ELEKES PÉTER - chem.elte.hu · 6 beépítése így vonzó megoldás a szintézis szempontjából. A C-H funkcionalizálási lépések közül egyre elterjedtebben használják az

Tudományos Diákköri Dolgozat

ELEKES PÉTER

S-alkil-dibenzotiofén-származékok szintézise és alkalmazása palládium-katalizált C-H aktiválási reakciókban

Témavezetők: Dr. Novák Zoltán, Simkó Dániel

Szerves Kémiai Tanszék

Eötvös Loránd Tudományegyetem

Természettudományi Kar

Budapest, 2016

2

Tartalomjegyzék

I. Bevezetés ............................................................................................................................ 4

II. Irodalmi áttekintés ....................................................................................................... 5

1. Közvetlen kapcsolási reakciók .................................................................................... 5

2. Elektrofil reagensek használata C-H aktiválási reakciókban .................................. 8

2.1. Ónium-sók, mint elektrofil reagensek ............................................................ 8

2.2. Szulfónium-sókkal megvalósított C-H aktiválás ......................................... 10

3. Anilid-származékok, mint C-H aktiválási reakciókban résztvevő szubszrátumok

11

4. Szulfónium-sók felhasználása és előállítása ............................................................. 13

4.1. Difenil-szulfid alkilezése alkil-halogeniddel ................................................. 13

4.2. Szulfónium-sók alkilezése trialkil-oxóniumsókkal ...................................... 14

4.3. Alkil-aril-szulfid arilezése jodónium-sókkal ................................................ 15

4.4. Dibenzotiofénium-sók előállítása alkoholból ............................................... 15

4.5. Dibenzotiofénium-sók előállítása észterekből .............................................. 16

III. Célkitűzések ................................................................................................................ 17

IV. Saját munka ................................................................................................................ 18

1. Dibenziotiofénium sók előállítása ............................................................................. 18

2. A C-H aktiválási reakció körülményeinek optimalizálása ..................................... 21

2.2. Oldószer kiválasztása ............................................................................................. 24

2.3. Katalizátor-mennyiség optimalizálása ................................................................. 24

2.4. Additív mennyiségének optimalizálása ................................................................ 26

2.5. Hozzáadott trifluorecetsav mennyiségének optimalizálása ................................ 27

3. Megvalósított C-H kapcsolási reakciók .................................................................... 28

V. Összefoglalás ................................................................................................................... 32

VI. Kísérleti rész ............................................................................................................... 33

1. Szulfónium-sók ........................................................................................................... 33

1.1. S-etil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ............................................................. 33

1.2. S-izopropil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ................................................... 33

1.3. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ................................................ 33

1.4. S-benzil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ........................................................ 34

3

1.5. S-etil-dibenzotiofénium-triflát ............................................................................... 34

1.6. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-triflát .................................................................. 36

1.7. S-metil-dibenzotiofénium-triflát ........................................................................... 36

1.8. S-propil-dibenzotiofénium-triflát ......................................................................... 37

1.1. S-izopropil-dibenzotiofénium-triflát ..................................................................... 38

1.2. S-feniletil-dibenzotiofénium-triflát ....................................................................... 38

2. Reakció-optimalizálási mérések ............................................................................ 39

2.1. Hőmérséklet optimalizálása .................................................................................. 39

2.2. Oldószer kiválasztása ............................................................................................. 40

2.3. Katalizátor mennyiségének optimalizálása .......................................................... 41

2.4. Additív optimalizálása ........................................................................................... 42

2.5. Trifluorecetsav optimalizálása .............................................................................. 42

3. Izolált C-H aktiválási termékek ................................................................................ 43

3.1. N-(5-fluor-2-metilfenil)acetamid ........................................................................... 43

3.2. N-(2,5-dimetilfenil)morfolin-4-karboxamid ......................................................... 44

3.3. 1,1-dimetil-3-(3-metilnaft-2-il)urea ....................................................................... 45

3.4. 1,1-dimetil-3-(2-metilnaft-1-il)urea ....................................................................... 45

3.5. 3-(2-etil-5-metilfenil)-1,1-dimetilurea ................................................................... 46

3.6. 1,1-dimetil-3-(5-metil-2-fenetilfenil)urea .............................................................. 47

VII. Köszönetnyilvánítás ................................................................................................... 48

VIII. Felhasznált Irodalom ............................................................................................. 49

4

I. Bevezetés

A szintetikus szerves kémikus legfőbb feladata adott molekulák szintézisének megtervezése

és kivitelezése. Ennek az összetett munkának az elvégzéséhez számos eszköz áll rendelkezésre,

ellenben sokszor nem egyértelmű, hogy mely reakciók kombinációja vezet a leggyorsabban,

legmagasabb hozammal a választott célmolekulákhoz. A szén-szén kötések kialakítása ennek

az eszköztárnak alapvető részét képezi.

Az irodalomban számos példát találhatunk olyan módszerekre, melyekkel ez kivitelezhető,

ezek hátulütője legtöbbször, hogy a vegyületek előzetes funkcionalizálása szükséges a reaktív

intermedier előállításához, vagy erélyes reakciókörülményeket kell biztosítani a reakció

véghezviteléhez, mely többletköltségekkel járhat.

A költséges és erélyes reakciók alternatíváját képezhetik a katalizátorokkal megvalósított,

C-H aktiváláson keresztül lejátszódó kapcsolási reakciók. Tanulmányozásuk a szerves kémiai

kutatások egyik érdekes területe, hiszen alkalmazásukkal új utakat nyithatunk meg akár az ipari

szintéziseket illetően is: környezetbarát megoldásokat, rövidebb, kevesebb reakciólépéssel járó

szintéziseket valósíthatunk meg segítségükkel, melyek csekély melléktermék képződésével

járnak.

Tudományos diákköri kutatásom során átmenetifém-katalizált, szén-hidrogén kötés

aktiváláson alapuló reakciókat tanulmányoztam. Az irodalmi előzmények alapján C-H

aktiváláson alapuló alkilezési eljárásokat vizsgáltam, melyekben – az irányító csoport

helyzetéhez képest szelektíven – orto-akilezett-vegyületeket kaptunk. Ezekhez a reakciókhoz

alkilező-reagensnek különböző dibenzotiofénium-sókat választottam.

5

II. Irodalmi áttekintés

1. Közvetlen kapcsolási reakciók

Kapcsolásnak a szerves kémiában azokat a reakciókat nevezzük, melyek során két

szerves molekula közti új, általában szén-szén kötést alakítunk ki. Az ilyen kapcsolási

reakciókra jellemző, hogy valamilyen átmenetifém-katalizátort használunk a reakcióban.

Számos példa található az irodalomban effajta kapcsolási reakciókra, melyekből mindenképpen

érdemes megemlíteni a palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciókat, melyekért 2010-ben

Akira Suzuki, Ei-ichi Negishi és Richard F. Heck kémiai Nobel-díjat nyertek1.

1. ábra: A Suzuki-keresztkapcsolás általános mechanizmusa

Ezen kapcsolási reakciók segítségével magas hozammal, viszonylag olcsó reagensek

segítségével megvalósíthatók az általunk kívánt átalakítások, ellenben érdemes megemlíteni,

hogy ez a módszer előzetes funkcionalizálást igényel és a halogén-tartalmú vegyületek

használata miatt nem tekinthető teljesen környezetbarát eljárásnak. A reakciók másik

hátulütője, hogy kivitelezésükhöz sokszor inert atmoszféra, de legalább vízmentes

körülmények szükségesek. Érdemes megemlíteni, hogy a keresztkapcsolási reakciók közül

azokat használják ma is elterjedten, melyek vízre és levegőre kevésbé érzékenyek, mint például

a Suzuki vagy a Sonogashira reakció.

A szintetikus lépések tervezésénél fontos szempont a lépések egyszerűsítése, a műveletek

számának csökkentése. A szén-hidrogén kötés hasítása és a kívánt funkciós csoport közvetlen

6

beépítése így vonzó megoldás a szintézis szempontjából. A C-H funkcionalizálási lépések

közül egyre elterjedtebben használják az ipari szektorban is a C-H aktiváláson alapuló

reakciókat, melyek hatékonyságuk, vagy szelektivitásuk, esetleg egyszerűbb

kivitelezhetőségük miatt felülmúlják a korábbi eljárásokat.

C-H aktiválási reakcióknak azokat a funkcionalizálási reakciókat nevezzük, melyekben a

szén-hidrogén kötés hasítását egy fém centrum közvetlen hatásaként érjük el és ez által a C-H

aktiválás végén fém-szén kötés jön létre. Ebből adódóan C-H aktiválás során tipikusan a nem

reaktív szén-hidrogén kötések válnak funkcionalizálhatóvá, alkánokon, alkéneken vagy

aréneken. C-H aktiválási reakció számtalan fém hatására bekövetkezhet, pl.: Ir, Rh, Ru, Fe, Co,

Cu, Pd. Ezek rendszerint eltérő szubsztrátokon vagy eltérő körülmények között, esetleg eltérő

szelektivitással képesek a C-H aktiválásra. Kutatási területünk miatt a következőkben a csak a

Pd katalízis jellegzetességeit fogjuk tárgyalni.

A palládium katalizált C-H aktiválási reakciók között külön megemlítjük a direkt

kapcsolásokat, melyekben az egyik szubsztrát aktivált komponens – rendszerint haloganeid –

és a C-H aktiválás csak a palládium szén-halogén kötésbe történt oxidatív addíciója után

következik be a másik szubsztráton. De a katalitikus ciklus első lépése a C-H aktiválások

többségénél magával a szén-hidrogén kötés hasításával kezdődik. Ezekben az esetekben a

katalizátor aktív formája a Pd(II) szemben a megszokott Pd(0)-val.

2. ábra: Palládium-katalizált dehidrogenatív C-H aktiválási reakció mechanizmusa

7

A közvetlen kapcsolási reakciókkal szemben a C-H aktiválási reakciók előnyösebb

szintetikus lépésekre van lehetőség, ugyanis a kiindulási anyagok előzetes funkcionalizálása

ebben az esetben nem szükséges érzékeny fémorganikus vegyületek használata: a kivitelezendő

reakciók így megbízhatóbbak és lényegesen egyszerűbbé válnak. Ennek köszönhetően a C-H

aktiváláson alapuló kapcsolási reakciók manapság már a hétköznapi kutatómunkában is

elterjedt szintetikus módszernek számítanak. A reakció használata mellett nem csak az

funkcionalizálás hiánya, így egy kihagyható szintetikus lépés szól, hanem a jó szelektivitás is:

a direkt C-H kötés aktiválásán alapuló reakciókkal, átmenetifém-katalizátorok jelenlétében, a

reakciókörülmények megfelelő megválasztásával nagyobb szelektivitással valósítható meg a

kívánt funkciós csoportok beépítése.

A C(sp2)-H palládium-katalizátorral való aktiválásra jó példa a Fujiwara-Moritani-reakció,

mely segítségével hatékonyan kivitelezhető aril-vegyületek többszöri funkcionalizálása.

3. ábra: C(sp2)-H aktiválása Fujiwara munkája során

Fujiwara és munkatársai kutatómunkájuk során katalizátornak palládium-acetátot

használtak, ecetsavas közegben, így valósították meg különböző olefinek direkt arilezését.

Kinetikai és termodinamikai okokból kifolyólag a C(sp3)-H kötések aktiválása azonban

jóval körülményesebb, mint a fent említett sp2 hibridállapotú C-H kötéseké. Ugyan a C(sp3)-H

kötések funkcionalizálása viszonylag könnyen megvalósítható (például gyökök által), nagy

hátránya a módszernek, hogy ezek az átalakítások legtöbbször nem szelektívek és alacsony

funkcióscsoport-toleranciával bírnak.

Li és csoportja a fent említett akadály leküzdése érdekében 2006-ban kidolgozott egy

eljárást2, amely során két sp3 hibridállapotú C-H kötés kapcsolása viszonylag enyhe

körülmények között megvalósíthatóvá válhat. Az általuk leírt reakciókban réz-bromid és

kobalt(II)-klorid katalizátorokat, valamint oxidálószerként terc-butil-hidroperoxidot

alkalmaztak.

8

4. ábra: Li és munkatársai által végrehajtott C-H aktiválási reakció

Az utóbbi években – a téma aktualitása révén – több módszert is kidolgoztak az sp3-sp3,

sp3-sp2 és sp3-sp hibridállapotú C-C kötések kialakítására, ellenben ebben a dolgozatban a

témakör terjedelme miatt csak pár, a témához szervesen kapcsolódó példát van lehetőségem

bemutatni.

2. Elektrofil reagensek használata C-H aktiválási reakciókban

2.1. Ónium-sók, mint elektrofil reagensek

Az ónium-sók a periódusos rendszer V.-VII. főcsoport elemeinek vegyületeiből képzett sók,

melyekben a központi atom kötései telítettek és rá pozitív töltés jut. Az ammónium sóktól a

jodónium sókig különböző reaktivitású vegyületeket találhatunk, melyeket könnyen

használhatunk elektrofil reagensként, hiszen egy szubsztitúciós reakció esetén a kilépő

semleges molekula jó távozócsoportként szolgál. Így az ilyen sók elektrofil jellegű C-H

aktiválás esetén is használhatók.

A C-H aktiválási reakciók egyik fajtája a jodónium-sókkal, mint elektrofil reagensekkel

megvalósított kapcsolások, mely reakciók felhasználása egyre nagyobb területet hódít a

szintetikus szerves kémiában. Segítségükkel számos, változatos molekula szintézisét

valósították meg az elmúlt évben. A jodónium sókat elterjedten használják arilezésekre,

cikloaddíciós reakciókban vagy más reakciókban elektrofil reakciópartnerként.

Dolgozatom szempontjából hangsúlyosabbnak tekinthetők a palládium-katalizált,

jodónium-sókkal kivitelezett C-H aktiválási reakciók, melyet először 2009-ben valósított meg

Bedford, Mitchell és Webster3, publikációjukban aromás karbamátok oldószer-mentes,

mikrohullámmal kiváltott, arilezését mutatták be.

9

5. ábra: Webster és munkatársai által, 2009-ben megvalósított arilezési reakciók

Ugyanezen kutatócsoport egy évvel későbbi, kibővített publikációjában további

szubsztrátumok: különböző aromás amidok, karbamátok és fenol-származékok szelektív

funkcionalizálását mutatta be4, ugyancsak aril-származékokkal. Kutatásukban az egy évvel

azelőtti publikációjukhoz képest ugyancsak mezitil-aril-jodónium-sókat használtak és kitűnő

kitermelésekkel jutottak a megfelelő monoarilezett termékekhez.

6. ábra: Webster és munkatársai által 2010-ben megvalósított amid-funkcionalizálás

Bár a jodónium-sókkal megvalósított arilezések egy jól körbejárt és kutatott téma, az ily

módon megvalósított alkilezési reakciókra nem találunk sok példát az irodalomban.

Kutatócsoportunkban került kifejlesztésre egy módszer, mely során hipervalens

jod-vegyületekkel, palládium katalizátor jelenlétében valósítható meg acetanilid-származékok

szelektív trifluoretilezése15.

7. ábra: Acetanilidek trifluoretilezése

Más alkil csoportok beépítésére ilyen módon nincs lehetőség, mivel az alkil-jodónium-sók

szobahőmérsékleten nem stabilak. Erre a problémára kínálhat megoldást a szulfónium-sókkal

megvalósított C-H aktiválás.

10

2.2. Szulfónium-sókkal megvalósított C-H aktiválás

Shi és munkatársai 2013-as publikációjukban5 acetanilid származékok szelektív orto-

trifluormetilezését valósították meg, S-trifluormetil-szulfónium-tetrafluor-borát só

segítségével. Munkájukban több mint 20 acetanilid származék trifluormetilezését hajtották

végre, egy próbareakció optimalizálása után, majd különböző deuterált acetanilid-származékok

segítségével megkísérelték a reakciók mechanizmusát is felderíteni, amelyet a 9. ábra

szemléltet.

8. ábra: Shi és munkatársai által, S-trifluormetil-dibenzotiofénium sóval végrehajtott C-H aktiválás

9. ábra: A reakció mechanizmusa

11

3. Anilid-származékok, mint C-H aktiválási reakciókban résztvevő

szubszrátumok

Az aromás vegyületek több azonos vagy közel azonos értékű szén-hidrogén kötést

tartalmaznak, ezért a C-H aktiválási reakció szempontjából fontos tényező, hogy melyik szén-

hidrogén kötést kívánjuk aktiválni, és helyére új funkciós csoportot beépíteni.

A nagyobb szelektivitás elérése érdekében olyan kiindulási molekulákat alkalmazhatunk,

amelyek irányító hatású funkciós csoporttal rendelkeznek. Koordináló csoport rendszerint

valamilyen O vagy N tartalmú funkciós csoport, melyben a heteroatom nem kötő elektron párja

révén koordinálja a palládiumot egy közeli C-H kötéshez, kedvező stabilitású pallada-ciklust

kialakítva ezzel. Irányító csoport lehet például egy észter, egy amid vagy egy karbamát.

Munkánk során acetanilideket vizsgálatát tűztük ki célul, melynek acetamido csoportja

orto-helyzetű irányító hatással bír, köszönhetően az elektronban gazdag funkciós csoportnak,

valamint az oxigén koordináló hatásának. Mivel kutatócsoportunk már régebb óta foglalkozik

ennek a területnek a kutatásával, továbbá az acetanilid-származékok remek modellként

szolgálnak C-H aktiválási reakciókra, így kézenfekvő abban az esetben is modellként használni,

amikor új típusú C-H aktiválási reakció fejlesztését kívánjuk megvalósítani.

Felhasználásuk mellett szól ugyanakkor, hogy számos biológiailag aktív molekula

alapvegyületét képezik, jó lipofilitással és metabolikus stabilitással rendelkeznek, így több

példát láthatunk származékainak gyógyszeripari alkalmazására. Ilyen például a paracetamol, a

fenacetin, vagy akár a lidokain.

Az acetanilid-származékokon történő C-H aktiválási reakciókra több példa is szerepel az

irodalomban. A következő 10. ábra szemlélteti különböző funkciós csoportok beépítésének

lehetőségét acetanilidekbe. Metil-csoport, allil-csoport, karbonil-csoportok, aril-csoportok,

trifluoretil-csoport, valamint a már említett trifluormetil-csoport építhető be 2-es helyzetbe C-H

aktiváláson keresztül. Metil-csoportnál hosszabb alkil-láncok beépítésére az irodalomban példa

eddig még nem szerepelt.

12

10. ábra: Az acetanilid molekulán elvégzett funkcionalizálási eljárások 6,7,8,9,10,11

Az első acetaniliden végrehajtott C-H aktiválási reakciók Tremont és munkatársai nevéhez

fűzhető6, akik először valósítottak meg orto-helyzetű C-H aktiválást 1984-ben. Munkájukban

metilezési reakciókat vizsgáltak metil-jodid segítségével. A reakció azonban a metilezőszer

nagy feleslegét igényelte és palládium katalizátort is 1,5 ekvivalens mennyiségben használtak.

11. ábra: Tremont és munkatársai által vizsgált metilezési reakciók

Ezt követően számos eljárás jelent meg az acetanilidek palládium-katalizált orto-helyzetű

funkcinalizálására, melyekben már katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében valósították

meg a funkciós csoportok beépítését.

13

Wang és munkatársai különböző boronsavakat használtak aromás csoportok beépítésére

C-H aktiváláson keresztül9.

12. ábra: Wang és munkatársai által végrehajtott arilezési reakciók

Végül, de nem utolsó sorban egy, már említett, a kutatócsoportunkban kidolgozott acetanilid

funkcionalizálási eljárás, melyben amellyel trifluoretil-csoport építhető be szelektíven

orto-helyzetbe, jodónium-sók segítségével11.

13. ábra: Kutatócsoportunkban jodónium-sókkal megvalósított trifluoretilezési eljárás

Miután áttekintettük a jodónium- és szulfónium-vegyületekkel megvalósított C-H aktiválási

reakciókat és az acetanilid-funkcionalizálására vonatkozó irodalmi előzményeket, a dolgozat

szempontjából kulcsfontosságú reagens, a szulfónium-sók előállítására és eddigi

felhasználásukra utaló irodalmi előzményeket is érdemes megvizsgálni.

4. Szulfónium-sók felhasználása és előállítása

A szulfónium-sók szintézisére a szakirodalomban számos lehetőséget találunk: az alkil-

halogenidek, a szulfonsavészterek, valamint a trialkil-oxónium-sók a leggyakrabban használt

alkilezőszerek erre a célra. A megfelelő előállítási módszer megválasztása nagyban függ a

reakcióhoz használt szulfid nukleofilitásától.

4.1. Difenil-szulfid alkilezése alkil-halogeniddel

A difenil-szulfid kénjének nukleofil jellege miatt könnyen, enyhe körülmények között

reakcióba vihető alkil-halogenidekkel SN2 típusú reakcióban. Így közvetlenül a stabil

dibenzotiofénium-sót kapjuk12.

14

14. ábra: Diafenil-szulfid általános alkilezése

Az általános mechanizmus szerint lehet előállítani például az S-metil-

dibenzotiofénium-tetrafluoroborátot.

15. ábra: S-metil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát-só előállítása

A reakció nagy dielektromos állandóval rendelkező poláris oldószerekben, például

metanolban, acetonitrilben vagy DCE-ben kiválóan végbemegy, viszont a reakcósebesség

csökken az alkil-halogenid alkillánchosszának növelésével, a halogenidek közül pedig a jodidot

találták a leghatékonyabbnak. Az alkilezés azonban a szekunder és tercier halogenidek esetében

már egyaránt nehezen megy a primer halogenidekhez képest.

A szulfóniumsók oldhatóságát nagyban befolyásolja a negatív töltésű ellenion minősége,

méghozzá az alábbi sorrendben: jodid < bromid < klorid < tetrafluoroborát. A jobb oldhatóság

elérése érdekében a szulfónium-halogenid anionját nátrium- vagy ezüst-tetrafluoroborát

hozzáadásával célszerű kicserélni. Tanácsos ehhez inkább ezüst-tetrafluoroborátot alkalmazni,

ugyanis az ezüst-jodid egy igen rosszul oldódó csapadék – és ezáltal a reakcióelegyből szűréssel

könnyen eltávolítható.

4.2. Szulfónium-sók alkilezése trialkil-oxóniumsókkal

Szulfónium-sók előállíthatók más ónium-sók segítségével13. Az eljárás kizárólag trimetil-

vagy trietil-oxónium-tetrafluoroboráttal/hexafluorofoszfát-sókkal megy végbe, előnye

ellenben, hogy a kevésbé nukleofil szulfidokon enyhe körülmények között, rövid idő alatt is jó

hozam érhető el. A módszer hátránya, hogy a trialkil-oxónium-sók meglehetősen bomlékonyak.

15

16. ábra: Dialkil-szulfid alkilezése Meerwein-sóval

4.3. Alkil-aril-szulfid arilezése jodónium-sókkal

A diaril-jodónium-sók, mint az trialkil-oxónium-vegyületek, szintén lehetőséget kínálnak

számunkra különböző szulfónium-sók előállítására17. Ezzel a módszerrel lényegesebben jobb

hozamot érhetünk el, ehhez alacsonyabb hőmérséklet és kevesebb idő szükséges. Hátránya,

hogy a jodónium-sók alkilezésre nem használhatók, illetve bomlékonyságuk miatt.

17. ábra: Szulfónium-sók előállítása jodónium-sók segítségével

4.4. Dibenzotiofénium-sók előállítása alkoholból

A szulfidok - így a dibenzotiofén is - alkoholokkal, sav jelenlétében alkilezhetők17. Az

alkoholok preparatív szempontból, más alkilezőszerekkel szemben előnyösebbnek bizonyultak

a szulfidra történő elágazó láncok beépítésekor. Az eljáráshoz általában kénsav, éteres

hidrogén-klorid oldat, hidrogén-jodid, ecetsav, vagy akár ecetsav-kénsav elegye használható.

Az alkilezés eredményesebben megy végbe metán-szulfonsav vagy trifluormetán-szulfonsav

jelenlétében.

18. ábra: Dibenzotiofénium-só előállítása tetszőleges alkoholból

16

4.5. Dibenzotiofénium-sók előállítása észterekből

Dibenzotiofénium-sók előállíthatók különböző alkil-észterek segítségével14. Ehhez a

reakcióhoz trifluormetán-szulfonsav szükséges, mely az észter alkil-csoportját a szulfid

nemkötő elektronpárjára viszi át. Az észterek közül a formiátokat választottuk, mert ebben az

esetben a leváló formiát az erősen savas közegben vízre és szén-monoxidra bomlik,

megkönnyítve ezzel a sóképződést és a termék izolálását. A dibenzotiofénium ellenionja triflát-

anion lesz, mely egy gyengén koordináló anion. Az eddigi módszerek közül gyakorlati munkám

során ez a módszer tűnt a legeredményesebbnek, így a későbbiekben ezt használtam

szulfónium-sók előállítására.

19. ábra: S-alkil-dibenzotiofénium-sók előállítása alkil-formiátok segítségével

17

III. Célkitűzések

Tudományos diákköri dolgozatom céljául számos S-alkil-dibenzotiofénium só szintézisét,

majd a sikeresen előállított sók C-H aktiváláson keresztül lejátszódó alkilezési reakciókban való

vizsgálatát tűztem ki célul. Ehhez elsősorban a reakciókörülmények optimalizálása volt

szükséges: a megfelelő oldószer, hőmérséklet, katalizátor-, additív- és komplexképző

mennyiségének megválasztása. Az optimális reakciókörülmények meghatározását követően a

kapcsolási reakció különböző irányító csoporttal rendelkező szubsztrátumra történő

kiterjeszthetőségét vizsgáltam, majd néhány orto-helyzetben alkilezett termék izolálását tűztem

ki célul.

18

IV. Saját eredmények

1. Dibenziotiofénium sók előállítása

Az C-H aktiválási reakciók során alkalmazni kívánt szulfónium-sók közül az S-alkil-

dibenzotiofénium-sókra esett a választás. A váz kiválasztásában a dibenzotiofén stabilitása, a

váz elektronban dús jellege és feszített szerkezete volt meghatározó szempont. Az elektronban

dús kén centrum megfelelő stabilitást nyújt a só előállításához, a kondenzált aromás gyűrűk

pedig a váz szerkezeti stabilitását növelik a tiofén és benzotiofén analógokkal szemben.

Tudományos diákköri kutatómunkám első szakaszában ezért, ilyen vegyületek előállításával

foglalkoztam.

Korábban difenil-szulfidból és alkil-jodidból ezüst-tetrafluoroborát segítségével állítottunk

elő difenilszulfónium sókat diklóretán oldószerben 25°C-on. Ennek analógiájára, azonos

reakciókörülmények között kíséreltem meg előállítani a kívánt dibenzotiofén-származékokat

is. A halogenidekkel elvégzett alkilezési reakciók során azonban nem sikerült előállítani a

kívánt termékeket. Az alkalmazott reakciókörülményeket és a szintetizálni kívánt termékeket a

20. ábra szemlélteti.

20. ábra: Alkil-jodidokkal és ezüst-tetrafluoroboráttal megkísérelt sóképzés

A reakciókat oly módon végeztem, hogy a dibenzotiofént a reakcióedénybe mértem, majd

hozzáadtam az ezüst-tetrafluoroborátot. Az vízmentesített oldószer hozzáadása után a

reakciótérben argon gázzal biztosítottam az inert atmoszférát, majd az alkil-jodidot cseppenként

adagoltam a reakcióelegyhez. A megjelent sárga csapadékot majd a reakcióidő leteltével

19

leszűrtem, a csapadékot az üvegszűrőn mostam, majd az oldószer egy részét lepároltam az

elegyről és megkíséreltem éterben kikristályosítani a terméket.

Bár az így kapott hűtött éteres oldat minden esetben opálos lett, számottevő csapadékot egyik

esetben sem sikerült kristályosítani. A reagens ezüst-tetrafluoroborát igen higroszkópos és az

általam használt készlet valószínűleg már nem volt teljesen vízmentes és ez negatívan

befolyásolhatta a reakciókat. A későbbiekben, friss reagenssel sikerült ezeket a reakciókat

közepes-jó termelésekkel megvalósítani kutatócsoportunkban (ezek alól kivétel a benzil-

dibenzotiofénium só, mely túlságosan reaktív ahhoz, hogy izolálni lehessen, és saját magával

lép elektrofil szubsztitúciós reakcióban). Ennek ellenére olyan szintetikus eljárás kidolgozását

tűztem ki célul a tervezett alkilszulfónium sók előállítására amelyek AgBF4 hozzáadása nélkül

is megvalósíthatóak.

Az irodalmi áttekintésben említett (II. 4. D.) alkoholokkal megvalósított szulfónium-só

szintézist választottam mint lehetséges eljárást a kívánt célmolekulák előállítására (21. ábra).

21. ábra: Alkoholokkal megkísérelt sóképzés

Az alkil-jodiddal megkísérelt előállításhoz hasonlóan ez a módszer sem bizonyult

megfelelőnek a dibenzotiofénium-sók szintézisére, ugyanis a várt termék egyik esetben sem

keletkezett.

A reakciókhoz szükséges dibenzotiofén mennyiséget a reakcióedénybe mértem, majd

hozzáadtam a megfelelő alkoholt és a reakciótér inertségét argon gázzal biztosítottam. A hűtött

elegyhez cseppenként adagoltam a trifluormetán-szulfonsavat. A becsepegtetés után hagytam a

reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni.

20

A reakcióidő lejárta után a reakcióelegyből mintát vettem, melyet vékonyréteg-

kromatográfiával vizsgáltam. Mivel egyik esetben sem észleltem az alkalmazott eluenssel

(hexán, etil-acetát 1:1) a sókra jellemző leragadó foltot, csak a kiindulási dibenzotiofént. Így

arra a következtetésre jutottam, hogy az általam előállítani kívánt dibenzotiofénium-só nem

keletkezett.

A reakciók sikertelenségének magyarázata lehet a reakcióelegybe került víz (az etanol

esetében), és bár a trifluoretanol vízmentességét laborunkban több módon is biztosítjuk, ezt a

szulfónium-sót a későbbiekben sem sikerült előállítanom.

A sikertelen szulfónium-só előállítási kísérletek után végül az észterekkel végrehajtott

sóképzési reakciók (II. 4. C.) tűntek a legeredményesebbnek. A reakciók oldószere maga a

reagens alkil-formiát és a hozzáadott trifluormetán-szulfonsav, melyet hozzáadásakor, az

elegyet jeges fürdőbe merítve, lassan adagoltam.

22. ábra: S-alkil-dibenzotiofénium-triflátok előállítása alkil-formiát és trifluormetán-szulfonsav

segítségével

A reakció előkészítésének műveleti lépései az alkohollal végzett reakciókkal analógok. A

dobenzotiofént és a megfelelő alkil-formiátot a reakcióedénybe mértem, majd argon gázzal

21

biztosítottam annak inertségét. A jéggel hűtött elegyhez cseppenként adagoltam a megfelelő

mennyiségű trifluormetán-szulfonsavat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytam

felmelegedni és így kevertettem 24 órán keresztül.

A reakció előrehaladását a kiindulási anyag oldódása és néhány esetben a reakcióelegy élénk

színeződése jelzi. A reakcióelegyet minden esetben víz-diklórmetán extrakcióval tisztítottam

meg a felesleg trifluormetán-szulfonsavtól, majd a szárítás után a szerves fázist bepárlással

töményítettem és a szulfónium-sókat hűtött éterben kristályosítottam. A kristályosodó

anyagokat leszűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam.

A reakció lefutása VRK-val jól követhető. Előállítottam így a só metil-, etil- és propil-

származékát. Elágazó láncúak közül megkíséreltem az izopropil-származék előállítását is, ám

a termék feldolgozás közben bomlott. Aromás oldalláncúak közül a feniletil-származékot

sikerült izolálnom. A benzil-csoport beépítésére tett kísérletem olyan aktív intermediert

eredményezett, mely a reakcióelegyben szubsztituálta az aromás gyűrű szén-hidrogén kötéseit

különböző benzil-dibenzotiofén izomereket eredményezve. Eredménytelen maradt továbbá a

trifluoretil-csoport beépítésére tett kísérletem is. Az így előállított dibenzotiofénium-sók

mindegyike fehér színű, kristályos anyag, hűtőszekrényben hosszú ideig eltartható.

2. A C-H aktiválási reakció körülményeinek optimalizálása

A sók előállítását követően azok C-H aktiválási reakcióban való alkalmazhatóságának

vizsgálatát tűztem ki célul. Az irodalmi bevezetőben említett acetanilidek csoportunk korábbi

kutatásaiban jó szubsztrátumnak bizonyultak, így esett az én választásom is ezekre. Az

anilideken kívül aromás urea származékok orto-helyzetű alkilezésének lehetőségét vizsgáltam.

Érdekes módon ez utóbbi molekulák orto-alkilezési reakciója egyáltalán nem ismert az

irodalomban, tekintetbe véve a klasszikus Friedel-Crafts típusú és átmenetifém-katalizált

módszereket. Ezt figyelembe véve egy direkt alkilezési reakció kidolgozása aromás urea

származékokra mindenképpen hiánypótló jellegű.

A szulfónium-sók C-H aktiválásban való reakciókészségének vizsgálata előtt azonban

feltétlenül szükséges a megfelelő reakciókörülmények meghatározása. Ehhez – alapreakcióként

– a szubsztituálatlan acetanilidet és az előállított S-metil-dibenzotiofénium-triflátot

választottam reakciópartnereknek.

A szulfónium sót és az acetanilidet palládiumkatalizátor, trifluorecetsav és réz(II)-acetát

jelenlétében 30 - 70°C-os hőmérséklettartományban vizsgáltam. A 23. ábra mutatja a

22

szubsztrátok reakcióját az alkalmazott katalitikus körülményekkel, feltüntetve benne

változtatott paramétereket. A kísérletek során vizsgálni kívántam a palládium katalizátor

optimális mennyiségét, az alkalmazott sav mennyiségének a reakcióra kifejtett hatását,

valamint az optimális oldószert és hőmérsékletet. Így a különböző optimalizálási lépések során

más és más körülményeket alkalmaztam.

Kíváncsiak voltunk továbbá a reakció időbeli lefutására is. Ezt a reakcióelegyből adott

időközönként vett mintákkal, gázkromatográfiás elemzéssel végeztem el.

23. ábra: Az optimalizáláshoz használt reakció

A mintavételezési időközök az adott feladatra voltak specifikusak. A reakciók előrehaladását

a GC-FID mérések segítségével meghatározott konverziókértékek alapján állapítottam meg.

2.1. Hőmérséklet optimalizálása

Először a reakció optimális hőmérsékletét határoztam meg. Ehhez a példareakciót 30, 50 és

70°C-on vizsgáltam.

24. ábra: A hőmérséklet optimalizásánal alkalmazott körülmények

23

1. táblázat: Különböző hőmérsékleteken mért konverzióértékek az idő függvényében

Reakció

Hőmérséklete

(°C)

Konverzióértékek (%)

1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h

30 19,37 33,07 51,26 62,44 70,65 92,64

50 92,4 98,35 99,48 99,73 100 100

70 97,57 98,77 99,35 99,54 99,6 99,69

A kapott értékekből következik, hogy a reakció 30°C-on lassan játszódik le, még 24 óra alatt

sem éri el a 100%-ot. Az adatokból az is látszik, hogy a hőmérséklet 70°C-ra való emelésével

a reakciósebesség nem nő meg számottevően, így a C-H aktiválási reakció optimum

hőmérsékleteként az 50°C-ot választottam.

0 5 10 15 20 25

0

20

40

60

80

100

Konver

zió (

%)

Idő (óra)

30 °C

50 °C

70 °C

25. ábra: A különböző hőmérsékleteken kapott konverzióértékek az idő függvényében

24

2.2. Oldószer kiválasztása

A reakció megfelelő oldószerének kiválasztásához a két különböző oldószerben,

diklóretánban (DCE) és toluolban vizsgáltam az átalkulás mértékét. A két oldószerben

kivitelezett reakcióban kapott alkilezett terméket 20 óra reakcióidő eltelte után mindkét esetben

oszlopkromatográfiás tisztítást követően izoláltam (Eluens: Hexán, Etil-acetát 2:1).

26. ábra: A próbareakcióknál alkalmazott körülmények

Az izolált hozam toluol esetében 92%, míg a DCE esetében 97% volt, így az

elkövetkezendőkben is DCE-t használtunk a reakció oldószereként.

2.3. Katalizátor-mennyiség optimalizálása

27. ábra: A katalizátor-mennyiség optimalizásának körülményei

A C-H aktiváláshoz szükséges optimális palládium-katalizátor mennyiség

meghatározásához a 27. ábra látható körülményeket alkalmaztam. 5, 7,5 és 10 mol% Pd(OAc)2

katalizátort adva a reakcióelegyhez vizsgáltam a kapcsolási reakció időbeli változását 4 órán

keresztül.

A mért konverzióértékek (2. táblázat, illetve a 28. ábra) alapján látható, hogy a reakció

gyorsabban játszódik le abban az esetben, ha nagyobb mennyiségű katalizátort jelenlétében

25

végezzük az átalakítást. 10 mol% Pd(OAc)2 hozzáadásával 4 óra alatt 90%-os konverzió érhető

el.

2. táblázat: A különböző katalizátor-mennyiségekhez tartozó konverzióértékek az idő függvényében

Katalizátor

mennyisége

(mol%)


0,5 h 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h

5 43,3 57,2 63,5 65,0 68,3 70,0

7,5 49,0 60,4 65,1 67,8 71,0 73,0

10 77,9 81,8 84,4 86,4 88,4 90,2

0 1 2 3 4

0

20

40

60

80

100

Konver

zió (

%)

Idő (óra)

5 mol%

7,5 mol%

10 mol%

28. ábra: A számított konverzióértékek az idő függvényében

26

2.4. Additív mennyiségének optimalizálása

Shi kutatócsoportja 2013-as publikációjában5 a szulfónium sókkal megvalósított C-H

aktiválásban réz(II)-acetátot alkalmazott a palládiumkatalizátor mellett a reakció

konverziójának növelésére. Ebből kiindulva mi is vizsgáltuk a reakcióelegyhez adott további

fémforrások hatását. Ezek közül az én feladatom a réz(II)-acetát vizsgálata volt.

Megvizsgáltam az additív szükségességét a 29. ábra látható reakciókörülmények közt.

29. ábra: Az Cu(OAc)2.H2O additív hatását vizsgáló példareakció

3. táblázat: Konverzióértékek additív nélkül és additív jelenlétében

Additív

mennyisége

(ekvivalens)


1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h

0 65,5 71,4 76,6 78,5 80,6 85,5

1,2 71,9 88,4 95,4 97,7 98,1 99,4

Jól láthatóan a réz(II)-acetát jelenléte a reakciósebesség 15 - 20 %-kal való növekedését

okozza, így a C-H aktiválási reakció felgyorsításához elengedhetetlen. A konverzióértékek

eltérnek a hőmérséklet-optimalizációnál tapasztalt értékektől. Ennek magyarázata lehet, hogy

ezeknél a reakcióknál még nem frissen desztillált DCE-t használtunk (mint a hőmérséklet-

optimalizációnál) és a reakciót az oldószer tisztasága nagyban befolyásolja a reakciósebességet.

Az optimalizáció szempontjából ez a körülmény valójában elhanyagolható, mivel ebben itt

mindkét reakcióhoz ugyanazt az oldószert használtuk, így a réz(II)-acetát hatása szemléletes

marad és a reakciósebesség-csökkenés mindkét esetben ugyanannyira érvényesül.

27

0 5 10 15 20 25

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100K

onver

zió (

%)

Idő (óra)

0 ekv.

1,2 ekv.

30. ábra: A számított konverzióértékek az idő függvényében

2.5. Hozzáadott trifluorecetsav mennyiségének optimalizálása

A trifluorecetsav fontos szerepet játszik a reakció mechanizmusában (9. ábra). Ennek

vizsgálatához négy, különböző mennyiségű trifluorecetsavat tartalmazó reakció lejátszódását

követtem. A négy reakcióba rendre 0,5, 1, 2 és 5 ekvivalens mennyiségű trifluorecetsavat

mértem be.

31. ábra: A trifluorecetsav mennyiségének optimalizálásánál alkalmazott körülmények

28

A konverzióértékeket a 4. táblázatban tüntettem föl. Jól látható, hogy alacsony

trifluorecetsav koncentrációknál melléktermékek (melyek szerkezetét nem vizsgáltuk)

keletkeznek. 5 ekvivalens trifluorecetsav jelenlétében, bár a termék-konverzió nem olyan

magas, mint 2 ekvivalens alkalmazása esetén, melléktermék nem mutatható ki a

reakcióelegyből. Ily módon könnyebb a termék izolálása is.

4. táblázat: Konverzióértékek a trifluorecetsav-mennyiség függvényében

Trifluorecetsav

mennyisége

(ekvivalens)


Termék Melléktermék

0,5 62,7 4,4

1 61,9 4,1

2 87,4 2,7

5 74,3 0

3. Megvalósított C-H kapcsolási reakciók

Tudományos diákköri kutatómunkám során az optimális reakciókörülmények megtalálása

után különböző szubsztrátumok aktivitását vizsgáltam az S-alkil-dibenzotiofénium sókkal

megvalósított C-H aktiválási reakciókban (32. ábra).

29

32. ábra: Az elvégzett C-H aktiválási reakciók termékei és izolált termelései az optimális

reakciókörülmények között

A kutatómunka ezen szakaszában megkíséreltem minél változatosabb szubsztrátumokat

választani a C-H aktiválási reakciókhoz. A reakciókat minden esetben a 10 mol% palládium

katalizátor bemérésével kezdtem, majd utána a kiindulási anyagot és a réz(II)-acetátot mértem

a reakcióedénybe. A frissen desztillált DCE oldószer és TFA hozzáadása után adtam az

elegyhez a kimért dibenzotiofénium-sót, és az így elkészült reakcióelegyet 50°C-on kevertettem

egy éjszakán át.

A reakcióelegyhez celitet adtam, majd lepároltam róla az oldószert és a további tisztítást

oszlopkromatográfiásan végeztem (általában gradiens elúcióval). Az így kapott

nyerstermékeket egy ammóniás extrakcióval tisztítottam meg a még bennük maradt réz-

ionoktól, majd az oldószer lepárlása után vákuumszekrényben szárítottam.

Első C-H kapcsolási reakciónak a 3-fluor-acetanilid orto-metilezését valósítottam meg. A

reakcióelegyet oszlopkromatográfia segítségével (hexán, etil-acetát 2:1) tisztítottam és gyenge,

18 %-os hozammal sikerült izolálnom.

30

Az acetanilid-származékok orto-alkilezési reakcióját az optimált reakciókörülmények között

kutatócsoportunkban más vizsgálta, azonban a kidolgozott körülmények alkalmasnak

bizonyultak a reakció hatékony kivitelezéséhez. A teljesség kedvéért az új módszer segítségével

előállított anyagokat az alábbi ábrán foglaltam össze.

33. ábra: A kidolgozott módszerrel, kutatócsoportunkban megvalósított orto-alkilezési reakciók

A saját tudományos kutatómunkámat az aromás urea származékok, eddig nem megoldott

orto-alkilezésének vizsgálatával folytattam. Elsőként egy morfolin gyűrűt tartalmazó aromás

urea-származék palládiumkatalizált orto-alkilezését vizsgáltam, az acetanilidek

funkcionalizálására kidolgozott katalitikus körülmények között (Hiba! A hivatkozási forrás

nem található.). Az eljárás segítségével sikerült hatékonyan megvalósítani az orto-alkilezést

31

és oszlopkromatográfiás tisztítást követően (hexán, etil-acetát 2:1 arányú eluenselegy) 77%-os

hozammal sikerült izolálnom a metilezett terméket.

A C-H kapcsolási reakciót ezután további aromás urea származékon vizsgáltam. Először

naftil-származékokat metileztem az általam kidolgozott reakciókörülmények között. A 1,1-

dimetil-3-(naft-2-il)urea orto-metilezése hozama 54 %, amíg a 1,1-dimetil-3-(naft-1-il)urea

látható reakcióé 62%. Ez a különbség nem mondható jelentősnek.

A C-H aktiválási reakciókat nem csak a metil-dibenzotiofénium sókkal valósítottam meg. A

1,1-dimetil-3-(2-tolil)urea etilezését és fenil-etilezését is elvégeztem, a reakciók hozamai

rendre 79,5 és 60 %.

A termékek kromatográfiás tisztításánál jobb elválásra számítottam a metil-csoport

beépítéséhez képest, ellenben meglepő módon a kiindulási anyag hasonlóan a metilezési

reakcióknál tapasztalthoz, a termékhez közel fut. Láthatóan a már meglévő funkciós csoport

nagymértékben befolyásolja a molekula tulajdonságait.

A vizsgált C-H aktiválási reakciókat összefoglalva elmondhatjuk, hogy közepes és jó

termelésekkel sikerült izolálni a különböző alkilezett urea-származékokat.

A halogénnel funkcionalizált acetanilid-származék sajnálatos módon nem hozta a várt

hozamot, ez betudható a fluor dezaktiváló hatásának, de lehet akár sokkal gyakorlatiasabb

probléma a háttérben, mint például a reakciónál alkalmazott oldószer szennyezettsége, mely

nagyban befolyásolja a reakciók végkimenetelét.

32

V. Összefoglalás

Tudományos diákköri munkám során S-alkil-dibenzotiofénium sókat állítottam elő, majd a

C-H aktiválási reakciókban való alkalmazásuk lehetőségeit vizsgáltam pár példán keresztül.

Ehhez elengedhetetlen volt C-H aktiválási reakció körülményeinek optimalizálása, melyet egy

adott példareakción keresztül vizsgáltam. Végül néhány példán keresztül vizsgáltam

alkalmazhatóságukat a palládiumkatalizált C-H aktiválási reakciókban.

A kutatómunka során kiderült, hogy az általam előállított S-alkil-dibenzotiofénium-triflát

sók előállíthatóak és a megfelelő körülményeket és reagenseket biztosítva sikeresen

alkalmazhatóak acetanilid- és urea-származékok orto-alkilezésére.

A jövőben a C-H aktiválások további vizsgálata a cél, melyet több fajta és nagyobb számú

szubsztrát alkalmazásával tervezek megvalósítani. Ezen kívül a még előállított etil-, propil- és

etil-fenil-dibenzotiofénium-són szélesebb körű alkalmazásának vizsgálata is fontos szempont

lehet.

.

33

VI. Kísérleti rész

1. Szulfónium-sók

1.1. S-etil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát

Egy 4 ml-es reakcióedénybe bemértem 184 mg (1 mmol; 1 ekv.) dibenzotiofént, majd 194 mg

(1 mmol; 1 ekv.) AgBF4-et mértem hozzá. 1,43 ml DCE-t mértem ki az üvegcsébe. Kevertetés

és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 562 μl etil-jodidot (7 mmol; 7 ekv.) adtam a

reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-jodid hatására azonnal sárga színű AgI csapadék

keletkezett, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem.

A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de számottevő termék nem

keletkezett.

1.2. S-izopropil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát



és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 694 μl izopropil-jodidot (7 mmol; 7 ekv.) adtam a

reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-jodid hatására azonnal sárga színű AgI csapadék

keletkezett, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem.

A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de számottevő termék nem

keletkezett.

1.3. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát

34



és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 1,38 ml trifluoretil-jodidot (14 mmol; 7 ekv.) adtam a

reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-jodid nem keletkezett sárga színű csapadék, ennek

ellenére egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettem.

A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de az észlelt leragadó folt nem a

termékhez tartozott.

1.4. S-benzil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát

Egy 4 ml-es reakcióedénybe bemértem 239 mg (1,3 mmol; 1 ekv.) dibenzotiofént, majd

252 mg (1,3 mmol; 1 ekv.) AgBF4-et mértem hozzá. 2,0 ml DCE-t mértem ki az üvegcsébe,

majd kevertetés és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 357 μl benzil-bromidot (3 mmol;

3 ekv.) adtam a reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-bromid hatására azonnal lilás színű lett

az oldat, majd sárga színű AgBr csapadék keletkezett és heves gázfejlődést tapasztaltam. A

szeptummal lezárt üvegcsét lelevegőztettem, hogy a nyomás ne vesse szét a reakcióedényt,

majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem.

A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 5:1), de nem észleltem a termék

keletkezését.

1.5. S-etil-dibenzotiofénium-triflát

Előállítás alkoholból:

368 mg dibenzotiofént (2 mmol; 1 ekv.) és 991 μl (17 mmol; 8,5 ekv.) etanolt egy 4 ml-es

üvegcsébe mértem, majd 0 °C-on lassan hozzáadtam a 350 μl (4 mmol; 2 ekv.) trifluormetán-

35

szulfonsavat. 3 nap múlva VRK-t csináltam a reakcióelegyről (eluens: hexán, etil-acetát 1:1),

de nem keletkezett a kívánt termék.

Előállítás etil-formiátból:

A terméket többször is előállítottam, de se a bemérésnél alkalmazott arányok, se a feldolgozás

menete nem változott.

368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 324 μl (4 mmol; 2 ekv.) etil-formiátot mértem be

egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel

hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre

melegedni. 12 órán át kevertettem. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-

acetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel (metanol,

DCM 1:10) felbontható.

Feldolgozás:

A reakcióelegyet 50 ml vízre öntöttem, majd 3-szor 50 ml DCM-mel extraháltam. A MgSO4-

os szárítás után a szárítószert DCM-mel mostam, majd kb. 6 ml-re pároltam be a szerves fázist.

Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására kivált a fehér só. Üvegszűrőn

szűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam.

A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. Olvadás pontja: 104 °C.

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 – 8.29 (m, 1H), 8.08 – 7.95 (m, 1H), 7.57 – 7.44 (m,

4H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 138.50, 134.99, 127.04, 124.69, 122.98, 121.98, 72.66, 15.24.

19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) δ -78.19 .

Termelések: 502 mg, 69,5 %; 6,398 g, 88,5 %

36

1.6. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-triflát

Előállítás alkoholból

184 mg (1 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 151 μl (2 mmol; 2 ekv.) trifluoretanolt mértem be

egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 500 μl (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel

hűtött, kevertetett elegyhez csepegtettem, mely hatására a reakcióelegy zöld színű lett. Az

üvegcsét 50 °C-on kevertettem 24 órán át kevertettem. A reakcióelegy szürke színű lett. A

reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de nem észleltem termék

keletkezését.

Előállítás észterből

184 mg (1 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 931 μl (2 mmol; 2 ekv.) trifluoretil-formiátot

mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 503 ml (6 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat

jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre


acetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot nem jelent meg, több napos kevertetés után

sem.

1.7. S-metil-dibenzotiofénium-triflát

A terméket többször is előállítottam, de se a bemérésnél alkalmazott arányok, se a feldolgozás

menete nem változott.

368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 306 μl (4 mmol; 2 ekv.) metil-formiátot mértem be






37

Feldolgozás:





A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. Olvadás pontja: 132 °C.

1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 7.69 Hz), 7.85 (td,

2H, J1 = 7.64 Hz, J2 = 1.12 Hz), 7.72 (td, 2H, J1 = 7.77 Hz, J2 = 1.26 Hz), 3.56 (s, 3H);

13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6): δ 138.5, 135.0, 127.0, 124.7, 123.0, 122.0, 62.1

Termelés: 396 mg, 57 %; 1,382 g, 66,2 %

1.8. S-propil-dibenzotiofénium-triflát

368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 452 μl (4 mmol; 2 ekv.) propil-formiátot mértem be






Feldolgozás:





A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. Olvadáspontja: 97 °C

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 – 8.16 (m, 3H), 8.01 (dt, J = 5.5, 3.1 Hz, 3H), 7.57 –

7.33 (m, 6H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.65 (h, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 4H).

38

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 138.85, 135.34, 127.38, 125.02, 123.32, 122.32, 77.89, 22.87,

9.89.

19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) δ -78.20 .

Termelés: 225 mg, 29,9 %

1.1. S-izopropil-dibenzotiofénium-triflát

368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 462 μl (4 mmol; 2 ekv.) izopropil-formiátot mértem






Feldolgozás:



Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására nem vált kezdett el

kikristályosodni a termék. Valószínűleg a feldolgozás során elbomlott a termék.

1.2.S-feniletil-dibenzotiofénium-triflát

368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 452 μl (4 mmol; 2 ekv.) feniletil-formiátot mértem

be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat

jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre

39

melegedni. 12 órán át kevertettem, másnapra az oldat barna színű lett és barna csapadék is vált

ki az oldatból, amely feltételezhetően a termék. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens:

hexán, etil-acetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel

(metanol, DCM 1:10) felbontható.

Feldolgozás:





A termék fehér, kristályos, porszerű anyag.

1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (dd, J = 44.1, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H),

7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 4.45 – 4.00 (m, 1H), 2.81 – 2.73 (m, 1H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 138.51, 136.43, 134.99, 128.96, 128.51, 127.04, 126.79, 124.69,

122.98, 121.98, 76.38, 35.22.

19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) δ -77.72 .

Termelés: 270 mg, 68 %

2. Reakció-optimalizálási mérések

2.1. Hőmérséklet optimalizálása

3 reakciót végeztem el, 3 különböző hőmérsékleten. A reakcióelegyeket oly módon készítettem

el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,8 mg (0,0375 mmol; 0,075 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor,

7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.) acetanilidet, és 12 mg (0,06 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot.

Ezután 500 μl DCE-t, majd 19 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem

40

az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (20,9 mg; 0,06 mmol; 1,2 ekv.), majd 30, 50 és 70 °C-on

kevertettem.

Az elegyekből 1, 2, 4, 6 és 8 óránként mintát vettem, majd GC-FID segítségével határoztam

meg a különböző minták konverzióját.

2.2. Oldószer kiválasztása

Toluol oldószerben

7 ml-es üvegcsékbe mértem 11 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 75 mg (1 mmol;

1 ekv.) acetanilidet, és 119 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 5 ml toluolt,

majd 190 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-

dibenzotiofénium-triflátot (209 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 20 órán

keresztül.

Tisztítás:

A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens: hexán, etil-acetát 2:1), majd a

kapott termékről lepároltam az oldószert és végül vákuumszekrényben szárítottam.

1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 0H), 6.96 (d, J = 7.7

Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 136.66, 135.77, 130.63, 127.28, 126.64, 124.90, 21.43, 17.75.

Izolált termelés: 75 mg; 92 %

41

DCE oldószerben

7 ml-es üvegcsékbe mértem 11 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 75 mg (1 mmol;

1 ekv.) acetanilidet, és 119 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 5 ml DCE-t,

majd 190 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-

dibenzotiofénium-triflátot (209 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 20 órán

keresztül.

Tisztítás:

A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens: hexán, etil-acetát 2:1), majd a

kapott termékről lepároltam az oldószert és végül vákuumszekrényben szárítottam.

1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.12 – 6.64 (m, 1H), 2.15 (d, J = 26.6 Hz,

5H).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 136.66, 135.70, 130.65, 127.35, 126.68, 124.98, 21.47, 17.88.

Izolált termelés: 79 mg, 97 %

2.3. Katalizátor mennyiségének optimalizálása

3 reakciót végeztem el, 3 különböző katalizátor koncentrációval. A reakcióelegyeket oly módon

készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,6 mg (0,0025 mmol; 0,05 ekv.), 0,8 mg

42

(0,0375 mmol; 0,075 ekv.) és 1,1 mg (0,005 mmol, 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor. Ezután

7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.) acetanilidet adtam hozzá, majd 500 μl DCE-t és 19 μl (5 ekv.)

trifluorecetsavat mértem ki. Végül az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (20,9 mg; 0,06 mmol;

1,2 ekv.) mértem be és 50 °C-on kevertettem fűtött alumíniumblokkban.

Az elegyekből fél, egy, másfél, kettő és négy óránként mintát vettem, majd GC-FID

segítségével határoztam meg a különböző minták konverzióját.

2.4. Additív optimalizálása

Két reakciót követtem 8 órán keresztül. Csak az egyik elegybe raktam 1,2 ekv. Cu(OAc)2.H2O-

ot.

A reakcióelegyeket oly módon készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,8 mg

(0,0375 mmol; 0,075 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátort, majd 7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.)

acetanilidet, és az egyikbe 12 mg (0,06 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. 500 μl DCE-t és

19 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat raktam az üvegcsébe, végül az S-metil-dibenzotiofénium-

triflátot (20,9 mg; 0,06 mmol; 1,2 ekv.) mértem be és 50 °C-on kevertettem fűtött

alumíniumblokkban.

A reakcióelegyekből 1, 2, 4, 6 és 8 óránként vettem mintát, majd GC-FID segítségével

határoztam meg a minták konverzióját.

2.5. Trifluorecetsav optimalizálása

43

A reakcióelegyeket oly módon készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,8 mg

(0,0375 mmol; 0,075 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátort, majd 7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.)

acetanilidet. 500 μl DCE-t és rendre 1,9 (0,5 ekv.), 3,8 (1 ekv.), 7,6 (2 ekv.) és 19 μl (5 ekv.)

trifluorecetsavat adtam az elegyekhez. Végül az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (20,9 mg;

0,06 mmol; 1,2 ekv.) mértem be és 50 °C-on kevertettem fűtött alumíniumblokkban.

A reakciók konverzióját GC-FID segítségével mértem 20 órával a reakció elindítása után.

3. Izolált C-H aktiválási termékek

3.1. N-(5-fluor-2-metilfenil)acetamid

Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor,

153 mg (1 mmol; 1 ekv.) N-(3-fluorfenil)-acetamidot, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.)

Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a

reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (418 mg; 1,2 mmol;

1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül.

Tisztítás:

A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán,

etil-acetát 2:1. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal

extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott fehér,

porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,51. Op.: 111-

115°C

MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 164 (22 [M+]), 125 (100), 124 (81), 107 (10), 77

(11)

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 0H), 7.59 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 7.42 (dd, J = 11.2,

2.5 Hz, 0H), 7.26 – 7.15 (m, 0H), 6.87 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (s, 1H).

44

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 168.49, 161.96, 158.15, 137.69, 131.15, 130.15, 126.08, 114.59,

111.05, 110.75, 105.90, 23.45, 17.11.


3.2. N-(2,5-dimetilfenil)morfolin-4-karboxamid


220 mg (1 mmol; 1 ekv.) N-(meta-tolil)-morfolin-4-karboxamidot, és 240 mg (1,2 mmol;

1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam

a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (418 mg; 1,2 mmol;


Tisztítás:



extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott sárgás-

fehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,29. Op.:

180-181°C

MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 235 (42 [M+]), 147 (100), 125 (41), 106 (40), 77

(40)

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.13 – 6.94 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz,

1H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.37 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 156.13, 137.87, 135.01, 130.22, 130.18, 126.95, 125.63, 66.36,

44.62, 20.87, 17.82.


45

3.3. 1,1-dimetil-3-(3-metilnaft-2-il)urea


214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(naftil-2-il)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.)




Tisztítás:




porszerű anyagot szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,32. Op.: 112-115°C

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 – 7.61 (m, 1H), 7.40 (s, 0H), 2.97 (s, 1H), 2.37 (s, 1H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 156.40, 137.04, 132.59, 132.00, 130.59, 127.77, 126.80, 126.59,

125.12, 124.75, 121.89, 36.20, 18.22.


3.4. 1,1-dimetil-3-(2-metilnaft-1-il)urea


214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(naftil-2-il)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.)




46

Tisztítás:



extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott sárgás-

fehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,27. Op.:

130-133°C

MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 226 (7 [M+]), 183 (99), 153 (100), 127 (67), 76 (46).

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 – 7.68 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 – 7.05

(m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 157.11, 133.51, 132.69, 132.10, 128.99, 127.93, 125.15, 123.78,

36.67, 18.60.


3.5. 3-(2-etil-5-metilfenil)-1,1-dimetilurea


214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(m-tolil)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.)


reakcióelegyhez. Bemértem az S-etil-dibenzotiofénium-triflátot (434 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.),

majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül.

Tisztítás:




porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,37. Op.: 82-83°C

MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 206 (7 [M+]), 161 (16), 134 (27), 72 (100).

47

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 0H), 7.19 – 6.96 (m, 1H), 6.96 – 6.82 (m, 0H), 2.90

(s, 2H), 2.61 – 2.40 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 156.61, 137.26, 135.84, 134.50, 127.78, 127.37, 125.50, 36.16,

23.37, 20.49, 13.98.

Izolált termelés: 153 mg, 79,5 %

3.6. 1,1-dimetil-3-(5-metil-2-fenetilfenil)urea


214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(m-tolil)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.)


reakcióelegyhez. Bemértem az S-feniletil-dibenzotiofénium-triflátot (528 mg; 1,2 mmol;


Tisztítás:



extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a fehér,

porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,44. Op.: 147-

148°C

1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.34 – 7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz,

3H), 7.09 (s, 0H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 2.84 (d,

J = 37.2 Hz, 10H), 2.24 (s, 3H).

13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 157.04, 142.44, 137.80, 135.25, 134.42, 129.22, 128.61, 128.57,

128.15, 126.06, 125.92, 36.57, 35.95, 33.45, 20.89.


48

VII. Köszönetnyilvánítás

Ezúton szeretném megköszönni a Novák-csoport minden tagjának a kutatómunka és a dolgozat

írása alatt nyújtott segítségét és támogatását.

Különösen Novák Zoltánnak és Simkó Dánielnek szeretném megköszönni áldozatos

munkájukat, aki kutatómunkám alatt tanácsaikkal, segítségükkel járultak hozzá a dolgozat

létrejöttéhez és szakmai fejlődésemhez.

49

VIII. Felhasznált Irodalom

1 NobelPrize.org

2 Z. Li, C-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2006; 128, 56.

3 Bedford, R. B.; Webster, R. L.; Mitchell, C. J. Org. Biomol. Chem. 2009; 7, 4853.

4 Bedford, R. B.; Mitchell, C. J.; Webster, R. L. Chem. Commun. 2010; 46, 3095.

5 Zhang, L-S.; Chen, K.; Chen, G.; Li, B-J.; Luo, S.; Guo, Q-Y.; Wei, J-B.; Shi, Z-J. Org. Lett.

2013; 15, 10.

6 Tremont, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1984; 106, 5759.

7 Lu; Tetrahedron, 2007; 63, 5148.

8 Yang, F.; Song, F.; Li, W.; Lan, J.; You, J. RSC Adv. 2013; 3, 9649.

9 Li, C.; Zhou, W.; Wang, L. Chem. Eur. J. 2011; 17, 10208.

10 Shi, Z.; Li, B.; Wan, X.; Cheng, J.; Fang, Z.; Cao, B.; Qin, C.; Wang, Y. Angew. Chem. Int.

Ed. 2007, 46, 5554.

11 Tóth, B. L.; Kovács, Sz.; Sályi, G.; Novák, Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2016; 55, 1988.

12 Oae, S. Organic Chemistry of Sulfur, 1977. (Springer US)

13 Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Organic Sulfur Compounds,ed. K. H. Büchel,

J. Falbe, H. Hagemann, M. Hanack, D. Klamann, R. Kreher, H. Kropf, M. Regitz, E.

Schaumann, 1985. (Thieme)

14 Liu, B.; Shine, H. J. J. Phys. Org. Chem. 2001; 14, 81–89.

Documents

ELEKES PÉTER - chem.elte.hu · 6 beépítése így vonzó megoldás a szintézis szempontjából. A C-H funkcionalizálási lépések közül egyre elterjedtebben használják az