éxito clínico (78,4 frente a 74,3%; p = 0,86), ni en el índice de complicaciones (14,6 frente a 15%; p = 0,96), pero sí en la necesidad de reintervenciones, que fue significativa-mente mayor con el drenaje percutáneo (42,5 frente a 9,8%; p = 0,001). Por otro lado, la estancia media hospitalaria fue superior en el grupo de pacientes dre-nado por vía percutánea (6,5 frente a 14,8 días; p = 0,001), al igual que la mediana de exploraciones de imagen requeridas durante el seguimiento (6 frente a 4; p = 0,02), a pesar de que el período de seguimiento fue más largo en el grupo de endoscopia.

En otro estudio retrospectivo se ana-lizaron los resultados del drenaje per-cutáneo o endoscópico en 23 pacientes

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con colecciones peripancreáticas pos-quirúrgicas49. Once pacientes fueron tratados por vía percutánea y nueve por vía endoscópica, y en tres se inició el tratamiento por vía percutánea pero posteriormente requirieron drenaje en-doscópico transgástrico. El éxito fue del 100% para las dos técnicas, aunque el éxito clínico del drenaje percutáneo fue del 79 frente al 100% conseguido con el endoscópico. Por otra parte, en el gru-po de drenaje percutáneo se produjeron cinco complicaciones frente a una en el grupo de endoscopia. Según estos es-tudios, el abordaje endoscópico presenta ciertas ventajas sobre el percutáneo para el drenaje de SQP, con una eficacia y una seguridad similares.

Por otra parte, el tratamiento endos-cópico de los SQP también ha sido com-parado favorablemente con la cirugía. En un estudio aleatorizado reciente que comparó el drenaje endoscópico de SQP con el quirúrgico con 20 pacientes en cada grupo, no hubo diferencias significativas en cuanto a éxito terapéutico (95 frente a 100%), complicaciones (0 frente a 10%), necesidad de reintervención (5 frente a 5%) ni recurrencia del SQP (0 frente a 5%)14. Sin embargo, la mediana de estan-cia hospitalaria (2 frente a 6) y los costes hospitalarios (7.011 frente a 15.502 dóla-res) fueron significativamente inferiores en el grupo de SQP tratados endoscó-picamente. Además, el drenaje endos-cópico no requiere una incisión abierta o la colocación de un catéter de drenaje externo, con lo que evita la aparición de complicaciones como la hernia incisional

o la fístula cutánea, que pueden ocurrir en hasta el 27% de los casos47,50.

El abordaje inicial de elección de la NE no está tan claro, dado que los resultados obtenidos son claramente peores con cualquiera de los métodos utilizados, y muchas veces es necesaria la combinación de técnicas endoscópicas, percutáneas y quirúrgicas. Aunque la necrosectomía quirúrgica abierta cons-tituye el tratamiento de elección tradi-cional en los pacientes con necrosis pan-creática infectada o sintomática, en los últimos años se han desarrollado otras técnicas de tratamiento de las coleccio-nes pancreáticas para intentar mejorar la alta morbilidad (34-95%) y mortalidad (11-39%) del tratamiento quirúrgico tradicional51. Actualmente, es posible realizar un abordaje transmural endos-cópico, un abordaje percutáneo o una combinación de ambos. Existen incluso técnicas quirúrgicas menos invasivas como la necrosectomía laparoscópica o la necrosectomía transretroperitoneal videoasistida.

Hasta fechas recientes no existía evi-dencia científica que permitiera saber si los resultados obtenidos con estas nuevas vías de abordaje eran superiores a los de la cirugía tradicional. En 2010 se publicó un estudio multicéntrico procedente de los Países Bajos que, de forma prospec-tiva y aleatorizada, comparaba los resul-tados obtenidos mediante necrosectomía quirúrgica abierta frente a un abordaje mínimamente invasivo consistente en drenaje percutáneo o endoscópico, se-guido de un segundo drenaje similar si


no se producía mejoría tras 72 h o necro-sectomía transretroperitoneal videoasis-tida como alternativa52. En el grupo de necrosectomía quirúrgica se incluyeron 45 pacientes con necrosis pancreática infectada y 43 en el de abordaje mínima-mente invasivo; inicialmente se realizó drenaje percutáneo en 40 y endoscópico en 1. El 35% de los pacientes del grupo de abordaje mínimamente invasivo no requirió ningún tipo de necrosectomía. Se produjo un porcentaje de complica-ciones graves significativamente superior en el grupo de necrosectomía quirúrgica (69 frente a 40%; p = 0,006), no hubo diferencias en el de mortandad (16 frente a 19%; p = 0,7) y en el seguimiento a los 6 meses se comprobó que los pacientes sometidos a necrosectomía quirúrgica presentaban una mayor incidencia de hernias incisionales (24 frente a 7%; p = 0,03), diabetes mellitus de reciente aparición (38 frente a 16%; p = 0,02) y necesidad de tratamiento con enzimas pancreáticas sustitutivas (33 frente a 7%; p = 0,002). Por otra parte, los costes fueron también significativamente infe-riores en el grupo tratado con abordaje mínimamente invasivo. Estos resultados fueron posteriormente confirmados en un metaanálisis que analizó 215 pacien-tes con necrosis infectada tratados con abordaje mínimamente invasivo y 121 con necrosectomía quirúrgica53.

El grupo neerlandés ha publicado un segundo estudio clave en el que comparó de forma aleatorizada los resultados de la necrosectomía quirúrgica (necrosec-tomía transretroperitoneal videoasistida

o necrosectomía laparoscópica) con la necrosectomía endos cópica trans-gástrica y que incluía a 10 pacientes con necrosis infectada en cada gru-po54. La respuesta proinflamatoria medida mediante la determinación de IL-6 fue significativamente inferior tras la necrosectomía endoscópica que tras la quirúrgica (p = 0,004). Esto es impor-tante dado que el fallo multiorgánico, y consecuentemente el fallecimiento de estos pacientes, es debido fundamental-mente a la respuesta proinflamatoria55. De hecho, la incidencia de fallo multior-gánico tras el tratamiento endoscópico fue significativamente inferior (0 frente a 50%; p = 0,03), así como la inciden-cia de fístula pancreática (10 frente a 70%; p = 0,02) y la necesidad de uso de enzimas pancreáticas (0 frente a 50%; p = 0,04)53. La mediana de procedimien-tos de necrosectomía necesarios fue significativamente superior en el grupo endoscópico (3 frente a 1; p = 0,007)54.

Uno de los factores más importantes para decidir el abordaje inicial es el tiem-po de evolución de la NE. Está claro que retrasar cualquier tipo de intervención en pacientes con necrosis pancreática mejora los resultados del tratamiento56. En un estudio prospectivo y aleatorizado que comparó la necrosectomía quirúrgica precoz (en las primeras 48-72 h de ingre-so) frente al manejo conservador con ne-crosectomía tardía (pasados 12 días desde el ingreso) se comprobó que la mortali-dad en el grupo de cirugía precoz alcanzó el 56 frente al 27% del grupo manejado más conservadoramente con cirugía

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diferida (odds ratio [OR] = 3,4)55. La ma-yor parte de estas muertes fueron debidas a fallo multiorgánico y shock cardiogénico.

A partir de este estudio, la actitud en el manejo de las colecciones pancreáticas ha cambiado completamente y se intenta retrasar la cirugía lo máximo posible57. En este sentido, la nueva clasificación de Atlanta tiene una importancia cru-cial de cara al tratamiento endoscópico, dado que solo se recomienda plantear tratamiento endoscópico en aquellos pa-cientes con SQP o NE, es decir, en quie-nes presentan colecciones pancreáticas de más de 4 semanas de evolución, dado el riesgo de complicación que supone realizar dicho tratamiento en fases más precoces5,56. En pacientes seleccionados que presenten un deterioro clínico pro-gresivo se puede plantear un drenaje en-doscópico a partir de la tercera semana si en las técnicas de imagen se demuestra la encapsulación de la colección.

Si se tienen en cuenta los datos dis-ponibles en la literatura, en aquellos pacientes con deterioro clínico progre-sivo que requieran tratamiento invasivo antes de la tercera semana el tratamiento inicial debe consistir en un drenaje per-cutáneo retroperitoneal, con posibilidad de añadir posteriormente necrosectomía transretroperitoneal videoasistida o ne-crosectomía endoscópica transgástrica si no hay mejoría. Otros factores que influyen en la elección del abordaje ini-cial de las colecciones pancreáticas son factores anatómicos, antecedentes de ci-rugías previas, estado clínico del paciente e integridad del conducto pancreático.

En conclusión, en los últimos años se han producido avances importantes en el manejo endoscópico de las coleccio-nes pancreáticas. Por un lado, existen recomendaciones más claras en cuanto al momento en que debe plantearse el tratamiento endoscópico de un SQP o de una NE. La nueva clasificación de Atlanta indica que para el tratamiento endoscópico debe retrasarse al menos 4 semanas o 3 si en las pruebas de imagen se comprueba madurez de las paredes de la colección pancreática. Para el trata-miento del SQP, el drenaje endoscópico está considerado hoy en día de primera elección. Por otra parte, se ha demos-trado que el tratamiento mínimamente invasivo de la NE en el que se encuadra el drenaje endoscópico ofrece impor-tantes ventajas sobre la necrosectomía quirúrgica. En los próximos años son necesarios nuevos estudios que aclaren si el abordaje inicial endoscópico es mejor que el percutáneo para el manejo de la NE, así como cuál es la mejor combina-ción de los tratamientos disponibles para utilizar como alternativa de rescate.

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C A P Í T U L O 3

Manejo del dolor en la pancreatitis crónica

X. Molero

Resumen

El dolor abdominal es un síntoma frecuente en los pacientes con pancreatitis crónica que limita marcadamente su calidad de vida y genera un enorme gasto sanitario directo o indirecto. El dolor puede ser continuo o intermitente y, a menudo, de difícil control. El tratamiento se basa en la identificación y resolución de causas locales que desencadenen dolor, en el uso combinado de analgésicos según las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para dolores crónicos, en la eliminación de factores causantes de pancreatitis crónica y en el empleo razonado de medidas invasivas (endoscópicas o quirúrgicas) cuando fallen los tratamientos conservadores. La presencia de un seudoquiste requiere una aproximación terapéutica particular.

Palabras clave: dolor, pancreatitis cró-nica, ecoendoscopia, seudoquiste, pa-racetamol, metamizol, tramadol, pre-gabalina, morfina, antiinflamatorio no esteroideo (AINE), antioxidantes, opiá-ceos, enzimas pancreáticas, endoprótesis, bloqueo del plexo celíaco, radioterapia, pancreatectomía.

INTRODUCCIÓN

La pancreatitis crónica es una enfer-medad progresiva potencialmente fatal causada por una inflamación crónica persistente de variable intensidad que conduce a fibrosis y atrofia del parénqui-ma. La expresión clínica de este proceso adopta diversas formas que van desde brotes agudos de pancreatitis (que, en la práctica clínica, son indistinguibles

de ataques de pancreatitis aguda y que comportan un potencial nivel de com-plicaciones graves de magnitud similar) hasta síntomas resultantes del fallo de la función de la glándula (diabetes, malnu-trición). También existen formas de muy baja o nula expresividad clínica.

Se han formulado varias teorías para explicar el origen del dolor pancreático en estos pacientes, cuyo protagonismo central en la evolución de la enfermedad es un tanto enigmático cuando consideramos que otras enfermedades crónicas fibroin-flamatorias que afectan a órganos vecinos (como hepatitis crónica, gastritis crónica o nefritis crónica) no generan las caracterís-ticas del dolor propio de la pancreatitis crónica. Aunque ninguna de las teorías es del todo satisfactoria, el dolor se atribuye


a fenómenos inflamatorios locales, a hi-pertensión intracanalicular o intersticial y, más recientemente, a una neuropatía/ neuroplasticidad pancreática o cen-tral. Actualmente se acepta que el dolor pancreático puede ser el resultado de una combinación de estos factores. En este capítulo expondremos recomenda-ciones comúnmente aceptadas sobre el tratamiento del dolor en estos pacientes y argumentaremos nuestra estrategia de actuación en aquellos puntos en los que no exista un consenso generalizado. No es un objetivo de este capítulo entrar en consi-deraciones etiológicas o fisiopatológicas a no ser que sean importantes en la elección de modalidades terapéuticas particulares.

Desde el punto de vista de la actua-ción clínica, la pancreatitis crónica puede considerarse el paradigma de enferme-dad donde el concepto de medicina per-sonalizada adquiere un pleno sentido. No solo la expresión clínica de esta en-tidad es muy variable, sino que también las causas que conducen al desarrollo de la misma están muy condicionadas por factores genéticos y ambientales no del todo comprendidos. Además, la sinto-matología y las estrategias terapéuticas que se han de aplicar varían de paciente a paciente en función del estadio de la enfermedad y de las diversas y complejas complicaciones que pueden presentarse.

DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

El dolor abdominal es el síntoma más frecuente, el que suele llevar al paciente a buscar atención médica y el que mayor

impacto tiene en la calidad de vida de los pacientes con pancreatitis crónica. Se calcula que puede llegar a afectar al 90-95% de los casos y es motivo frecuen-te de hospitalización, pero es posible que esta cifra esté sobredimensionada, dado que la prevalencia de pancreatitis crónica paucisintomática no es bien conocida. El dolor que experimentan estos pacientes puede ser de baja intensidad, aunque a veces llega a ser insoportable y de difícil control farmacológico. Se ha calculado que en EE. UU. los ingresos hospitalarios por pancreatitis aumentaron un 62% en-tre los años 1988 y 20041, con un coste directo o indirecto muy elevado.

FORMAS DE PRESENTACIÓN DEL DOLOR EN LA PANCREATITIS CRÓNICA

Desde el punto de vista terapéutico es importante tener en cuenta que el dolor se puede presentar de forma continua o intermitente, y con una intensidad muy variable, desde leve malestar epigástrico a intenso dolor que requiere atención médica urgente. Así, es importante ajustar la dosis de analgésicos según la presencia e intensidad del dolor, ya que fácilmente podemos incurrir en sobre-dosificación si mantenemos la misma prescripción terapéutica cuando el dolor reduce sus niveles de intensidad. Por ello, los derivados opiáceos de liberación prolongada están contraindicados en estos pacientes, ya que fácilmente con-ducen a adicción por sobredosificación inadvertida.

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Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica 39

En España, la mayoría de pacientes con pancreatitis crónica sufren dolor en brotes, en compañía o no de episo-dios de pancreatitis. Menos de un 20% refieren dolor continuo, que también presenta fluctuaciones de intensidad, in-dependientemente de que, además, estos pacientes puedan tener brotes agudos adicionales de pancreatitis2.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA (fig. 3-1)

Ante un paciente con pancreatitis cróni-ca que presenta dolor hemos de precisar en lo posible las características de este (continuo o intermitente, antiguo o de nueva presentación, intensidad, etc.) y establecer un plan de acción inmediata

FIGURA 3-1. Diagrama de flujo que describe nuestra estrategia terapéutica ante un paciente con pancreatitis crónica y dolor abdominal. AINE, antiinflamatorio no esteroideo.


para tratar el dolor y un plan de acción a largo plazo para mitigar posibles reci-divas. El plan de acción inmediata debe incluir un tratamiento farmacológico efectivo y una investigación clínica en busca de complicaciones recientes que puedan requerir un tratamiento especí-fico. El plan a largo plazo se detallará más adelante.

Las complicaciones que se asocian a pancreatitis crónica y que pueden causar o exacerbar dolor se detallan en el cua-dro 3-1. Para detectar la presencia de es-tas complicaciones se aconseja realizar una batería de exploraciones que pueden incluir, en función de la sospecha diag-nóstica, ecografía abdominal, tomografía computarizada (TC) con un protocolo

pancreático específico, ecoendoscopia y/o resonancia magnética con contraste con o sin infusión de secretina. La pre-sencia de un seudoquiste en un paciente con pancreatitis crónica y dolor requiere la adopción de una estrategia particular que se discutirá más adelante.

TRATAMIENTO ANALGÉSICO

La potencia comparada entre analgésicos se puede deducir de estudios prospecti-vos aleatorizados y controlados en dosis única contra placebo frente a un dolor agudo, pero los resultados no siempre son extrapolables a situaciones de dolor crónico y las asociaciones de fármacos solo han sido bien estudiadas en este contexto en algunos casos. Para tratar el dolor en la pancreatitis crónica conviene administrar fármacos:

• En presencia de dolor (continuo o episódico).

• Con indicación de dosis eficaces a intervalos adecuados.

• Mediante ajuste de las dosis a la evo-lución de la intensidad del dolor.

• Con vigilancia de las funciones renal, respiratoria y hepática.

• Teniendo presente el entorno hospita-lario o ambulatorio para decidir la vía de administración de los analgésicos y adoptar medidas de monitorización de la intensidad del dolor.En líneas generales, se acepta seguir

las indicaciones de la OMS para el trata-miento del dolor crónico, que propone administrar fármacos contra el dolor de una forma escalonada, empezando por

CUADRO 3-1. Complicaciones que se asocian a pancreatitis crónica y que pueden causar o exacerbar dolor

• Brote agudo de pancreatitis• Seudoquiste y complicaciones asociadas

(hemorragia, infección, rotura, compresión)

• Obstrucción ductal• Hemorragia intraductal (hemosuccus

pancreaticus)a

• Estenosis duodenal y dificultad de vaciamiento gástrico

• Ulcus duodenal y litiasis biliarb

• Estenosis colónica• Colangitis agudac

• Neoplasias pancreáticas sólidas o quísticasd

• Dismotilidad digestiva

aCursa con dolor en el 50% de los casos.bEnfermedades asociadas frecuentes a pancreatitis crónica.cLa simple dilatación del colédoco sin presencia de colangitis o

litiasis no se considera responsable del dolor abdominal.dEl 4-6% de los pacientes con pancreatitis crónica

desarrollarán un cáncer de páncreas.

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analgésicos no esteroideos, y asociar pro-gresivamente otros fármacos en función de la efectividad conseguida en el control del dolor (fig. 3-2).

En dolores de intensidad moderada se puede emplear paracetamol 500- 1.000 mg/4-6 h (máximo 4 g/día). La toxicidad hepática del paracetamol es mayor en pacientes alcohólicos. El me-tamizol es una buena alternativa (0,5-2 g/ 6-8 h, máximo 8 g/día), pero su uso está limitado en algunos países por aparición de discrasias sanguíneas (trombopenia, agranulocitosis). El metamizol, en dosis de 1-2 g por vía intravenosa, consigue una potencia analgésica equivalente o su-perior a 800 mg de ibuprofeno o 100 mg de diclofenaco, todos ellos muy superio-res a 10 mg de morfina o 100 mg de pe-tidina. No se ha evaluado en estudios de calidad la combinación de paracetamol con metamizol. En dosis equipotentes, el paracetamol y el metamizol parecen igualmente eficaces en el control de un dolor de moderada intensidad.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son efectivos y potentes, pero pue-den inducir lesiones gastrointestinales y cardiovasculares y alterar la función renal. Estos efectos son dosis-dependientes, por lo que debe evaluarse el riesgo/beneficio de forma individual. La combinación de paracetamol e ibuprofeno incrementa la potencia analgésica de ambos fármacos y permite emplear dosis menores. La combinación de paracetamol y ketopro-feno también se ha demostrado eficaz.

El paracetamol asociado a codeína (60 mg/4-6 h) o a tramadol (50-100-150 mg/4-6 h) incrementa su efectividad. La codeína y otros derivados opiáceos afectan más que el tramadol a la motili-dad del tubo digestivo y pueden provocar estreñimiento pertinaz, que es de difícil tratamiento. En este sentido, el tramadol ha mostrado tener un mejor perfil de seguridad3.

No existe experiencia con el empleo de antidepresivos o anticonvulsivantes como terapia adyuvante en el tratamiento del dolor en pancreatitis crónica, aunque su uso está recomendado en dolores crónicos de otra etiología y se han empleado en el manejo del dolor en la pancreatitis cróni-ca. Solo la pregabalina ha sido analizada en estudios controlados aleatorizados, donde ha mostrado un discreto beneficio en pa-cientes seleccionados. Se aconseja iniciar el tratamiento con dosis de 75 mg/12 h y aumentar la dosificación según tolerancia hasta llegar a los 300 mg/12 h4,5. Los efec-tos secundarios directamente atribuibles a pregabalina son de tipo neurológico (sensación de embriaguez).

FIGURA 3-2. Esquema de la escalera de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el empleo de fármacos en pacientes con dolores crónicos.


Las recomendaciones sobre el uso de opiáceos mayores para dolor crónico no canceroso son controvertidas. En general, se reservan para dolores no controlables con otros fármacos, en busca de la adición de efectos analgésicos. Sin embargo, el beneficio no siempre es evidente. El dolor por pancreatitis crónica muestra amplias oscilaciones de intensidad y existe riesgo de sobredosificación y de favorecer adic-ción y/o depresión respiratoria. Este ries-go disminuye mucho si se ajusta la dosis a la intensidad del dolor. Por ello son prefe-ribles opiáceos de metabolización rápida en dosis e intervalos variables ajustados a la intensidad del dolor a preparaciones de larga duración (como fentanilo en parche cutáneo, 25-100 mg/72 h). Podemos em-plear morfina, oxicodona y buprenorfina. El uso de petidina (meperidina) no está justificado por riesgo de neurotoxicidad, que se incrementa en presencia de insufi-ciencia renal y no ofrece ninguna ventaja sobre la morfina.

Un efecto secundario común de los opiáceos mayores es la aparición de es-treñimiento. Para combatir estreñimien-to secundario a opiáceos se ha intentado emplear naloxona, naloxegol, lubipros-tona, prucaloprida, metilnaltrexona o incluso combinaciones de opiáceos con estos antagonistas (oxicodona/naloxona) con resultados subóptimos6,7.

Como se ha mencionado, en un pa-ciente con dolor crónico se recomienda introducir analgésicos de forma escalo-nada. Puede empezarse con paraceta-mol. Si el dolor es intenso o no cede, podemos añadir ibuprofeno de forma

puntual o tramadol, preferible en tra-tamientos prolongados por presentar menores efectos adversos. El metamizol es una buena alternativa, pero debemos vigilar el hemograma. Si el dolor no se controla podemos realizar una prueba de tratamiento con opiáceos mayores mediante el ajuste de las dosis al dolor. Es aconsejable reconsiderar su empleo si el tratamiento se prolonga más de 3 me-ses, atendiendo a la aparición de efectos adversos o a la falta de beneficio real. Una buena pauta es la administración de 10-40 mg/4 h de morfina oral. Las alter-nativas son: morfina MST® (10-40 mg/ 8-12 h), oxicodona (10-40 mg/12 h) y buprenorfina sublingual (0,2-0,4 mg/ 6-8 h) o intramuscular (0,3-0,6 mg/6-8 h).

Antes de indicar tratamiento con opiáceos se puede introducir pregabalina en el esquema terapéutico.

PLAN DE ACCIÓN NO INMEDIATO O A LARGO PLAZO

Corrección de factores etiológicos

El empleo de fármacos analgésicos es solo un aspecto de la planificación multimo-dal del tratamiento del dolor en pacien-tes con pancreatitis crónica. En muchas ocasiones desconocemos la causa de la enfermedad y de los factores que influ-yen en su evolución, pero a largo plazo conviene tratar las causas conocidas de pancreatitis crónica, ya que esta acción puede llegar a eliminar los síntomas. Los efectos más espectaculares se consiguen con el tratamiento específico de la pan-creatitis autoinmune y de la pancreatitis

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de causa obstructiva. La pancreatitis auto-inmune será discutida en el capítulo 5 de esta monografía, mientras que entre las causas de obstrucción ductal conviene recordar toda la patología duodenal y peripapilar, los tumores papilares mu-cinosos intraductales y las lesiones cau-santes de estenosis ductales (accidentales o por lesiones inflamatorias previas). La aproximación al tratamiento de causas obstructivas suele requerir intervencio-nes endoscópicas o quirúrgicas.

En caso de que se identifique una masa sospechosa en el páncreas, se debe plan-tear una opción quirúrgica y considerar la presencia de pancreatitis autoinmune. Si no se identifican criterios de irreseca-bilidad (afectación vascular, peritoneal o metástasis), una masa pancreática sospe-chosa de cáncer tiene indicación quirúr-gica sin necesidad de confirmación histo-lógica previa. Esta actitud está justificada para evitar la diseminación de células neoplásicas por los trayectos de punción. Debemos considerar dos excepciones: a) la citología o la biopsia se realizan me-diante ecoendoscopia a través de la pared duodenal (aunque la negatividad de la muestra para células de cáncer no excluye neoplasia), y b) existe sospecha fundada de pancreatitis autoinmune y solo una biopsia llevará al diagnóstico. Es eviden-te que, con este planteamiento, algunos pacientes con masas inflamatorias serán tratados con pancreatectomías a costa de mejorar la expectativa de supervivencia de los pacientes con cáncer resecable.

Otras causas de pancreatitis crónica se relacionan en el cuadro 3-2.

CUADRO 3-2. Factores asociados al desarrollo de pancreatitis crónica (PC): TIGAR-O

Tóxico-metabólicos

AlcoholTabacoHipercalcemiaHiperlipidemia (infrecuente y controvertido)Insuficiencia renal crónicaFármacosTóxicos

Idiopáticos

Inicio precozInicio tardíoTropicalOtros

Genéticos

Mutación gen del tripsinógeno catiónicoMutación gen CFTRMutación gen SPINK1Quimotripsina CDéficit a1-antitripsina (posible)

Autoinmunes

PC autoinmune aisladaPC autoinmune asociada a otras enfermedades (síndrome de Sjögren, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria)

Recurrentes y graves

Pancreatitis aguda grave posnecróticaPancreatitis aguda recurrenteIsquemiaPostirradiación

Obstructivos

Pancreas divisumDisfunción del esfínter de OddiObstrucción ductalLesiones postraumáticasLesiones quísticas duodenales periampulares


Aunque faltan estudios controlados que lo confirmen, la experiencia clínica nos dice que la abstención de alcohol y tabaco tiende a reducir a largo plazo el nivel basal de dolor y los brotes agudos de la enfermedad. A la inversa, no existe ningún motivo para que no aconseje-mos a nuestros pacientes que dejen de beber alcohol y de fumar. Tanto la ingesta de alcohol como el hábito de fumar se han visto asociados a una peor evolución de la enfermedad y a un mayor núme-ro de brotes de pancreatitis.

Antioxidantes

Diversos estudios clínicos sugieren que los antioxidantes pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la pancreatitis cróni-ca. Un estudio prospectivo aleatorizado y doble ciego demostró que una combi-nación de antioxidantes consigue mejo-rar el dolor y la calidad de vida de estos pacientes, en especial de aquellos que no beben alcohol, si bien la magnitud del beneficio real no fue espectacular8. La intención de obtener un beneficio con el uso de antioxidantes se establece a largo plazo (2,5-6 meses) y no se anticipan efectos adversos importantes. Un es-tudio posterior no pudo confirmar estos datos, pero incluyó un elevado número de pacientes enólicos9.

Enzimas pancreáticas

No se ha demostrado eficacia concluyente con el tratamiento con enzimas pancreá-ticas. Estudios iniciales reportaron efectos beneficiosos sobre el dolor abdominal en pacientes con pancreatitis crónica

tratados con enzimas pancreáticas sin cobertura entérica. Sin embargo, es-tudios posteriores no confirmaron estos efectos y una revisión sistemática de la base de datos Cochrane tampoco pudo dar soporte a esta estrategia terapéutica10. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse de un período de prueba de 2 meses si se administran enzimas sin protección duodenal y asociados a fárma-cos que contrarresten la acidez gástrica. Recientemente, un estudio diseñado por otro motivo observó que el porcentaje de pacientes con pancreatitis crónica sin do-lor aumentó del 49 al 81% tras 1 año de tratamiento con enzimas pancreáticas11.

MEDIDAS INVASIVAS

Si el tratamiento farmacológico y la eliminación de posibles factores etioló-gicos fracasan en el control del dolor, o el paciente requiere opiáceos de forma persistente, se aconseja adoptar medidas invasivas, entre las que consideramos in-tervenciones endoscópicas y quirúrgicas.

Utilidad de procedimientos endoscópicos

Aunque los tratamientos quirúrgicos son más efectivos que los endoscópicos, algunas sociedades médicas recomien-dan emplear en primer lugar la aproxi-mación endoscópica porque es menos invasiva, se puede repetir, llega a contro-lar el dolor y puede ser la única opción en pacientes de alto riesgo quirúrgico. Las opciones endoscópicas se limitan a actuaciones menores (esfinterotomía)

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o a dilatación de estenosis, colocación de endoprótesis, extracción de cálculos, dre-naje de seudoquistes y bloqueo del plexo celíaco. Salvo en el drenaje de seudoquis-tes, la efectividad global de estas medidas es discutida. Es evidente que muchos pacientes obtienen un beneficio inme-diato, pero los resultados a largo plazo no están convenientemente estudiados.

Para tratar una obstrucción ductal se pueden intentar aproximaciones endos-cópicas12-14. Si existen litiasis ductales de más de 4 mm que causan obstrucción con dilatación ductal preestenótica, se puede recomendar la práctica de litotri-cia extracorpórea previa a la extracción endoscópica. Si existe una única esteno-sis ductal con dilatación preestenótica, algunos grupos aconsejan dilatar la es-tenosis y colocar una endoprótesis en el conducto principal que se puede dejar unos 12 meses si el dolor mejora.

Con el objeto de obtener beneficio inmediato, pero no permanente, se ha empleado el bloqueo del plexo celíaco, que se puede hacer guiado por TC o por ecoendoscopia. Generalmente, se inyecta alrededor del plexo celíaco la combina-ción de un corticoide (triamcinolona) y un anestésico local (bupivacaína). El objetivo es bloquear los nervios sensitivos que proceden del páncreas y se dirigen al córtex. Sin embargo, los resultados no son muy buenos, con mejorías ini-ciales del 50% pero perdurables solo en el 10% de los pacientes. Además, las complicaciones no son irrelevantes, ya que se presentan con relativa fre-cuencia episodios de ortostatismo-

hipotensión, diarrea e incluso aumento paradójico del dolor, además de otras complicaciones infrecuentes pero po-tencialmente más graves.

Radioterapia

Una alternativa terapéutica que se ha pro-puesto en pacientes con dolor pancreático no controlado secundario a pancreati-tis crónica y alto riesgo quirúrgico es la administración de una dosis única de radioterapia en el territorio pancreático2. La idea nace de los buenos resultados antiálgicos y antiinflamatorios de una dosis similar aplicada a patología os-teoarticular. Los resultados de un estudio prospectivo no controlado sugieren que algunos pacientes pueden beneficiarse de esta estrategia terapéutica y evitar una cirugía mutilante (fig. 3-3). En este estudio, la radioterapia consiguió con-trolar los brotes de pancreatitis aguda, redujo marcadamente el nivel de dolor continuo, aumentó la calidad de vida de los pacientes y se acompañó de un in-cremento significativo del peso corporal.

Cirugía

El último escalón del manejo de pacien-tes con pancreatitis crónica y dolor se ha reservado a la cirugía. El objetivo del tra-tamiento quirúrgico es resolver el dolor pancreático no controlado mientras se preserva en lo posible la función exocrina y endocrina. Se han publicado unos cuan-tos estudios de calidad que demuestran que los procedimientos quirúrgicos son efectivos en el control del dolor y en me-jorar la calidad de vida de estos pacientes.


En general, los tratamientos quirúrgicos son efectivos de forma inmediata en el control del dolor (85%), pero su efectivi-dad desciende al 50% en el seguimiento a largo plazo. El pronóstico siempre es peor en alcohólicos y en fumadores.

El problema clínico es decidir el mo-mento óptimo en el que un paciente con pancreatitis crónica y dolor debe ser in-tervenido como consecuencia de dolor incontrolado. Se distinguen dos tipos de intervenciones quirúrgicas: las de dre-naje y las resecciones. Algunos pacientes pueden beneficiarse de intervenciones

de drenaje ductal (pancreaticoyeyunos-tomía) siempre y cuando el ducto prin-cipal esté dilatado y no exista una masa en la cabeza de páncreas. En este sentido, estas intervenciones quirúrgicas parecen ser más efectivas que las medidas endos-cópicas para el control del dolor15,16. Si no existe dilatación ductal o las inter-venciones de drenaje no son efectivas, se plantean diversas modalidades de pan-createctomía cuya efectividad global en el control del dolor pancreático es muy superior a las intervenciones de drenaje. Las modalidades quirúrgicas que parecen

FIGURA 3-3. A. Simulación del campo de radiación que reciben los diferentes órganos abdominales. La línea roja delimita la zona que recibirá una radiación calculada de 8 Gy. La línea amarilla delimita la zona que recibe 4 Gy, y la línea azul, la zona que recibe 1 Gy. B. Representación esquemática de los brotes de pancreatitis en cada paciente a lo largo del tiempo. La línea de puntos indica el punto de aplicación de la radioterapia. *Paciente que recidivó y se sometió a cirugía. **Paciente fallecido 4 meses después de recibir tratamiento por complicaciones pulmonares de fibrosis quística. ***Paciente que recibió dos sesiones de tratamiento por recidiva temprana. ****Segunda sesión de radioterapia por recidiva del dolor sin evidencia de pancreatitis aguda. Las flechas indican la aplicación de una nueva sesión de radioterapia. (A. por cortesía de Guarner L et al. Am J Gastroenterol 2009.)

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tener mejores resultados a largo plazo son las intervenciones de resección de la cabeza pancreática con preservación duodenal, pero no existe consenso sobre las ventajas de estas resecciones en com-paración con las más clásicas pancreato-duodenectomías con o sin antrectomía17. La cirugía sobre una pancreatitis crónica es más compleja en presencia de hiper-tensión portal por trombosis de la vena esplénica o la mesentérica superior, y con-lleva mayor incidencia de complicaciones. Si hay trombosis portal, se aconseja es-plenectomía siempre y cuando la vena mesentérica superior esté permeable.

Para tomar una decisión quirúrgica ponderada conviene conocer el estado de la función endocrina, la presencia o no de hipertensión portal segmentaria e incluso la existencia de mutaciones genéticas (SPINK1, PRSS1, CFTR, etc.) que pueden condicionar la evolución del remanente pancreático a largo pla-zo. En algunas condiciones particulares se puede plantear la realización de una pancreatectomía total con autotrasplante de islotes de Langerhans18, ya que la pan-createctomía total simple aboca a diabe-tes mellitus de difícil control. En ocasio-nes, esta opción puede no ser viable en pancreatitis crónicas muy evolucionadas por destrucción extensa del parénquima pancreático.

DOLOR PANCREÁTICO Y SEUDOQUISTE (fig. 3-4)

Es esta una situación especial en la evo-lución de una pancreatitis crónica. Entre el 20 y el 40% de los pacientes pueden

llegar a desarrollar un seudoquiste. Co-mo axioma se acepta que la presencia de un seudoquiste en un paciente con pancreatitis crónica y dolor se debe considerar una causa posible del dolor, independientemente del tamaño. Puede que no se trate de la causa primaria del dolor, sino más bien de una manifes-tación secundaria de un proceso in-flamatorio subyacente persistente, pero en la práctica esta diferenciación es solo teórica, ya que las actuaciones terapéuti-cas tienden a resolver ambos problemas. Por tanto, en presencia de un seudoquis-te en pacientes con dolor abdominal se recomienda que las intervenciones terapéuticas consideren el tratamiento concomitante del seudoquiste.

• En primer lugar, es necesario precisar el diagnóstico de seudoquiste. Se debe desconfiar de formaciones quísticas pancreáticas o peripancreáticas en aquellos pacientes en los que no exis-te historia o signos morfológicos cla-ros de pancreatitis crónica (fig. 3-5). La presencia de calcificaciones no es un signo patognomónico de pancreati-tis crónica y no excluye la posibilidad de que el quiste tenga otra naturaleza (tumor mucinoso, tumor neuroendo-crino, etc.). Hay que desconfiar tam-bién de los quistes que presentan septos o tienen una masa «inflamatoria» jun-to a la pared.

• Se considera un seudoquiste compli-cado el que comprime órganos adya-centes (colédoco, colon, riñón, bazo, etc.), se infecta, induce hemorragia o compromiso vascular (trombosis,

FIGURA 3-4. Aproximación a paciente con pancreatitis crónica y seudoquiste. A. Debemos desconfiar del diagnóstico de seudoquiste en pacientes con una formación quística pancreática o peripancreática en los que no existe historia clara de PC, no presentan signos morfológicos claros de PC, el quiste presenta septos o existe una masa «inflamatoria» junto a la pared de la formación quística. B. Un seudoquiste infectado requiere drenaje urgente. La decisión de una aproximación percutánea inicial o una intervención quirúrgica definitiva es opcional. Se debe realizar examen de Gram y cultivo del contenido del SQ. También hay que enviar muestras para estudio citológico y de CEA. La punción percutánea está contraindicada en presencia de ascitis o hemorragia intraquística. El drenaje percutáneo solo resuelve el 30-40% de los SQ, pero si está infectado hay que dejar un drenaje hasta decidir un tratamiento definitivo. Si existe una vía de acceso favorable, la ecoendoscopia con punción y drenaje es una buena alternativa a la punción percutánea y evita la posible formación de fístulas externas. C. La presencia de complicaciones vasculares, de dilatación o estenosis ductal condiciona la decisión terapéutica. Complicaciones a tener en cuenta un seudoquiste son: 1) hemorragia intraquística, intraabdominal o digestiva; 2) formación de seudoaneurisma; 3) trombosis venosa; 4) infección; 5) compromiso de órganos vecinos (colédoco, colon, riñón, bazo, etc.); 6) ruptura intraabdominal, y 7) formación de fístulas. D. Si el Wirsung está dilatado, es recomendable buscar una solución de derivación quirúrgica ductal. Si el SQ no comunica con el conducto principal, puede resecarse. Siempre es razonable remitir material para citología y CEA. El abordaje de un seudoquiste con hemorragia o compromiso vascular suele requerir una cirugía exerética. En otras situaciones, si existe dilatación del Wirsung o comunicación con el árbol ductal, se pueden plantear intervenciones de drenaje, endoscópicas, laparoscópicas o de cirugía abierta. E. De un 20 a un 60% de seudoquistes no complicados pueden evolucionar hacia su resolución espontánea, en especial si tienen su origen en un brote de pancreatitis aguda. Si persisten o crecen, deben de ser abordados, independientemente de su tamaño, para evitar complicaciones futuras (entre 10 y 40%). PC, pancreatitis crónica; QD, quistoduodenostomía; QG, quistogastrostomía; SQ, seudoquiste.

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seudoaneurisma). Puede incluso in-ducir la formación de fístulas y llegar a una ruptura.

• Un seudoquiste infectado requiere drenaje urgente. La decisión de una aproximación percutánea o endos-cópica inicial o una intervención qui-rúrgica definitiva es opcional. La pun-ción percutánea está contraindicada en presencia de ascitis o hemorragia intraquística. El drenaje percutáneo solo resuelve el 30-40% de los seudo-quistes; pero es útil si está infectado: hay que dejar un drenaje hasta decidir

un tratamiento definitivo. En todo ca-so, se debe realizar tinción de Gram y cultivo del contenido del seudoquiste, así como enviar muestras para estudio citológico y para determinación de antígeno carcinoembrionario (CEA). Si existe una vía de acceso favorable, que puede ser tanto transpapilar como transmural, la endoscopia o ecoendos-copia con punción y drenaje es una buena alternativa a la punción percu-tánea y evita la posible formación de fístulas externas19.

• Aunque no esté infectado, es perti-nente evaluar el seudoquiste mediante angiografía por TC y/o arteriografía en busca de complicaciones vasculares y de dilataciones o estenosis ductales, ya que estas condicionan la decisión terapéutica. Si el seudoquiste no está complicado se pueden adoptar varias modalidades de drenaje o incluso con-siderar un tiempo de seguimiento si el paciente no presenta dolor abdominal, ya que del 20 al 60% de los seudoquis-tes no complicados pueden evolucio-nar hacia su resolución espontánea, en especial si tienen su origen en un brote de pancreatitis aguda.

• Independientemente de su tamaño, si persisten o crecen, se deben abordar para evitar complicaciones futuras (10-40%). Se puede practicar cirugía exerética en un seudoquiste compli-cado con hemorragia o compromiso vascular. En otras situaciones se pue-den plantear intervenciones de drena-je endoscópicas, laparoscópicas o de cirugía abierta si existe dilatación del conducto de Wirsung o comunicación

FIGURA 3-5. Imagen de resonancia magnética en paciente de 23 años con pancreatitis de repetición y dilatación ductal discreta, cuya orientación diagnóstica inicial fue de pancreatitis crónica y formación de seudoquiste. La dilatación quística de la cabeza pancreática con comunicación con el conducto principal ya estaba presente en la primera imagen del primer brote de pancreatitis, y algunos detalles morfológicos sugerían que se trataba de una neoplasia papilar intraductal mucinosa. El diagnóstico fue apoyado por un antígeno carcinoembrionario (CEA) intraquístico elevado y confirmado tras resección quirúrgica y examen histológico.


con el árbol ductal. La elección de una u otra modalidad terapéutica debe ser individualizada.

• Si el seudoquiste no se comunica con el conducto principal, puede resecarse. Siempre es razonable remitir material para citología y determinación de CEA.

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C A P Í T U L O 4

Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina

J. E. Domínguez-Muñoz, J. Iglesias-García y J. Lariño-Noia

Resumen

La insuficiencia pancreática es una consecuencia de diferentes patologías de origen pancreático que conducen a una pérdida del parénquima pancreático, obstrucción del conducto pancreático principal, disminución de la estimulación pancreática o inactivación de las enzimas pancreáticas debidas a hiperclorhidria. También se recogen en este apartado las consecuencias de la cirugía pancreática y de la cirugía gastrointes-tinal. Entre las manifestaciones clínicas están la distensión abdominal, la flatulencia, la esteatorrea y la malnutrición. La malnutrición, factor fundamental para la pérdida de peso, se ha relacionado con una elevada morbimortalidad, secundaria a un incremento en el riesgo de complicaciones relacionadas con la propia desnutrición y con eventos cardiovasculares.

La evaluación de la función pancreática exocrina, mediante la cuantificación de la grasa fecal, y el test de aliento optimizado con triglicéridos marcados con 13C (13C-MTG) son los métodos de elección para su diagnóstico. En la práctica clínica, se consideran pacientes de alto riesgo para presentar insuficiencia pancreática aquellos con pancreatitis necrotizante grave, cirugía pancreática y gastrointestinal, tumores de cabeza de páncreas y pancreatitis crónica calcificante.

Además de aliviar los síntomas relacionados con la maldigestión, el objetivo princi-pal del tratamiento enzimático sustitutivo es garantizar un estado nutricional normal. El tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina se basa en la administración de enzimas pancreáticas exógenas. En la actualidad se ha abandonado la recomendación clásica de restricción de la ingesta de grasa en estos pacientes.

El tratamiento enzimático sustitutivo debería imitar el patrón fisiológico de la secreción exocrina del páncreas. En este punto, las enzimas pancreáticas en la forma de minimicroesferas con recubrimiento entérico están consideradas como la mejor preparación comercializada de enzimas pancreáticas. En general, el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes operados es similar al de los que padecen pancreatitis crónica. En este artículo de revisión analizamos la situación actual del diagnóstico y del tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina.


Palabras clave: insuficiencia pancreática exocrina, maldigestión, malabsorción, pancreatitis, cirugía pancreática, adeno-carcinoma de páncreas, elastasa fecal, test de aliento con triglicéridos marcados, Van de Kamer, esteatorrea, coeficiente de absorción de grasa, malnutrición.

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia pancreática exocrina es una de las principales consecuencias de las enfermedades que conducen a una pérdida de parénquima pancreático (pancreatitis crónica, fibrosis quística, pancreatitis aguda necrotizante, diabetes mellitus tipo 1 y 2), a una obstrucción del conducto pancreático principal (tumores pancreáticos o ampulomas), a una disminución de la estimulación pancreática (enfermedad celíaca) o a una inactivación de las enzimas pancreáti-cas mediada por el ácido (síndrome de Zollinger-Ellison)1. Además, las resec-ciones quirúrgicas pancreáticas y gas-trointestinales, como la gastrectomía o la duodenopancreatectomía, son causas frecuentes de insuficiencia pancreática exocrina debido a la asincronía pos-prandial, a la disminución de la estimu-lación pancreática y a la propia pérdida del parénquima pancreático (en el caso de cirugías de resección).

La manifestación clínica fundamental de la insuficiencia pancreática exocrina es la desnutrición. Otros síntomas, como las molestias abdominales o las caracterís-ticas heces grasas asociadas a la esteato-rrea (sueltas, grasientas, con olor fétido

y voluminosas, difíciles de eliminar), no están siempre presentes, dado que los pacientes tienden a limitar la ingesta de grasa. De hecho, la maldigestión es la causa principal de la pérdida de peso en pacientes con insuficiencia pancreá-tica exocrina. Estos pacientes presentan niveles plasmáticos circulantes bajos de micronutrientes, vitaminas liposolubles y lipoproteínas, lo que se ha relacionado con una alta morbilidad y mortalidad secundaria a un mayor riesgo de com-plicaciones relacionadas con la malnu-trición y eventos cardiovasculares2. De he-cho, la pancreatitis crónica se asocia con un riesgo cuatro o cinco veces mayor de muerte en comparación con la población general3,4.

DIAGNÓSTICO DE INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA

La valoración funcional del páncreas exo-crino puede ser importante para apoyar el diagnóstico de pancreatitis crónica en aquellos casos en los que los hallazgos morfológicos en las pruebas de imagen no son concluyentes. Sin embargo, el papel más relevante de la valoración fun-cional del páncreas es el de la detección de la insuficiencia pancreática primaria o secundaria en pacientes con enferme-dad pancreática conocida o después de una cirugía gastrointestinal, con el fin de ayudar a establecer la indicación del tratamiento enzimático sustitutivo, y el control y la monitorización de su eficacia.

El patrón oro para el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina es la

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Capítulo 4 Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina 55

cuantificación del coeficiente de absor-ción de grasa (CAG) tras la determi-nación de grasa fecal medida mediante el test clásico de Van de Kamer. Sin em-bargo, esta prueba tiene varios incon-venientes importantes que limitan su aplicabilidad clínica. Los pacientes deben seguir una dieta estándar que contiene alrededor de 100 g de grasa al día durante 5 días consecutivos y recoger la totalidad de las heces producidas en los últimos 3 días. Esto no es fácil de cumplir para muchos pacientes. La recogida de las he-ces durante esos 3 días es necesaria para permitir un período suficientemente largo con el fin de evitar errores y varia-bilidad. Pero no solo el cumplimiento del paciente es una importante limitación en la cuantificación de la grasa fecal; también es complejo el manejo de las muestras en el laboratorio. Las muestras recogidas esos 3 días deben homogeneizarse pri-mero, para procesarse posteriormente de forma manual, lo que hace que la prueba sea desagradable e incómoda. Un nuevo método basado en la técnica del infra-rrojo cercano mediante un análisis de espectrometría por infrarrojos (NIRA) ha simplificado enormemente el proceso de cuantificación de la grasa fecal y, por tanto, ayuda a su aplicación en la práctica clínica5. No obstante, las dificultades aso-ciadas con el cumplimiento del paciente y la homogeneización de las muestras siguen pendientes de resolución.

Se ha desarrollado un test de aliento optimizado con triglicéridos marcados con 13C (13C-MTG) como una alterna-tiva a la CAG para el diagnóstico de la

insuficiencia pancreática en la rutina clínica6. En esta prueba, se administra por vía oral un sustrato marcado junto con una comida de prueba. Después de la hidrólisis intraduodenal del sustrato por las enzimas pancreáticas específicas, los metabolitos marcados con 13C se li-beran, se absorben en la luz intestinal y se metabolizan en el hígado. Como con-secuencia del metabolismo hepático, se libera el 13CO2, que se elimina en el aire espirado (fig. 4-1). La cantidad de 13CO2 exhalado, que refleja de forma indirecta la función pancreática exocrina, se debe medir mediante espectrometría de masas o, menos aconsejable, mediante análisis de infrarrojos. Según el protocolo desa-rrollado por nuestro grupo, se mezcla en una comida de prueba sólida, que con-tiene 16 g de grasa, un total de 250 mg de 13C-MTG6. Se recogen las muestras de aliento en tubos de 10 ml antes (mues-tra basal) y en intervalos de 15 o 30 min durante 6 h después de la ingesta de la comida. Entre 20-30 min antes de la comida se administra una dosis única

FIGURA 4-1. Fundamento del test de aliento con triglicéridos marcados con 13C (13C-MTG).


de un procinético (p. ej., metoclopra-mida) por vía oral para evitar artefactos en relación con el vaciamiento gástrico. Mediante espectrometría de masas se mide la cantidad de 13CO2 en las mues-tras de aliento obtenidas. El resultado de la prueba se expresa como la cantidad total de 13CO2 recuperado a lo largo de 6 h. La sensibilidad diagnóstica del test de aliento con 13C-MTG para determinar maldigestión grasa es mayor del 90%6. Este test es también muy eficaz para diagnosticar insuficiencia pancreática exocrina secundaria, como tras una re-sección gástrica total o parcial o después de una duodenectomía. Este test es fá-cil de aplicar en la rutina clínica; también es muy robusto y reproducible. Además, esta prueba no solo es útil en el diagnós-tico de la insuficiencia pancreática exo-crina, sino también para monitorizar la eficacia del tratamiento enzimático sus-titutivo en estos pacientes6.

A pesar de que tanto el test de aliento con 13CO2 como la CAG son los métodos de elección para el diagnóstico de la in-suficiencia pancreática exocrina, ninguno de ellos está ampliamente disponible en la prácti ca clínica. Algunos aspectos prác-ticos pueden ayudar en el manejo de estos pacientes. En primer lugar, la probabili-dad de insuficiencia pancreát ica exocrina después de una pancreatitis necrotizan-te grave, una cirugía gastrointestinal y pancreática, así como en pacientes con tumores de cabeza de páncreas es mayor del 80%. Por ello, en estos casos no es necesaria ninguna prueba diagnóstica antes de iniciar el tratamiento enzimático

sustitutivo. En segundo lugar, se sabe que existe una gran correlación entre la función pancreática y los hallazgos mor-fológicos en los pacientes con pancreatitis crónica avanzada. De hecho, la mayoría de los pacientes con pancreatitis crónica calcificante y dilatación del conducto pancrático principal requieren tratamien-to enzimático sustitutivo (fig. 4-2)7. En este contexto, los hallazgos morfológicos pueden utilizarse como un método in-directo para diagnosticar la insuficiencia pancreática exocrina. Finalmente, un estudio reciente de nuestro grupo ha demostrado que mediante la evaluación de una serie de marcadores nutricionales en sangre periférica se puede predecir la presencia de insuficiencia pancreática exocrina. En concreto, niveles bajos de magnesio, hemoglobina, prealbúmina y proteína fijadora del retinol, junto con niveles elevados de hemoglobina gluco-silada, se asociaron a insuficiencia pan-creática exocrina8.

FIGURA 4-2. Imagen mediante ultrasonografía endoscópica de una pancreatitis crónica calcificante (señalada por la flecha amarilla sobre las calcificaciones intraductales).

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TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA

El objetivo del tratamiento enzimático sustitutivo con enzimas pancreáticas es controlar los síntomas relacionados con la maldigestión, pero sobre todo lograr un estado nutricional normal. El trata-miento se basa en la administración oral de enzimas pancreáticas exógenas. Las modificaciones en la dieta fueron consi-deradas como un factor clave en el tra-tamiento de la insuficiencia pancreática exocrina; sin embargo, en la actualidad su utilidad es más que discutible.

Indicaciones del tratamiento enzimático sustitutivo

Las indicaciones clásicas para el trata-miento enzimático sustitutivo en pacien-tes con insuficiencia pancreática exocri-na son una excreción diaria fecal de más de 15 g de grasa con una dieta con un contenido en grasa de unos 100 g diarios y la presencia de síntomas relacionados con la esteatorrea9. La indicación del tra-tamiento en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina asintomática o con una excreción de grasa inferior a 15 g diarios era controvertida. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que pacientes con esteatorrea asintomática con una excreción de grasa fecal inferior a 15 g/día presentan niveles bajos de pa-rámetros nutricionales como vitaminas liposolubles, prealbúmina y ferritina, que pueden normalizar con tratamien-to enzimático sustitutivo10. Este estudio

apoya la prescripción de tratamiento enzimático sustitutivo en todos los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina independientemente del gra-do de esteatorrea y la presencia o no de síntomas asociados, con el fin de evitar déficits nutricionales.

Modificaciones dietéticas en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina

El enfoque inicial clásico en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina era res-tringir la ingesta de grasa, con la idea de disminuir la esteatorrea. En este contexto, se suele recomendar una dieta con me-nos de 20 g de grasa al día. Sin embargo, una restricción en la ingesta de grasa se relaciona con una ingesta insuficiente de vitaminas liposolubles, que, de hecho, son mal absorbidas en pacientes con insufi-ciencia pancreática exocrina6. Además, estudios sobre el comportamiento de en-zimas endógenas y exógenas durante su tránsito por el intestino delgado muestran que la vida media de la actividad enzimá-tica se ve reforzada por la presencia de sus respectivos sustratos11. Ello significa que para mantener la actividad de la lipasa durante el tránsito intestinal es necesaria la presencia de triglicéridos en la dieta. De hecho, un modelo experimental de insu-ficiencia pancreática exocrina en perros demostró que la digestión y la absorción de grasas fue mayor cuando los suple-mentos de enzimas se tomaron junto con una dieta rica en grasa, en comparación con un dieta baja en grasa12. Como con-secuencia de todo ello, se debe evitar la restricción de grasas como norma en el


manejo de pacientes con insuficiencia pancreática exocrina.

Se recomienda realizar comidas fre-cuentes, en pequeña cuantía, evitando alimentos difíciles de digerir (p. ej., legumbres). Una dieta rica en fibra parece aumentar la secreción de lipasa pancreática, pero también inhibe su ac-tividad en más de un 50%. Por ello, su utilidad en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina es muy discutida y, de hecho, no se considera adecuada13. Los triglicéridos de cadena media, que son absorbidos directamente por la mucosa intestinal, pueden ser útiles en casos ais-lados para proporcionar un aporte ex-tra de calorías en pacientes con pérdida de peso, y para reducir la esteatorrea en pacientes con una pobre respuesta al tratamiento enzimático sustitutivo. Por último, los pacientes pueden requerir suplementos de vitaminas liposolubles.

Conceptos clave para un adecuado tratamiento enzimático sustitutivo

La secreción de enzimas pancreáticas aumenta rápidamente, hasta seis veces por encima de los niveles interdiges-tivos, en respuesta a una comida, y alcanzan los valores máximos entre 20 y 60 min tras la ingesta14. A partir de ese momento, la secreción disminuye hasta un incremento de tres a cuatro veces por encima de los niveles interdigestivos y se mantienen en ese nivel entre 3 y 4 h antes de volver a los niveles interdigestivos. En un sujeto sano se produce una se-creción máxima de 3.000-6.000 UI/min de lipasa, con una secreción media de

2.000-4.000 UI/min de lipasa después de la ingestión de una comida normal15. De esta forma, durante 3 h tras una co-mida normal el páncreas sano produce entre 360.000 y 720.000 UI de lipasa, equivalentes a una secreción de entre 1.080.000 y 2.160.000 USP o Eur. Ph. U de lipasa. El tratamiento enzimático sustitutivo pautado debería ser capaz de imitar este patrón en los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina.

Ninguno de los preparados comercia-lizados de enzimas pancreáticas es capaz de aportar estas cantidades de lipasa ac-tiva en la luz duodenal en un número aceptable de cápsulas con cada comida. Sin embargo, debido al posible efecto de la lipasa gástrica y, sobre todo, a la secreción exocrina pancreática residual, la digestión y la absorción de nutrientes mejoran de manera significativa, e inclu-so puede llegar a normalizarse en la ma-yoría de los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina mediante los tra-tamientos disponibles en la actualidad. Para evitar la esteatorrea, los preparados de enzimas deben ser capaces de aportar, junto con las comidas, al menos 30.000 UI de lipasa activa (90.000 USP o Eur. Ph. U) a nivel duodenal15,16. Este obje-tivo puede lograrse de manera óptima con la administración de preparaciones de enzimas con cubierta entérica en forma de minimicroesferas. Las enzi-mas administradas en preparados sin cubierta entérica son inactivadas por la secreción ácida gástrica, mientras que preparados en esferas o tabletas de un tamaño > 2 mm no pasan al duodeno

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de manera paralela a la comida para una adecuada digestión.

Con base en el concepto de que las enzimas deben ejercer su acción sobre la comida ingerida, y que su vaciamien-to gástrico debe ocurrir en paralelo con los nutrientes para optimizar la diges-tión y la absorción, el tratamiento enzi-mático sustitutivo ha de administrarse junto con las comidas y los snacks. Un estudio abierto, prospectivo, aleatoriza-do, comparativo y cruzado que incluía a 24 pacientes con pancreatitis crónica con maldigestión grasa secundaria a in-suficiencia pancreática exocrina evaluó el efecto del esquema de administración de las enzimas pancreáticas17. La eficacia del tratamiento fue significativamente ma-yor cuando las enzimas se administraban a lo largo de la comida o justo después de comer, en comparación con su adminis-tración justo antes de las comidas17.

Eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en la insuficiencia pancreática exocrina

Los preparados enzimáticos en forma de minimicroesferas con recubrimiento entérico están considerados como los más elaborados dentro de aquellos dis-ponibles comercialmente. Diversos es-tudios aleatorizados, doble ciego, con-trolados con placebo en pacientes con pancreatitis crónica, fibrosis quística o tras cirugía pancreática han demos-trado la eficacia de este tipo de prepa-rados a dosis en rango de entre 40.000 y 80.000 USP o Eur. Ph. U con las tres comidas principales (mitad de dosis con

las comidas menores) en la mejoría de la digestión grasa y proteica, así como en la reducción del número de deposi-ciones y en la ganancia ponderal de los pacientes6,18-22.

Factores asociados a una eficacia insuficiente del tratamiento enzimático sustitutivo

A pesar del uso de preparaciones en-zimáticas con recubrimiento entérico en minimicroesferas, la digestión no se llega a normalizar en casi la mitad de los pacientes23. Existen algunos factores relacionados con una pobre respuesta al tratamiento, sin conseguir eliminar la esteatorrea, como el incumplimiento del propio tratamiento por parte del pa-ciente, un estado de hiperacidez en la luz intestinal o la presencia de un sobrecre-cimiento bacteriano24. El cumplimiento del tratamiento por parte de los pacien-tes es un factor crucial en el manejo de la insuficiencia pancreática exocrina. Los pacientes deben entender tanto la importancia del tratamiento como el modo y el momento en que deben ser administrados los fermentos17. Además, la dosis pautada de enzimas debe ser lo suficientemente alta, y es necesaria una dosis mínima de 40.000-50.000 USP o Eur. Ph. U de lipasa por comida, con la mitad de esa dosis por snack9,10.

La secreción pancreática anormal-mente baja de bicarbonato en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina se asocia con un pH ácido en el intes-tino proximal. Un pH por debajo de 4 se asocia con una inactivación irreversible


de la lipasa pancreática endógena y de la exógena no recubierta, así como con la precipitación de las sales biliares, lo que contribuye a la maldigestión grasa25. Además, las enzimas pancreáticas con cubierta entérica para ser liberadas nece-sitan un pH > 5, lo que puede ocurrir en los segmentos más distales del intestino delgado en pacientes con una secreción baja de bicarbonato, asociada a una me-nor eficacia terapéutica26.

Hasta un 40% de los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina se-cundaria a una pancreatitis crónica presentan un estado de sobrecreci-miento bacteriano asociado27. Esto se debe probablemente a un defecto en la función interdigestiva «protectora» de la motilidad gastrointestinal y de la se-creción biliopancreática. De hecho, en los pacientes con pancreatitis crónica se ha demostrado que pueden perder la sin-cronía fisiológica entre la motilidad gas-trointestinal interdigestiva y la secreción pancreática. Este fenómeno, junto con una secreción de enzimas pancreáticas notablemente disminuida, puede favo-recer el desarrollo del sobrecrecimiento bacteriano28.

Optimización del tratamiento enzimático sustitutivo

El primer paso para garantizar la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo de pacientes con insuficiencia pancreática exocrina es confirmar que los pacien-tes están realizando correctamente el tratamiento. En segundo lugar, la dosis de enzimas debe ser lo suficientemente

alta; se precisa la administración de una dosis mínima de 40.000 a 50.000 Eur. Ph. U de lipasa por comida y 20.000 a 25.000 Eur. Ph. U de lipasa por snack. En casos de respuesta insuficiente, pue-de intentarse inhibir la secreción ácida gástrica y, si esto no es suficiente para normalizar el estado nutricional del pa-ciente, incrementar la dosis de enzimas administradas. Por último, en aquellos pacientes no respondedores debe valo-rarse la presencia de un sobrecrecimiento bacteriano y, en caso positivo, ser tratado convenientemente (fig. 4-3).

Como se mencionó previamente, un pH intraduodenal bajo puede inactivar la lipasa endógena y la exógena no re-cubierta, evitar la liberación de lipasa activa de los gránulos recubiertos en el interior del intestino proximal y con-ducir a una precipitación de las sales biliares. La inhibición de la secreción ácida gástrica, mediante un incremento del pH intragástrico y, por tanto, la dis-minución de la carga de ácido intraduo-denal, mejora la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo. La combinación de pancreatina en minimicroesferas con cubierta entérica y de un antagonista de los receptores H2 o de un inhibidor de la bomba de protones ha mostrado ser beneficiosa en pacientes con fibrosis quística29,30. Recientemente, un estudio ha demostrado el modo en que la adición de un inhibidor de la bomba de protones consigue mejorar o incluso normalizar la digestión grasa en pacientes con insufi-ciencia pancreática exocrina y respuesta incompleta al tratamiento enzimático

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sustitutivo en forma de minimicroesferas con cubierta entérica23. Este tratamien-to combinado no debe ser utilizado en pacientes con una respuesta óptima al tratamiento aislado con enzimas23.

Independientemente del tratamiento pautado, la evaluación de la respuesta al tratamiento se basa en parámetros clínicos, como la ganancia o ausencia de pérdida de peso y la mejoría de los síntomas de la esteatorrea. Sin embargo, se ha demostrado recientemente que es-ta evaluación clínica no es apropiada, y solo la normalización de la digestión grasa, demostrada mediante métodos objetivos, como la normalización del CAG, del test del aliento con 13C-MTG o de parámetros nutricionales, asegura un estado nutricional normal en pa-cientes con insuficiencia pancreática exocrina6,10.

Tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes operados

En la mayoría de los pacientes, tras gas-trectomía o duodenopancreatectomía se desarrolla una insuficiencia pancreática exocrina31,32. Se han implicado múltiples factores, entre ellos la disminución de la estimulación de la secreción pancreática posprandial debida a la interrupción de los reflejos neuronales y la reducción de la liberación de colecistoquinina; la disminución primaria de la secreción pancreática; la llegada de partículas de nutrientes grandes, difíciles de digerir, a la luz yeyunal debido a la resección pilórica, y la asincronía entre el vacia-miento gástrico y la secreción biliopan-creática31-33. A pesar de la importancia de la insuficiencia pancreática exocrina en el estado nutricional de los pacientes

FIGURA 4-3. Recomendaciones actuales para el tratamiento enzimático sustitutivo en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina.


operados, existen pocos estudios que ha-yan evaluado la utilidad del tratamiento enzimático sustitutivo, y se dispone de pocos datos sobre cuál es la mejor prepa-ración de enzimas en este tipo de pacien-tes33. Las enzimas con cubierta entérica en microesferas han mostrado capacidad de asociarse a un mayor incremento de peso con respecto a las no recubiertas en aquellos pacientes sometidos a duodeno-pancreatectomía34. Además, un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y con-trolado con placebo en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina tras cirugía pancreática ha demostrado una gran eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en forma de minimicroes-feras con cubierta entérica en dosis de 75.000 Eur. Ph. U de lipasa con cada co-mida y 50.000 Eur. Ph. U con snacks22. La inhibición de la secreción ácida gás-trica con un inhibidor de la bomba de protones puede ser de ayuda en aquellos pacientes con respuesta incompleta al tratamiento con enzimas en monotera-pia. De acuerdo con estos datos, y como regla general, la insuficiencia pancreática exocrina posquirúrgica debe manejarse de forma similar a la asociada a la pan-creatitis crónica.

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C A P Í T U L O 5

Avances en pancreatitis autoinmune

E. C. Vaquero

Palabras clave: pancreatitis autoinmu-ne, enfermedad sistémica asociada a IgG4, pancreatitis autoinmune de tipo 1, pancreatitis autoinmune de tipo 2, pan-creatitis esclerosante linfoplasmocitaria, pancreatitis ductocéntrica idiopática.

INTRODUCCIÓN

El término pancreatitis autoinmune (PAI) fue propuesto en 1995 por Yoshida

et al. tras describir una serie de pacientes con pancreatitis que presentaban este-nosis difusa del conducto de Wirsung, aumento del tamaño pancreático, hiper-gammaglobulinemia y buena respuesta a corticoides1. En 2001, Hamano et al. describieron en estos pacientes la eleva-ción de IgG4 en suero2, y este hallazgo se convertiría posteriormente en un mar-cador serológico y tisular3 de gran valor para el diagnóstico de la enfermedad.

Resumen

La pancreatitis autoinmune (PAI) es una enfermedad infrecuente pero que es necesario conocer, principalmente por dos motivos: tiene un tratamiento efectivo y puede ser causa de masa pancreática, con lo que puede asociarse a resecciones pancreáticas injustificadas al simular patología tumoral. Se han descrito dos tipos de PAI. La PAI de tipo 1 cuya descripción histológica corresponde a la pancreatitis esclerosante linfoplas-mocitaria, o PAI sin lesiones epiteliales granulocíticas, es la manifestación pancreática de la enfermedad sistémica asociada a IgG4, por ello presenta con frecuencia afectación de otros órganos (con mayor frecuencia la vía biliar). Su diagnóstico sin biopsia pancreática es posible, y el tratamiento corticoideo es efectivo pero tiene tendencia a la recidiva. La de tipo 2 es una enfermedad propiamente pancreática, sin afectación de otros órganos, no diagnosticable sin biopsia pancreática; corresponde al subtipo histológico de pancreatitis ductocéntrica idiopática o PAI con lesiones epiteliales gra-nulocíticas, no suele recidivar tras tratamiento y se ha descrito una mayor asociación con enfermedad inflamatoria intestinal que en el caso de la PAI de tipo 1. Actualmente el diagnóstico se basa en criterios radiológicos, analíticos, anatomopatológicos y de respuesta a tratamiento, basados en la literatura científica y en el consenso de expertos. El tratamiento de elección de la PAI son los corticoides, que se asocian a una remisión completa de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas. En caso de recidiva no está claro el papel de fármacos inmunosupresores. El rituximab es un tratamiento prometedor, dada su alta eficacia en series de casos.


En la última década ha habido con-tribuciones relevantes en cuanto a su patogenia, diagnóstico y tratamiento. Una de ellas ha sido definir la existencia de dos clases de PAI, la de tipo 1 y la de tipo 2, como entidades distintas4-6. La primera se ha reconocido como la mani-festación pancreática de la llamada «en-fermedad sistémica asociada a IgG4»7,8, en tanto que la segunda se considera una enfermedad específica del páncreas. Su correcta catalogación es importante, ya que marcará la evolución, el pronós-tico y el tratamiento. En esta revisión detallamos los acuerdos actuales para la clasificación, las herramientas diagnós-ticas y las recomendaciones terapéuticas para la PAI.

DEFINICIÓN

En 2010, durante el congreso de la In-ternational Association of Pancreatology (IAP) celebrado en Fukuoka, un grupo de expertos definió la PAI como una forma particular de pancreatitis que a menudo se manifiesta como ictericia obstructiva asociada o no a masa pan-creática. Cursa con cambios histológicos característicos consistentes en infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis y presenta una respuesta excelente al tratamiento con corticoides5.

EPIDEMIOLOGÍA

La PAI es una enfermedad muy poco frecuente. Es difícil, sin embargo, pro-porcionar un dato preciso de su preva-lencia dada la dificultad diagnóstica de

la misma. Un sondeo nacional llevado a cabo en Japón estima su prevalencia en 0,82 casos por cada 100.000 habitantes9. Sin embargo, el número de casos es más significativo cuando el análisis se realiza de acuerdo con los informes anatomopa-tológicos de las resecciones pancreáticas, según los cuales el 3-5% de las pancrea-tectomías llevadas a cabo por sospecha de cáncer de páncreas10-13 y el 11-21% de las realizadas por patología pancreática benigna10,11,14,15 corresponden a PAI. Es-tas cifras ponen de relieve que, a pesar de su baja frecuencia, la PAI conlleva cirugía innecesaria en un porcentaje no despreciable de casos.

La forma de tipo 1 es más frecuente que la de tipo 2. En Asia, casi la totalidad de las PAI descritas son de tipo 116, en tanto que en EE. UU. y Europa repre-sentan en torno al 80-90% de los casos17. No obstante, según estudios anatomo-patológicos de la pieza pancreática, el porcentaje descrito de PAI de tipo 2 al-canza el 28-40% del total de las PAI18-20. Ello denota la especial dificultad diag-nóstica de la forma de tipo 2, dada la necesidad de muestra histológica para confirmar su diagnóstico.

TIPOS DE PANCREATITIS AUTOINMUNE

Uno de los avances destacables de los últimos años ha sido categorizar la enfermedad en los tipos 1 y 25. Ambos subtipos presentan características his-topatológicas y clínicas propias4,16,18,21,22. La tabla 5-1 resume las principales

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Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune 67

diferencias entre ellos. La PAI de tipo 1, cuya descripción histológica correspon-de a la pancreatitis esclerosante linfoplas-mocitaria o PAI sin lesiones epiteliales granulocíticas, se manifiesta a menudo en forma de ictericia obstructiva, es más frecuente en hombres que en mujeres (3-4:1), muestra un pico de presentación durante la sexta década de vida y cursa por lo general con elevación de IgG4 en suero. A menudo existe afectación de otros órganos, por lo que este subtipo se considera la manifestación pancreática de una enfermedad sistémica asociada a IgG4. Es característica la resolución de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas con corticoides. No obstante, la recurrencia de la enferme-dad en estos pacientes es elevada tras el cese del tratamiento esteroideo (31%)17 o tras resección quirúrgica pancreática (41%)23.

La pancreatitis de tipo 2 corresponde al subtipo histológico de pancreatitis ducto-céntrica idiopática o PAI con lesiones epi-teliales granulocíticas. En estos casos, la enfermedad afecta a pacientes una década más jóvenes que en la de tipo 1, no mues-tra predilección por el sexo, no cursa con elevación sérica significativa de IgG4, no se asocia a afectación de otros órganos y, en el 11-30% de los casos, se asocia a en-fermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa más frecuente que enfermedad de Crohn). La respuesta al tratamiento con corticoides es buena y las recaídas al retirar el tratamiento esteroideo son infrecuentes (8%)17. Dado que la PAI de tipo 2 carece de marcadores serológicos (no aumento de IgG4) y de afectación de otros órganos, su diagnóstico definitivo precisa estudio histológico del páncreas. Ello explica que sea diagnosticada con menos frecuencia que la de tipo 1.

TABLA 5-1. Características diferenciales entre la pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 1 y la de tipo 2

PAI de tipo 1 PAI de tipo 2

Nomenclatura histológica PELPPAI sin LEG

PDCIPAI con LEG

Edad 6.ª década de la vida 4.ª-5.ª décadas de la vidaSexo Hombres > mujeres Hombres = mujeresSíntomas:• Ictericia obstructiva• Dolor abdominal

FrecuenteInfrecuente

FrecuenteFrecuente

Aumento de tamaño del páncreas (focal o segmentario)

Frecuente Frecuente

Elevación de nivel de IgG4 en suero Frecuente NoIgG4 en páncreas (> 10/CGA) Sí NoAfectación de otros órganos Sí NoAsociación a EII Infrecuente (2-6%) Frecuente (10-30%)Respuesta a corticoides Buena BuenaRecaídas Frecuente Infrecuente

EII, enfermedad inflamatoria intestinal; LEG, lesiones epiteliales granulocíticas; PDCI, pancreatitis ductocéntrica idiopática; PELP, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La presentación clínica varía en función del tipo de PAI y del tiempo de evolución de la enfermedad. En el subtipo 1 en fase activa, la manifestación inicial más frecuente es la ictericia obstructiva indolora, la cual puede ser causada por una masa inflamatoria en la cabeza pancreática o por afectación de la vía biliar como parte del síndrome aso-ciado a IgG424,25. La presentación en forma de ictericia obstructiva hace realmente complejo el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas y el colangiocarcinoma. El dolor abdominal y la pancreatitis aguda o recurrente son otras posibles manifes-taciones de la PAI, en especial de la de tipo 219 y de las formas con afectación focal26. Con los años, la PAI puede evolucionar a pancreatitis crónica con atrofia y calci-ficaciones pancreáticas27,28 y desarrollar insuficiencia pancreática exocrina y en-docrina21. El aumento focal de la cabeza pancreática, la ausencia de estenosis en el conducto de Wirsung y la historia de pan-creatitis recurrente se han asociado a una más rápida progresión hacia pancreatitis crónica (30% a los 10 años en ausencia de estos dos factores y 60% a los 10 años en presencia de estos dos factores)27.

Ocasionalmente, la PAI se identifica incidentalmente mediante una prueba de imagen o por la existencia de hiperami-lasemia mantenida tras una pancreatitis aguda26.

AFECTACIÓN DE OTROS ÓRGANOS

La PAI de tipo 1 es a menudo una ma-nifestación de la «enfermedad sistémi-ca asociada a IgG4». Esta entidad se ha

reconocido como una afectación sistémica que puede implicar múltiples órganos. La participación de otros órganos se re-conoce por la aparición de tumefacción o formación de masa en el o los órganos afectados, la existencia de hallazgos his-tológicos típicos (infiltración linfoplas-mocitaria densa con abundantes células plasmáticas IgG4, fibrosis estoriforme, flebitis obliterativa, hipereosinofilia) y el aumento sérico de IgG4 (≥ 135 mg/dl)29,30. La infiltración tisular de IgG4 se conside-ra positiva cuando existen ≥ 10 células plasmáticas inmunorreactivas para IgG4 por campo de gran aumento (CGA) y cuando la proporción de células IgG4/IgG total ≥ 40%. Cabe precisar que la existencia aislada de IgG4 en el tejido no es suficiente para establecer el diagnós-tico de enfermedad asociada a IgG4, ya que diversas enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis reumatoide, colangitis es-clerosante, vasculitis, enfermedad in-flamatoria intestinal, gastritis autoin-mune, rinosinusitis, enfermedad de Rosai-Dorfman, plasmocitosis cutánea, etc.) y neoplásicas (linfoma, neoplasias pancreatobiliares) pueden también pre-sentar abundantes células plasmáticas IgG4+30. Los criterios establecidos para el diagnóstico de enfermedad asociada a IgG4 son los siguientes: 1) diagnóstico «definitivo» cuando existen tres criterios (masa o tumefacción, histología positiva y serología positiva); 2) diagnóstico «po-sible» si existe masa o tumefacción con signos histológicos compatibles pero sin elevación sérica de IgG4, y 3) diagnós-tico «probable» cuando existe masa o tumefacción y elevación sérica de IgG4

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pero el estudio histológico es negativo o no está disponible8.

Las manifestaciones extrapancreáticas pueden preceder, coexistir o presentarse de manera metacrónica a la PAI. Se ha descrito afectación por IgG4 en casi to-dos los tejidos del organismo (tabla 5-2). La afectación más frecuente es la de la vía biliar (colangiopatía por IgG4), la cual se manifiesta como ictericia obstructiva y, en ocasiones, fiebre. Estos casos plantean un diagnóstico diferencial difícil con la colangitis esclerosante y el colangiocarci-noma31. La enfermedad en los diferentes órganos suele desarrollarse de manera subaguda y presenta buena respuesta a corticoides. Además de aumento de IgG4 en suero, la elevación sérica de IgE y la hipereosinofilia son hallazgos caracterís-ticos que se identifican en el 50-86% de los pacientes32,33.

Una última consideración es que no cualquier trastorno autoinmune (p. ej.,

artritis reumatoide, psoriasis, síndrome de Sjögren, linfoma, colitis ulcerosa) puede incluirse como parte del síndrome asociado a IgG4, ya que no comparten los mismos mecanismos patogénicos ni cumplen los criterios clínicos ni his-tológicos establecidos8.

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS

La PAI presenta cambios histológicos en el páncreas bien definidos que son fácilmente distinguibles de los cambios ocurridos en la pancreatitis crónica de etiología alcohólica u obstructiva. Algu-nos son hallazgos comunes a los tipos 1 y 2 y otros sirven para distinguir ambos34.

Hallazgos comunes en las PAI de tipos 1 y 2

La infiltración linfoplasmocitaria y el estroma celular inflamatorio son ha-llazgos muy característicos de la PAI (fig. 5-1A). El infiltrado linfoplasmoci-tario es denso y se acentúa en torno a los ductos de pequeño tamaño con com-presión de la luz ductal pero sin destruir el epitelio ductal. Ello ocasiona una imagen ductal en herradura o estrella muy característica de la PAI que difiere de la dilatación ductal observada en la pancreatitis crónica de otro origen.

La infiltración linfoplasmocitaria se extiende de forma difusa en el parénqui-ma pancreático, donde se acompaña de fibrosis y destrucción acinar. El resultado es un estroma celular inflamatorio, en el cual abundan los linfocitos, las célu-las plasmáticas y áreas parcheadas de eosinófilos, propio de la PAI, pero no de otros tipos de pancreatitis crónica.

TABLA 5-2. Afectación de diferentes órganos en la enfermedad sistémica asociada a IgG4

Órgano afectado Patología

Páncreas Pancreatitis autoinmuneVía biliar Colangiopatía por IgG4Glándulas submaxilares Tumor de KuttnerGlándulas lacrimales

y salivalesEnfermedad de Mikulicz

Tiroides Tiroiditis de Riedel, tiroiditis de Hashimoto

Aorta Aortitis, periaortitisRetroperitoneo Fibrosis retroperitonealHígado Seudotumores hepáticosÓrbitas oculares SeudotumoresRiñón Nefritis intersticialMediastino Fibrosis mediastínicaPulmón Neumonitis intersticialHipófisis Hipofisitis autoinmunePiel Seudolinfoma cutáneo


Hallazgos característicos de la PAI de tipo 1

La fibrosis estoriforme, la flebitis obli-terativa, los folículos linfoides promi-nentes y las células plasmáticas IgG4+ son hallazgos muy característicos de la PAI de tipo 1, aunque también se obser-van en menor proporción en la de tipo 2.

La fibrosis estoriforme, o arremolina-da, es un tipo peculiar de fibrosis ocasio-nada por un entramado de fibras cortas de colágeno entrelazadas en diversas direcciones e infiltradas por un denso componente linfoplasmocitario, con predominio en torno a venas y ductos. Este patrón se describe en el 90% de las PAI de tipo 1 y el 29% de las de tipo 2.

La flebitis obliterativa traduce la in-flamación de las venas por infiltración linfoplasmocitaria y consiguiente obs-trucción de la luz vascular. Si bien es di-fícil de reconocer, su identificación es de

gran interés por ser un signo patogno-mónico de PAI. Esta alteración se des-cribe en el 90% de las PAI de tipo 1 y en el 57% de las de tipo 2.

La existencia de agregados y folículos linfoides prominentes en el parénquima y grasa peripancreática es otro hecho característico de la PAI (100% en el tipo 1 y 47% en el 2), pero que también se observa en aproximadamente la mitad de los casos de pancreatitis crónica alco-hólica y pancreatitis crónica obstructiva.

La detección de abundantes células plasmáticas IgG4+ (≥ 10 células IgG4 +/CGA) es un dato clave en el diagnós-tico de PAI de tipo 1, en tanto que en la PAI de tipo 2 no existen células plasmáti-cas IgG4+ o son poco abundantes (< 10/CGA). No obstante, cabe considerar que la existencia de células IgG4+ no es un dato específico de PAI, ya que pueden ob-servarse en otras formas de pancreatitis

FIGURA 5-1. A. Extenso infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis periductal en un paciente con pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 1. La inmunohistoquímica revela abundantes células plasmáticas IgG4+ (objetivo 40 ×). B. Lesión epitelial granulocítica que destruye el epitelio ductal en un paciente con PAI de tipo 2 (objetivo 200 ×).

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crónica (11-57%) y en el adenocarcino-ma ductal de páncreas (12-47%).

Hallazgo característico de la PAI de tipo 2

Las lesiones epiteliales granulocíticas son patognomónicas de la PAI de tipo 2 (fig. 5-1B). Estas lesiones consisten en infiltrados de neutrófilos en los ductos de mediano y pequeño tamaño; las células inflamatorias ocasionan la obliteración de la luz ductal y la destrucción acinar.

HALLAZGOS EN LAS PRUEBAS DE IMAGEN (fig. 5-2)

La PAI ocasiona cambios parenqui-matosos y ductales característicos que pueden ser identificados mediante di-versas pruebas de imagen. La tomografía

computarizada (TC) con contraste in-travenoso es la prueba de elección inicial, ya que, además de para identificar las alteraciones que caracterizan la PAI, es también útil para el diagnóstico diferen-cial con el cáncer de páncreas (p. ej., pa-ra detectar metástasis hepáticas) y para identificar la afectación de otros órganos como parte de la enfermedad sistémica asociada a IgG435,36.

Los hallazgos parenquimatosos típi-cos de PAI observados en la TC son el aumento difuso del páncreas con pérdi-da de la lobularidad (imagen de páncreas «en salchicha») y la hipoatenuación del parénquima en la fase pancreática con realce tardío durante la fase venosa37. La PAI puede también manifestarse como una masa focal pancreática hipodensa,

FIGURA 5-2. A. Imagen del páncreas en fase arterial obtenida mediante pancreatografía por resonancia magnética (RM) en un paciente con PAI. El páncreas muestra aumento difuso del tamaño, con pérdida de la lobularidad, que le da aspecto de páncreas «en salchicha». Las flechas amarillas señalan halo hipointenso que rodea la cola del páncreas. Las flechas naranjas indican lesiones hipointensas en el riñón correspondientes a infiltrados inflamatorios por afectación de IgG4. B. Imagen colangiográfica por RM en el mismo paciente. El colédoco muestra estenosis distal con dilatación proximal secundaria a compresión de la vía biliar a su paso por la cabeza del páncreas. El conducto de Wirsung ofrece una morfología irregular, con trayecto tortuoso a nivel de la cola pancreática. Imágenes cedidas por el Dr. Juan Ramón Ayuso, Hospital Clínic de Barcelona.


y es en estos casos cuando el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas es más complicado.

En la resonancia magnética (RM) es característico observar el páncreas aumentado de tamaño, hipointenso en secuencias potenciadas en T1 en com-paración con el tejido pancreático no afecto o con el hígado, hiperintenso en secuencias potenciadas en T2 y con real-ce tardío en fase venosa.

El halo periférico peripancreático es un hallazgo muy característico de la PAI y que no se identifica en el cáncer de páncreas38. Esta imagen se encuentra en el 12-40% de los pacientes y se manifiesta como una cápsula hipodensa en la TC e hipointensa en secuencias T1 y T2 en la RM.

La wirsungrafía mediante RM y la colangiografía retrógrada (colangio-pancreatografía retrógrada endoscópi-ca [CPRE]) son útiles para identificar cambios ductales característicos de la PAI y realizar el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas39. Los hallaz-gos ductales característicos de la PAI son los siguientes: 1) estenosis larga del conducto de Wirsung (afectación > 1/3 del conducto de Wirsung); 2) ausencia de dilatación proximal a la dilatación, y 3) estenosis irregular, arrosariada o múltiple (difusa o focal) del conducto de Wirsung39,40. La elección entre RM o CPRE depende del área geográfica y del centro hospitalario. La CPRE es la prueba de elección en Asia y la técnica recomendada para el diagnóstico de PAI según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5. Su uso

sería aconsejable en casos en que la TC no pueda identificar imágenes típicas de PAI y exista la duda diagnóstica con el cáncer de páncreas41. La ventaja que ofrece la CPRE con respecto a la RM es que aporta una mejor visualización del conducto de Wirsung, especialmente de los tramos estenosados que no pueden ser visuali-zados mediante la RM42. Por otro lado, las ventajas de la RM son la de ser una técnica menos invasiva y la de aportar información ductal y parenquimatosa.

Otra prueba de gran valor en el diag-nóstico de la PAI es la ecoendoscopia, ya que además ofrece la posibilidad de con-seguir muestra pancreática. El hallazgo típico es el aumento difuso del páncreas con patrón hipoecoico homogéneo o una masa focal hipoecoica en ausencia de signos característicos de pancreatitis crónica43,44. En cuanto a la obtención de muestra pancreática a través de ecoen-doscopia, el CICD5 recomienda obtener biopsia tru-cut pancreática y no mediante punción con aguja fina, dada la dificultad de la punción en obtener material sufi-ciente para un estudio anatomopatológi-co adecuado45-47. Sin embargo, en contra de esta recomendación, otros trabajos describen que la punción con aguja fina es capaz de proporcionar muestra sufi-ciente de tejido pancreático para identi-ficar los cambios histológicos caracterís-ticos de la PAI48,49. Otros trabajos señalan la baja eficiencia diagnóstica de la biopsia pancreática, la cual ofrece un diagnóstico de PAI en solo el 26% de los casos50. Ello se atribuye a la distribución parcheada de la enfermedad; se ha descrito que solo

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el 18% de los casos muestran una afecta-ción difusa del parénquima y en el 82% restante las áreas afectas se distribuyen entre otras histológicamente normales51.

DATOS SEROLÓGICOS

Actualmente carecemos de marcadores serológicos específicos para el diagnós-tico de PAI. La elevación sérica de IgG4 es un dato característico de la PAI de tipo 1. No obstante, su interpretación merece algunas reflexiones en cuanto a su sensibilidad y su especificidad diag-nóstica52. La ausencia de elevación de IgG4 en suero no excluye el diagnóstico de PAI. Algunos estudios describen que el 50-77% de pacientes con esta pan-creatitis cursan con niveles normales de IgG453-55. El subtipo 2 nunca cursa con aumento significativo de IgG4 y, entre los pacientes con PAI de tipo 1, un 25% son seronegativos para IgG453. En referencia a su especificidad, esta viene determinada en gran parte por el nivel de corte estable-cido, y es importante considerar que la IgG4 puede hallarse elevada en otras pa-tologías pancreáticas (especialmente en cáncer de páncreas y pancreatitis crónica) y extrapancreáticas (dermatitis atópica, asma, pénfigo, parasitosis). Para valores de IgG4 > 135 mg/dl, la especificidad de la IgG4 es limitada (79-93%)56,57, por lo que con este nivel de corte se identifican como positivos el 5% de los sujetos con-troles y el 10% de los pacientes con cáncer de páncreas57. Si se establece un nivel de corte superior a dos veces la normalidad (IgG4 > 280 mg/dl), ningún control y

solo el 1% de los pacientes con cáncer de páncreas muestran IgG4 elevada; en tales casos, la especificidad de este mar-cador es del 99%57. Por el momento no disponemos de datos epidemiológicos que definan la precisión diagnóstica de la IgG4 en España, y los datos procedentes de diversos estudios son muy heterogé-neos según el área geográfica, el nivel de corte o el tipo de PAI analizada52.

Otros hallazgos serológicos presentes en la PAI de tipo 1 son la hipergamma-globulinemia, la elevación de IgG total, la existencia de anticuerpos antinucleares y de factor reumatoide, la hipereosinofilia, la elevación de IgE y la disminución de IgM e IgA, aunque ninguno de ellos se ha incluido en el sistema CICD.

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es conseguir la desaparición de los síntomas y la reso-lución de las manifestaciones pancreáti-cas y extrapancreáticas. Aunque algunos pacientes mejoran espontáneamente, se ha comprobado que el tratamiento reduce las complicaciones relacionadas con la enfermedad (32 frente a 70%)58 y aumenta la tasa de remisión (98 frente a 74%)59 en comparación con los pacien-tes no tratados. El tratamiento inicial de elección se basa en los corticoides y está indicado en la fase activa de la enferme-dad, pero no en una fase postaguda en la que la pancreatitis ha evolucionado hacia la cronicidad, excepto cuando exis-tan manifestaciones extrapancreáticas asociadas. Las indicaciones para iniciar


el tratamiento son ictericia obstructi-va por estenosis del colédoco debido a aumento de la cabeza pancreática, afec-tación extrapancreática (p. ej., colangio-patía por IgG4, fibrosis retroperitoneal, nefritis tubulointersticial, neumonía in-tersticial), dolor abdominal, pancreatitis recurrente y como prueba para confirma-ción diagnóstica5,59,60. Las insuficiencias endocrina61 y exocrina62 también pueden ser una indicación terapéutica, ya que muestran recuperación en la mayoría de los casos tras tratamiento con corticoides.

En caso de que exista ictericia obs-tructiva está indicada la colocación de una prótesis biliar, la cual podrá retirarse en la mayoría de casos 4-6 semanas des-pués de haber iniciado el tratamiento con corticoides.

Aunque no existe un protocolo tera-péutico estandarizado, la mayoría de las pautas recomiendan utilizar prednisona en una dosis inicial de 30-40 mg/día (o 0,5 mg/kg/día) durante 2 semanas63 y, tras confirmar que ha habido respues-ta radiológica y clínica, continuar con descenso gradual de la dosis durante los siguientes 3-4 meses. Sin embargo, dada la elevada recurrencia de la PAI tras el cese del tratamiento (31% en la de tipo 1 y 9% en la de tipo 2)17, algunos grupos recomiendan mantener el tratamiento a largo plazo (6-24 meses) con corticoides en dosis bajas (2,5-5 mg/día), lo cual re-duce la tasa de recaídas al 9%59. En caso de recurrencia, se puede realizar un segundo tratamiento con corticoides en monote-rapia o corticoides en combinación con un inmunomodulador como azatioprina,

metotrexato, ciclosporina, 6-mercapto-purina, ciclofosfamida o micofenolato, el cual ha mostrado ser efectivo en el 97% de los casos59. Estos datos contrastan, sin em-bargo, con un reciente estudio de la Clí-nica Mayo donde se describe que el 50% de los pacientes que reciben un segundo tratamiento por recaída de la enfermedad no responderán o mostrarán intolerancia a este segundo tratamiento64. En estos pacientes, el tratamiento con rituximab (un anticuerpo anti-CD20) resulta una alternativa muy efectiva para conseguir la remisión de la enfermedad64,65.

Se consideran factores predictivos de recurrencia la estenosis proximal del conducto biliar y la elevación persistente de IgG417.

DIAGNÓSTICO

La IAP elaboró en 2010 el CICD de la PAI5. Este documento unifica los criterios diagnósticos definidos hasta entonces por diversas sociedades (japo-nesa, coreana, asiática, Clínica Mayo, Mannheim, italiana). El CDI establece el diagnóstico de PAI mediante la com-binación de uno o más de los siguien-tes aspectos: 1) hallazgos en la imagen a) del parénquima pancreático (mediante TC o RM) y b) del conducto pancreáti-co (mediante CPRE); 2) serología (IgG, IgG4, anticuerpos antinucleares); 3) afec-tación de otros órganos; 4) histología del páncreas, y 5) respuesta a corticoides. Cada uno de estos aspectos se catego-riza en los niveles 1 y 2, según su fiabi-lidad diagnóstica (v. tablas 5-3 y 5-4).

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TABLA 5-3. Criterios de nivel 1 y 2 para el diagnóstico de la pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 1 según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5

Criterio Nivel 1 Nivel 2

P Imagen del Parénquima

Típica: aumento difuso con realce retardado

Indeterminada (incluye forma atípicaa): aumento focal con realce retardado

D Imagen Ductal Estenosis larga (> 1/3) o múltiple del CW sin dilatación distal

Estenosis segmentaria/focal del CW sin dilatación distal (diámetro < 5 mm)

S Serología IgG4 > × 2 (> 270 mg/dl) sobre el límite alto de la normalidad

IgG4 ×1-2 (135-270 mg/dl) sobre el límite alto de la normalidad

AOO Afectación de Otros Órganos

a) Histología (≥ 3 de los siguientes):1. Marcada infiltración

linfoplasmocitaria sin infiltración granulocítica

2. Fibrosis estoriforme3. Flebitis obliterativa4. 10 células plasmáticas IgG4

positivas/CGAOb) Imagen (≥ 1 de los

siguientes):1. Estenosis biliar proximal

(hiliar/intrahepática) segmentaria/múltiple o proximal y distal

2. Fibrosis retroperitoneal

a) Histología. Incluye biopsia de la papila del conducto biliar (ambos de los siguientes):1. Marcada infiltración

linfoplasmocitaria sin infiltración granulocítica

2. 10 células IgG4 positivas/CGAOb) Evidencia clínica o radiológica

(≥ 1 de los siguientes):1. Aumento simétrico de

glándulas salivales o lacrimales2. Afectación radiológica renal

descrita en asociación con la PAI

H Histología del páncreas

Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria (PELP) —mediante biopsia o resección— (≥ 3 de los siguientes):

1. Infiltrado linfoplasmocitario periductal sin infiltración granulocítica

2. Flebitis obliterativa3. Fibrosis estoriforme4. ≥ 10 células plasmáticas IgG4

positivas/CGA

Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria (PELP) —mediante biopsia— (≥ 2 de los siguientes):

1. Infiltrado linfoplasmocitario periductal sin infiltración granulocítica

2. Flebitis obliterativa3. Fibrosis estoriforme4. ≥ 10 células plasmáticas IgG4

positivas/CGA

Rt Respuesta a tratamiento con esteroidesb

Resolución radiológica rápida (≤ 2 semanas) o marcada mejoría de las manifestaciones pancreáticas/extrapancreáticas

aForma atípica: masa de baja densidad, dilatación ductal o atrofia pancreática distal. Estos hallazgos atípicos en un paciente con ictericia obstructiva son muy sugestivos de cáncer de páncreas. Estos casos deben ser considerados cáncer de páncreas, a menos que existan importantes evidencias colaterales de PAI y se haya realizado un exhaustivo diagnóstico para descartar malignidad.

bEl tratamiento con corticoides solo debe realizarse tras un estudio exhaustivo que descarte el cáncer de páncreas, incluida la ecoendoscopia con biopsia para obtención de muestra pancreática.

CGA, campo gran aumento; CW, conducto de Wirsung.


Tras aplicar estos criterios se puede llegar al diagnóstico definitivo o pro-bable de PAI de tipo 1 o 2, aunque en algunos casos no es posible distinguir entre ambos, y en tal caso se trata de PAI indeterminada (tablas 5-5 a 5-7). Estos

criterios permiten establecer el diagnós-tico definitivo de pancreatitis de tipo 1 sin necesidad de incluir la histología. Por el contrario, la de tipo 2 requiere confirmación histológica para llegar al diagnóstico definitivo.

TABLA 5-5. Diagnóstico definitivo o probable de pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 1 según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5

Diagnóstico Base del diagnóstico Evidencia por imagen Evidencia colateral

PAI de tipo 1 definitiva

Histología Típica/indeterminada Confirmación histológica de PELP (nivel 1 H)

Imagen TípicaIndeterminada

Cualquier nivel 1 no D o nivel 2Más de 2 niveles 1 (+ nivel 2 Da)

Respuesta a corticoides

Indeterminada Nivel 1 S/AOO + Rt o nivel 1 D + nivel 2 S/AOO/H + Rt

PAI de tipo 1 probable

Indeterminada Nivel 2 S/AOO/H + Rt

aAunque el nivel D (ductal) se ha establecido como nivel 2, en este caso el nivel 2 D cuenta con valor de nivel 1.AOO, afectación de otros órganos; H, histología; PELP, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria; Rt, respuesta a

tratamiento con corticoides; S, serología.

TABLA 5-4. Criterios de nivel 1 y 2 para el diagnóstico de la pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 2 según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5

Criterio Nivel 1 Nivel 2

P Imagen del Parénquima

Típica: aumento difuso con realce retardado

Indeterminada (incluye forma atípicaa): aumento focal con realce retardado

D Imagen Ductal Estenosis larga (> 1/3) o múltiple del CW sin dilatación distal marcada

Estenosis segmentaria/focal del CW sin dilatación distal marcada (diámetro < 5 mm)

AOO Afectación de Otros Órganos

Enfermedad inflamatoria intestinal

H Histología del páncreas (mediante biopsia/resección)

Pancreatitis ductocéntrica idiopática (PDCI) (2 de los siguientes):

1. Infiltración granulocítica de la pared ductal (LEG) con o sin inflamación acinar granulocítica

2. Pocas o ninguna célula plasmática IgG4 positiva (0-10 células/CGA)

2 de los siguientes:

1. Infiltración acinar granulocítica y linfoplasmocitaria

2. Pocas o ninguna célula plasmática IgG4 positivas (0-10 células/CGA)

Rt √ Respuesta a tratamiento con corticoidesb

Resolución radiológica rápida (≤ 2 semanas) o marcada mejoría de las manifestaciones pancreáticas

aForma atípica: véase la nota correspondiente en la tabla 5-3.bVéase la nota correspondiente en la tabla 5-3.

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RIESGO ASOCIADO DE NEOPLASIAS EN PACIENTES CON PANCREATITIS AUTOINMUNE

Algunos trabajos describen una mayor incidencia de neoplasias en diversos ór-ganos, como estómago, pulmón y prós-tata, en los pacientes con PAI, especial-mente durante el primer año siguiente al diagnóstico17,66. Otros estudios también señalan la asociación de PAI con el de-sarrollo de neoplasia papilar mucinosa intraductal de páncreas67-69.

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TABLA 5-6. Diagnóstico definitivo o probable de pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 2 según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5

Diagnóstico Evidencia por imagen Evidencia colateral

PAI de tipo 2 definitiva Típica/indeterminada Confirmación histológica de PDCI (nivel 1 H) o enfermedad inflamatoria intestinal + nivel 2 H + Rt

PAI de tipo 2 probable Típica/indeterminada Nivel 2 H o enfermedad inflamatoria intestinal + Rt

H, histología; PDCI, pancreatitis ductocéntrica idiopática; Rt, respuesta a tratamiento con corticoides.

TABLA 5-7. Diagnóstico de pancreatitis autoinmune (PAI) indeterminada según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5

Diagnóstico Evidencia por imagen Evidencia colateral (solo casos D, nivel 1 o 2)

PAI indeterminada Típica/indeterminada D1/2 + Rt

Rt, respuesta a tratamiento con corticoides.


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C A P Í T U L O 6

Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas

A. Kadayifci y W. R. Brugge

Palabras clave: páncreas, lesiones quís-ticas, seudoquiste, quiste mucinoso, neoplasias mucinosas papilares intraduc-tales, ultrasonografía endoscópica (USE).

INTRODUCCIÓN

Las LQP son un grupo amplio de tumo-res pancreáticos con características de-mográficas, morfológicas, histológicas y

clínicas variables. En los últimos años ha aumentado considerablemente el núme-ro de pacientes con LQP. Esta prevalencia creciente podría deberse a una mejora significativa de las técnicas de imagen, al mayor conocimiento de su existencia y al aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados. Además, cada vez se descubren más LQP en pacientes asintomáticos1. Los estudios basados en

Resumen

La incidencia de lesiones quísticas del páncreas (LQP) está aumentando progresiva-mente desde hace unos años. Las LQP muestran una gran variabilidad en cuanto a características clínicas y también en las pruebas de imagen. Por otra parte, el diagnós-tico y la diferenciación de estas lesiones son cruciales por el riesgo de desarrollo de cáncer de algunas de ellas.

Habitualmente las LQP se diagnostican y diferencian, en primer lugar, por técnicas de imagen convencionales como ecografía abdominal, tomografía computarizada y resonancia magnética. Sin embargo, su capacidad de distinguir entre lesiones benignas y malignas sigue siendo limitada. La ultrasonografía endoscópica (USE) podría ser más útil en el diagnóstico y diferenciación de las LQP por su alta resolución, aunque fundamentalmente su gran ventaja reside en la posibilidad de realizar punción as-pirativa con aguja fina (PAAF) de dichas lesiones para realizar análisis bioquímico, citológico e incluso de ADN del líquido intraquístico, lo que puede ayudar a clarificar el diagnóstico y su clasificación. Las opciones terapéuticas de las LQP son: control evolutivo mediante técnicas de imagen, tratamiento endoscópico o resección quirúr-gica. No obstante, la toma de decisiones no siempre es fácil debido a las limitaciones en las técnicas actuales, tanto de imagen como de diagnóstico citológico e histológico. A medida que otras opciones diagnósticas y de manejo no invasivas estén disponibles, la toma de decisiones será mucho más fácil en estos pacientes.


pruebas de imagen describen una pre-valencia de LQP entre el 1,2 y el 19%1-3. Así, de 24.039 pacientes a quienes se practicó una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), 290 (1,2%) presentaban LQP en ausencia de antecedentes de pancreatitis en la mayor parte de casos4. En una serie de autopsias de 300 pacientes, se encontraron 186 le-siones quísticas en 73 de ellos (24,3%)5. La prevalencia de LQP aumenta con la edad2.

A grandes rasgos, las LQP pueden clasificarse en dos grupos: neoplásicas y no neoplásicas (cuadro 6-1). Los quistes neoplásicos suelen denominarse neo-plasias quísticas del páncreas (NQP). Es importante distinguir los quistes no neoplásicos de los neoplásicos, y los no

mucinosos de los mucinosos porque estos últimos se consideran lesiones precancerosas. Por lo general, los quis-tes no neoplásicos representan hasta el 80% de todas las LQP. No obstante, la tasa de NQP aumenta significativamen-te con la edad1,4. En los últimos años, tanto los métodos diagnósticos como los algoritmos de manejo y opciones terapéuticas para las LQP se han desa-rrollado enormemente. En este capítulo revisaremos los tipos principales de LQP de acuerdo con los últimos avances en el diagnóstico y tratamiento.

QUISTES NO NEOPLÁSICOS: SEUDOQUISTES

Los seudoquistes pancreáticos son colec-ciones de líquido de características infla-matorias asociados a pancreatitis. Se de-sarrollan mayoritariamente en hombres adultos como complicación de pan-creatitis aguda alcohólica, biliar o trau-mática6. El término «seudoquiste» hace referencia al hecho de que estas lesiones quísticas carecen de revestimiento epite-lial y, por tanto, no son auténticos quis-tes. Los acúmulos de líquido adyacentes al páncreas son la complicación más fre-cuente de la pancreatitis aguda y crónica. En el curso de una pancreatitis aguda, se producen con frecuencia acúmulos focales de líquido alrededor del páncreas que carecen de pared de tejido de gra-nulación o fibroso7. El desarrollo de una pared bien definida compuesta por tejido de granulación o fibroso diferencia los

CUADRO 6-1. Clasificación de las lesiones quísticas del páncreas

Quistes no neoplásicos

SeudoquisteQuiste simple o congénitoQuiste de retenciónQuistes neoplásicos (neoplasias quísticas del páncreas)Lesiones quísticas mucinosas

Neoplasia mucinosa papilar intraductalCistoadenoma mucinosoLesiones neoplásicas quísticas no mucinosas

Cistoadenoma serosoNeoplasia sólida-seudopapilarNeoplasia neuroendocrina quísticaNeoplasia quística de células acinaresOtras lesiones neoplásicas

Adenocarcinoma ductal con degeneración quística

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Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas 85

seudoquistes de los acúmulos focales de líquido comentados anteriormente. La formación del seudoquiste suele precisar al menos 4 semanas desde el debut de la pancreatitis aguda. En ocasiones se desa-rrollan seudoquistes de forma insidiosa en pacientes con pancreatitis crónica sin antecedentes de pancreatitis aguda8. Los seudoquistes suelen contener un líquido muy rico en enzimas pancreáticas y habi-tualmente son estériles. Suelen ser únicos pero en el 10% de los casos son múlti-ples. Habitualmente tienen forma ova-lada o redondeada, aunque algunos son irregulares y multiloculados (fig. 6-1). Su tamaño oscila entre 2 y 20 cm6-8.

Los seudoquistes pancreáticos peque-ños suelen estar íntimamente relacio-nados con el páncreas y rodeados por una pared fina. Los seudoquistes grandes pueden ocupar espacios adyacentes al es-tómago o páncreas o incluso extenderse a zonas lejanas al páncreas, incluyendo el tórax. Las paredes de los seudoquistes están siempre compuestas por fibrosis

y tejido inflamatorio. La mayoría de los seudoquistes del páncreas tienen su origen en una rotura de sistema ductal pancreático y se mantienen por la llegada continua de la secreción pancreática a partir de dicha fuga7.

Los síntomas asociados a los seudo-quistes en el seno de una pancreatitis crónica son habitualmente leves. Los más frecuentes son dolor abdominal recidivante, saciedad precoz, náuseas y vómitos. Por lo general, el tamaño y el tiempo de persistencia del seudoquiste son los factores predictivos más impor-tantes de la aparición de síntomas9. En los seudoquistes grandes, puede existir una masa palpable percibida por el pro-pio paciente o el médico explorador. Co-mo resultado de la compresión gástrica, se observa pérdida de peso en el 20% de los pacientes, a causa tanto de ingesta es-casa como de maldigestión. En el 10% de los pacientes puede aparecer colestasis, que se manifiesta por ictericia, coluria, prurito y heces acólicas. La aparición de

FIGURA 6-1. Esquema de los detalles morfológicos de las lesiones quísticas pancreáticas más frecuentes.


la colestasis suele ser lenta, debida a la compresión del conducto biliar por el seudoquiste o por el propio páncreas in-flamado. La fiebre es infrecuente en los seudoquistes crónicos o no complicados, de forma que su presencia debe hacer sospechar una infección de los mismos10.

Diagnóstico

Los seudoquistes pancreáticos se diag-nostican habitualmente por el contexto clínico del paciente, aunque en algunos casos en que el episodio de pancreatitis aguda ha pasado desapercibido, o cuan-do existe una pancreatitis crónica leve, el diagnóstico puede ser más difícil.

La ecografía abdominal suele ser el método de elección en el estudio inicial de los seudoquistes. Por lo general, apa-recen en forma de estructura anecoica con refuerzo acústico posterior. La sen-sibilidad de la ecografía es inferior a la de la TC, que alcanza el 90-100% en la detección de seudoquistes pancreáticos. Una lesión redondeada, llena de líquido y rodeada por una pared gruesa y densa adyacente al páncreas en la TC abdomi-nal de un paciente con antecedentes de pancreatitis es prácticamente diagnós-tica de seudoquiste pancreático6. Típi-camente, el páncreas adyacente muestra signos de pancreatitis aguda o crónica. Los seudoquistes de gran tamaño pueden localizarse en el mediastino o la pelvis, o afectar al mesenterio. Aunque suelen ser uniloculares, en ocasiones existen tractos fibrosos dentro del seudoquiste que causan múltiples tabicaciones. La cavidad del seudoquiste también puede

contener detritus o sangre, que aparecen como áreas de alta atenuación dentro de la cavidad llena de líquido. Por técnicas de imagen, y en ausencia del análisis del contenido intraquístico, puede resultar difícil o imposible distinguir entre un seudoquiste y un cistoadenoma mucino-so. La TC puede aportar información so-bre las estructuras circundantes y poner de manifiesto alteraciones adicionales. La RM y colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) también son métodos diagnósticos sensibles, pero no suelen añadir información adicional a la TC11. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) no debe utilizarse en el diagnóstico de los seudoquistes, pero resulta útil para su tratamiento en algunos casos.

La ultrasonografía endoscópica (USE) se utiliza, en general, para el estudio de LQP ya detectadas por otras técni-cas de imagen y es muy útil en el diagnós-tico diferencial entre los seudoquistes y otras LQP12. Los seudoquistes aparecen como estructuras anecoicas llenas de líquido adyacentes al tracto digestivo superior y al páncreas. Los acúmulos de líquido iniciales asociados a la pancrea-titis aguda no están rodeados por pared, mientras que los seudoquistes mues-tran con frecuencia un halo hiperecoico grueso. La presencia de calcificaciones en la pared de una LQP es altamente suges-tivo de cistoadenoma mucinoso (CAM), más que de seudoquiste. Es frecuente la presencia de un material denso en la porción declive de la cavidad, que puede corresponder a detritus, sangre o material

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necrótico (fig. 6-2). La exploración con Doppler-color de la pared de un seudo-quiste con frecuencia revela múltiples vasos, que pueden ser prominentes, o incluso varices paragástricas. El análisis del líquido intraquístico obtenido por punción aspirativa con aguja fina guia-da por USE en tiempo real (USE-PAAF) permite diferenciar los seudoquistes de los quistes neoplásicos en más del 90% de los casos (fig. 6-3)10. Así, una concen-tración elevada de amilasa en el líquido aspirado indica conexión de la lesión con el sistema ductal pancreático y ayuda a confirmar el diagnóstico de seudoquiste. Los seudoquistes suelen tener concen-traciones relativamente bajas de antígeno carcinoembrionario (CEA), lo cual resul-ta útil para distinguirlos de la neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI) y del CAM13. El análisis del líquido as-pirado de un seudoquiste revela detritus, histiocitos y células inflamatorias. Por el contrario, si existen células epiteliales, hay que sospechar que se trata de una

neoplasia quística, no un seudoquiste13. La presencia de granulocitos en el líquido aspirado apunta a infección aguda.

Tratamiento

Los exudados peripancreáticos que aparecen en la pancreatitis aguda suelen resolverse espontáneamente. De la mis-ma forma, si no existe una disrupción del sistema ductal, los seudoquistes tam-bién pueden solucionarse de forma es-pontánea. Los seudoquistes pequeños, de diámetro inferior a 4 cm, a menudo desaparecen solos y casi nunca se asocian a complicaciones, pero, en general, los seudoquistes de mayor tamaño son sinto-máticos o causan complicaciones. La re-solución espontánea de los seudoquistes se produce por drenaje al tubo digestivo o al conducto pancreático. En estudios lon-gitudinales a largo plazo, menos del 10% de los pacientes sufren complicaciones. Las indicaciones principales de drenaje

FIGURA 6-3. Aspiración con aguja fina guiada por ultrasonografía endoscópica de un seudoquiste en paciente con pancreatitis crónica enólica. La amilasa del líquido intraquístico estaba muy elevada y la citología resultó negativa para células malignas (no se identificaron células epiteliales).

FIGURA 6-2. Seudoquiste pancreático de una sola cavidad y 7 cm de diámetro, con detritus en su interior.


de los seudoquistes son su persistencia o la aparición de complicaciones (infec-ción, hemorragia, obstrucción biliar). El 40% de los seudoquistes menores de 6 cm precisan ser drenados14.

El drenaje de los seudoquistes pan-creáticos puede llevarse a cabo mediante distintas técnicas15. Es posible insertar un tubo de drenaje en la cavidad por vía percutánea bajo control por TC/ecografía (drenaje externo). La tasa de éxito a corto plazo de esta intervención, relativamente sencilla, es muy alta, pero conlleva un riesgo elevado de infección y resulta poco confortable para el paciente6. El drenaje quirúrgico de los seudoquistes se consi-gue creando una fístula o comunicación entre la cavidad del seudoquiste y el es-tómago o intestino delgado. La tasa global de éxito del drenaje quirúrgico es muy alta, pero se trata de una técnica invasiva con una alta tasa de complicaciones. Por tanto, debería reservarse para aquellos pacientes que no toleran otros métodos de drenaje o cuando estos han fracasado16.

El drenaje de los seudoquistes pan-creáticos mediante técnicas endoscópicas es el método preferido actualmente17. Puede realizarse por un abordaje trans-papilar con CPRE o directamente a tra-vés del estómago o la pared duodenal. El abordaje transpapilar con drenaje puede realizarse cuando el seudoquiste se comunica con el conducto pancreáti-co principal, habitualmente en la cabeza del páncreas. Este abordaje también ha demostrado ser eficaz para drenar seu-doquistes infectados o los asociados a estenosis o extravasaciones del conducto

pancreático principal18. Cuando el seu-doquiste se sitúa adyacente a la pared gastroduodenal se usa un abordaje trans-gástrico o duodenal. La USE se utiliza pa-ra determinar el tamaño, la localización y espesor de la pared del seudoquiste. Una pared de espesor mayor de 1 cm y la presencia de grandes vasos o varices, puestos de manifiesto por la USE, son contraindicaciones relativas del drenaje endoscópico. La USE es imprescindi-ble cuando el seudoquiste no protruye en la pared del tubo digestivo. Para el drenaje guiado por USE debe utilizarse un endoscopio lineal terapéutico. Esta técnica de drenaje es también útil en los seudoquistes infectados o incluso cuando existe necrosis (necrosectomía endoscópica). Para ello es necesario crear una cistogastrostomía o duodenostomía con la ayuda de un balón de dilatación y creando una fístula que se mantiene abierta gracias a la colocación de una o varias prótesis (fig. 6-4). Globalmente, la tasa de complicaciones del drenaje

FIGURA 6-4. Quistogastrostomía endoscópica tras dilatación con balón; se aprecia claramente la fístula.

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endoscópico electivo está en torno al 13%, con tasas de éxito superiores al 90% y de recidiva inferiores al 10%10.

NEOPLASIAS QUÍSTICAS DEL PÁNCREAS

El cuadro 6-1 muestra la clasificación de las NQP. Los cuatro tipos principa-les de NPQ son: neoplasia mucinosa pa-pilar intraductal (NMPI), cistoadenoma mucinoso (CAM), cistoadenoma seroso (CAS) y neoplasia sólida-seudopapilar (NSS). Por su alta prevalencia y su im-portancia clínica, la NMPI se trata aparte en el capítulo 7. La proporción de NQP varía según la población estudiada. Así, en los países occidentales los CAS supo-nen el 32-39%; los CAM, el 10-45%; las NMPI, el 21-33%, y las NSS, menos del

10% de todas las NQP. Un estudio po-blacional realizado en Corea describió las proporciones de NQP como: NMPI 41%, CAM 25,2%, NSS 18,3%, CAS 15,2%, y otras 0,3%1,19. Es importante diferenciar entre los diferentes tipos de LQP, ya que su diagnóstico y tratamiento son dis-tintos (tabla 6-1).

Cistoadenoma mucinoso

El CAM se define como una neoplasia epitelial formadora de una cavidad quística que habitualmente carece de comunicación con el conducto pan-creático y está compuesta por epitelio cilíndrico productor de mucina y un estroma subyacente de tipo ovárico1,20. Prácticamente todos los CAM están ro-deados por una capa gruesa de células

TABLA 6-1. Características de las lesiones quísticas pancreáticas más frecuentes

Parámetros SeudoquisteNMPI (NMPI-CP y NMPI-RS) CAM CAS

Factores demográficos

Abuso de alcohol, antecedentes de pancreatitis, sexo masculino, mediana edad

Mediana edad y edad avanzada

Sexo femenino, mediana edad

Habitualmente, mujeres de edad avanzada

Localización Frecuente en la cola del páncreas, único, tamaño de pequeño a muy grande

Frecuente en la cabeza del páncreas; puede ser incidental y multifocal

Cuerpo y cola del páncreas, lesión única, incidental

Todo el páncreas, muchos quistes pequeños (microquistes) o bien oligo-/macroquístico

TC/RM Habitualmente, unilocular, cambios inflamatorios del parénquima

NMPI-CP: afectación difusa o focal del CPP

NMPI-RS: quiste o racimo de quistes, puede ser multifocal, comunicación ductal

Quistes grandes con tabiques gruesos, calcificaciones periféricas, engrosamiento de la pared

Microquístico, múltiples quistes pequeños, cicatriz fibrosa central con calcificaciones, en ocasiones oligoquístico

(Continúa)


Parámetros SeudoquisteNMPI (NMPI-CP y NMPI-RS) CAM CAS

Hallazgos de la USE

Lesión quística de una sola cavidad, anecoica y de paredes gruesas, cambios inflamatorios del parénquima

NMPI-CP: dilatación del CPP, ocasionales nódulos hiperecoicos que nacen de la pared ductal

NMPI-RS: pequeños acúmulos en racimo de uvas de RS dilatadas, ocasionales nódulos murales

Lesión macroquística con pocos tabiques

En ocasiones calcificaciones focales periféricas

Sin dilatación ductal

Pueden observarse proyecciones papilares atípicas

Múltiples áreas quísticas pequeñas y anecoicas, y aspecto en «panal de abejas», a veces fibrosis central o calcificaciones

Citología Restos degenerativos, células inflamatorias, histiocitos

No hay células epiteliales

Mucina de aspecto coloide, tinciones de mucina positivas

Células epiteliales mucinosas con atipia de grado variable

Celularidad escasa

Células epiteliales mucinosas con atipia de grado variable

Mucina de aspecto coloide

Positiva para las tinciones de mucina

Habitualmente acelular y no diagnóstica

Pequeños acúmulos de células con morfología cuboidal poco definida

Positiva para la tinción de glucógeno, negativa para mucina

Análisis del líquido quístico

No espeso, transparente o verdoso o marronáceo, no mucinoso, en ocasiones hemorrágico

Concentración de CEA muy baja, amilasa y lipasa habitualmente elevadas

Espeso, viscoso, con moco

Concentración de CEA habitualmente elevada

La amilasa puede estar elevada en cerca del 60%

Positivo para mutación de KRAS (80%)

Espeso, viscoso, con moco

Concentración de CEA habitualmente elevada

Positivo para mutación de KRAS (14%)

Negativo para mutación de GNAS

Transparente y no espeso, puede ser hemorrágico

Concentraciones de CEA y amilasa muy bajas

Endomicroscopia confocal

Aún no descritos Estructuras vellosas epiteliales

Sin red vascular

Estructuras vellosas epiteliales

Sin red vascular

Pared quística engrosada, red vascular

Bandas fibrosas

CAM, cistoadenoma mucinoso; CAS, cistoadenoma seroso; CEA, antígeno carcinoembrionario; CPP, conducto pancreático principal; NMPI, neoplasia mucinosa papilar intraductal; RM, resonancia magnética; RS, rama secundaria; TC, tomografía computarizada; USE, ultrasonografía endoscópica.

TABLA 6-1. Características de las lesiones quísticas pancreáticas más frecuentes (cont.)

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fusiformes que contienen receptores de progesterona y estrógenos. El tejido denso similar al ovárico puede simular un hamartoma ovárico y, en ocasiones, un sarcoma. La posible procedencia del tejido ovárico del componente estro-mal de los CAM está respaldada por su morfología y tendencia a presentar luteinización. Se ha propuesto la hipó-tesis de que estroma ovárico ectópico incorporado al páncreas durante la em-briogénesis podría liberar hormonas y factores de crecimiento, causando la proliferación y formación de quis-tes del epitelio adyacente. El epitelio de transición mucinoso es el origen de casi todas las neoplasias malignas originadas en los CAM. De un modo similar a las NMPI, los CAM se cla-sifican según el grado de displasia: 1) CAM con displasia leve o moderada; 2) CAM con displasia de alto grado, y 3) CAM con carcinoma invasivo asociado21,22.

Macroscópicamente, los CAM se pre-sentan en forma de masas redondeadas únicas y pueden ser uniloculares o mul-tiloculares. La cavidad quística contiene mucina espesa o una mezcla de mucina y material hemorrágico-necrótico. Co-mo se ha comentado anteriormente, no existe comunicación entre el tumor y el sistema ductal, a menos que se haya formado una fístula, hecho que puede ocurrir con relativa frecuencia. En este sentido, un estudio japonés multicén-trico, demostró comunicación con el conducto pancreático en el 18,1% (25 de 138) de los pacientes con CAM23.

Los CAM aparecen casi exclusiva-mente en mujeres, con una incidencia máxima en la quinta década de la vida. Habitualmente se localizan en el cuerpo y la cola del páncreas. Se ha descrito que hasta la tercera parte de los CAM alber-ga un carcinoma invasivo. Los factores de riesgo para la presencia de neoplasia maligna son gran tamaño tumoral, ma-sas o nódulos murales asociados y edad avanzada. La presencia de calcificaciones periféricas, engrosamiento de la pared y tabiques gruesos también puede ser indicativa de degeneración maligna. Cerca del 30% de los pacientes no tie-ne síntomas ni signos en relación con el tumor24. Los pacientes sintomáticos refieren dolor abdominal, masa palpable, pérdida de peso, anorexia, cansancio o ictericia. Algunos pueden debutar con pancreatitis. Los resultados de los análisis de laboratorio habituales suelen ser ines-pecíficos. Aquellos con obstrucción del conducto biliar muestran alteraciones de la función hepática de tipo colestásico25.

Desde el punto de vista morfológico, en la TC, los CAM aparecen en forma de lesiones quísticas grandes con tabiques finos que se visualizan mejor con la ad-ministración de contraste intravenoso. Es posible observar calcificaciones situadas en la periferia de la lesión en contraste con las calcificaciones estrelladas y centrales de los CAS. En la RM, los quistes tienen una alta intensidad de señal (blancos) en las secuencias T2. Las secuencias T1 con administración de gadolinio intravenoso consiguen una mejor visualización de las paredes y tabiques. En un estudio


realizado en 52 pacientes con CAM, la presencia de estos tres hallazgos conllevó un riesgo de malignidad del 95%26.

En la exploración con USE, los CAM se presentan como lesiones quísticas de paredes finas, tabicadas y llenas de líquido, de 1-2 cm o más de diámetro3. Casi nunca se observa comunicación con el sistema ductal del páncreas. El aumento de tamaño y la presencia de irregularidades o engrosamiento de la pared, así como la existencia de masas sólidas intraquísticas adyacentes son ha-llazgos indicativos de neoplasia maligna. La concentración de CEA en el líquido intraquístico es elevada debido a secre-ción del epitelio mucinoso. La distinción entre CAM y NMPI es imposible a partir de la citología del líquido intraquístico. Las guías actuales recomiendan el trata-miento quirúrgico de todos los CAM, a menos que haya contraindicaciones para la intervención27. En CAM < 4 cm sin nódulos murales, se recomienda la resec-ción laparoscópica, así como resecciones conservadoras de parénquima y pan-createctomía distal con preservación del bazo. La resección quirúrgica es curativa en la práctica totalidad de los pacientes con CAM no invasivo y, en este caso, no se requiere vigilancia tras la resección, al contrario que en la NMPI. En los CAM con carcinoma invasivo asociado, el pronóstico depende de la extensión del componente invasivo, estadio del tumor y posibilidad de resección. Las tasas de supervivencia a 2 y 5 años de los pacientes con CAM y carcinoma in-vasivo asociado tratados con resección

quirúrgica son aproximadamente del 67 y del 50%, respectivamente1. En los pacientes no candidatos a cirugía o en aquellos que rechazan la cirugía podría plantearse tratamiento mediante abla-ción del quiste guiada por USE, aunque en la actualidad no existe evidencia de la capacidad curativa de esta técnica.

Cistoadenoma seroso

Los CAS son neoplasias quísticas que tienen su origen en las células centro-acinares y están compuestas por células epiteliales cuboidales, ricas en glucógeno. Las cavidades quísticas contienen líquido seroso. Según el grado de displasia, las neoplasias serosas quísticas se clasifican en CAS o cistoadenocarcinoma seroso, ex-tremadamente infrecuente. Los CAS son más frecuentes en mujeres entre la quinta y la sexta décadas de la vida, y las localizacio-nes predominantes son el cuerpo y la cola del páncreas. A pesar de ser benignas, estas lesiones tienden a crecer lentamente y pue-den alcanzar un diámetro considerable28.

Cerca del 90% de los pacientes con síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) desarrollan CAS. El 70% de estas lesiones presenta una mutación en el gen VHL29. Al contrario, las mutaciones de KRAS ca-si nunca se observan en los CAS. Se trata de lesiones que prácticamente siempre son benignas, de forma que solo se han descrito 25 casos de malignización en la literatura médica.

Los CAS suelen ser lesiones únicas, redondeadas, con diámetro que en oca-siones supera los 20 cm. Al corte, las cavidades quísticas están compuestas

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por numerosos microquistes llenos de líquido seroso (v. fig. 6-1) y revestidas por una sola capa de células epiteliales de tipo cuboidal. A menudo el centro de la lesión contiene una cicatriz fibronodular densa formada por tejido hialinizado acelular y unos pocos acúmulos de quistes minúscu-los. Contienen abundantes receptores vas-culares del factor de crecimiento epitelial, y una estructura vascular compleja hace la función de soporte de la lesión. Los CAS no se comunican con el conducto pancreático.

Según la clasificación de la OMS de 2010, existen cuatro variantes de tumores serosos del páncreas con componente epitelial idéntico al del CAS: CAS macro-quístico, adenoma seroso sólido, asocia-do al VHL y neoplasia neuroendocrina serosa mixta. Los CAS macroquísticos se caracterizan por estar formados por una o pocas cavidades quísticas y se localizan con mayor frecuencia en la cabeza del páncreas. Los adenomas serosos sólidos son neoplasias bien delimitadas con un aspecto macroscópico sólido en las que las células se organizan en pequeños aci-nos alrededor de una mínima luz central.

La variante asociada al VHL hace referencia a múltiples CAS y variantes macroquísticas que aparecen en pacien-tes con VHL. En estos pacientes los CAS afectan típicamente al páncreas de forma difusa30. La neoplasia neuroendocrina serosa mixta es un tipo infrecuente de CAS que se caracteriza por la asociación de CAS y neoplasia neuroendocrina, ya sea en forma de lesiones independientes o mixtas. Esta asociación es altamente sugestiva de VHL (el 10-17% de estos

pacientes presentan uno o varios tumo-res neuroendocrinos pancreáticos).

La mayoría de los pacientes con CAS no tienen síntomas ni signos al diagnós-tico. Los pacientes sintomáticos pue-den presentar dolor abdominal, masa palpable, anorexia, ictericia, cansancio/ malestar general o pérdida de peso.

En la TC y RM, los CAS presentan la imagen microquística clásica o bien, y de forma menos frecuente, son oligoquísti-cos (fig. 6-5). Las lesiones microquísticas están compuestas por múltiples quistes de pequeño tamaño y una cicatriz fibrosa

FIGURA 6-5. Imágenes de tomografía computarizada de un cistoadenoma seroso. A. Vista axial. Obsérvense los tabiques que nacen de la cicatriz central. B. Vista sagital. Destaca la imagen de alta intensidad focal dentro del quiste, correspondiente a hemorragia (flecha).


central con calcificaciones, que apare-ce hasta en el 30% de los casos y que, si existe, se considera patognomónica. En algunos casos, el conjunto de múlti-ples microquistes más el componente denso y fibroso de la cicatriz confiere a estas lesiones un aspecto casi sólido en la TC. El patrón oligoquístico es a me-nudo difícil o imposible de distinguir de los CAM en TC/RM por las similitudes morfológicas31.

En la imagen de USE, el CAS típico tiene múltiples áreas quísticas peque-ñas y anecoicas, y tabiques finos. Por las características vasculares de estas lesiones, el líquido aspirado mediante USE-PAAF suele ser hemático o contener macrófagos cargados de hemosiderina. La concentración de CEA es baja en el líquido intraquístico. La rentabilidad de la citología obtenida por USE-PAAF es baja32. En cambio, parece que por mi-croscopia confocal (ELC) con sonda in-traquística puede obtenerse una imagen de la red vascular capilar subepitelial que es muy típica del CAS (sensibilidad del 63% y especificidad del 100%), tal como se demuestra en un estudio reciente que incluyó a 18 pacientes (fig. 6-6).

El pronóstico de los pacientes con CAS es excelente. Incluso en los casos muy infrecuentes de cistoadenocarci-noma seroso se han descrito supervi-vencias prolongadas tras la resección. Actualmente, las indicaciones propues-tas de resección quirúrgica son: presen-cia de síntomas, tamaño superior a 4 cm y, obviamente, ausencia de certeza sobre el tipo de neoplasia quística. Aunque

el aumento de tamaño de la lesión no indica necesariamente que exista de-generación maligna, parece ser que los CAS grandes crecen más rápido y, por tanto, tienen más probabilidad de causar síntomas28,30.

Neoplasia sólida-seudopapilar

La NSS es una neoplasia de bajo grado de malignidad, compuesta por células epiteliales monomorfas que forman estructuras sólidas y seudopapilares. Microscópicamente, consta de un com-ponente seudopapilar sólido y de otro hemorrágico-necrótico que puede for-mar una cavidad quística. La porción sólida está formada por células mo-noformas pobremente cohesionadas y bandas de estroma mixoide con vasos sanguíneos de paredes finas. Cuando las células neoplásicas mal cohesionadas se desprenden, las células restantes y el es-troma forman las seudopapilas. No hay

FIGURA 6-6. Red vascular en la pared de la cavidad quística, puesta de manifiesto mediante endomicroscopia confocal en un paciente con cistoadenoma seroso. (Por cortesía del Dr. Bertrand Napoléon, Hôpital Jean Mermoz, Lyon, Francia; estudio clínico CONTACT.)

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mucina, y el glucógeno no es abundante en las células de estos tumores. Macros-cópicamente, las NSS son masas grandes, redondeadas y únicas (tamaño medio 8-10 cm), están bien delimitadas y a me-nudo tienen cierta fluctuación al tacto. La sección de la pieza pone de manifies-to áreas sólidas lobuladas y zonas con una mezcla de hemorragia, necrosis y degeneración quística. A menudo estas tumoraciones sufren una degeneración quística hemorrágica33.

Aunque no existan criterios his-tológicos de malignidad como invasión perineural o vascular o infiltración del parénquima circundante, las NSS pue-den metastatizar. Por este motivo, todas las NSS se clasifican como neoplasias malignas de bajo grado34. Aparecen ma-yoritariamente en mujeres jóvenes con edad media al diagnóstico entre los 30 y los 40 años. Los pacientes sintomáticos presentan dolor, masa palpable, anorexia, náuseas/vómitos, ictericia o pérdida de peso. No se ha demostrado una localiza-ción preferente en el páncreas.

En la TC, las NSS aparecen en forma de masas encapsuladas bien delimitadas con áreas variables de tejido blando y focos necróticos, sin tabicación. La cáp-sula suele ser gruesa y capta contraste, y pueden existir calcificaciones periféricas hasta en el 30% de los casos. En la RM, este tipo de tumor se presenta como una masa bien definida con una mezcla de intensidad de señal alta y baja en T1 y T2, lo que refleja la naturaleza heterogénea de estas lesiones. Si las cavidades con-tienen restos hemáticos, muestran una

intensidad de señal alta en T1, y baja o heterogénea en T235.

En la USE, las NSS suelen aparecer como masas hipoecoicas bien definidas, sólidas, sólido-quísticas o predominan-temente quísticas, en algunos casos con calcificaciones en su interior. La pre-cisión diagnóstica de la USE-PAAF en las NSS es del 65%. El líquido intratu-moral aspirado muestra en ocasiones restos necróticos. Los niveles de CEA del líquido intratumoral son bajos, como reflejo de la naturaleza no mucinosa del epitelio36.

El tratamiento fundamental es la ciru-gía. La resección quirúrgica completa es curativa en el 85-95% de los pacientes1. Incluso en casos con invasión local, re-cidiva o metástasis, se han documentado supervivencias prolongadas37. No existen factores predictivos biológicos o morfo-lógicos claros de buen o mal pronóstico; sin embargo, se han propuesto como indicadores de mal pronóstico la edad avanzada y la existencia de aneuploidía en el ADN.

Aproximación global al manejo de las lesiones quísticas del páncreas

Se han sugerido múltiples algoritmos para el manejo de las LQP (fig. 6-7)14,38. Todos ellos hacen hincapié en el tamaño y la morfología de la lesión quística. Ante una LQP, el primer punto, y más impor-tante, es diferenciar entre seudoquiste y neoplasia quística (NQP). El diagnós-tico de seudoquiste se basa fundamental-mente en los datos clínicos del paciente (antecedente de pancreatitis) y en la


información adicional procedente de parámetros bioquímicos y de las prue-bas de imagen. Sin embargo, pacientes con NQP pueden presentarse con pan-creatitis, y aquellos con seudoquistes no siempre tienen antecedentes claros de pancreatitis; por tanto, en ocasiones los datos clínicos no solo no son de ayuda sino que pueden crear confusión. Una vez descartado el seudoquiste (en este caso, el análisis del líquido obtenido por USE-PAAF suele ser muy informativo, por el aspecto macroscópico marroná-ceo del líquido, la presencia de células inflamatorias y los niveles elevados de amilasas), hay que determinar el ti-po de NQP: mucinoso (NMPI y CAM)

o seroso (CAS). En caso de que se trate de una NMPI, debe considerarse la in-tervención quirúrgica según los criterios de las guías actuales de manejo de es-tos tumores. Los CAM deben operarse siempre. Si se trata de una lesión de tipo seroso, no está indicada la cirugía, a no ser que se trate de lesiones de gran tama-ño (> 4 cm) o sintomáticas.

En el momento actual, no existen criterios basados en la evidencia sobre la indicación de USE-PAAF en las LQP. Por lo general, no es necesario practicar USE-PAAF de todas las lesiones quísticas si el diagnóstico es claro por las pruebas de imagen. En caso de incertidumbre diagnóstica, hay que analizar el líquido

FIGURA 6-7. Algoritmo propuesto para el manejo de las lesiones quísticas del páncreas. CAM, cistoadenoma mucinoso; CAS, cistoadenoma seroso; NMPI, neoplasia mucinosa papilar intraductal; NMPI-CP, NMPI del conducto principal; NMPI-RS, NMPI de rama secundaria; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; TNE, tumores neuroendocrinos; USE, ultrasonografía endoscópica.

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intraquístico para análisis citológico y medición de CEA, KRAS y GNAS. Cada determinación puede hacerse con menos de 0,3 ml de líquido. La posible malig-nidad de una lesión quística solo puede confirmarse mediante el estudio citoló-gico del líquido obtenido por USE-PAAF. La búsqueda de mutaciones del ADN en el líquido intraquístico podría com-plementar los resultados de la citología, especialmente si la cantidad de líquido disponible es muy escasa.

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C A P Í T U L O 7

Tumor mucinoso papilar intraductal

O. Sendino, I. Araujo y G. Fernández-Esparrach

Palabras clave: tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI), neoplasia mucinosa, quistes de páncreas.

INTRODUCCIÓN

Desde los primeros casos de TMPI de páncreas descritos en 1982 por Ohashi y Maruyama1, el interés por este tumor pan-creático ha ido en aumento. La aparición

de nuevas técnicas de imagen no invasi-vas que permiten obtener imágenes de gran resolución tanto del parénquima como de los conductos pancreáticos ha contribuido a que esta entidad sea reco-nocida cada vez con mayor frecuencia2. El diagnóstico diferencial de los TMPI con la pancreatitis crónica obstructiva, los cistoadenomas o el adenocarcinoma es a menudo difícil. Por otra parte, los

Resumen

La aparición de nuevas técnicas de imagen no invasivas y el mayor conocimiento de la entidad han contribuido a que el diagnóstico de tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI) haya aumentado exponencialmente en la última década. El diagnóstico diferencial de este tumor con la pancreatitis crónica obstructiva, otras neoplasias quísticas mucinosas del páncreas o incluso el adenocarcinoma es a menudo difícil y supone todo un reto. Por otra parte, los TMPI son lesiones malignas o premalignas, por lo que el diagnóstico preoperatorio correcto tiene un gran impacto clínico tanto sobre el pronóstico como en la decisión terapéutica. Sin embargo, los TMPI son un grupo heterogéneo de neoplasias con distinto comportamiento según su histología.

En los últimos años ha aparecido una gran cantidad de información que ha sido recogida en varios consensos internacionales de expertos, entre los que el más reciente es el de Fukuoka. Debido a que los niveles de evidencia actuales son bajos, este con-senso propone unas recomendaciones útiles a la hora de planificar el tratamiento y/o el seguimiento de los pacientes que presentan estas lesiones. En general, el TMPI de conducto principal debe tratarse quirúrgicamente por la elevada frecuencia de dis-plasia de alto grado y carcinoma invasivo en el momento del diagnóstico. Respecto al TMPI de rama secundaria, la actitud es cada vez más conservadora y la decisión quirúrgica se reserva para aquellos casos que presentan signos de elevado riesgo de malignidad. La edad es una variable que debe considerarse y, en algunos casos, puede condicionar la decisión.


TMPI son lesiones malignas o prema-lignas, por lo que un diagnóstico correc-to tiene un gran impacto clínico tanto sobre el pronóstico como en la decisión terapéutica. Por este motivo, muchos es-tudios se han centrado en la descripción de las características morfológicas que sugieren el diagnóstico y, en segundo lugar, en la caracterización de los signos sospechosos de degeneración neoplási-ca. En los últimos años se ha recopilado una gran cantidad de información que finalmente ha sido recogida en varios consensos internacionales de expertos; el más reciente es el de Fukuoka3. Debido a que los niveles de evidencia actuales son bajos, este consenso propone unas reco-mendaciones útiles a la hora de planificar el tratamiento y/o el seguimiento de los pacientes que presentan esta entidad.

El objetivo de esta revisión es describir las características histológicas, clínicas y morfológicas de estos tumores. Se de-dica especial atención a la descripción de aquellas características que permiten sugerir un diagnóstico preoperatorio de malignidad y establecer el diagnóstico diferencial con la pancreatitis crónica, entidad a la que se asocian en muchas ocasiones.

DEFINICIÓN

La definición de TMPI del páncreas ha supuesto durante mucho tiempo un problema debido a la diversidad de la nomenclatura empleada y al tipo de le-siones que incluye. Afortunadamente, en la actualidad existe consenso en ambos

aspectos. En 1996, la Organización Mun-dial de la Salud (OMS) estableció una nueva nomenclatura para los tumores pancreáticos en virtud de la cual los términos «tumor productor de muci-na» o «ectasia mucinosa intraductal» deben ser reemplazados por «neoplasia o tumor mucinoso papilar intraductal»4 al considerar este último como una en-tidad clínica única que, además, debe diferenciarse de otros tumores quísticos mucinosos del páncreas5-10. En la últi-ma clasificación de la OMS de 2010, el TMPI pancreático se define como una neoplasia epitelial intraductal visible constituida por células productoras de mucina, a menudo caracterizada por la dilatación segmentaria o difusa de los ductos pancreáticos, el crecimiento pa-pilar intraductal y la secreción de moco.

EPIDEMIOLOGÍA Y GENÉTICA

En la última década se ha producido un aumento en el diagnóstico de TMPI, co-mo muestran los resultados de las series quirúrgicas. Actualmente, en los centros con un gran volumen de intervenciones, el 10-20% de todas las resecciones pan-creáticas son debidas a TMPI11-14. Ade-más, este grupo de lesiones representa un 20-50% de las neoplasias quísticas pan-creáticas, pero solo el 1% de los cánceres de páncreas15,16.

Contrariamente a lo que ocurre con otras neoplasias pancreáticas, estos tu-mores se localizan más frecuentemente en la cabeza del páncreas y alcanzan la máxima prevalencia entre la sexta y

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Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal 101

la séptima décadas de la vida. Aunque los estudios iniciales sugerían un predo-minio en los hombres de 3:2, los datos actuales muestran una incidencia similar entre ambos sexos17.

Los TMPI son lesiones premalignas. Hasta el 50% de los pacientes presentan carcinoma invasivo, y el 75%, displasia severa/carcinoma in situ en el momento de la intervención18,19. Existe una secuen-cia hiperplasia-adenoma-carcinoma cu-ya historia natural no se conoce bien, aunque se sabe que su progresión es ex-tremadamente lenta.

Estos tumores son neoplasias de tipo ductal y, por tanto, expresan marcadores de las líneas celulares ductales y gluco-proteínas tipo MUC. Las alteraciones moleculares que caracterizan los adeno-carcinomas ductales, como la mutación de KRAS y de p53, la expresión de EGFR y ERBB2 y la pérdida de CDKN2A, tam-bién están presentes en los TMPI, pero con menor frecuencia; son más prevalen-tes en aquellos TMPI con mayor grado de displasia. Así, la proporción de TMPI con mutación del gen KRAS aumenta pro-gresivamente con la secuencia epitelio normal e hiperplasia papilar/displasia leve/displasia severa-carcinoma in situ y carcinoma invasivo (17, 29 y 57%, res-pectivamente)20,21. Otro gen que se ha implicado en la tumorogénesis del car-cinoma de páncreas es el gen supresor DPC4. A diferencia del adenocarcino-ma ductal de páncreas, en el que el gen DPC4 se encuentra inactivado en más de la mitad de los casos, en la mayoría de los TMPI sí está presente la expresión

de DPC4, lo que sugiere una diferencia fundamental en la carcinogénesis de estos tumores y explica, quizá, el curso más benigno de estos últimos22. En pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers y TMPI se ha observado la inactivación alélica de STK11.

Cada vez hay más evidencia de que los pacientes con TMPI tienen un mayor riesgo de presentar un cáncer primario extrapancreático que los pacientes con adenocarcinoma ductal convencional. Desde la publicación del primer caso, diversos estudios han demostrado que entre el 10 y el 40% de los pacientes con TMPI presentan una neoplasia extra-pancreática; los cánceres colorrectal, gás-trico, de pulmón y de mama son los más frecuentes. En un estudio italiano recien-te que incluyó a 390 pacientes con TMPI, la asociación de neoplasias extrapancreá-ticas fue del 23,6%; las más frecuentes eran el cáncer colorrectal, el carcinoma de células renales y el cáncer de tiroides. Además, en su mayoría existía un diag-nóstico previo (80,4%) y en una minoría eran sincrónicos (14,4%) y metacrónicos (5,2%)23. Los factores de riesgo descritos para la aparición de dichas neoplasias en pacientes con TMPI son varios, y en-tre los más frecuentes destacan la edad avanzada y la historia familiar de cáncer colorrectal o gástrico. La presentación de una neoplasia extrapancreática en estos pacientes se asocia a un peor pronós-tico24 y la elevada frecuencia de pólipos de colon descrita en pacientes con TMPI (24%) hace recomendable la realización de colonoscopias en estos pacientes25.


CLASIFICACIÓN

Los TMPI representan un grupo hete-rogéneo de neoplasias que se caracte-rizan por una proliferación intraductal de células columnares productoras de mucina. En el TMPI, el epitelio neoplá-sico puede ser liso o formar estructuras papilares (fig. 7-1) y puede originarse en el epitelio del conducto pancreático

principal (TMPI de conducto principal, 21-36%), de ramas secundarias (TMPI de rama secundaria, 38-48%) o de los dos (TMPI mixto, 28-41%)4-6 (tabla 7-1). Aún no está claro si el tipo mixto repre-senta una progresión del tipo de conduc-to principal, del tipo rama secundaria o es una enfermedad diferente con un perfil característico26. En el consenso de Sendai se estableció que la terminología más adecuada podría ser «predominio de tipo conducto principal» o «predominio de tipo rama secundaria»27 (fig. 7-2).

El TMPI de conducto principal se ca-racteriza por una dilatación segmentaria o difusa del conducto pancreático princi-pal > 5 mm, sin otras causas de obstruc-ción. El 65% de estos tumores se localizan en la cabeza pancreática. Recientemente se ha establecido un valor de corte de 5 mm, ya que aumenta la sensibilidad del diagnóstico de TMPI sin disminuir la especificidad3. Una dilatación de 5-9 mm es considerada un signo preocupante, mientras que un conducto pancreático principal > 10 mm es un signo de ries-go de degeneración. En el momento del diagnóstico, el 60% presentan displasia de alto grado, y el 45%, carcinoma in-vasivo asociado28-30. Globalmente, en el 10-20% de los pacientes la enfermedad tiene una distribución multifocal.

El TMPI de conducto secundario se caracteriza por la presencia de quis-tes > 5 mm de diámetro que se co-munican con el conducto pancreático principal o con una rama secundaria. La mayoría de estas lesiones se localizan en la cabeza pancreática o en el proceso

FIGURA 7-1. A. Imagen macroscópica de formaciones papilares (asterisco) dentro del conducto pancreático principal dilatado (puntas de flecha). B. Imagen microscópica de formaciones papilares intraductales. Hematoxilina-eosina ×100.

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uncinado y en el 30% de los casos se identifican quistes en varias (> 2) áreas pancreáticas14,31. La revisión de 7 series realizada en el consenso de Sendai27 muestra una frecuencia de malignidad del 6-46%, con una media del 25%, y una frecuencia de cáncer invasivo del 0-31%, con una media del 15%.

El TMPI mixto presenta criterios de ambos y tiene una presentación clínica y un pronóstico similar al TMPI de con-ducto principal.

En función del grado de atipia cito-lógica, los TMPI pueden presentar dis-plasia de bajo grado, displasia moderada (intermedio o borderline), displasia de alto grado (carcinoma in situ) y carcino-ma invasivo (fig. 7-3). Desde el consenso internacional de Fukuoka se recomienda abandonar el término de carcinoma in situ en favor del de displasia de alto gra-do y reservar el término de malignidad para el carcinoma invasivo, tal y como se recoge en la clasificación más reciente de la OMS32. En caso de que una lesión presente varios grados de displasia, se considerará el mayor grado de displasia presente.

TABLA 7-1. Características histológicas y morfológicas de los tipos de tumores mucinosos papilares intraductales agrupados según la afectación macroscópica del conducto pancreático principal o de las ramas secundarias

Tipo «conductos secundarios» Tipo «conducto principal»

Aspecto microscópico Ectasia ductal mucinosa Neoplasia papilar intraductalTipo histológico Foveolar gástrico IntestinalLocalización Cuerpo y cola del páncreas Cabeza del páncreasHallazgos morfológicos Múltiples quistes Dilatación del conducto de WirsungPronóstico Mejor (adenomas) Peor (carcinomas)

FIGURA 7-2. A. Hallazgos típicos de un tumor mucinoso papilar intraductal de rama secundaria en la ultrasonografía endoscópica. B. Colangiopancreatografía por resonancia magnética: presencia de quistes (flechas) en comunicación con el conducto pancreático, que no se encuentra dilatado (puntas de flecha).


Histológicamente, los TMPI no invasi-vos pueden clasificarse en cuatro tipos15:1. Tipo gástrico: es virtualmente indis-

tinguible de la mucosa gástrica. Ex-presa MUC5AC y MUC6, con negati-vidad para MUC1 y MUC2. Tiene una baja actividad proliferativa (habitual-mente, displasia de bajo grado) y ra-ramente presenta una transformación maligna en forma de adenocarcinoma tubular. Sin embargo, cuando un ade-nocarcinoma invasivo se origina en un TMPI de tipo gástrico, la superviven-cia es menor. La mayoría de los TMPI de rama secundaria son de este tipo.

2. Tipo intestinal: muy similar morfoló-gicamente a los adenomas vellosos del colon. Expresa los marcadores intes-tinales CDX2, MUC2 y MUC5AC y

es negativo para MUC1. La mayoría de los TMPI de rama principal son de este tipo. Estas lesiones presentan habitualmente displasia moderada o de alto grado y degeneración hacia carcinoma con más frecuencia que los de tipo gástrico; habitualmente se trata de carcinomas de tipo coloide o mucinoso.

3. Tipo pancreático-biliar: se caracteriza por una compleja configuración papi-lar. Suele presentar un grado de atipia mayor que el observado en los TMPI de tipo intestinal y habitualmente se califica como carcinoma in situ, como mínimo. Esta variante se caracteriza por la expresión de MUC1/MUC5AC y la falta de expresión de MUC2/CDX2. Los carcinomas invasivos que

FIGURA 7-3. A. Imágenes microscópicas de tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI) de rama secundaria con diferentes grados de displasia: epitelio columnar sin displasia con núcleos regulares sin atipia dispuestos en la base (zona entre las posiciones horarias de las 12 y las 3, flecha entera), displasia leve con estratificación de núcleos con poca atipia (zona entre las posiciones horarias de las 3 y las 6, flecha discontinua) y displasia moderada con desorganización del epitelio que presenta atipia nuclear (zona entre las posiciones horarias de las 6 y las 9, flecha punteada). Hematoxilina-eosina ×200. B. Imagen microscópica de TMPI con displasia de alto grado: formación micropapilar con atipia nuclear de alto grado y mitosis. Hematoxilina-eosina ×400.

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surgen de este grupo suelen ser de tipo tubular y tienen en general un com-portamiento más agresivo.

4. Tipo oncocítico: posee una arquitec-tura similar a los pancreático-biliares, pero presenta unas papilas morfológi-camente más complejas. Suele tener un elevado grado de displasia y ex-presa habitualmente MUC1 y MUC6. A pesar de su naturaleza altamente proliferativa, estas lesiones son poco invasivas. Se caracterizan también por la falta de expresión de mutaciones de KRAS.En cuanto a los carcinomas invasivos

que se originan en un TMPI, pueden distinguirse dos subtipos histológicos: tubular y coloide. Esta distinción tiene importancia desde el punto de vista pronóstico, ya que los carcinomas coloi-des con diferenciación intestinal tienen mejor pronóstico que los carcinomas tu-bulares. En lugar de hablar de carcinoma mínimamente invasivo en un TMPI, se-ría más apropiado clasificarlos de acuer-do con los protocolos convencionales de estadificación y utilizar las categorías T1a (≤ 0,5 cm), T1b (de > 0,5 cm a < 1 cm) y T1c (1-2 cm)32.

CLÍNICA

Aproximadamente el 25% de los pacien-tes con un TMPI de conducto principal y la mayor parte de los que tienen un TMPI de rama secundaria están asin-tomáticos33. El hallazgo incidental en estos pacientes se hace al ser someti-dos a pruebas de imagen (tomografía

computarizada [TC] o resonancia mag-nética [RM]) indicadas para el estudio de otras patologías (urológicas, ginecológi-cas, vasculares, etc.). Cuando son sinto-máticos, los TMPI se pueden presentar con dolor abdominal (55%), pérdida de peso (45%), ictericia (17%), pancreatitis (15%), diabetes o esteatorrea, síntomas que son comunes a otras patologías pan-creáticas como la pancreatitis crónica (fig. 7-4). En los casos del tipo «conducto principal», la diabetes mellitus y los epi-sodios previos de pancreatitis aguda son más frecuentes que en el tipo «conductos secundarios»34. En cualquier caso, no es infrecuente que los pacientes refieran estos síntomas durante varios años; la duración de los síntomas antes del diagnóstico es más larga en los casos de tipo «conductos secundarios» que en los del «conducto principal» (media de 24 y 12 meses, respectivamente).

DIAGNÓSTICO

No existen estudios comparativos y a do-ble ciego que hayan evaluado la utilidad de las diferentes técnicas de imagen en el diagnóstico de los TMPI, por lo que no existen conclusiones definitivas al res-pecto. De todas formas, y puesto que en muchos casos las imágenes no son patog-nomónicas, probablemente el índice de sospecha es uno de los factores que más influyen en la rentabilidad de la técnica. Como hemos comentado anteriormente, la mayoría de las lesiones quísticas pan-creáticas se detectan de forma incidental. En general, los consensos de expertos


sugieren que la colangiopancreatografía por RM (colangio-RM) es la técnica de imagen de elección para la detección y caracterización de las lesiones quís-ticas pancreáticas, siendo superior a la TC multidetector3,27. La ultrasonografía endoscópica (USE) es otra técnica de elección que presenta una sensibilidad para la detección y caracterización de las lesiones quísticas pancreáticas muy simi-lar a la de la colangio-RM, pero, además, ofrece la oportunidad de una punción aspirativa con aguja fina (PAAF) dirigi-da por USE, que permite el análisis del líquido intraquístico obtenido.

La colangiopancreatografía retrógra-da endoscópica (CPRE) ha sido conside-rada durante muchos años la técnica de elección en el diagnóstico de los TMPI, pero no está exenta de morbilidad y mor-talidad y tiene limitaciones importantes, por lo que en el momento actual no debe utilizarse solo con fines diagnósticos. Si bien es cierto que permite identificar el signo patognomónico de esta entidad (salida de material mucoide a través de la papila), este signo solo está presente en el 45-80% de los casos según las series34,35 y también puede objetivarse durante la realización de la USE, por lo que la CPRE

FIGURA 7-4. Diferencias y similitudes entre el tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI) y la pancreatitis crónica desde el punto de vista clínico y patológico. DAG, displasia de alto grado.

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no se considera indicada como técnica diagnóstica.

Además del diagnóstico, las técnicas de imagen permiten en algunos casos sospechar preoperatoriamente la exis-tencia de degeneración maligna. Un me-taanálisis reciente36 publicado en 2014 demostró que la presencia de nódulos murales aumentaba la probabilidad de que un TMPI de rama secundaria fuera maligno con una odds ratio (OR) de 6, seguido por la dilatación del conducto de Wirsung > 9 mm (OR 3,4), el engro-samiento parietal (OR 2,3) y el tamaño del quiste superior a 3 cm (OR 2,3). En la tabla 7-2 se describen las caracterís-ticas morfológicas sugestivas de dege-neración maligna de los TMPI de rama secundaria.

Técnicas de imagen

Colangiopancreatografía por resonancia magnética

La resolución de contraste de la colangio- RM facilita una muy buena visualiza-ción de los septos (70%) y los nódulos murales (80%) que se caracterizan por una señal T2 atenuada, así como la

comunicación ductal (80%)37-39. Res-pecto a la visualización de material mucoide (que en las imágenes T2 pre-senta una señal muy parecida a la del jugo pancreático) en el interior de los canalículos, hasta el momento ninguna secuencia ha demostrado su eficacia. La comunicación del quiste con el conducto pancreático puede ser difícil de visualizar por colangio-RM, pero el uso de secreti-na facilita la visualización de la comuni-cación de los TMPI de rama secundaria con el conducto pancreático principal. Por otra parte, la valoración del tamaño de los quistes durante el seguimiento es muy reproducible con colangio-RM. De forma global, la precisión de la colangio-RM en el diagnóstico de las diferentes lesiones quísticas pancreáticas se sitúa en torno al 50%40. La colangio-RM permite además el estudio de extensión locorre-gional de los tumores degenerados, así como valorar su resecabilidad. En cuanto a la predicción de malignidad, un diá-metro del conducto pancreático princi-pal > 6 mm identifica correctamente los casos de TMPI maligno (en esta categoría se encuentran tanto el carcinoma in situ

TABLA 7-2. Criterios clínicos y de imagen de riesgo de malignización para los tumores mucinosos papilares intraductales de rama secundaria según el consenso internacional de Fukuoka

Signos de alto riesgo Hallazgos preocupantes

IctericiaComponente sólido hipercaptanteCPP ≥ 10 mm

PancreatitisQuiste ≥ 3 cmCPP 5-9 mmEngrosamiento hipercaptante de la paredNódulos murales no hipercaptantesCambio brusco del tamaño del CPP + atrofia distalPresencia de ganglios

CPP, conducto pancreático principal.


como el invasivo) con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 59%41.

Ultrasonografía endoscópica

El aspecto ecoendoscópico más caracte-rístico de los TMPI es la presencia de un conducto pancreático principal dilatado con mucina en su interior (fig. 7-5)42. La sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de la USE en el diagnóstico de TMPI son del 86, 99, 78 y 99%, respec-tivamente43. Cuando el diagnóstico por imagen es más dudoso, la obtención de material mucoide por punción guiada por USE (USE-PAAF) es altamente su-gestiva de TMPI44.

Varios autores han investigado la uti-lidad de la USE en la diferenciación de TMPI benignos y malignos. Sugiyama et al.45 y Kubo et al.46, tras examinar pre-operatoriamente con USE a 28 y 51 pa-cientes, respectivamente, con sospecha de TMPI, describieron tres caracterís-ticas ecoendoscópicas que sugieren la

existencia de malignización: conduc-to pancreático principal > 10 mm de diámetro, tumor quístico > 40 mm y nódulos > 10 mm en la pared de los conductos. De acuerdo con estos crite-rios, la USE diagnosticó correctamente a 44 pacientes (10/13 malignos y 34/38 benignos), con precisión, sensibilidad y especificidad del 86, 77 y 89%, respec-tivamente. La USE no pudo distinguir correctamente los casos con carcinoma in situ, lo cual pone de manifiesto las limitaciones de esta técnica, como de las demás, en el diagnóstico de las fases precoces de la degeneración neoplásica de los TMPI.

En cuanto a los TMPI invasivos, y tal y como era previsible, no existen dife-rencias significativas entre la precisión diagnóstica de la USE y la TC (rotura de la pared del conducto pancreático prin-cipal y extensión al parénquima, masa intrapancreática, invasión del duodeno o de la vía biliar principal, presencia de ganglios peripancreáticos metastásicos o extensión extrapancreática)47.

El valor añadido de la USE frente a las otras técnicas de imagen reside en la posibilidad de realizar una PAAF de los nódulos murales y del conte-nido de los quistes. Sin embargo, el análisis citológico de las muestras ob-tenidas mediante USE-PAAF presenta una precisión diagnóstica solo ligera-mente superior a las técnicas de imagen (50-60%) debido a la baja celularidad que se obtiene habitualmente con la PAAF convencional44,48. Por ello, la de-terminación de marcadores tumorales,

FIGURA 7-5. Imagen ecoendoscópica de mucina en el interior del conducto principal dilatado.

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fundamentalmente el antígeno carci-noembrionario (CEA), puede aportar más información para realizar el diag-nóstico diferencial de las lesiones quís-ticas pancreáticas, si bien los resultados de los estudios publicados son hetero-géneos. En un estudio clásico, Brugge et al.49 propusieron un valor de corte de 192 para CEA en el líquido pan-creático, con una sensibilidad del 75%, una especificidad del 84% y una preci-sión diagnóstica global del 79% en el diagnóstico diferencial entre neoplasia quística mucinosa y no mucinosa. En un metaanálisis que incluyó 12 estudios con un total de 450 pacientes, un CEA menor de 5 sugería el diagnóstico de le-sión no mucinosa con una sensibilidad de 50% y una especificidad del 95%50.

Se han intentado varias estrategias para mejorar la sensibilidad de la USE-PAAF de estas lesiones. El cepillado guiado por ecoendoscopia ha demos-trado que permite obtener una mayor celularidad que la punción convencional (62-73 frente a 23-36%)51. Sin embar-go, es técnicamente difícil realizar un cepillado de lesiones localizadas en la cabeza pancreática y, por otro lado, el índice de complicaciones, sobre todo de hemorragia poscepillado, es bastante alto (5%), de manera que la USE-PAAF no se ha extendido como técnica diagnóstica habitual.

Recientemente se ha publicado un es-tudio donde se realiza endomicroscopia confocal guiada por ecoendoscopia de las lesiones quísticas mediante la introduc-ción de una minisonda a través de una

aguja de 19 G52 (fig. 7-6). Este estudio ha demostrado una sensibilidad del 59% para el diagnóstico de neoplasias quís-ticas pancreáticas con una elevada tasa de complicaciones (9%). Se requieren más estudios en el futuro para evaluar el impacto de la endomicroscopia confocal en el diagnóstico de estas lesiones.

Diagnóstico diferencial

Cistoadenoma

El TMPI de rama secundaria se presenta en muchas ocasiones como un quiste úni-co de características inespecíficas hallado de forma incidental. Por este motivo, debe realizarse el diagnóstico diferencial con cualquier lesión que pueda manifes-tarse como un quiste unilocular; el más frecuente es el cistoadenoma (tanto se-roso como mucinoso). A pesar de com-partir la naturaleza mucinosa, el cisto-adenoma mucinoso presenta diferencias clinicopatológicas claras que permiten

FIGURA 7-6. Aspecto de un tumor mucinoso papilar intraductal con microscopia confocal donde se observa la apariencia de las formaciones papilares intraquísticas. (Por cortesía del Dr. Bertrand Napoleón.)


diferenciarlo del TMPI. Tiene un estroma de tipo ovárico característico y raramente se encuentra en varones y localizado en la cabeza del páncreas. La presencia de más un quiste y la existencia de una co-municación con el conducto pancreático principal son sugestivas de TMPI, aunque la comunicación no siempre se observa (tabla 7-3). El análisis citológico y los niveles de CEA y amilasas obtenidos con la USE-PAAF pueden ser útiles49,50.

Pancreatitis crónica

El diagnóstico diferencial del TMPI y la pancreatitis crónica es en ocasiones difícil, sobre todo si se tiene en cuenta que ambas entidades pueden coexistir. A pesar de que la pancreatitis crónica tiene una etiopatogenia muy diferente y se caracteriza histológicamente por la sustitución del parénquima pancreático normal por fibrosis y atrofia glandular, clínicamente puede manifiestarse con síntomas muy parecidos (v. fig. 7-4).

En el cuadro 7-1 se describen los ha-llazgos morfológicos más característicos de ambas entidades en las técnicas de

TABLA 7-3. Diagnóstico diferencial del tumor mucinoso papilar intraductal de rama secundaria y del cistoadenoma mucinoso

Característica TMPI Cistoadenoma mucinoso

Sexo (% mujeres) ∼ 55% > 95%Edad (década de la vida) 6.ª, 7.ª 4.ª, 5.ªSíntomas Poco frecuentes ∼ 50%Localización Cabeza del páncreas Cuerpo/cola del páncreasMultifocalidad Sí NoAspecto En «racimo de uvas» NaranjaComunicación con el CPP Sí RaraCPP Normal o dilatado > 5 mm Normal o desviado


CUADRO 7-1. Características morfológicas del tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI) y de la pancreatitis crónica

TMPIDilatación del CPP*

Dilatación de ramas secundariasQuistes* en comunicación con el CPP

Mucina intracanalicularAusencia de calcificacionesAusencia de estenosis de conductosPancreatitis crónicaAlteraciones del parénquima

Aspecto lobulillarMárgenes irregularesPuntos hiperecogénicosTractos hiperecogénicosCalcificaciones parenquimatosasPresencia de quistes*Alteraciones de los conductos

Irregularidad del CPPEstenosis del CPPDilatación del CPP*Paredes hiperecogénicasColaterales visiblesCálculos intraductales

*Hallazgos comunes a ambas entidades por las técnicas de imagen habituales.


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imagen53. Como puede verse resaltado en rojo, la presencia de cavidades quísticas y la dilatación del conducto pancreático principal son comunes a ambas. Por ello, en el diagnóstico diferencial de una lesión quística en comunicación con el conducto pancreático debe incluirse el seudoquiste pancreático, especialmente en los pacientes que refieren historia previa de pancreatitis.

Clásicamente se consideraba que la presencia de calcificaciones solo tenía lugar en la pancreatitis crónica. Sin em-bargo, y por el hecho de que ambas en-tidades pueden coexistir, la existencia de calcificaciones no permite descartar que se trate de un TMPI. La dificultad para diferenciar ambas entidades comporta el riesgo de retrasar el diagnóstico de TMPI, con las consiguientes implicaciones pro-nósticas54. Aunque no existe literatura al respecto, es posible que en muchos casos diagnosticados de pancreatitis crónica coexista un TMPI, lo que implicaría una prevalencia más elevada que la comuni-cada hasta el momento.

TRATAMIENTO

Las recomendaciones terapéuticas han cambiado de forma considerable en las dos últimas décadas. Hasta 1990, la ci-rugía se indicaba de forma generalizada, pero en muchos casos solo existía dis-plasia de bajo grado en la pieza. Desde 2006, la resección se recomienda para todos los casos con TMPI de conducto principal que reúnen la doble condición de ser buenos candidatos quirúrgicos

y presentar una buena probabilidad de supervivencia3,27. Esta actitud se sustenta en la frecuencia observada de maligni-dad (carcinoma in situ e invasivo), que oscila entre el 60 y el 92% con una media del 70%, 2/3 de los cuales correspon-den a un cáncer invasivo14,30,31. Un signo que añade preocupación es la presencia de un conducto de Wirsung dilatado (5-9 mm). En estos casos, de forma simi-lar a los casos de TMPI de rama secun-daria, resulta más prudente indicar una USE (para estratificar mejor el riesgo) antes de establecer indicación quirúrgica inmediata.

En los casos de rama secundaria, el manejo en el momento actual es más conservador. Este cambio se ha produ-cido al constatar la baja incidencia de malignidad en las piezas de resección cuando se aplican criterios menos res-trictivos y con un bajo valor predictivo positivo. De hecho, de cada cinco pa-cientes que eran operados, solamente uno presentaba una lesión avanzada55. De este modo, la cirugía se reserva para los casos que presentan signos de alto riesgo (v. tablas 7-2 y 7-4). Otro factor

TABLA 7-4. Indicación de cirugía para los tumores mucinosos papilares intraductales de rama secundaria según los diferentes consensos internacionales

Sendai, 2006 Fukuoka, 2012

Síntomas atribuibles a los quistes

Quiste > 30 mmCPP > 6 mmNódulos intramurales

Componente sólido hipercaptante

CPP ≥ 10 mmQuistes ≥ 2 cm en

pacientes jóvenes



que debe tenerse en cuenta es la edad de los pacientes, de manera que debe considerarse la posibilidad de cirugía en los pacientes jóvenes con quistes > 2 cm

(fig. 7-7). Se ha propuesto que el rápi-do aumento del tamaño del quiste y la presencia de atipia severa comportan un mayor riesgo de malignidad, por lo

FIGURA 7-7. Algoritmo de tratamiento y seguimiento de los tumores mucinosos papilares intraductales en función de la presencia de signos de riesgo y del tamaño de los quistes. DD, diagnóstico diferencial; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; USE, ultrasonografía endoscópica. (Adaptado de las recomendaciones de Fukuoka.)

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que ambos parámetros han de incluirse entre los factores de riesgo. Los casos con hallazgos preocupantes (v. tabla 7-2) deben ser evaluados por USE para es-tratificar mejor su riesgo. Los casos con quistes > 3 cm pero sin hallazgos preo-cupantes también pueden ser explora-dos con USE para verificar la ausencia de engrosamientos parietales o nódulos murales.

Todos los pacientes con quistes de me-nos de 3 cm y sin signos preocupantes deben someterse a seguimiento según su tamaño.

Tipos de cirugía

La pancreatectomía con resección linfá-tica es la técnica de elección cuando se sospecha la existencia de un carcinoma invasivo. En caso de afectación difusa del conducto de Wirsung, se recomienda realizar una pancreatectomía total aso-ciada a menudo a esplenectomía. Sin embargo, la evaluación preoperatoria presenta ciertas dificultades, como se ha comentado anteriormente. En las lesio-nes de pequeño tamaño sin ninguna sos-pecha de malignidad analítica, clínica ni radiológica, se puede plantear una resec-ción parcial, siempre supeditada a la ex-ploración peroperatoria de los márgenes de la pieza de resección.

La idea de realizar una pancreatec-tomía total de entrada, en base a que el TMPI es una lesión frecuentemente multicéntrica, ha quedado relegada debido a la elevada morbilidad y las consecuencias clínicas que comporta este proceder (insuficiencia exocrina y

endocrina pancreática). Más allá de estas consecuencias, no se ha demostrado que la resección de un TMPI maligno me-diante pancreatectomía total sea superior a la observada con la pancreatectomía parcial56. Respecto a la aparición de una lesión metacrónica pancreática maligna, todavía no se ha demostrado si la realiza-ción de una pancreatectomía total profi-láctica es razonable. En algunos casos de TMPI de rama secundaria susceptibles de tratamiento quirúrgico, se ha descri-to la realización de una resección local (enucleación o resección segmentaria). La implementación rutinaria de es-tudio intraoperatorio de los márgenes de resección por congelación está am-pliamente recomendada. Si los márgenes intraoperatorios son positivos para dis-plasia de alto grado, debería ampliarse la resección hasta obtener al menos dis-plasia moderada o incluso realizar una pancreatectomía total. Cuando el análisis anatomopatológico final demuestra in-vasión o márgenes positivos para dis-plasia de alto grado no detectados en el estudio intraoperatorio, debe indicarse una nueva cirugía en los pacientes consi-derados buenos candidatos quirúrgicos.

El objetivo de la resección pancreática limitada es preservar la función pancreá-tica exocrina y endocrina. Sin embargo, este tipo de resección tiene sus pro-blemas: mayor dificultad técnica y una elevada incidencia de complicaciones postoperatorias como las fístulas pan-creáticas, además del riesgo de recurren-cia. Algunas de las técnicas quirúrgicas parciales se detallan en la tabla 7-5.


SEGUIMIENTO

La decisión de realizar seguimiento en lugar de cirugía es, en ocasiones, una cuestión de juicio clínico basado en la edad del paciente, las comorbilidades y la estimación del riesgo de degeneración maligna de la lesión. Ha quedado claro que el riesgo de cáncer es elevado en los casos de TMPI de conducto principal,

pero menor en los de TMPI de ramas secundarias. La técnica de imagen uti-lizada en el seguimiento debe propor-cionar información adecuada relativa a: 1) tamaño de la lesión; 2) tamaño del conducto principal, y 3) presencia de nó-dulos murales. Los dos primeros criterios pueden ser evaluados satisfactoriamente por la TC y la colangio-RM, pero la USE es mejor para la evaluación de los nó-dulos murales. La figura 7-7 muestra en forma de algoritmo el manejo del TMPI de rama secundaria. Si no se considera la cirugía por la ausencia de hallazgos preo-cupantes, los intervalos de seguimiento no han sido claramente establecidos. De hecho, en el consenso más reciente de Fukuoka se establecieron unos interva-los más espaciados que en el consenso previo y que dependen del tamaño de la lesión quística3. En la tabla 7-6 se des-criben los intervalos de seguimiento recomendados para algunas situaciones especiales con familiares afectos o des-pués de la resección quirúrgica.

TABLA 7-5. Diferentes técnicas quirúrgicas utilizadas en el tratamiento del tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI)

Localización del TMPI Técnica quirúrgica

Cabeza del páncreas

Resección de la cabeza del páncreas con preservación duodenal

Duodenopancreatectomía cefálicaPancreatectomía ventralResección del proceso uncinado

Cuerpo del páncreas

Pancreatectomía dorsalSegmentectomía media

Cola del páncreas

Pancreatectomía distal con preservación del bazo

Pancreatectomía distal con esplenectomía

TABLA 7-6. Intervalos de seguimiento para algunas situaciones clínicas especiales recomendados en Fukuoka

Situación Intervalos de seguimiento

Diagnóstico inicial Sin signos de alto riesgo: RM/colangio-RM a los 3-6 meses para comprobar estabilidad

En caso de progresión o antecedentes familiares de adenocarcinoma hereditario: RM/colangio-RM anualmente o cada 3-9 meses

≥ 2 familiares de primer grado afectos

Con hallazgos preocupantes: cirugíaSin hallazgos preocupantes: RM/colangio-RM cada 3 meses y USE anual durante

los primeros 2 añosEn caso de estabilidad: cada 6 meses

Posresección Sin lesiones residuales: a los 2 y 5 añosCon displasia en el margen de resección: cada 6 meses

Colangio-RM, colangiopancreatografía por resonancia magnética; USE, ultrasonografía endoscópica.

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PRONÓSTICO

El pronóstico de los TMPI benignos rese-cados quirúrgicamente es excelente, con una supervivencia a los 10 años > 95%, tanto en los de conducto pancreático principal como en los de rama secunda-ria. Por otro lado, la supervivencia a los 5 años de los pacientes con TMPI malignos resecados es del 40-50%, marcadamente superior a la descrita para el adenocar-cinoma ductal de páncreas31,57 (fig. 7-8).

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FIGURA 7-8. Probabilidad de supervivencia de los pacientes con tumores mucinosos papilares intraductales en función del grado de displasia. (Adaptado de Adet et al.57.)


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C A P Í T U L O 8

Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo

V. Rebours

Palabras clave: adenocarcinoma de pán-creas, cribado, pancreatitis hereditaria, cáncer de páncreas familiar, síndromes de cáncer familiar.

INTRODUCCIÓN

El adenocarcinoma ductal del páncreas (cáncer de páncreas [CP]) sigue siendo la cuarta causa de muerte por cáncer en EE. UU.1 y uno de los cánceres más morta-les en el mundo. Aunque los tratamientos han mejorado, la supervivencia media a los 5 años es < 5%. Sin embargo, la escasa incidencia del CP en la población general hace que no se apliquen programas de cribado a nivel poblacional. Desde hace

unos 10 años, algunos centros terciarios ofrecen estos programas a pacientes con riesgo elevado de CP: antecedentes fa-miliares de CP o una predisposición genética identificable. No obstante, el protocolo específico del programa sigue siendo objeto de debate, pues no existen estudios de coste-efectividad y las series publicadas no permiten confirmar que los programas de cribado de pacientes de alto riesgo disminuyan la mortalidad. Las recomendaciones publicadas sobre cribado de CP se basan principalmente en la evidencia de aumento del riesgo del cáncer en ciertos individuos, más que en la eficacia probada de los programas de detección precoz.

Resumen

A pesar del mal pronóstico del adenocarcinoma de páncreas, su escasa incidencia en la población general hace que no existan programas de cribado universal. Sin embargo, existen poblaciones de alto riesgo, como los síndromes de predisposición hereditaria de tumores, la pancreatitis hereditaria y el cáncer pancreático familiar, todos ellos asociados a mutaciones de diferentes genes, como BRCA2 o PRSS1 entre otros.

No existen recomendaciones definitivas sobre cuándo debe iniciarse el programa de cribado, qué intervalo es el más adecuado e incluso a qué poblaciones debe aplicarse. Además, tampoco hay información suficiente respecto a la relación coste-beneficio de dichos programas.

Este capítulo pone sobre la mesa el debate a través de la revisión de la literatura existente y de las recomendaciones de los consensos o conferencias de expertos sobre el tema.


Una conferencia de consenso en 2011 (reunión del Cancer of the Pancreas Screening Study [CAPS]) que contó con 50 expertos de todo el mundo concluyó que las personas con alto riesgo de CP deben seguir un programa de cribado a excepción de que no sean candidatas a posibles tratamientos quirúrgicos2. Se recomendó una estrategia multidis-ciplinar, combinando detección y tra-tamiento en centros de gran volumen.

La predisposición hereditaria al CP se da en tres situaciones clínicas distintas: 1) síndromes hereditarios que predispo-nen a tumores; 2) síndromes asociados a inflamación crónica del páncreas (pan-creatitis hereditaria [PH]), y 3) cáncer de páncreas familiar (CPF). Se estima que estas tres situaciones podrían representar cerca del 10% de todos los casos de CP.

El mayor o menor riesgo de desa-rrollar CP cuando existen anteceden-tes familiares depende del número de familiares en primer grado con CP3. Se ha calculado que este riesgo es 6,4 veces mayor en personas con dos familiares de primer grado con CP, y 32 veces mayor en aquellos con tres o más familiares de primer grado con CP4. Además, el riesgo aumenta en familias con CP de apari-ción en edad temprana en comparación con las familias donde los individuos afectados son de más edad (edad < 50 años, riesgo relativo [RR] = 9,3). En la conferencia de expertos de 2011 se su-brayó que no existe consenso respecto a la necesidad de aplicar protocolos de cribado cuando, aunque haya familiares con CP en edad temprana, estos no sean

de primer grado, así como tampoco en pacientes con diabetes de debut2.

¿QUIÉN TIENE QUE SOMETERSE A PROTOCOLOS DE CRIBADO DE CP?

Síndromes de cáncer familiar

Los síndromes de cáncer familiar con asociación conocida a un mayor riesgo de CP son el cáncer hereditario de mama y ovario (CHMO), síndrome familiar del melanoma múltiple con lunares atípicos, síndrome de Peutz-Jeghers, carcinoma colorrectal hereditario no polipósico (CCNPH) y poliposis adenomatosa fa-miliar (PAF). Se calcula que el 15-20% de los casos de CP hereditario está en relación con estos síndromes5.

Las mutaciones germinales del gen BRCA2 están implicadas en el cáncer de mama-ovario hereditario y representan la causa más importante de CP heredado, (5-17% de las familias con CP familiar)6,7. El riesgo relativo (RR) de CP en porta-dores de la mutación del gen BRCA2 es de 3,5 (intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,87-6,58)8. En individuos de as-cendencia judía y antecedentes familiares de CP hay que plantear el consejo gené-tico y determinar si existe la mutación 6174delT del gen BRCA2, presente en el 1% de los judíos asquenazíes y el 4% de los pacientes con CP9,10. No se ha demos-trado que el riesgo de CP esté aumen-tado en los portadores de la mutación del gen BRCA1, aunque en un estudio de cohortes se demostró un discreto in-cremento del riesgo de CP (RR = 2,3) en

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Capítulo 8 Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo 121

estos individuos11. Tampoco hay con-senso para proponer cribado de CP en los portadores de mutaciones del BRCA2 sin antecedentes familiares de CP o en portadores de la mutación del BRCA1 sin familiares de primer grado con CP.

Se ha descrito que el PALB2, que se une al BRCA2, es un gen de susceptibi-lidad. Se encontraron mutaciones del PALB2 en el 3% de los pacientes con CPF en Europa y EE. UU.12. Por otra parte, se encuentran mutaciones germinales del gen p16 (CDKN2A) en familias con sín-drome familiar del melanoma múltiple con lunares atípicos, enfermedad auto-sómica recesiva. El riesgo de CP en los portadores de la mutación del gen p16 se calcula que es unas 13-22 veces mayor que en la población general13.

El síndrome de Peutz-Jeghers es una enfermedad autosómica dominante cau-sada por mutaciones germinales del gen supresor tumoral STK11. El riesgo de desarrollar CP es 132 veces mayor que en la población general14.

Los pacientes con mutaciones en los genes de reparación de errores de repli-cación (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; síndrome de Lynch) tienen un riesgo calculado del 3,7% de desarrollar CP a lo largo de la vida (8,6 veces mayor)15. Los individuos con PAF también tienen más riesgo de sufrir CP. Se ha estimado que el RR era de 4,6 (IC al 95%, 1,2-11,4) en los afectados16.

Recientemente se han identificado mutaciones heterocigóticas germinales del gen de la ataxia-telangiectasia (ATM) en dos familias con CP familiar. La

prevalencia de mutaciones del ATM en la población estadounidense con CP fami-liar es del 2,4% (4 de 166), pero esta cifra aumenta al 4,6% (4 de 87) en las familias con tres o más miembros afectados17.

Cáncer de páncreas familiar (CPF)

El CPF se diagnostica cuando existen dos o más familiares de primer grado con CP sin criterios de otros síndromes de tumo-res hereditarios. Esta definición podría extenderse a familias con CP en tres o más familiares de cualquier grado. En el momento actual no se conoce ningún gen específico asociado al CPF. Sin embargo, de acuerdo con los casos descritos, se ha identificado un patrón de herencia auto-sómica dominante en el 58-80% de las familias con CPF18-20. Los estudios reali-zados a partir de los registros EUROPAC (European Registry of Hereditary Pan-creatitis and FaPaCa) y FaPaCa (registro poblacional de CPF en Alemania) han descrito un fenómeno de anticipación en el 59 y el 85%, respectivamente, sobre todo, de las familias con CP familiar. Así, los pacientes de generaciones más recientes desarrollan la enfermedad unos 10 años antes que sus familiares.

El tabaquismo es un factor de riesgo reconocido en el CPF, especialmente en pacientes < 50 años, en los cuales aumenta el riesgo de CP en unas 2-3,7 veces respecto a la predisposición he-redada y reduce la edad de inicio en 10 años aproximadamente20. El riesgo de CP parece ser más alto en miem-bros de familias con CPF de inicio precoz (< 50 años), comparado con familias


con edad de inicio > 50 años. Según los datos procedentes de este mismo regis-tro, el riesgo de desarrollar CP a lo largo de la vida es del 38% para personas con tres familiares de primer grado afectados si uno de estos ha sido diagnosticado antes de los 50 años de edad.

Pancreatitis hereditaria (PH)

La PH es una causa infrecuente de pan-creatitis crónica. La prevalencia es de 0,3/100.000 en los países occidentales. Esta enfermedad se debe a mutaciones en el gen PRSS1, localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica el tripsinógeno catiónico. El patrón de he-rencia es autosómico dominante con pe-netrancia incompleta (80%). Desde 1996 se han descrito más de 30 mutaciones. Las tres más frecuentes son R122H, N29I y A16V. Los primeros síntomas aparecen en la infancia, la mayoría antes de los 10 años. Los síntomas principales son dolor pancreático y pancreatitis aguda (> 70%). La edad media de aparición de los cambios morfológicos de la glándula, como las calcificaciones, es de los 22 a los 25 años. La insuficiencia pancreática exo-crina y la endocrina acontecen en el 34 y el 26% de los pacientes a una edad me-diana de 29 y 38 años, respectivamente21.

El diagnóstico de PH se define por la presencia de una mutación en el gen del tripsinógeno catiónico (con o sin manifestaciones clínicas o radioló-gicas de pancreatitis crónica) (criterio genético) o por la presencia de pan-creatitis crónica con historia familiar

(criterio genealógico y clínico). La his-toria familiar debe cumplir uno de los siguientes criterios: pancreatitis aguda de repetición o pancreatitis crónica en dos familiares de primer grado, o en tres o más familiares de segundo grado en dos o más generaciones y en ausencia de factores desencadenantes tras un estudio diagnóstico negativo respecto a etiolo-gías conocidas de pancreatitis crónica.

Independientemente de su causa, la pancreatitis crónica es un factor de ries-go del adenocarcinoma de páncreas. En 1993, una primera serie incluyó pacientes de 6 países, de 1946 a 1989, con una me-diana de seguimiento de 7 años. La causa de la pancreatitis crónica era conocida en el 83%. El segundo estudio fue monocén-trico y el período de inclusión abarcó de 1973 a 1997. La mediana del seguimien-to fue 9 años. Todos los pacientes eran alcohólicos y tenían pancreatitis crónica demostrada con criterios validados. Am-bos estudios describen un aumento del riesgo de CP, con una tasa de incidencia estandarizada (TIE) de 16,5 (11,1-23,7) y 27 (7,3-68,3), respectivamente. A los 10 y 20 años del inicio de la pancreatitis crónica, la tasa de riesgo de cáncer fue del 1,8 y del 4%, respectivamente22,23.

El riesgo de adenocarcinoma de pán-creas en pacientes con PH ha sido des-crito en tres estudios epidemiológicos. El primero incluyó 10 países europeos, Japón y EE. UU. y a 246 pacientes24. En el 30% de ellos se estudiaron posi-bles mutaciones de PRSS1, pero no en otros genes que participan en la cascada

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enzimática de la tripsina, como son CFTR y SPINK1. En este grupo se diag-nosticaron ocho cánceres. La TIE fue de 53 (23-105). En el segundo estudio (EUROPAC), que incluyó a 418 pacien-tes, el riesgo acumulado de cáncer fue del 9,8% (3,6-16) y del 18,8% (8,6-29) a los 60 y 70 años de edad, respectivamen-te25. En el estudio poblacional francés de pacientes con PH, el riesgo acumulado a los 50, 60 y 75 años fue del 10% (IC al 95%: 1-18%), del 18,7% (IC al 95%: 3-32%) y del 53,5% (IC al 95%: 7-76%), respectivamente. La PH se asoció a un riesgo relativo y absoluto elevado de adenocarcinoma de páncreas en com-paración con la población general (TIE: 87; IC al 95%: 42-114). La TIE fue de 69 (IC al 95%: 25-150) para los varo-nes y 142 (IC al 95%: 38-229) para las mujeres. El sexo, tipo de mutación de PRSS1, patrón de herencia de PRSS1 y la presencia de mutaciones de SPINK1 y CFTR no se asociaron a un mayor riesgo de adenocarcinoma de páncreas, pero sí el tabaquismo y la diabetes mellitus (RR: 13; IC al 95%: 3-65). El RR de cáncer en los fumadores fue de 8,55 (IC al 95%: 1-70), con un riesgo acumulado superior al 50% a los 70 años26. En el estudio de Lowenfels et al., el tabaquismo se asoció a un riesgo doble de CP con respecto a la población no fumadora. Además, el CP aparecía 20 años antes en fumadores que en no fumadores. En conjunto, estos resultados apoyan la recomendación a los pacientes con PH de evitar el tabaco o de dejar de fumar27.

¿CÓMO REALIZAR EL CRIBADO DE CP?

Consejo genético y test genéticos

Antes de realizar el análisis molecular y proponer pruebas de cribado de cán-cer, debe realizarse consejo genético a pacientes y familiares. Los objetivos del consejo genético son explicar el riesgo real de CP, qué mutaciones conoci-das predisponen al mismo, las medidas preventivas en caso de existir, así como los riesgos, beneficios y aspectos psico-lógicos de los programas de cribado en pacientes y familiares. El impacto social y psicológico de la aplicación de estos pro-gramas es importante y son necesarios, por tanto, mecanismos de apoyo tanto para el paciente como para su familia.

Para evaluar el riesgo de CP se requie-re un árbol genealógico preciso que abar-que al menos tres generaciones. Todos los casos de cáncer referidos tienen que ser confirmados mediante el análisis de historiales médicos (y el informe anato-mopatológico). En estudios de cohortes, hasta el 20% de los casos de presunto CP referidos en familiares no eran tales, sino otros tipos de cáncer18.

Según el árbol genealógico definitivo, se proponen o no test genéticos en busca de los síndromes de CP hereditario, tras obtener el consentimiento informado, como recomiendan las guías clínicas. La conferencia de expertos de 2011 reco-mendó analizar las mutaciones germi-nales de BRCA2, PALB2 y ATM en los pacientes con CPF y en sus familiares.


El análisis de la mutación de CDKN2A puede estar también indicado, especial-mente en familias con melanoma-CP2.

El análisis de otros genes que confie-ren predisposición para el CP solo está justificado si los antecedentes familiares son indicativos del síndrome tumoral asociado y en la familia se ha producido al menos un caso de CP2.

Como no existe tratamiento específico para prevenir el CP, la mejor estrategia preventiva es reducir los factores de ries-go (abstinencia de tabaco)

Anatomía patológica: lesiones de interés

Las lesiones que pretenden hallar los programas de cribado consisten en CP resecable inicial, con ganglios negati-vos, y dos de las lesiones pancreáticas precancerosas no invasivas: neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN, del inglés pancreatic intraductal neoplasm) y neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI). El modelo de progresión de la tumorogénesis pancreática para el car-cinoma ductal de páncreas esporádico está bien descrito. Estudios morfológicos y genéticos posteriores han demostrado que las lesiones intraductales displásicas no invasivas, denominadas «neoplasia intraepitelial pancreática» (PanIN), son precursoras del carcinoma ductal infil-trante. Se cree que las PanIN progresan desde displasia de bajo grado (PanIN-1A y PanIN-1B) a displasia moderada (Pa-nIN-2) y displasia de alto grado o car-cinoma in situ (PanIN-3). La PanIN es, con mucho, la lesión precursora más

frecuente del CP (esporádico y CPF). Afecta a los conductos pancreáticos de menor tamaño (< 5 mm) y no suele ser visible en pruebas de imagen.

Las NMPI consisten en dilatación de conductos (> 5 mm), ya sea en las ra-mas o el conducto pancreático principal que llegan a formar cavidades quísticas. Pueden detectarse mediante técnicas radiológicas y de imagen habituales. Se sabe que estos dos tipos de lesión pueden coexistir.

Los estudios de piezas quirúrgicas pancreáticas procedentes de pacientes con CPF han demostrado que lesiones precursoras multifocales están presen-tes en la mayoría de las piezas y que las PanIN, especialmente las PanIN-3, son notablemente más frecuentes en los casos familiares que en las muestras procedentes de pacientes con CP esporá-dico. Las NMPI también parecen ser más frecuentes en casos familiares que en los esporádicos28,29. Ambas, NMPI y PanIN, se asocian con atrofia parenquimatosa lobulillar, que es probablemente el ori-gen de las alteraciones tipo pancreatitis crónica observadas en los estudios de imagen de estos pacientes28. Brune et al. describieron la presencia de PanIN en el 10,7% de los pacientes con antecedentes familiares floridos de adenocarcinoma de páncreas sin pancreatitis crónica pe-ro con atrofia parenquimatosa en grado variable. La ultrasonografía endoscópica (USE) es la única técnica que ha demos-trado utilidad para identificar altera-ciones correspondientes a PanIN. Res-pecto a la NMPI, se ha propuesto que la

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presencia de NMPI de rama secundaria (NMPI-RS) podría ser un indicador po-tencial del desarrollo de CP concomitan-te en personas cuyas familias presentan CPF, como ya había sido descrito para la NMPI esporádica30,31.

En el caso de la PH, el mayor riesgo de adenocarcinoma pancreático se ha atribuido a la larga evolución del proceso inflamatorio pancreático. Con referencia a la relación entre inflamación crónica y cáncer, varios estudios han demostrado una prevalencia e incidencia mayores de lesiones de PanIN en pacientes con pancreatitis crónica alcohólica, respecto a la población general. En todos estos es-tudios las lesiones presentaban displasia de bajo grado32-34. Se observó también que la frecuencia y el grado de displasia de las PanIN no estaban relacionados con el grado de fibrosis ni la duración de la enfermedad, pero sí con el grado de la inflamación ductal34. Se cree que la rege-neración y la proliferación continua del epitelio promueven la carcinogénesis. En estos estudios no se encontró correlación entre la incidencia de lesiones de PanIN y mutaciones KRAS, duración de la en-fermedad ni presencia de calcificaciones. En un estudio realizado en 13 pacientes con PH sin sospecha de neoplasia, inter-venidos por complicaciones en relación con la pancreatitis crónica, 10 piezas (77%) presentaron PanIN (mediana de edad de 24 años). Las lesiones PanIN-1, 2 y 3 se encontraron en el 83, el 66 y el 42% de los pacientes, respectivamente. Esta frecuencia es muy superior a la encon-trada en el páncreas de personas sanas de

la misma edad o en la pancreatitis cróni-ca alcohólica. Algunas de estas lesiones se diagnosticaron durante la infancia. El análisis inmunohistoquímico mostró que las PanIN se asociaban a alteraciones de la regulación del ciclo celular (ciclina D1 y Ki-67) y de la apoptosis (p53)35.

¿Cuándo debe iniciarse el programa de cribado?

No existen recomendaciones defini-tivas en la literatura médica. En caso de los familiares de pacientes de CPF, la mayoría de los expertos recomienda iniciar el programa de cribado a los 50 años2 o bien 10 años antes de la edad del caso índice (si fue antes de los 50 años). En la PH debida a mutaciones de PRSS1, el cribado debería comenzar a los 40 años debido a que la aparición de CP es más temprana en esta enferme-dad2. Los fumadores con antecedentes familiares de CP tienen mayor riesgo de desarrollar CP que los no fumadores, pero no existe consenso respecto a qué edad iniciar el cribado. Tampoco existe consenso sobre hasta qué edad deben realizarse exploraciones de cribado en pacientes de alto riesgo sin lesiones pancreáticas.

Programa de cribado para las personas de alto riesgo

En la última década se han propuesto distintos protocolos. El resumen de re-sultados publicado por el grupo CAPS mostró que el rendimiento diagnóstico ha oscilado entre el 1,3 y el 50%. De 1.040 pacientes sometidos a cribado, se


detectó y resecó una lesión pancreática en 70 (6,7%). La anomalía detectada con mayor frecuencia fueron pequeñas lesio-nes quísticas correspondientes a NMPI-RS (34 y 53% de los pacientes de 50-59 y 60-69 años de edad, respectivamente)11. Apenas se detectaron masas sólidas (20 de las 70 resecciones mostraron un ade-nocarcinoma ductal pancreático)18,36,37. El 40% (8/20) de estos CP no se detecta-ron en la exploración inicial sino durante el seguimiento.

La USE y la resonancia magnética (RM) se consideran las técnicas de ima-gen más precisas para detectar pequeñas lesiones pancreáticas, tanto sólidas como quísticas, además de no irradiar, lo cual es importante para los individuos que tienen que someterse a múltiples ex-ploraciones a lo largo de la vida. Existen muy pocos estudios que valoren el ren-dimiento diagnóstico de las pruebas de imagen en los programas de cribado en este contexto clínico. El estudio pros-pectivo CAPS3 comparó a doble ciego la tomografía computarizada (TC) es-tándar, RM/colangiopancreatografía por RM (CPRM) con secretina y USE en un programa de detección sistemática38. La USE y la RM resultaron mejores que la TC en la detección de lesiones pan-creáticas pequeñas, especialmente de las quísticas, con una concordancia buena o excelente entre las dos técnicas respecto al número de lesiones, tamaño y localiza-ción de las mismas. La USE, RM/CPRM y TC identificaron lesiones pancreáticas en el 42,6, 33,3 y 11% de los pacientes estudiados, respectivamente38.

Sin embargo, el diagnóstico incorrec-to de lesiones identificadas por USE y/o RM no es infrecuente, especialmente en las exploraciones de cribado. La vigilan-cia del CP puede ser eficaz para detectar lesiones preneoplásicas avanzadas y cán-cer asintomático, pero requiere un cen-tro terciario con médicos especializados, sobre todo en USE, pues esta técnica es muy operador-dependiente. Por tanto, los programas de cribado pueden no ser aplicables a todos los centros. En la pieza de resección, algunas lesiones quísticas eran cistoadenomas serosos benignos o PanIN con displasia de bajo grado asociada con atrofia parenquimatosa centrolobulillar18,39. Este hecho subraya los riesgos del tratamiento excesivo con el uso de las pruebas de detección sis-temática disponibles en el momento actual.

El papel de la punción aspirativa con aguja fina guiada por USE (USE-PAAF) en la evaluación de lesiones sólidas o quísticas en pacientes asintomáticos sigue siendo objeto de debate, y no hay consenso sobre su uso en los programas de vigilancia. El examen citológico del material obtenido por USE-PAAF pro-cedente de pequeños quistes o lesiones sólidas pancreáticas tiene una utilidad limitada debido a la frecuente escasez celular de las muestras. Por otra parte, la poca cantidad de líquido obtenido de las lesiones quísticas pequeñas no suele ser suficiente para la determinación de marcadores y tampoco es posible obte-ner muestras de todas las lesiones en el caso de NMPI-RS múltiples. El test ideal

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probablemente estaría en relación con la detección de mutaciones asociadas con la oncogénesis pancreática en el líquido intraquístico o el jugo pancreático.

Intervalo adecuado para el cribado

Aunque no existe consenso, de acuerdo con la conferencia CAPS, podría plan-tearse el cribado mediante USE y RM con una frecuencia anual. En caso de NMPI-RS confirmada, podría acortarse el tiempo entre las revisiones (6 meses) según la medida de la lesión de mayor tamaño2.

Indicación y tipo de cirugía

No hay consenso sobre qué lesiones identificadas en el cribado requieren cirugía ni tampoco sobre el momento y la extensión de la misma. Los escasos trabajos publicados se basan en un nú-mero limitado de pacientes. Debido a los riesgos de la pancreatectomía, no se recomienda la cirugía profiláctica en per-sonas asintomáticas de alto riesgo sin le-siones identificables. Sin embargo, existe controversia sobre si las personas en ries-go con pequeñas lesiones quísticas o sóli-das indeterminadas (PAAF negativa para malignidad) asintomáticas deberían ser vigiladas o sometidas a una resección, así como sobre el tipo de cirugía que habría que plantear en este último supuesto. En lo que sí hay consenso es en que, cuando está indicada, la cirugía pancreática tiene que realizarse en un centro especializado con gran volumen de pacientes40.

Las lesiones sólidas evidentes (≥ 1 cm, o visualizadas mediante varias técnicas

de imagen) son sospechosas de neo-plasia maligna y hay que recomendar su resección. Sin embargo, y especialmen-te cuando se utiliza la USE, es posible detectar lesiones sólidas dudosas que pueden corresponder a áreas de fibrosis pancreática regional focal. Así pues, la decisión de extirpar una lesión de acuer-do únicamente con los hallazgos de la USE debe meditarse detenidamente. Se aconseja la confirmación de la lesión me-diante una segunda técnica de imagen. En la conferencia de expertos de 2011, no se alcanzó el consenso respecto a si habría que resecar las pequeñas lesiones sólidas detectadas únicamente median-te USE. No obstante, la mayoría de las lesiones identificadas en las pruebas de detección sistemática son quísticas, y la mayoría corresponden a NMPI-RS con displasia de bajo grado. En este sentido, el consenso de Sendai estableció los cri-terios de riesgo de degeneración maligna de las NMPI (en individuos sin riesgo hereditario de CP)41. Según esta guía, en pacientes con sospecha de NMPI-RS, debe plantearse la resección si el pacien-te tiene síntomas atribuibles al quiste o quistes, si estos son > 3 cm de diáme-tro o contienen nódulos murales41. Por lógica, si estas son las recomendaciones para individuos sin antecedentes fami-liares de CP, estos umbrales de resección deberían ser iguales o más bajos para los individuos con antecedentes familiares evidentes. Aunque no se llegó al consen-so sobre el criterio del tamaño para la resección en NMPI-RS u otras lesiones quísticas en individuos de alto riesgo, la


mayoría de los expertos de la conferencia de 2011 estuvieron de acuerdo en que habría que plantear cirugía ante la sos-pecha de NMPI-RS de tamaño ≥ 2 cm. Sin embargo, en el examen anatomo-patológico de la pieza quirúrgica de pa-cientes sometidos a resecciones de NMPI menores de 1 cm es posible identificar lesiones PanIN-339,42. Por otra parte, se ha identificado displasia de alto grado y afectación del conducto principal en las piezas de resección de una o más NMPI-RS de pequeño tamaño (< 3 cm)39,42. No obstante, en el momento actual no hay datos suficientes para ampliar los crite-rios del umbral quirúrgico en pacientes con lesiones identificadas en las pruebas de cribado.

Como se ha comentado anteriormen-te, no hay que recomendar la pancrea-tectomía total profiláctica a pacientes asintomáticos en riesgo sin anomalías morfológicas, por la notable morbilidad de la intervención y la penetrancia in-completa y variable del CP en los distin-tos grupos de CPF. Una vez encontrada una lesión pancreática (con más de una prueba de imagen) dudosa en cuanto a malignidad, el tipo más adecuado de in-tervención quirúrgica sigue siendo objeto de debate. Algunos centros recomiendan la pancreatectomía total si se confirma que la lesión morfológica es precancero-sa o CP, pues a menudo existen lesiones precancerosas multifocales o neoplasias en zonas distintas en los pacientes con riesgo de CP. Sin embargo, la conferen-cia de expertos de 2011 recomendó la pancreatectomía parcial y seguir con la

vigilancia habitual para el páncreas res-tante. La actitud definitiva debería variar según el informe anatomopatológico de la lesión: pancreatectomía total en caso de lesiones PanIN-3, y planteamiento individual en PanIN-2. En cualquier ca-so, la decisión debe tomarse en el seno de una discusión multidisciplinar e in-cluir como parámetros a considerar el consumo de tabaco asociado y la edad del paciente.

Pancreatitis hereditaria: detección sistemática especial

La elevada prevalencia de PanIN puede tener implicaciones clínicas en el manejo de los pacientes con PH con el fin de prevenir el desarrollo de cáncer. Brune et al. describieron lesiones PanIN en el 10,7% de los pacientes con historia familiar de adenocarcinoma de páncreas sin pancreatitis crónica. La USE resultó útil para identificar PanIN, que con fre-cuencia se asocia a atrofia parenquima-tosa en grado variable y fibrosis focal28. Brentnall et al. propusieron un patrón morfológico específico para los pacientes con alto riesgo de adenocarcinoma de páncreas según la USE, pero los cambios descritos son inespecíficos y podrían ser similares a las lesiones de la pancreatitis crónica o alcoholismo crónico36,37. Es conocido que la utilidad diagnóstica de la USE disminuye drásticamente en pa-cientes con pancreatitis crónica porque las alteraciones intraductales y tisulares asociadas a la inflamación crónica y fi-brosis (grandes cantidades de fibrosis y calcificaciones) impiden la detección

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precoz de lesiones precursoras de neo-plasia. Por extrapolación, la valoración del parénquima en pacientes con PH es muy arriesgada.

Las recomendaciones publicadas hace poco tiempo por el grupo CAPS no mencionaban específicamente a los pacientes con PH2. De acuerdo con la literatura médica, puede proponerse cri-bado de CP con periodicidad anual a los pacientes con PH > 40 años y realizarse en un centro médico experto en la aten-ción a pacientes con PH. Aunque no hay evidencia científica, TC y RM serían las técnicas a utilizar pues las calcificaciones reducen enormemente la rentabilidad de la USE. No obstante, en ausencia de calcificaciones puede asociarse la USE. De todas formas, no hay estudios que hayan evaluado de forma prospectiva la utilidad de ninguna técnica de imagen en este grupo de pacientes. Por otra parte, no hay marcadores tumorales específi-cos en suero, heces o jugo pancreático, solos o combinados, que permitan la detección precoz de lesiones en la PH. El beneficio de someter a los pacientes de PH a las pruebas de cribado proba-blemente mejore con el desarrollo del análisis proteómico43. Se ha sugerido que las mutaciones KRAS presentes en prácticamente todos los pacientes con cáncer podrían resultar útiles. Sin em-bargo, un estudio de seguimiento a 4 años de pacientes con pancreatitis cró-nica no encontró aumento significativo de las mutaciones del gen KRAS en el jugo pancreático44. Una serie quirúrgica francesa de pacientes con PH describió

una densidad elevada de PanIN35 en estos casos. Este dato sugiere que quizá sería posible detectar PanIN en biopsias qui-rúrgicas de la cola del páncreas de estos pacientes con una alta sensibilidad. El momento adecuado para realizar dicha biopsia quirúrgica sigue siendo objeto de debate, y deben tenerse en cuenta la edad del paciente y la presencia de factores de riesgo de PanIN, como tabaquismo, así como los resultados de las técnicas de imagen. En cualquier caso, en pacientes asintomáticos la decisión debe basarse siempre en la opinión de un grupo de expertos que valore individualmente a cada paciente.

En presencia de PanIN-3 en la pieza de resección podría plantearse una pan-createctomía total preventiva.

ANÁLISIS COSTE-BENEFICIO DE LOS PROGRAMAS DE CRIBADO Y DE LAS INTERVENCIONES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO

Existe muy poca información acerca de la rentabilidad de los programas de cribado de CP en individuos de alto riesgo. Los resultados de dos estudios de coste-efectividad en este contexto en miembros asintomáticos de familias con CP hereditario ilustran claramente la falta de información al respecto: cuál es el umbral de riesgo óptimo para em-pezar el programa de cribado, cuál es la historia natural de las lesiones PanIN o la rentabilidad de los biomarcadores, qué técnica usar y cuáles son los efectos perjudiciales de un programa de estas características.


Rulyak et al. utilizaron un análisis de decisión para comparar la utilidad de la USE en la detección de displasia pan-creática con la conducta expectante (no realización de pruebas) en una cohorte hipotética de 100 miembros de familias con CPF. En este estudio, la USE demos-tró ser mejor opción que la abstención45. En cambio, en un estudio llevado a cabo por Rubenstein et al. en 2007 empleando un modelo de Markov, la estrategia abs-tencionista fue mejor que la pancreatec-tomía profiláctica en estos pacientes46.

CONCLUSIONES

El cribado del adenocarcinoma pancreá-tico debe recomendarse en personas de alto riesgo: síndromes de predisposición hereditaria a tumores, PH y CPF. Estas situaciones son bastante infrecuentes y complejas. Los programas de cribado deben realizarse siempre en centros terciarios con médicos dedicados a los trastornos pancreáticos y, a ser posible, siguiendo protocolos estandarizados. No obstante, el protocolo ideal sigue siendo objeto de debate, no existe información definitiva sobre la relación coste-eficacia de dichos programas y tampoco se ha demostrado que su aplicación a los pa-cientes de alto riesgo se traduzca en una disminución de la mortalidad por CP.

La conferencia de consenso de exper-tos de 2011 (reunión CAPS) propuso muchas recomendaciones. No obstante, existen aún múltiples interrogantes so-bre este tema. Probablemente las inves-tigaciones futuras deberían centrarse

en el uso de biomarcadores, pruebas de imagen moleculares, epidemiología genética, etc.

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C A P Í T U L O 9

Tratamiento médico del cáncer de páncreas

J. Maurel

Palabras clave: adenocarcinoma de páncreas, quimioterapia, tratamiento paliativo, FOLFIRINOX, gemcitabina, nab-paclitaxel, supervivencia.

INTRODUCCIÓN

El tratamiento del CP es diferente según el estadio clínico definido por tomogra-fía computarizada (TC) multicorte. El 15-20% de los casos se consideran reseca-bles; el 5%, borderline resecables; el 10% son localmente avanzados, y el 65-70% de los casos son metastásicos. La presente revisión se centra en el CP metastásico.

FACTORES PRONÓSTICOS

La anamnesis de estos pacientes debe incluir aspectos que permitan evaluar

los requerimientos analgésicos y la intensidad del dolor mediante escalas analógicas. También debe evaluarse la pérdida de peso —superior o inferior al 10%— en los 3 meses previos al diagnós-tico. El estudio de extensión se realiza con TC toracoabdominal y debe obte-nerse siempre diagnóstico citológico. La determinación de los niveles de CA19.9 puede ayudar en la evaluación de la efi-cacia de los tratamientos, aunque solo los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST 1.1) son válidos para la evaluación de efica-cia en los ensayos clínicos. La evaluación del estado general de los pacientes con la escala Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG PS)

Resumen

El cáncer de páncreas (CP) metastásico es una enfermedad heterogénea. Aunque FOLFIRINOX (combinación de leucovorina, 5-fluorouracilo, irinotecán y oxali-platino) y la combinación de gemcitabina/nab-paclitaxel pueden considerarse trata-miento estándar en primera línea en pacientes con buen estado general (escala Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status [ECOG PS] de 0-1 y < 70 años), el tratamiento con gemcitabina en monoterapia debe entenderse como estándar en pacientes de > 70 años sin criterios de fragilidad o ECOG PS de 2. Deberían promoverse estudios clínicos prospectivos que tuvieran en cuenta biomarcadores que permitieran diferenciar de forma clara el subtipo epitelial (sensible a quimioterapia) del mesenquimal (resistente a quimioterapia). Estos dos subtipos no son homogéneos y podrían ayudar a entender el fenómeno de resistencia adquirida a quimioterapia.


es fundamental para establecer la estra-tegia de tratamiento, ya que el pronóstico de los pacientes es distinto en función de su puntuación en dicha escala1. Los pa-cientes con presentación sincrónica raras veces presentan ECOG PS de 0 (pacientes asintomáticos y capaces de realizar las actividades físicas previas al diagnóstico). Los pacientes con síntomas relacionados con la enfermedad, pero capaces de rea-lizar las actividades físicas previas al diagnóstico, presentan un ECOG PS de 1. Los pacientes con ECOG PS de 2 son ambulatorios en más del 50% del horario diurno, pero no son capaces de desarro-llar las actividades físicas habituales. La mediana de supervivencia de estos pa-cientes oscila entre 2-4 meses y a menudo se los excluye en los estudios aleatoriza-dos de fase III. Los pacientes ancianos (> 70 años) sin comorbilidades con ECOG preservado (de 0 o 1) presentan el mismo pronóstico que el resto de pacientes con CP, pero la tolerancia y la eficacia de tratamientos más intensivos no está bien definida2; por tanto, debe-rían diseñarse estudios dirigidos especí-ficamente hacia este grupo de pacientes. En la analítica es importante recoger los niveles de albúmina, ya que los niveles bajos (< 3,5 g/l) se han asociado a un peor pronóstico3.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS METASTÁSICO

Burris et al. publicaron un estudio que permitió establecer la gemcitabina co-mo el tratamiento estándar en el CP

metastásico. En este estudio, más del 70% de los pacientes presentaba un ECOG PS de 2. El 23% de los pacientes tratados con gemcitabina alcanzaron un beneficio clínico, mientras que este solo se obtuvo en el 4,8% del grupo tratado con 5-FU (p = 0,002). La mediana de tiempo hasta la progresión y la supervivencia global fueron estadísticamente superiores en el grupo tratado con gemcitabina (9 frente a 4 semanas, p = 0,0002; y 5,65 frente a 4,41 meses, p = 0,002)4.

En los últimos años se han evaluado múltiples pautas frente a gemcitabina en monoterapia en estudios de fase III (tabla 9-1). Sin embargo, las combi-naciones de gemcitabina con oxali-platino5, capecitabina6, pemetrexet7 o inhibidores de topoisomerasa8,9 no han demostrado eficacia en CP frente a gemcitabina en monoterapia. El avance en el conocimiento de las alteraciones moleculares ha permitido desarrollar terapias dirigidas en CP. Los inhibidores del EGFR10,11 y los inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)12,13 no han demostrado eficacia en CP metastásico.

Los pacientes con ECOG PS de 0 y ECOG PS de 1 de < 70 años son tributa-rios de tratamiento con FOLFIRINOX14 o gemcitabina/nab-paclitaxel15.

En los pacientes con ECOG PS de 2 o ≥ 70 años, pero sin criterios de morbili-dad, la gemcitabina en monoterapia pue-de considerarse el tratamiento de elec-ción, ya que esta población de pacientes no está suficientemente representada en los dos estudios aleatorizados14,15.

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Capítulo 9 Tratamiento médico del cáncer de páncreas 135

Por último, los pacientes de ≥ 85 o ≥ 70 años con ECOG PS > 2 y crite-rios de fragilidad son tributarios de tratamiento de soporte y la mediana de supervivencia es inferior a 2 meses. Es-tas medidas de soporte deben realizarse también en los pacientes candidatos a tratamiento activo con quimioterapia. El CP se asocia con frecuencia a intenso

dolor que requiere el uso de opiáceos. Las opciones de tratamiento del CP metas-tásico se resumen en la figura 9-1.

A pesar de la eficacia de la combina-ción de gemcitabina/nab-paclitaxel y de FOLFIRINOX (23-31% de respuestas objetivas, respectivamente), el tiempo hasta progresión es de 6-7 meses; la me-diana de supervivencia, de 11 meses y

TABLA 9-1. Estudios de fase III en el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico

Tratamiento experimental (TE) N.° de pacientes HR (IC al 95%)Mediana de supervivencia en meses (TE frente a G)

Oxaliplatino + GG en infusión continua

833 NR 5,7 frente a 4,96,2 frente a 4,9

Capecitabina + G 533 0,78 (0,66-0,93) 7,1 frente a 6,2Pemetrexed + G 565 0,98 (0,82-1,18) 6,3 frente a 6,2Irinotecán + G 360 NR 6,3 frente a 6,6Exatecán + G 349 NR 6,7 frente a 6,2Erlotinib + G 569 0,82 (0,69-0,99) 6,2 frente a 5,9Cetuximab + G 766 1,06 (0,91-1,23) 6,3 frente a 5,9Bevacizumab + G 602 1,04 (0,88-1,24) 5,8 frente a 5,9Axitinib + G 632 1,01 (0,78-1,3) 8,3 frente a 8,5Abraxane® + G 861 0,72 (0,62-0,83) 8,5 frente a 6,7FOLFIRINOX 342 0,57 (0,45-0,73) 11,1 frente a 6,8

G, gemcitabina; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; NR, no reportado.

FIGURA 9-1. Estrategias de tratamiento en función del estado general (según la escala Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status [ECOG PS]), de la edad y de las comorbilidades de los pacientes.


la supervivencia a 2 años es < 10%. Por tanto, a pesar de incrementar las res-puestas objetivas, el tratamiento se con-sidera paliativo y las curaciones, anec-dóticas. Una consecuencia intrínseca a estos resultados de primera línea es que solo el 30% de los pacientes es sensible inicialmente a la quimioterapia y que prácticamente el 100% de los pacientes tratados adquiere resistencia en los 12 meses posteriores al tratamiento. No hay evidencia en ensayos aleatorizados frente a soporte de que, tras progresión a los dos esquemas estándar (FOLFIRINOX y gemcitabina/nab-paclitaxel), ningún fármaco haya demostrado eficacia en CP en segunda línea. El único estudio aleatorizado en segunda línea frente a soporte tras progresión a gemcitabina se cerró debido a un lento reclutamiento de casos16.

BASES BIOLÓGICAS DE LA RESISTENCIA A LOS TRATAMIENTOS CON QUIMIOTERAPIA Y TERAPIAS DIRIGIDAS

El CP es una enfermedad biológica com-pleja en la que coexisten mutaciones de KRAS (> 90%), p53 (> 52%), CDKN2A (23%) y SMAD 4 (22%)17, alteraciones en la expresión de distintos micro-ARN18 y cambios en la activación o represión de proteínas críticas implicadas en la resistencia a tratamientos de quimio-terapia y nuevos fármacos (fig. 9-2). Es muy importante entender que los tratamientos, ya sean de quimioterapia o con terapias dirigidas, pueden alterar

tanto el porcentaje de mutaciones co-mo la expresión de los micro-ARN y la función de estas proteínas críticas. Por tanto, la información biológica del CP hay que tratarla desde el conocimien-to de que es un proceso dinámico que cambia a medida que realizamos los tratamientos. Distintos biomarcadores han intentado separar en modelos pre-clínicos la población de pacientes sensi-bles de los resistentes a quimioterapia (fundamentalmente, gemcitabina) y terapias dirigidas. Entre las terapias dirigidas testadas en líneas celulares de CP se encuentran agonistas de TRAIL; inhibidores de los receptores con función tirosina-cinasa (RTK) de membrana, como EGFR, HER-3, IGF-1R y c-MET; otros receptores de membrana, como los de las vías de Hedgehog, NOTCH, WNT y TGF-B1; downstream pathways, como ERK, PI3K, AKT, mTORC, PTEN, RAC1, RAL, JAK2/STAT-3, o factores de trans-cripción nuclear, como NF-kB, TCF-4 y ZEB1. Recientemente se ha intentado diferenciar al menos dos subtipos de CP: el clásico o epitelial y el mesenquimal19. Esta sencilla clasificación permite sepa-rar un grupo de CP (epitelial), sensible a tratamientos con inhibidores de MEK/PI3K, de un grupo más resistente que, sin embargo, sería sensible a inhibidores de ZEB1 (mesenquimal)20. Esta diferencia-ción entre CP epitelial y mesenquimal también permite distinguir entre CP sensibles a gemcitabina (epitelial) y resis-tentes (mesenquimal)21. La adquisición del fenotipo mesenquimal se ha asociado a la activación de las vías de Notch, ZEB1

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y NF-kB22. A pesar de los datos in vitro, no hay una evidencia clínica de que estos subtipos reflejen una diferencia en cuan-to a la sensibilidad a la quimioterapia o las terapias dirigidas. Hay tres aspectos, al menos, que han de tenerse en cuenta en CP para desarrollar estos biomarcadores

en clínica. Por un lado, una definición clara de estos biomarcadores que permi-ta diferenciar el patrón epitelial del me-senquimal no está establecida y distintos estudios in vitro consideran las mismas líneas tumorales en un grupo o en el otro en función de los biomarcadores que se

FIGURA 9-2. Carcinoma pancreático. Interacción con el estroma y linfocitos activados. A. Potenciales mecanismos de resistencia asociados a diferenciación epitelio-mesénquima con incremento de b-catenina y ZEB1 en el núcleo. B. Potenciales mecanismos de resistencia asociados a diferenciación epitelio-mesénquima sin expresión de b-catenina y expresión de ZEB1 en el núcleo. CAF, fibroblastos asociados a cáncer; CD, célula dendrítica; CT, célula tumoral; RTK, receptor tirosina-cinasa; TCR, receptor de células T.


utilizan. Segundo, el papel del estroma acompañante a las células epiteliales, no evaluado, obviamente, en los estudios in vitro, puede incidir en clínica de forma distinta a los estudios preclínicos. Para ello es importante desarrollar estudios en modelos ortotópicos que permitan es-tudiar, en un modelo lo más parecido a la clínica, los agentes utilizados en las líneas celulares. Por último, la evaluación de biomarcadores en pacientes metastásicos con enfermedad sincrónica presenta una dificultad técnica a la hora de obtener biopsias que permitan reproducir en la práctica clínica los datos obtenidos por los biomarcadores in vitro.

DESARROLLO DE NUEVOS DISEÑOS CLÍNICOS EN CÁNCER DE PÁNCREAS

Como ha quedado patente en el primer punto, el desarrollo de las terapias dirigi-das en CP no ha permitido la aprobación de ninguna terapia dirigida (excepto erlo-tinib). Por tanto, en CP parece claro que los datos obtenidos en los estudios pre-clínicos deberían ser validados en clínica en estudios traslacionales. Este tipo de trabajos no se han realizado nunca en es-tudios aleatorizados en CP. Dos estrategias podrían desarrollarse de forma precoz en estudios de fase II aleatorizados antes de la realización de los estudios de fase III.• Estudios con enriquecimiento de po-

blación en función de biomarcadores favorables. Este tipo de estudio alea-toriza a los pacientes con una firma de biomarcadores favorable al trata-miento experimental + estándar frente

al tratamiento estándar. El criterio de valoración (o end-point) pueden ser respuestas objetivas (RECIST 1.1) o la supervivencia libre de progresión (PFS, del inglés progression-free survi-val), pero si se utiliza la PFS se debe-rían aplicar criterios de estratificación.

• Estudios basados en biomarcadores. Este tipo de estudios trata a los pa-cientes con un esquema específico (es-tándar o experimental) y establece a priori unas diferencias en la respuesta o en la PFS en función de la firma de los biomarcadores establecida previa-mente, de manera que el porcentaje de pacientes con marcadores favora-bles y desfavorables reciba el mismo tratamiento. Las diferencias esperadas entre los dos grupos de pacientes en función de los biomarcadores definen el tamaño muestral.

Ninguno de los estudios realizados en CP con terapias dirigidas ha utilizado estas estrategias. La evaluación de bio-marcadores en pacientes metastásicos con enfermedad sincrónica presenta una dificultad técnica a la hora de obtener biopsias que permitan profundizar en clínica los datos obtenidos por los bio-marcadores in vitro. La biopsia tru-cut guiada por ecoendoscopia podría obte-ner biopsias suficientes para proporcio-nar esta información y diseñar este tipo de estudios.

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C A P Í T U L O 10

Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática

A. L. Vargas G, P. Gil y M. Pérez-Miranda

Palabras clave: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), esfin-terotomía, prótesis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, cáncer de páncreas, ictericia obstructiva, drenaje biliar, trata-miento endoscópico.

INTRODUCCIÓN

La CPRE tiene un importante papel en el tratamiento de algunos pacientes con pancreatitis aguda o crónica y de la mayo-ría de los pacientes con obstrucción biliar neoplásica, cuya causa más frecuente es

Resumen

La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) está indicada en la pancreatitis aguda biliar con carácter urgente, cuando aquella se asocia a colangitis aguda, y con carácter electivo en los pacientes con coledocolitiasis retenida o con colecistectomía previa. La CPRE es también una importante alternativa a la colecis-tectomía en el tratamiento electivo de la pancreatitis aguda biliar en los pacientes de alto riesgo quirúrgico. La pancreatitis aguda recidivante secundaria a pancreas divisum, microlitiasis o disfunción del esfínter de Oddi puede tratarse mediante CPRE con esfinterotomía. Por otra parte, la CPRE con inserción de prótesis en el conducto pancreático y extracción de pancreatolitiasis es menos invasiva que la cirugía para el dolor refractario a tratamiento médico secundario a la pancreatitis crónica con estenosis o litiasis del conducto pancreático principal, aunque su eficacia a largo plazo es inferior. El tercer campo de aplicación de la CPRE en las enfermedades del páncreas, además de las pancreatitis aguda y crónica, es la obs-trucción biliar neoplásica, cuya causa más común es el cáncer de páncreas. El drenaje biliar mediante prótesis metálicas insertadas por CPRE es el tratamiento paliativo de elección en los pacientes con cáncer de páncreas. El drenaje biliar preoperatorio mediante prótesis plásticas solo debe utilizarse en caso de colangitis, ictericia sintomática o demora quirúrgica, ya que no es eficaz para disminuir la incidencia de complicaciones posquirúrgicas.


el cáncer de páncreas. Históricamente, la CPRE ha tenido también un papel diag-nóstico en estos tres contextos clínicos. Hoy día, sin embargo, el papel diagnóstico de la CPRE en la enfermedad pancreática ha sido asumido por la ultrasonografía endoscópica (USE), la colangiopancreato-grafía por resonancia magnética (CPRM) y la tomografía computarizada (TC).

CPRE EN LA PANCREATITIS AGUDA

La pancreatitis aguda (PA) es una enfer-medad frecuente, con una incidencia cer-cana a los 50 casos por cada 100.000 ha - bitantes en nuestro medio. Su causa más común es la litiasis biliar (40-70%). Se postula que la obstrucción del conducto pancreático por la presencia de un cál-culo en la papila o por el edema produ-cido tras el paso del cálculo a su través podría ser el mecanismo que origina y mantiene el proceso inflamatorio del páncreas. Aunque la CPRE permite la extracción de la coledocolitiasis y el res-tablecimiento del drenaje biliar, su papel en la PA es controvertido. La indicación y el momento de realizarla dependen no solo de la etiología de la PA, sino de su forma de presentación y curso clínico.

CPRE urgente en la pancreatitis aguda biliar

La mayoría de las PA son cuadros leves o moderados que evolucionan de forma satisfactoria con un tratamiento conser-vador. No obstante, hasta el 15-20% de las PA son graves, con una tasa de morta-lidad del 10-50% y con un elevado riesgo de complicaciones1.

En la mayoría de los pacientes con PA por coledocolitiasis, los cálculos pa-san espontáneamente al duodeno. Sin embargo, en algunos casos los cálculos originan obstrucción persistente, con el consiguiente desarrollo de pancreatitis grave y/o colangitis. Todavía no está del todo resuelta la cuestión de si la CPRE en las primeras 24-72 h en la PA biliar dis-minuye el riesgo de progresión a PA de mayor gravedad. Neptolemos et al.2 eva-luaron los beneficios de la CPRE junto con la esfinterotomía endoscópica (EE) frente a un tratamiento conservador en pacientes con probable PA biliar. Se observó que los pacientes con PA grave a quienes se les realizó CPRE en las pri-meras 72 h tras el ingreso tuvieron una menor morbilidad y estancia hospitalaria (24 frente a 61%; p < 0,05) que en el tratamiento conservador.

Fan et al.3 analizaron a 195 pacientes con sospecha de PA biliar estratificados según los criterios pronósticos de Ran-son. En un grupo se realizó CPRE en las primeras 24 h y en el resto se llevó a cabo tratamiento conservador (excepto en los casos en los que desarrollaban colangitis). Se objetivó una tasa de mor-bilidad significativamente menor en el grupo de CPRE urgente (16 frente a 33%; p = 0,03), así como una disminución en la mortalidad (2 frente a 8%; p = 0,009). No queda claro en estos estudios si los pacientes con PA grave y ausencia de colangitis aguda se podrían beneficiar de una CPRE en las primeras 24-72 h. En este sentido, Fölsch et al.4 analizaron el papel de la CPRE en pacientes con

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Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática 143

PA biliar, con exclusión de los casos que podrían obtener un mayor beneficio con esta técnica, como son aquellos con BT > 5 mg/dl. En este estudio multicén-trico no se objetivó ningún beneficio en la realización de CPRE urgente en pacientes con PA sin obstrucción biliar ni sepsis.

Los resultados, en parte discrepan-tes, de estos estudios se resumen en la tabla 10-1. Puede concluirse que está

indicado realizar CPRE urgente con esfinterotomía a los pacientes con PA de etiología biliar y colangitis asociada (fig. 10-1). La coledocolitiasis por sí sola o sus marcadores indirectos (dilatación de la vía biliar y la ictericia obstructiva) son indicación de CPRE, pero, como se explica más adelante, esta indicación no tiene necesariamente un carácter urgente5. Solamente las coledocolitiasis que causan colangitis inciden de una

TABLA 10-1. Ensayos clínicos controlados sobre la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) urgente en la pancreatitis aguda biliar

Reducción significativaMorbilidad Mortalidad

1988 Neoptolemos et al.2 Leicester Sí No Pronóstico grave1993 Fan et al.3 Hong-Kong Sí No ↓ sepsis biliar1997 Fölsch et al.4 Alemania No No Colangitis = excluido2007 Oria5 Argentina No No Colangitis = excluido

Se indican autor (y referencia), procedencia, conclusión global y hallazgos relevantes específicos de cada estudio.

FIGURA 10-1. Esfinterotomía endoscópica (EE) urgente en pancreatitis aguda (PA) biliar asociada a colangitis aguda. Cálculo impactado en la papila (A). La EE (B) y la extracción del cálculo (C) liberan la obstrucción del conducto pancreático y de la vía biliar, con la consiguiente resolución de la colangitis aguda, con lo que disminuye la gravedad de la PA.


forma directa en la gravedad de la PA, reversible mediante CPRE (cuadro 10-1).

CPRE electiva en la pancreatitis aguda biliar

CPRE electiva asociada a colecistectomía laparoscópica

Una vez resuelto el episodio de PA, el tra-tamiento se dirige a prevenir la recidiva y a eliminar la causa subyacente. El tra-tamiento de elección de la PA biliar es la colecistectomía, preferiblemente por vía laparoscópica. La necesidad de una CPRE con intencionalidad terapéutica debe re-servarse para la minoría de pacientes que presentan coledocolitiasis demostrada en la ecografía abdominal, USE o CPRM. Puede considerarse también la CPRE en pacientes con predictores clínico- analíticos de alto riesgo, como ictericia con BT > 4 mg/dl asociada a dilatación biliar evidenciada por ecografía6.

Otra opción terapéutica alternativa a la CPRE en este contexto es la colan-giografía intraoperatoria asociada a la extracción laparoscópica de la coledo-colitiasis, un procedimiento quirúrgico más complejo que la CPRE y cuyo uso aún no se ha generalizado. Cuando se practica colangiografía intraoperatoria sin la opción de extracción laparoscópica de la coledocolitiasis, una colangiografía positiva obliga a reconvertir el procedi-miento a cirugía abierta o a realizar una CPRE intraoperatoria o postoperatoria. En nuestra experiencia, la opción más costo-efectiva es someter a CPRE pre-operatoria al pequeño grupo de pacien-tes con PA y coledocolitiasis persistente confirmada por USE o CPRM. No obs-tante, este esquema terapéutico varía de un centro a otro según la experiencia multidisciplinar de cada uno.

CPRE electiva sin colecistectomía

La EE aislada es, si cabe, más eficaz que la propia colecistectomía para prevenir la recidiva de la PA biliar7. La incidencia de nuevos episodios de PA tras una EE es del 2%, frente al 5-10% de recidivas tras una colecistectomía. Sin embargo, dada la baja morbimortalidad de la colecistectomía y su eficacia para prevenir los demás síntomas y compli-caciones asociados a la litiasis biliar, la EE debe reservarse solo para pacientes de alto riesgo quirúrgico (fig. 10-2). Puede considerarse también cuando se prevé una demora quirúrgica superior a los 3 meses. Por ejemplo, en la PA biliar que ocurre durante la gestación, la EE parece

CUADRO 10-1. Indicaciones de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) urgente en la pancreatitis aguda (PA)

Absoluta

• Colangitis asociada a PARelativa*

• Ictericia obstructiva• Criterios pronósticos de gravedad:

• Precozmente: PA < 72 h• Endoscopista: > 50 EE/año• Con EE sistemática

No indicada

• PA de etiología no biliar• PA biliar sin criterios de gravedad

*Indicación sin consenso unánime. Se citan los factores que aumentan la eficacia de la CPRE en esta indicación.

EE, esfinterotomía endoscópica.

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un gesto menos agresivo que la colecis-tectomía, que puede así practicarse de forma electiva tras el alumbramiento. En la PA necrotizante de etiología biliar, una EE elimina el riesgo de recidiva durante el tiempo necesario para la resolución de la inflamación peripancreática, que puede dificultar la colecistectomía.

Al margen de los pacientes no aptos para colecistectomía y de quienes —por un motivo u otro— van a experimen-tar una demora significativa, la CPRE con EE sistemática tiene un papel muy destacado en los pacientes ya colecis-tectomizados que vuelven a sufrir un

episodio de PA. Las causas más habi-tuales son la coledocolitiasis residual o recurrente y la disfunción del esfínter de Oddi, que puede ser previa al primer episodio de PA. En cualquier caso, tanto la litiasis residual como la disfunción del esfínter de Oddi de tipo I o estenosis papilar (que cursa con dilatación del colédoco) se resuelven mediante la EE, de ahí la conveniencia de practicarla de forma sistemática, siendo prescindible la realización de manometría biliar para confirmar la alteración motora. En el caso de disfunción del esfínter de Oddi de tipo II (sin dilatación del colédoco), se

FIGURA 10-2. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) electiva por pancreatitis aguda (PA). Vía biliar no dilatada (4 mm) con una estenosis relativa a nivel de la papila (A, flecha), aparentemente sin cálculos. Pequeño defecto de repleción en el colédoco distal a mayor aumento (B, círculo). Tras la esfinterotomía endoscópica (EE), se objetiva la salida de un minúsculo fragmento de barro biliar con drenaje de contraste y bilis al duodeno (C). Aunque la colangiografía no demuestre cálculos en el colédoco, la EE parece aumentar la eficacia de la CPRE urgente en la PA biliar y prevenir los episodios recidivantes.


considera que son tributarios de EE los pacientes con presión basal del esfínter anormalmente elevada (> 40 mmHg), lo que hace necesaria la realización de manometría para seleccionarlos; no obs-tante, recientemente se ha informado de que en estos pacientes la indicación empírica de EE es mejor estrategia que la decidida por manometría8. En todas las situaciones la EE se realiza sobre el segmento biliar del esfínter de Oddi, que se ha mostrado con eficacia similar a la esfinterotomía combinada de los segmentos biliar y pancreático para la prevención de la recidiva de la PA9. Por todo ello, el recurso a la USE y CPRM para prescindir de la CPRE en caso de no encontrar coledocolitiasis carece de sentido en los pacientes colecistec-tomizados que sufren PA recidivante, ya que la finalidad de la CPRE en este caso es la EE.

CPRE electiva en la pancreatitis recidivante idiopática

Algunos autores sugieren prescindir de pruebas diagnósticas invasivas tras un único episodio leve de PA idiopática10. Sin embargo, cuando la etiología biliar es la más prevalente en la población, la microlitiasis resulta la etiología más frecuente de PA sin causa aparente, y el cociente riesgo-beneficio para la CPRE con EE se invierte, por lo que puede ser una opción que deba tenerse en cuenta11. Cuando no hay indicios ecográficos o bioquímicos de etiología biliar de una PA idiopática (microcristales), lo más razonable es utilizar antes algún método

menos invasivo (sondaje duodenal, CPRM, USE) que permita llegar a un diagnóstico. De este modo, la CPRE se puede obviar en los casos en que se de-tectan diagnósticos de PA alternativos (p. ej., cáncer de páncreas) o practicarse solo con carácter terapéutico (p. ej., en el pancreas divisum). Con un estudio de imagen sofisticado negativo, los casos con al menos un apoyo bioquímico pa-ra microcristales podrían considerarse para EE12, o bien directamente para colecistectomía.

En resumen, las causas más frecuentes de PA considerada inicialmente como idiopática son la presencia de micro-cristales y la disfunción del esfínter de Oddi12, que con frecuencia coexisten. La EE es eficaz para prevenir la recidiva de la PA en ambos casos. La actitud de proceder a CPRE con eventual EE de-be individualizarse para cada paciente (edad, número, frecuencia y gravedad de los episodios previos, etc.) en cada centro (modalidades diagnósticas alternativas disponibles y experiencia en CPRE). La práctica de CPRE ante un único episodio leve de PA tras un estudio negativo me-diante historia clínica y analítica comple-tas, USE y CPRM no parece justificada. Por el contrario, sí es razonable proceder a la CPRE cuando las técnicas de imagen no invasivas demuestran la existencia de una patología subsidiaria de tratamien-to endoscópico, existen datos, al menos indirectos, de PA por microcristales o el antecedente de varios episodios pre-vios con un estudio exhaustivo negativo (cuadro 10-2).

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CPRE EN LA PANCREATITIS CRÓNICA

Origen del dolor en la pancreatitis crónica

La pancreatitis crónica (PC) es una enfermedad inflamatoria del páncreas

caracterizada por cambios morfológicos irreversibles que provocan típicamente dolor y/o pérdida permanente de la fun-ción pancreática exocrina y endocrina. El diagnóstico debe realizarse mediante datos clínicos, métodos de imagen y/o pruebas funcionales13. Se trata de una pa-tología infradiagnosticada donde el dolor epigástrico recurrente es el síntoma más frecuente en el momento del diagnós-tico, ya que se presenta en el 75% de los pacientes con PC a lo largo de su vida14.

El tratamiento endoscópico de la PC tiene como objetivo principal aliviar el dolor, que suele ser de etiología multi-factorial: remodelación de los nervios del páncreas, neuropatía, aumento de la presión intraductal, isquemia pancreá-tica, etc. Las complicaciones tales como seudoquistes, estenosis de la vía biliar principal y cáncer de páncreas también pueden ser causa de dolor y, por tanto, objetivos del tratamiento endoscópico15.

En el dolor de origen pancreático, el tratamiento endoscópico se ha de consi-derar una vez que se han intentado otros medios para su control (analgesia según escalones de Organización Mundial de la Salud [OMS], eliminación de factores etiológicos tóxicos como alcohol y taba-co, tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas) sin conseguir una res-puesta clínica adecuada. El objetivo del tratamiento endoscópico es la remisión del dolor mediante diferentes procedi-mientos, entre ellos el bloqueo del plexo celíaco guiado por USE o la CPRE para descompresión del conducto pancreático principal (CPP) en caso de estenosis

CUADRO 10-2. Indicaciones de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) electiva en la pancreatitis aguda

Asociada a colecistectomía*

Sospecha fundada o confirmada de coledocolitiasis:• Preoperatoriamente:

• Métodos indirectos → alteraciones PFH/ecografía

• Métodos directos → CPRM/USE• Intraoperatoriamente:

• Igual a los anteriores + CIO• Postoperatoriamente:

• CIO o recidiva sintomática (PA, ictericia obstructiva)

Como alternativa a la colecistectomía**

• Paciente de alto riesgo quirúrgico con vesícula in situ

• Paciente colecistectomizado con recidiva de PA biliar• Demora para colecistectomía > 3 meses (embarazo, pancreatitis necrotizante)

• En la pancreatitis aguda idiopática• CPRE diagnóstica + terapéutica:

episodios recidivantes con estudio completo negativo

• CPRE terapéutica (EE u otras): etiología definida o sospecha fundada de microcristales

*PA de etiología biliar. CPRE con EE selectiva (en caso de coledocolitiasis).

**PA de etiología biliar: CPRE con EE sistemática (con y sin coledocolitiasis).

CIO, colangiografía intraoperatoria; CPRM, colangiopancreatografía por resonancia magnética; EE, esfinterotomía endoscópica; PA, pancreatitis aguda; PFH, pruebas de función hepática; USE, ultrasonografía endoscópica.


y cálculos intraductales. Puede utilizarse litotricia extracorpórea para facilitar su extracción.

Intervenciones endoscópicas y manejo del dolor en pancreatitis crónica

Ensayos controlados aleatorizados han demostrado un adecuado control del do-lor pancreático con tratamiento endos-cópico en el 15% de los pacientes, frente al 34% con tratamiento quirúrgico. Por tanto, ninguna de las opciones es plena-mente satisfactoria. De todas formas, es-tos resultados no son extrapolables a to-dos los pacientes con pancreatitis crónica y dependen de la presencia y el tipo de estenosis ductal, la presencia de cálculos intraductales, etc.16,17 (tabla 10-2).

La cirugía en pacientes con PC tiene una tasa de morbilidad del 18-53% y una mortalidad del 0-5% para las reseccio-nes y del 0-4% en el drenaje del CPP18. El tratamiento endoscópico tiene una morbilidad del 3-9% y una mortalidad del 0-0,5%19,20.

La elección de tratamiento, endoscópi-co o quirúrgico, debe siempre realizarse

por un equipo multidisciplinario y según la experiencia del centro.

Cálculos pancreáticos

Existen diversas clasificaciones de los cál-culos pancreáticos de acuerdo con su ra-diopacidad (radiolúcidos/radiopacos) y ubicación (cabeza, cuerpo, cola, en CPP, ramas secundarias o intraparenquimato-sas)21. Para cálculos mayores de 5 mm en el CPP, se recomienda litotricia extracor-pórea con ondas de choque seguida de extracción endoscópica de los fragmen-tos, tratamiento que resulta efectivo en el 90% de los casos. En centros con mayor experiencia en esta técnica y en cálculos menores de 5 mm puede intentarse la extracción sin fragmentación previa.

Estenosis del conducto pancreático principal

Las estenosis del CPP pueden ser úni-cas, múltiples, dominantes (provocan dilatación > 6 mm CPP) y no domi-nantes. El tratamiento endoscópico se realiza mediante dilatación y colocación de endoprótesis (stents), de plástico y/o

TABLA 10-2. Ensayos clínicos controlados sobre tratamiento endoscópico de descompresión en la pancreatitis crónica no complicada*

Autor y año Dite16, 2003 Cahen14,15, 2007 Dumonceau17, 2007

Seguimiento 5 años 6 años 4 añosTratamiento CPRE Cirugía LEOC + CPRE Derivación quirúrgica LEOC LEOC + CPREPacientes (n) 36 36 19 20 26 29Respuesta (%)

Completa 15 34 16 40 58 55Parcial 46 52 16 35 ND ND

*Se indican los autores y el año del ensayo, la duración del seguimiento clínico, el número de pacientes incluidos y la tasa de respuesta analgésica.

CPRE, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; LEOC, litotricia extracorpórea con ondas de choque; ND, no disponible.

Adaptada de Dumonceau et al., 201313.

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metálicos, y es técnicamente posible en el 85-98% de los casos.

Se recomienda la colocación de un stent de plástico 10 French (F, equivalente a 3 mm) en las estenosis dominantes, con recambios programados durante 1 año incluso en pacientes asintomáticos, para prevenir complicaciones provocadas por la obstrucción del stent. La colocación de stents simultáneos se plantea en los pacientes con estenosis del CPP persis-tente después de 1 año de tratamiento con stent único15. Una duración inferior a este período y stents de menor calibre han demostrado ser poco efectivos.

El manejo endoscópico resulta seguro y efectivo en el 57% en los pacientes con pancreatitis crónica obstructiva y es la técnica de elección en pacientes inope-rables o que rehúsan un tratamiento quirúrgico17. De hecho, las intervencio-nes quirúrgicas pueden acarrear conse-cuencias importantes tras una cirugía de resección pancreática.

También pueden tratarse las estenosis del CPP con prótesis metálicas totalmen-te cubiertas. Estudios preliminares han demostrado que son seguras, con resolu-ción de la estenosis y mejoría del dolor en la mayor parte de los pacientes tratados15.

El éxito clínico se evalúa mediante la medida de la respuesta clínica según es-calas del dolor.

Estenosis biliares relacionadas con pancreatitis crónica

La obstrucción biliar complica el cur-so de una pancreatitis crónica en el 3-23% de los pacientes. Puede deberse

a fibrosis, compresión por seudoquiste o neoplasia. Se recomienda tratamiento en caso de estenosis sintomáticas, cirrosis biliar secundaria, cálculos biliares, pro-gresión de la estenosis o elevación asinto-mática de fosfatasa alcalina más de dos a tres veces por encima de su rango normal y/o bilirrubina sérica elevada durante más de 1 mes15. Siempre debe descartarse una etiología maligna de estas estenosis con la toma de muestras por cepillado.

Se recomienda tratamiento de las es-tenosis con stents plásticos simultáneos, y se aconsejan recambios periódicos pro-gramados (cada 3 meses) para evitar la obstrucción de los mismos y el riesgo consiguiente de colangitis15. Pueden em-plearse también stents metálicos autoex-pandibles totalmente recubiertos, que se mantienen permeables durante más tiempo, y así se evita cierto número de exploraciones.

En el caso de estenosis recidivantes, a pesar del tratamiento endoscópico, debe valorarse el drenaje biliar quirúrgico.

CPRE EN LA OBSTRUCCIÓN BILIAR NEOPLÁSICA

Síndrome de obstrucción biliar neoplásica

El adenocarcinoma ductal de páncreas representa el 90% de las neoplasias pan-creáticas y es la causa más frecuente de obstrucción biliar neoplásica. El sín-drome clínico con el que típicamente se manifiesta es la «ictericia indolora». La ictericia es la manifestación del cáncer de páncreas que con más frecuencia lleva


a su diagnóstico y constituye el objeti-vo principal del tratamiento paliativo, único enfoque terapéutico posible para muchos de los pacientes. La ictericia en el cáncer de páncreas se debe casi siempre a obstrucción de la vía biliar por una es-tenosis secundaria a infiltración tumoral a la altura del colédoco medio y distal y se asocia a prurito, riesgo de colangitis y otras alteraciones con un impacto clí-nico menos evidente, como malabsor-ción y deterioro de la inmunidad y de la función renal. Su paliación repercute en una mejoría significativa de la calidad de vida22, y es necesaria para administrar la quimioterapia, bien sea neoadyuvante o paliativa. Hay que recordar que solo el 10-20% de los pacientes son tributarios de exéresis quirúrgica con intención ra-dical y potencialmente curables.

Tratamiento endoscópico paliativo

Durante las tres últimas décadas, la in-serción de prótesis por vía endoscópica mediante la CPRE ha ido ganando te-rreno hasta establecerse como el método paliativo de elección de la ictericia obs-tructiva secundaria al cáncer de páncreas. La inserción endoscópica de prótesis permite la resolución de la ictericia en más del 90% de los casos con una tasa de complicaciones del 5-10%, habitual-mente leves23,24. Esta eficacia es igual a la de la cirugía23,25 y el drenaje percutáneo26, mientras que las complicaciones inme-diatas son significativamente menores.

Una vez liberada la prótesis a través de la estenosis del conducto biliar, la bilis drena a través de la misma hasta el

duodeno. Clínicamente, la «despigmen-tación» (desaparición del tinte ictérico) suele ser evidente a partir del tercer o cuarto día y la bilirrubina vuelve a los niveles normales al cabo de una sema-na, aunque este tiempo varía en función de la duración e intensidad de la eleva-ción previa y de la presencia o no de le-sión parenquimatosa hepática asociada.

Tipos de prótesis biliares

Los resultados de la CPRE en la paliación de la ictericia obstructiva secundaria al cáncer de páncreas se ven muy influen-ciados por el tipo de prótesis implantada. Existen tres tipos de prótesis biliares: plás-ticas, metálicas y metálicas recubiertas.

Prótesis plásticas

El modelo más usado se denomina «tipo Ámsterdam», y consiste en un cilindro recto con una luz en su interior y dos sola-pas para anclarla a través de la estenosis. El calibre más común es el de 10 F (3 mm).

Las prótesis plásticas fueron las prime-ras en desarrollarse. Sus principales ven-tajas son su bajo coste y la posibilidad de extraerlas mediante la CPRE. Su principal inconveniente es que se obstruyen por el depósito de barro biliar, siendo su per-meabilidad media de 4 meses24. La pro-babilidad de obstruirse es proporcional al tiempo transcurrido desde su inserción. La obstrucción de la prótesis conlleva la recidiva de la ictericia, frecuentemente asociada a signos y síntomas de infección (colangitis), y obliga a recambiarla me-diante una nueva CPRE. Todo ello im-plica un deterioro en la calidad de vida

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de los pacientes y ocasionalmente puede contribuir a la muerte del paciente a cau-sa de la enfermedad de base.

Se han probado múltiples estrate-gias para prevenir el taponamiento de las prótesis plásticas por barro biliar, como modificar su diseño y el material plástico del que están hechas o añadir tratamientos farmacológicos. La única que ha mejorado, en parte, el problema ha sido la de aumentar el calibre hasta 10 F (las prótesis de menor diámetro se obstruyen antes), sin que las de mayor calibre mejoren los resultados.

Prótesis metálicas

Están constituidas por una malla metálica cilíndrica autoexpandible y globalmente son muy parecidas a los stents coronarios.

Son relativamente sencillas de implantar, ya que ello se hace en su forma «com-primida», con un diámetro de entre 6-7 F. Permanecen permeables mucho más tiempo que las prótesis plásticas, ya que alcanzan diámetros muy superiores (24-30 F, equivalente a 8-10 mm). Su per-meabilidad media es de unos 7-8 meses, y el porcentaje de oclusiones está en torno al 20%. Estas cifras son, respectivamen-te, el doble y la mitad de las equivalen-tes obtenidas con prótesis de plástico23 (4 meses y 40% de las oclusiones).

El mayor inconveniente de las prótesis metálicas es que provocan una reacción hiperplásica del tejido circundante, que acaba por englobarlas, con lo que su extracción endoscópica se hace casi imposible (fig. 10-3). A este fenómeno

FIGURA 10-3. Prótesis biliar metálica en cáncer de páncreas. Infiltración de la malla metálica de la prótesis por tejido hiperplásico tumoral (A, flecha) a nivel del colédoco distal, que provoca dilatación del árbol biliar proximalmente. Se restablece el drenaje biliar mediante la inserción de una nueva prótesis metálica cubierta dentro de la previa (B, flechas), lo que se manifiesta por el vaciamiento inmediato de contraste al duodeno (B, *).


se le denomina «ingrowth» (infiltración) o «embedding» (imbibición o incrus-tamiento). El ingrowth es el principal mecanismo de disfunción de las prótesis metálicas y ocurre tanto con tejido tu-moral como con tejido no tumoral. Por este motivo se ha evitado utilizar prótesis metálicas en estenosis benignas, ya que la infiltración termina por taponarlas al cabo de 1-2 años. La incrustación de la prótesis (embedding) obligaba a cirugías muy complejas para su extracción y pa-ra prevenir así la aparición de colangitis recidivantes. La consecuencia práctica es que los endoscopistas han sido reacios a utilizar estas prótesis de entrada durante la CPRE, ya que no siempre estaba claro entonces el diagnóstico de malignidad o la posibilidad de resección de la lesión.

Las prótesis metálicas, desarrolladas en los años noventa, no acabaron de cumplir sus expectativas a pesar de su coste significativamente mayor. En la práctica, casi siempre obligaban a una segunda CPRE para recambio electivo de una prótesis plástica previa, una vez establecido de forma concluyente el ca-rácter maligno y no resecable de la lesión.

Prótesis metálicas recubiertas

Durante la última década, el fenómeno del ingrowth se ha logrado prevenir me-diante el recubrimiento de la malla de las prótesis metálicas con membranas de material plástico27. Aunque algunos estudios comparativos sugieren la supe-rioridad de estas prótesis metálicas recu-biertas frente a las no cubiertas27, en la mayoría de las series la tasa de disfunción (recidiva de la ictericia o colangitis) ha

sido prácticamente la misma28. El motivo ha sido la migración espontánea hacia el duodeno de estas prótesis. Otro problema añadido es un posible aumento de la inci-dencia de colecistitis (por obstrucción del conducto cístico) o de pancreatitis (por obstrucción del conducto pancreático), ambas en cualquier caso muy bajas.

Aunque el resultado clínico, por tanto, no es superior al de las prótesis metálicas convencionales, las prótesis metálicas re-cubiertas pueden extraerse endoscópica-mente con bastante facilidad29. Ello ha hecho que la incertidumbre que frenaba el uso de prótesis metálicas de entrada, y obligaba a una segunda CPRE, ya no sea tan relevante. La inserción de una próte-sis metálica recubierta ante una estenosis altamente sospechosa de malignidad no solo no dificulta una posterior cirugía con intención radical (el cirujano puede extraer la prótesis fácilmente), sino que parece la estrategia más costo-eficaz29.

Drenaje biliar preoperatorio

La ictericia aumenta el riesgo de com-plicaciones sépticas, entre otras, de la cirugía de resección pancreática. Este dato ha llevado a plantearse la hipótesis de si la descompresión biliar previa a la cirugía podría disminuir de forma eficaz la incidencia de complicaciones posqui-rúrgicas. Aunque algunos trabajos en los que se ha probado esta hipótesis han sugerido un posible beneficio del drenaje biliar preoperatorio, los estudios mejor diseñados no han demostrado ventajas cuando el drenaje biliar se ha llevado a cabo con prótesis plásticas30. Si la inci-dencia de complicaciones post-CPRE

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era elevada, el drenaje preoperatorio resultaba incluso perjudicial.

Por tanto, en la práctica, el drenaje preoperatorio mediante prótesis plásticas no está indicado de rutina en aquellos pa-cientes operables con cáncer de páncreas e ictericia en los que la cirugía pueda pro-gramarse en el plazo de 2 semanas. Queda todavía por determinar si la incidencia de complicaciones posquirúrgicas pudiese disminuir cuando la CPRE la llevan a ca-bo operadores expertos mediante prótesis metálicas cubiertas28. En los pacientes en quienes la ictericia se presenta con signos de colangitis, o bien van a ser sometidos a quimioterapia neoadyuvante o están sintomáticos y la cirugía no puede lle-varse a cabo antes de 2 semanas (circuns-tancia bastante habitual en la práctica), la descompresión biliar mediante prótesis endoscópicas estaría indicada.

AGRADECIMIENTO

El equipo editorial y los autores del ca-pítulo agradecen al Dr. Ponce su valiosa contribución en los apartados donde se hace alusión a la disfunción del esfínter de Oddi.

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