En búsqueda de compuestos marinos activos · 2012-06-18 · tratamientos de quimiote-rapias son de origen natu-ral. Son bien conocidos los ejemplos de taxol, etopósido, y podofilotoxi-na,

Desde siempre la naturaleza hasido una fuente inagotable decompuestos activos que,

desde un punto de vista farma-cológico, se vienen utilizando congran efectividad para combatir mul-titud de enfermedades.Tradicionalmente las plantas y,desde el descubrimiento de laspenicilinas, los microorganismos deorigen terrestre fueron las primerasfuentes en las que el ser humanoha echado mano paradisponer de nuevasarmas que puedan ser uti-lizadas en la curación degraves dolencias talescomo el cáncer. Hoy endía aproximadamente el60% de los compuestosque se usan en diferentestratamientos de quimiote-rapias son de origen natu-ral. Son bien conocidoslos ejemplos de taxol,etopósido, y podofilotoxi-na, tres anticancerígenosque se utilizan con granéxito contra diferentestipos de tumores.Ejemplos de compuestosderivados de bacterias ymicroorganismos son ladoxorubicina y la bleomi-cina, ambos procedentesde cultivos de diferentestipos de cepas de Streptomyces.Recientemente las compañías farmacéuticas hanpuesto en marcha multitud de programas de screeningcon el sólo propósito de encontrar nuevos compuestosque puedan servir como cabezas de series para su pos-terior desarrollo como candidatos capaces de ofreceruna determinada actividad biológica. Estos estudios

robotizados y basados en dife-rentes estrategias de química com-binatoria son idóneos para analizarmiles de compuestos al año consus correspondientes actividadesfarmacológicas. Esta aproximaciónpara descubrir un medicamentomediante algún tipo de selección,es desde un punto de vista evoluti-vo, algo que la naturaleza llevahaciendo durante millones de añosde forma natural.

El mar no es más queun caso particular deselección natural.Cerca de tres cuartaspartes de la superficieterrestre están cubier-tas por océanos, sien-do este hecho diferen-cial de nuestro planeta,el que hace que en élpuedan sobrevivir unagran variedad de flora yfauna. Según dife-rentes estudios más dediez millones deespecies, de las quesólo se conocen unapequeña parte, son lasque viven en mediosmarinos y cuya adap-tabilidad, en numerosí-simos casos no tienenningún precedente enel medio terrestre.

Muchos de estos animales coexisten en ecosistemasdensamente poblados, careciendo de movilidad ydisponiendo de un sistema inmunológico muy primitivo.Por todo ello han evolucionado produciendo com-puestos derivados de su metabolismo secundario paradefenderse de sus predadores, para o bien atraer obien inhibir a otros organismos con el fin de que vivan

Los océanos son los mayores centros de biodiversidad, con 34 filosrepresentados frente a los 17 que se encuentran en tierra. En lasbarreras de coral se piensa que la densidad de especies es de 1000por metro cuadrado. Dada esta realidad el descubrimiento denuevos medicamentos se ha dirigido hacia este rico ecosistema.

Polisacáridos de algas Carragenanos Algas rojas Cosméticos, elaboración de postres lácteos, espesantesGlicosamina-glicanos Sulfato de condroitina Peces Cosméticos, anticoagulante, reemplante de tejidosColágeno - Peces CosméticosQuitosan β-(1-4)-N-Acetilglucosamina Crustáceos Cosméticos, coloides, microencapsulación

Tabla 1. Ejemplos de productos de origen marino

Productos Principios Activos Fuente Uso

Jaime Rodríguez GonzálezDepartamento de Química Fundamental,

Área de Química OrgánicaFacultad de Ciencias, Campus da Zapateira

Universidad de A Coruña15071 A Coruña

E-Mail: [email protected]

En memoria a los pioneros P. J. Scheuer y J. B. Faulkner 1

5

MIRANDO A NUESTRO ENTORNO. PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO

Mirando a nuentro entorno.qxd 11/10/2007 14:25 PÆgina 1

cerca o lejos de ellos.2 Se cree que los mecanismospor los que se previenen de la predación implican unainteracción enzima-receptor muy similar a los procesosbiológicos que se producen en enfermedadeshumanas: por ejemplo, se han identificado un grannúmero de compuestos naturales que son capaces deinhibir la división celular, un proceso primordial cuandose trata de encontrar un compuesto anticancerígeno. Una medida de la importancia del campo de los pro-ductos naturales marinos nos la da el hecho de que enlos últimos años se han presentado una gran multitudde patentes de aplicación relacionadas con este tipo decompuestos, más de 300 en el período 1999-2001. Laaplicabilidad de estas patentes suelen estar centradaen su posible utilidad como productos farmacéuticosaunque existen otras aplicaciones tales como aditivos,cosméticos e incluso como "bioherramientas" en cien-cias médicas. La gorgonia Pseudoterogorgia elisa-bethae es un ejemplo en el que el campo de aplicaciónde los productos marinos se puede utilizar de una man-era diferente al descubrimiento de nuevos medicamen-tos. Los extractos de esta muestran actividad antiin-flamatoria y en la actualidad se utiliza como ingredienteañadido a un producto cosmético de la casa EstéeLauder denominado ResilienceR. Este producto obtieneunos beneficios anuales de aproximadamente 750.000euros y la actividad de los extractos de la gorgonia esdebida a unos glicósidos diterpénicos muy pocousuales denominados pseudoterosinas (ver dibujodebajo de la tabla 2).3

Desde los primeros intentos en investigar el posiblepotencial de los organismos marinos como fuente deproductos de interés farmacológico, el hombre seencontró con dos problemas importantes que fue pocoa poco solucionando. El estudio del medio marino en síno era muy fácil ya que las fuentes naturales no eranmuy accesibles. Con el descubrimiento de los actualesmétodos de buceo se disponen de equipos muy sofisti-cados que hacen posible la recogida de los organismosde una manera más o menos sencilla. Un segundoproblema fue la limitación de la cantidad de muestraque se aislaba del organismo, en la mayoría de loscasos en muy baja proporción. Esto restringía clara-mente la posibilidad de resolver la estructura del com-puesto y la realización de ensayos farmacológicos pro-fundos. Con la aparición de los nuevos métodos espec-troscópicos y cromatográficos y la gran evolución de laresonancia magnética nuclear así como la espec-trometría de masas, nos ha permitido bajar a umbralesextremadamente pequeños las cantidades de muestramediante la cual se puede deducir una estructuradesconocida.4 También se han puesto a punto modelossencillos de ensayos clínicos en donde la cantidad demuestra no es ningún problema.

En búsqueda de compuestos marinos activosSegún estudios preclínicos realizados por el InstitutoNacional del Cáncer de EEUU, cerca del 1,8% de losextractos de origen marino mostraron actividad antitu-moral, frente a un porcentaje del 0,4 que se encontró en

Tabla 2. Ejemplos de productos de origen marino

Nombre genérico Otros nombres Fuente Actividad Año de comercializaciónÁcido kaínico - Alga roja Digenea simplex Antihelmíntico 1954Ara-C Citarabina, aracitina Esponja Cryptotethya crypta Leucemia, linfomas 1972

alexan, laracit no HodgkinianosCefalosporinas Bidroxyl Cedroxim Hongo marino Cephaslosporium Antibiótico Después de 1964

Cefadril, Cefaval acremonium Actualmente en la ter-cera generación

Ara-A Vidarabina, Vira-A Esponja Cryptotethya crypta Antiviral 1969Gorgonia Eunicella cavoloni

Zicotonide (SNX111) - Molusco Conus magus Analgésico 2000

ResilienceR (Estée Lauder) contieneun extracto de la GorgoniaPseudoterogorgia elisabethae

Gorgonia Eunicella cavoloni

Cephaslosporium acremonium

Esponja Cryptotethya crypta

N

N

O

OHHO

HO

NH2O

Ara-C

N

SHN

O

H2N

CO2HO

CO2H

O

OCefalosporina C

NO

OHHO

HO

N

N

N

NH2

Ara-A

6



extractos de microorganismos y plantas de origen te-rrestre.5 Dentro de estos los que dieron resultados másprometedores fueron las esponjas y briozoos, cerca del10%, aunque, como veremos más tarde, los tunicadoshan sido los que han dado compuestos que están máscerca de ser aprobados por las distintas agencias delmedicamento para ser comercializados y utilizadoscomo fármacos. El potencial de los productos marinosclínicamente disponibles hoy en día se reduce a Ara-C(citarabina) y Ara-A (vidarabina), dos compuestos basa-dos en arabinonucleósidos aislados en los años 50 porBergmann, Feeney y Burke de la esponja Cryptothethyacrypta (y más recientemente de la gorgonia Eunicellacavoloni), y que se utilizan para el tratamiento de algu-nas leucemias y linfomas no Hodgkinianos y comoantiviral respectivamente. También no debemos olvi-darnos que, formalmente las cefalosporinas aisladas en1948 por Brotzu del hongo marino Cephalosporiumacremonium, y que deben ser consideradas como pro-ductos de origen marino.En este momento se conocen cerca de trece mil com-

puestos aislados de fuentes marinas con gran variedadde esqueletos y con estructuras que no se han descritocon anterioridad en organismos terrestres.7 Aunquemuchas de estas estructuras se han encontrado enorganismos que viven en grandes latitudes (Mar delNorte) el foco de mayor atención por parte de los inves-tigadores han sido los trópicos. Es muy conocido queen ellos existe una gran biodiversidad de especies y porlo tanto son lugares en donde se espera un mayorestrés evolutivo que se plasmaría en la producción detoxinas de defensa. Es de mencionar que, con rarasexcepciones, no es muy grande el conocimiento de laquímica de organismos de aguas profundas (más de 40metros) y en los últimos años se han hecho esfuerzosen este sentido, aunque su recolección implica la uti-lización de batiscafos y otro tipo de equipos muy cos-tosos y no disponibles para toda la comunidad científi-ca. Otra fuente no muy explorada son los microorganis-mos marinos, no obstante en los últimos diez años seha ido actualizando el conocimiento de las técnicas decultivo y estudio. Según palabras del profesor W.

Tabla 3. Estado actual de compuestos de origen marino en ensayos clínicos

Nombre Organismo Actividad Ensayos clínicosEsponjasDiscodermolidoIsohomohalichondrina BBengamidaHemiasterllinaIPL-567 (Contignasterol)KRN 7000 (Agelasfina)MicaperóxidoTunicadosAplidina (AplidinTM)Ecteinascidina 743 (Yonde-lisTM)IsogranulatimidaMoluscosDolostatina 10Auristatin PEKahalalido F*ES-285OtrosEscualaminaBriostatina 1Cryptoficina 52TiocoralinaEuleutherobin

Discodermia dissolutaLissodendoryx sp.Jaspis sp.Cymbastella sp.Petrosia contignataAgelas mauritianaMycale sp.

Aplidium albicansEcteinascidia turbinata

Didemnum granulatum

Dolabella auriculariaDolabella auriculariaElysia sp.Mactromeris polynyma

Tiburón Squalus acanthiasBriozoo Bugula neritinaCianobacteria Nostoc sp.Actinomiceto marino Micro-monospora marinaCoral blando Euleutherobia sp.

antitumoral, inmunosupresorantitumoralantitumoralantiviral y antitumoralantiinflamatoriaantitumoralantiviral

antitumoralantitumoral

antitumoral

antitumoralantitumoralantitumoralantitumoral

antitumoral antitumoralantitumoralantitumoral

antitumoral

Fase IFase preclínicaFase preclínicaFase preclínicaFase IFase IFase preclínica

Fase II Fase II y III

Fase preclínica

Fase IIFase IIFase IFase preclínica

Fase IIFase IIFase IFase preclínica

N

N

OO

MeO2C

HO

OMe

OO

HH

S

NH

OHH

HO

MeO

Ecteinascidina 743, ET-743 (YondelisR)

NH

O

O

O

O OH

NH

O

O O

NH

Me

NN

O

O

O

N

O

OMe

NR

R OHO

OO

Didemnina B

Aplidina (AplidinR)

HN N

N

NHO

O

Isogranulatimida

Productos aislados de tunicados en estudios clínicos

7



Fenical del Instituto Oceanográfico de Scripps (SanDiego), sólo el 1% de los microorganismos marinos hanllegado a ser cultivados, lo que implica undesconocimiento actual del 99% restante.8 ¡Todo unnuevo mundo abierto para ser explorado!Del análisis de la bibliografía podemos concluir que sonlas esponjas los organismos centro de un mayornúmero de estudios químicos, seguidas muy de cercapor los cnidarios, algas, moluscos, tunicados y equino-dermos. De todos ellos se conocen más de 500 com-puestos descritos con alguna actividad biológica, sien-do el campo del cáncer el más estudiado y el quemerece una mayor atención. En la tabla 3 se resume un

listado de productos de origen marino que se puedenconsiderar más representativos y que han sido selec-cionados para ensayos clínicos. Es de suponer que almenos tres o cuatro sean capaces de pasar los duroscontroles de las agencias del medicamento y poder sercomercializados en los próximos diez años. Este proce-so de regulación de un medicamento hasta que sale almercado puede durar una media de 5 a 7 años, con uncoste variable que ronda los cien millones de euros.

TunicadosLos tunicados son animales de aspecto sencillo quepresentan estructuras muy complejas como estómago oganglio cerebroide. El grupo comprende a las ascidias(de vida sésil o incrustante) y a los taliáceos (animalescoloniales). El cuerpo está rodeado por una cubiertaresistente denominada "túnica" que da nombre algrupo. En el campo de los compuestos de origen mari-no que están bajo ensayos clínicos como agentes anti-tumorales el alcaloide ecteinascidina ET-743 es de lejosel que se encuentra en estado más adelantado.Conocido con el nombre comercial de YondelisTM, estásiendo desarrollado por la empresa de biotecnologíaPharmamar perteneciente al grupo español Zeltia.Durante los dos últimos años se ha avanzado de unaforma decisiva en el progreso de este compuesto, y enla actualidad cuenta con cerca de 1300 pacientes trata-dos en más de 40 hospitales de Estados Unidos yEuropa y se encuentra en finales de fases II y III deensayos clínicos. En el año 2001 la Agencia Europeadel Medicamento designó a ET-743 como "fármacohuérfano"9 para el tratamiento del sarcoma de tejidosblando (STB) y una vez que el medicamento obtenga laautorización para su comercialización tendrá la exclu-sividad durante 10 años para ser utilizado en la UniónEuropea. Es de destacar que el compuesto tanto parasu comercialización, que se espera que se produzca enel año 2003, como para la realización de todos losensayos clínicos se produce mediante una eficientesemi-síntesis en 15 pasos a partir del antibiótico

Figura 1. ET-743 se aisla del tunicado Ectiascidinaturbinata pero su suministro en grandes cantidadesse obtiene por semi-síntesis a partir de cianosafraci-na, compuesto que se obtiene por fermentación dela bacteria Pseudonmas fluorescens.

O

OH

OH

OH O

OH

O

NH2

O

Discodermolido

O

OO

O

O

O

O

OH

OH

OH

O

OO

O

O

O

H

H H H

H

H

HH H

O

O

H

H

O

H

H

Halichondrina B

NNH

O

OMe

OH

OH

OH

MeO

O

O11

Bengamida B

NHN

OH

NH

O

O

O

MeNH

Hemiasterlina

OH

OH

H

O

OH

O

OHH

H H

HO

Contignasterol (IPL-567)

O

O

OH

OH

OH

OH

NH

O

OH

OH

13

24

KRN7000 (Ageslasfina)

O O

OH

H

COOH

Micaperóxido

Ejemplos de productos aislados de esponjas en estudios clínicos

8



cianosafracina B, fácilmente disponible en escala dekilogramos por fermentación de la bacteriaPseudomonas fluorescens (ver figura 1).10 De estamanera Pharmamar se introducirá en un mercado quemueve aproximadamente 16 mil millones de euros, yque crece anualmente. Otro compuesto con patente de Pharmamar aislado deun tunicado es la aplidina (AplidinTM) un dihidroderivadode la didemnina B. Esta última es un depsipéptido ais-lado de Trididemnun solidum que ha sido retiradorecientemente de los estudios clínicos de fase II comoanticancerígeno debido a su toxicidad. Aplidina se aislade otro tunicado del mar Mediterráneo Aplidium albi-cans, aunque el suministro del compuesto para losensayos clínicos proviene de de la síntesis total delmismo. Los resultados obtenidos del programa en faseI, centrado en la evaluación del perfil de seguridad del

producto y en el análisis del tiempo de infusión y fre-cuencia ideal de administración, han demostrado laactividad de AplidinTM en pacientes adultos en cánceresrenales, linfomas, colorectales que son resistentes aotro tipo de agentes convencionales.Con un mecanismo de acción diferente, isogranulatimi-da está siendo estudiado por la empresa canadienseKinetik. Se trata de un alcaloide aislado de otra ascidia(tunicado) y cuya disponibilidad para posteriores análi-sis clínicos como anticancerígeno está también asegu-rada, pues recientemente se ha sintetizado de unaforma muy sencilla y con muy buenos rendimientos.11

EsponjasSon los organismos pluricelulares más sencillos, puestoque no poseen órganos ni tejidos, tan sólo tienen célu-las con funciones diferenciadas, pero que, sorprenden-temente, son capaces de producir más tipos demetabolitos secundarios en comparación con otrosorganismos marinos: doce veces más que cnidarios yalgas, siete más que tunicados y cinco más que molus-cos y equinodermos. Se conocen cerca de cuatro milproductos descritos de esponjas, siendo en la actuali-dad, tal como se ha dicho anteriormente, los arabinonu-cleósidos Ara-A y Ara-C los únicos medicamentos quese comercializan basados en los productos iniciales ais-

Figura 2. Del molusco Conus magus se aisla un potentetranquilizante denominado conotoxina SNX-111 (zicotonide)

Figura 3. Dolostatina 15 es un análogo sintético de dolostati-na 10, un péptido que se aisla del molusco Dollabela auricu-laria.

N

HN

NN

O

O

OMe O

HN

OMe O

R

R= H Auristatin PE

R= Dolostatina 10S

N

O N

ONH

NH

O

O ONHO

NH

O

HN

NH

HN

O

O

O

NH HN

HN

O

OO

O

O NH

NH

NH2

HO

Kahalalido FOH

NH2

12

ES-285

Productos aislados de moluscos en estudios clínicos

9



lados de la esponja Cryptotethya crypta. Sin embargoexisten aproximadamente 20 compuestos que están enfases clínicas o preclínicas y que han mostrado muyprometedoras actividades como antivirales (las hemi-asterllinas12 y micaperóxido), anticancerígenos(bengamida B, agelasfina) o antiinflamatorios (constig-nasterol en fase I). En estado más avanzado seencuentra discodermólido, un macrólido que presentatambién actividad inmunosupresora, inhibe la polime-rización de tubulina mediante un mecanismo de acciónsimilar al taxol, inhibiendo además el crecimiento decélulas tumorales resistentes a este último.Halichondrina B es un ejemplo muy clarificador en comose puede "domar" a la naturaleza para producir un com-puesto adecuado. Este compuesto (y sus análogos queestán en estudios clínicos homohalichondina B y isoho-mohalichondrina B) se encuentran en cantidades muypequeñas en su fuente natural, la esponja Halichondriasp. Se necesita una tonelada de organismo para aislar310 mg de halichondrina B, por lo que el suministro na-tural debe ser desechado por razones ecológicas. Sinembargo estudios realizados en el Instituto del Agua yla Atmósfera de Nueva Zelanda se consiguieron unoscultivos de una fuente alternativa, la esponja

Lissodendoryx sp, con toda la dificultad que conlleva elcultivo de la misma, obteniéndose finalmente los com-puestos buscados en muy buenas cantidades, ase-gurándodse de esta manera el que si alguno de loscompuestos se llega a comercializar se puedan dispo-ner anualmente de aproximadamente 5 kg de produc-to.13

MoluscosMientras existen un gran número de compuestos de ori-gen marino con resultados prometedores en el campode los anticancerígenos, los océanos también es fuentede otro tipo de compuestos con aplicaciones en otrasáreas de las enfermedades humanas. Es el caso de delpéptido ω-conotoxina MVIIA (SNX-111, ver figura 2), elcual ya ha completado la fase III de ensayos clínicoscomo tranquilizante del dolor en enfermos con cáncereso SIDA. El compuesto ya está en el mercado desde elaño 2000 con el nombre comercial de Zicotonide, setrata de un péptido linear compuesto por 25 aminoáci-dos y que se encuentra junto con otros muy similares(llamados conotoxinas) en el veneno del moluscoConus magus. Las conotoxinas son segregadas en laspicaduras del este molusco con concha, siendo estasincluso mortales para el hombre, pero afortunadamenteen cantidades adecuadas presentan una propiedadanalgésica 1000 veces más potente que la morfina. Volviendo al campo de los anticancerígenos, dolostati-na 10 es un péptido que se aísla en pequeñas canti-dades del conejo de mar (molusco) Dollabela auricula-ria. Este pentapéptido está siendo investigado tambiénmediante ensayos clínicos (fase II) bajo la tutela delInstituto Nacional del Cáncer de EEUU, en pacientescon linfomas y leucemias crónicas. La historia detrás dedolostatina 10, (y de su análogo auristatina PE) es unode los ejemplos en los que la fuente para conseguir elcompuesto en un principio debe ser cambiada pormotivos ecológicos. Los primeros estudios para deter-minar la estructura se realizaron con la extracción de¡1600 kilos! de molusco, ya que el compuesto se encon-traba en cantidades del 10-6-10-7% en el organismo.Todos los estudios clínicos se han venido realizando

Figura 4. Los tiburones es uno de los pocos animales en dondeno se ha detectado ningún tipo de cáncer. La escualamina, unproducto inhibidor de la angiogénesis, se cree que uno de losresponsables de este hecho.

OSO3H

H

H

NH H

H H

OHNH

H2N 34

Escualamina

MeO2C

O

O O

O

HOOAc

O

OH

CO2Me

O

O

HO

H

Briostatina 1

OH

N

HN

NH

NN

OS

O

O

MeO

O

SHN

O

NN

Me

O Me O

ONH

MeS

SMe

S

S

ON

OH

HO

Tiocoralina

Me

O

ONH

NH

O

Ph

H

H

i-Bu

O

O

Cl

OMe

O

O

Criptoficina 52

O

O

O

OH

OAcOH

O

OMe

O

N

N

HH

Eleutherobina

Productos aislados de otros organismos marinos en estudios clínicos

10



con dolostatina-10 sintética producida desde 1995mediante síntesis total, aunque actualmente existenanálogos como la dolostatina 15 (LU1013793), quetambién están en fases clínicas avanzadas como anti-cancerígeno (ver figura 3). La empresa española Pharmamar tiene protegido bajopatente también un compuesto aislado de un moluscoen estados muy avanzados desde el punto de vistaclínico. Se trata de kahalalido F, un ciclodepsipéptidoaislado del molusco Elysia sp., cuya síntesis mediantequímica en fase sólida ha sido recientemente publicada,garantizando de este modo el suministro del compuestopara iniciar fase III y una posible comercialización delmismo en un futuro.14

Por último cabe destacar que también hay estructurasmuy sencillas, como el ES-285, que poseen interéscomo antitumorales. Este compuesto se aisló de otromolusco y también está siendo desarrollado como anti-tumoral por Pharmamar.

Otros organismos de interésDesde principios de 1997 se estudia con especialinterés la escualamina, otra sustancia que ha mostradoser de especial importancia en la lucha contra el cáncer.La escualamina es un inhibidor de la angiogénesis, pro-ceso por el cuál los tumores inducen el crecimiento devasos sanguíneos que les abastecen de nutrientes.Este descubrimiento se debe a científicos dePensilvania (EE.UU.) en sus investigaciones sobre lamielga (Squalus acanthias), un tiburón de pequeñotamaño y medianamente extendido. Según explicanestos investigadores, la escualamina se une a las célu-las de los vasos sanguíneos que se están creandoalrededor del tumor desequilibrando el pH de la célula,haciéndola más ácida de lo normal, por lo que pierde lacapacidad de reproducirse, impidiéndose así la forma-ción de vasos que puedan nutrir al tumor. Por elmomento ha demostrado ser efectivo en tumores cere-brales de las ratas, reduciéndolos de tamaño conside-rablemente.15

Uno de los compuestos que ha sido objeto de un mayornúmero de estudios clínicos es el macrólido briostatinaaislado del briozoo Bugula neritina por el Pr. GeorgePettit, en la Arizona State University. Este compuesto

está siendo utilizado en 14 estudios clínicos diferentes,todos ellos bajo la tutela del NCI, en distintas terapiascombinadas como anticancerígeno. Son de destacarlos estudios en fase II en hospitales de los estados deIllinois, Indiana y Michigan en combinación con inter-leukina-2 en el tratamiento de inmunoterapia encánceres renales muy avanzados. Otras combina-ciones que se están ensayando son con vincristina paralinfomas relacionadas con el virus del SIDA, o con cis-platino en cánceres recurrentes de ovario. El problemamás crucial con briostatina es el suministro del com-puesto. Se supone que la demanda en el futuro de esteposible medicamento sea de 50-100 gramos al año,cuando ¡1 g de briozoó produce 7-8 µg de compuesto!.Ya que no se dispone hasta la fecha de ningún métodosintético para obtener briostatina, la empresa califor-niana CalbioMarine Technologies en Carlsbad, ha sol-ventado el problema de suministro, ya que ha sidocapaz de cultivar el organismo en paneles apropiados(ver figura 6) a una profundidad de 15-40 m de aguamediante una aproximación de acuocultivo.Tiocoralina (tambien con patente de Pharmamar) esotro antitumoral y antibiótico aislado de actinomicetomarino y constituye un ejemplo muy curioso deoctadepsipéptido con simetría C2. A punto de entrar enensayos de fase I recientemente ha sido sintetizado porDale L. Boger.17

Otro antitumoral que está en ensayos clínicos contracánceres de mama y ovario es la cryptoficina 52, underivado sintético de los ciclodepsipéptidos cryptofici-nas. Estas se aislan de la cianobacteria Nostoc sp. y sesabe que el mecanismo de acción de este tipo de com-puestos ha sido asociado a la desestabilización demicrotúbulos y a la inducción a la fosforilación de unaenzima involucrada en procesos de muerte celular(apoptosis). En los ensayos clínicos se viene utilizandoen combinación con otros agentes antitumorales comoel 5-fluorouracilo o el irinotecan. Taxol es actualmente uno de los agentes anti-cancerígenos más efectivos que se conoce, sin embar-go presenta limitaciones debido a la resistencia mul-tidroga y a la falta de solubilidad en agua del com-puesto, lo que limita su mecanismo de actuación en lacélula. En los últimos años se han buscando com-puestos con mecanismos de acción parecidos, entre losque cabe destacar el ya mencionado discodermólido ylas eleutherobinas, unos glicósidos de naturaleza diter-pénica que se aislan del coral blando Euleutherobia sp.y cuya síntesis ha sido publicada por Danishefsky.18

¿Cuál es el origen de estos compuestos?La mayoría de los invertebrados marinos viven asocia-dos a microorganismos, incluyendo bacterias,cianobacterias y hongos. Estas asociaciones simbióti-cas en algunos casos pueden llegar a constituir hasta el40% de la biomasa del animal, tal como ocurre en laesponja Aplysina aerophoba. Por otro lado muchosmicroorganismos no sólo sirven como fuente de ali-mentación, sino que también son aprovechados comoagentes fijadores de nitrógeno y carbono, involucrán-dose incluso en la biosíntesis de los metabolitos secun-

Figura 5. El sumnistro de briostatina 1 está aseguradomediante técnicas de cultivo acúatico del briozoó Bugulaneritina

11



darios. Las esponjas del género Halichondria poseenun potente inhibidor de fosfatasas, el ácido okadaico, elcual es producido por dinoflagelados que viven en lasuperficie de la esponja. Este no es el único casoencontrado, se conocen muchos otros en donde se hahallado que el microorganismo se encarga de hacer untipo de metabolitos, mientras que en el microorganismoen donde se hospeda se resposabiliza de la biosíntesisde otros compuestos totalmente diferentes. Recientemente también se ha descubierto una aso-ciación entre el briozoo Bugula neritina y una bacteriasimbionte Candidatus Endobugula sertula, que en real-idad también está involucrada en la biosíntesis delmacrólido briostatina, tal como lo han demostrado unosestudios en donde la eliminación de la bacteria produceuna disminución drástica en la producción del com-puesto.19

De cualquier modo estas asociaciones, del todo benefi-ciosas para ambos organismos, permiten una interac-ción que implica la biogénesis de un metabolismo máscomplejo y que desde el punto de vista del químicoorgánico se materializa en complejidad estructural, ypor lo tanto otro medio de producción de nuevosmedicamentos con actividades desconocidas.Cómo punto final podemos decir que el campo del des-cubrimiento de nuevos medicamentos, la originalidad yvariedad de las estructuras de origen marino encon-tradas en los últimos 30 años, y vistas sus potentesactividades biológicas constituyen dominios de trabajomuy tentadores no sólo cuando se usan directamentecomo fármacos, sino en la medida en que sus esquele-tos pueden constituir prototipos para posteriores modifi-caciones sintéticas. Tanto la búsqueda de estas dianasfarmacológicas como el reto que conlleva desde unpunto de vista sintético, el disponer del compuestoseguirán moviendo a farmacólogos y químicos en labúsqueda de estos cabezas de serie.20

El FuturoSin duda en los próximos años observaremos avancesen nuevos métodos biotecnológicos para mejorar labúsqueda de medicamentos. Entre ellos debemos citarel de la exploración de nuevos hábitats y el progreso en

el campo del cultivo de microorganimos, incluido lossimbiontes. También con en desarrollo de nuevasestrategias de screening se expandirá a su vez la inves-tigación tanto los mecanismos de acción como en elestablecimiento de las bases para mejorar la produc-ción de bioproducto marinos mediante la utilización declonación y mejora de la ruta biogenética responsable.Con el avance de los métodos automatizados desecuenciación de ADN en los últimos años se han ter-minado el mapa genéticos de microorganismos tancomunes en aguas marinas como son las archeobacte-rias Methanococcus jannaschii y Vibrio cholerae, y muyrecientemente de especies de peces cebra y pez globo,uno de los primeros animales en ser secuenciado sugenoma. Estos métodos genómicos y proteonómicosbuscarán la sobreexpresión de los genes responsablesde la producción de los metabolitos secundarios, paradisponer de esta manera de grandes cantidades de pro-ducto. Esta aproximación, que parece muy lejana en eltiempo, es hoy en día una realidad, ya que existen estu-dios de clonación de microorganismos con los genesresponsables de la formación del metabolito secundarioy con resultados tan espectaculares que el futuroempieza a construirse en base a estos estudios.

1. En los últimos dos meseshemos perdido a dos de las perso-nalidades más importantes en elcampo de los compuestos marinos.En Enero de este año nos dejó PaulJ. Scheuer, sin duda el pionero delcampo, discípulo de RobertWoodward se trasladó a laUniversidad de Hawai en donderealizó su investigación durante casi50 años. Desgraciadamente su pér-dida hay que unirla a otro pionero,John B. Faulkner que nos abandonóen Noviembre del 2002; sus artícu-los de revisión sobre productosmarinos en Natural ProductsReports se hicieron rápidamente

famosos desde finales de los seten-ta y eran la fuente bibliográfica fun-damental en el campo. Desde elInstituto de Scripps en San Diegodirigió un nutrido número de espe-cialistas que en la actualidad conti-núan con estudios en el campo enotras universidades e instituciones.

2. Marine invertebrates defenses.Pawlik, J. Chemical Rev. 1911-1922, 1993. Swearingen, D. C.,Pawlik, J. R. Mar. Biol. 131, 619-627, 1998.

3. Las tablas 1, 2 y 3 han sidoadaptadas y actualizadaas deTesting the water, Jaspars, M.,Chemistry and Industry, 51, 1999; y

de Marine Pharmacology, Mayer, A.M.S., Lehmann, V. K. B. ThePharmacologist 42, 62-69, 2000 yde la referencia 20.

4. Drugs from the Sea, Ed. ByFusetani N., Karger, 2000. Exploringthe Ocean - Starting the case forChemistry, Scheuer, P. J. Journal ofChemical Education, 76, 1075-1079, 1999.

5. Sponges in time and space,Garson, M. J. Eds van Soest, R. W.M.; van Kempen, T. M. G.;Braekman; J. C., Rotterdam:Balke,ma, 496, 1994.

6. Marine products 39. The nu-cleosides of sponges. 3-Spongothy-

BIBLIOGRAFIAFigura 6. Mapa genético de la bacteria Vibrio cholerae

12



-midine and spongouridine.Bergmann W., Burke D. C. Journalof Organic Chemistry. 20, 1501-1507, 1955.

7 . La base de datos MarinLit dis-pone de todos los compuestos ais-lados de fuentes marinas clasifica-das por géneros, especies, etc.Blunt, J. W., Munro, M. H. G.MarinLit, versiones para PC yMacintosh, U. Canterbury, NuevaZelanda.

8. Strategies for the discovery ofsecondary metabolites from marinebacteria: ecological perspectives.Jensen, P. R.; Fenical, W. AnnualReview of Microbiology, 48, 559-584, 1994.

9. Son aquellos fármacos quepresentan actividad en patologíasque no disponen de tratamientoseficaces.

10. Synthesis of EcteinascidinET-743 and Phthalascidin Pt-650from Cyanosafracin B. Cuevas, C.;Pérez, M.; Martín, M. J.; Chicharro,J. L.; Fernández-Rivas; Flores, M.;Francesch, A.; Gallego, P.;Zarzuelo, M.; de la Calle, F.; García,J.; Polanco, C.; Rodríguez, I.;Manzanares, I. Organic Letters 2,2545-2548, 2000.

11. Improved synthesis of isogra-

nulatimide, a G2 checkpoint inhibi-tor. Syntheses of didemnimide C,isodidemnimide A, neodidemnimideA, 17-methylgranulatimide, and iso-granulatimides A-C. Piers, E.;Britton R., Andersen R. J. J. Org.Chem. 65, 530-535, 2000.

12. Synthesis and Antimitotic/Cytotoxic Activity of HemiasterlinAnalogues Nieman, J. A.; Coleman,J. E.; Wallace, D. J.; Piers, E.; Lim,L. Y.; Roberge, M.; Andersen, R. J.;J. Nat. Prod., asap 2002.

13. The discovery and develop-mente of marine compounds withpharmaceutical potencial. Murray H.G. Munro, John W. Blunt, Eric J.Dumdei, Sarah J. H. Hickford,Rachel E. Lill, Shangxiao Li,Crristopher N. Battershill, Alan R,Duckworth Journal of Biotechnology70, 15-25, 1999.

14. Synthesis and StructureDetermination of Kahalalide FLopez-Macia, A.; Jimenez, J. C.;Royo, M.; Giralt, E.; Albericio, F.; J.Am. Chem. Soc. 123; 11398-11401,2001.

15. A Phase I and pharmacokine-tic sudy of squalamine, a novelantiangiogenic agent, in patientswith advanced cancers Bhargava,P..; Marshall, J. L.; Dahut, W. ; Rizvi,

N.; Trocky, N.; Williams, J. I.; Hait,H.; Song, S.; Holroyd, K. J.;Hawkins, M. J. Clinical CancerResearch 7, 3912-3919, 2001.

16. Http://www.clinicaltrials.gov/17. Total Syntheses of Thiocora-

line and BE-22179 and Assessmentof Their DNA Binding and BiologicalProperties, Boger, D. L.; Ichikawa,S.; Tse, W. C.; Hedrick, M. P.; Jin, Q.J. Am. Chem. Soc. 123 561-568,2001.

18. The Total Synthesis ofEleutherobin Chen, X.-T.;Bhattacharya, S. K.; Zhou, B.;Gutteridge, C. E.; Pettus, T. R. R.;Danishefsky, S. J. J. Am. Chem.Soc. 121, 6563-6579, 1999.

19. Evidence for the biosíntesisof briostatins by the bacterial sym-biont Candidatus "Endobugula ser-tula" of the bryozoan Bugula neritinaDavidson, S. K.; Allen, S. W.; Lim,G. E.; Anderson, C. M.; Haygood M.G. Applied and EnvironmentalMicrobiology 67, 4531-4537, 2001.

20. Drugs from the seas- currentstatus and microbiological implica-tions. Proksch, P.; Edrada, R. A.;Ebel, R. App. Microbiol. Biotechnol.59, 125-134, 2002.

BIBLIOGRAFIA

13



Documents

En búsqueda de compuestos marinos activos · 2012-06-18 · tratamientos de quimiote-rapias son de origen natu-ral. Son bien conocidos los ejemplos de taxol, etopósido, y podofilotoxi-na,