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Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua Unan – León
Facultad de Ciencias Químicas
Carrera de Farmacia
Monografía para optar al título de
Lic. Químico – Farmacéutico
““““Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”Elaboración de comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg”
Autores:
Br. CristhianValeskaPotosme Montes.
Br. Jazmina Carolina Reyes Andrade.
Br. Jenner Eliuth Rodríguez Averruz.
Tutor: Dr. José Calero Montoya.
León, 11 de octubre del 2011
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Dedicatoria Dedicatoria Dedicatoria Dedicatoria
A mis padres Sra. Carmen Montes y Sr. Gregorio Potosme por su amor, apoyo incondicional, esfuerzo, consejos y la enseñanza de principios inflexibles que guiaron mi vida y me sirvieron de base para lograr superar todas la adversidades para ver terminada mi carrera profesional.
A mis amigas por el cariño sincero, amistad inquebrantable, unión y confianza que me brindaron a lo largo de mi formación profesional, sin duda fueron muy fundamentales para brindarme el ánimo y entusiasmo de seguir adelante.
A mi compañero de monografía Jenner Rodríguez por su inagotable paciencia, por su amistad sincera y compañerismo demostrado en los momentos alegres y difíciles, durante realizamos este trabajo.
A mis docentes por sus enseñanzas valiosas y motivar en mi las actividades intelectuales.
CristhianValeskaPotosme MontesCristhianValeskaPotosme MontesCristhianValeskaPotosme MontesCristhianValeskaPotosme Montes
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DEDICATORIADEDICATORIADEDICATORIADEDICATORIA
A Dios por ser fuente de vida y amor, por ofrecerme día a día
la fuerza para vencer los obstáculos que se presentan.
A mis padres por haberme enseñado a valorar todo lo que
tengo, por formarme y haberme hecho fuerte con sus acciones.
A mis hermanos por ser el motivo de mi perseverancia y
esfuerzo.
A los docentes de la facultad de Ciencias Químicas que me
aconsejaron en el transcurso de la carrera.
Jazmina Carolina Reyes Andrade.Jazmina Carolina Reyes Andrade.Jazmina Carolina Reyes Andrade.Jazmina Carolina Reyes Andrade.
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DedicatoriaDedicatoriaDedicatoriaDedicatoria Dedicado este trabajo a:Dedicado este trabajo a:Dedicado este trabajo a:Dedicado este trabajo a:
A mi madre Ana Daysi Picado por su apoyo verdaderamente
incondicional en todo momento, y por todo el amor sincero
brindado, ese amor que solo una madre brinda y a mi padr
Santiago Rodríguez, por el interés mostrado en mis estudios y
encaminarme en dirección de una educación.
A mi abuela Robertina Picado, por su comprensión y el
cariño que me ha dado, por sus regaños y sus concejos.
A mis hermanos Gerald y Belén porque ellos me impulsan a
ser cada día mejor y porque hemos crecido juntos en los
buenos y malos momentos.
A mi hijo Jeyner por ser quien me motiva para salir adelante.
A mis compañeros y compañeras que me brindaron una
amistad sincera en estos años.
A los docentes que me dieron el pan de la enseñanza durante
todo el tiempo.
Jenner EliuthRodriguez Averruz.Jenner EliuthRodriguez Averruz.Jenner EliuthRodriguez Averruz.Jenner EliuthRodriguez Averruz.
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AgradecimientosAgradecimientosAgradecimientosAgradecimientos A Dios, nuestro padre celestial y rey supremo de todo lo creado, infinitamente gracias por prestarnos vida y regalarnos sabiduría para lograr culminar con éxito este trabajo monográfico.
A nuestros padres y familia por su apoyo incondicional durante nuestros estudios universitarios, depositando su confianza en cada uno de nosotros.
A nuestro estimado tutor Dr. José calero Montoya gracias por regalarnos las pautas, el tiempo brindado en orientarnos y compartir sus conocimientos para llevar a cabo este trabajo.
A nuestro colaborador Lic. Roberto Jesús Tórrezpor su paciencia y esmero en ayudarnos a realizar los ensayos de control de calidad a los comprimidos y de esta manera enriquecer nuestro trabajo.
A nuestros amigos por su apoyo, compresión, entusiasmo y cariñobrindado, en el tiempo dedicado en la elaboración de este trabajo.
Al personal que labora en el departamento de Tecnología Farmacéutica,
en el Laboratorio de Control de Calidad de medicamentos y en el
Laboratorio Mauricio Díaz Müller por el material proporcionado necesario para realizar nuestra monografía.
“El principio de la sabiduría es correr tras ella; ¡busca la inteligencia a
cambio de todo lo que tienes! Elígela, te exaltará; apégate a ella, te honrará;
pondrá en tu cabeza una magnifica diadema, te regalará una corona de
gloria”
Proverbio 4: 7-9
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Índice Índice Índice Índice
Contenido Pág.
1. Introducción……………………………………………………... 1
2. Objetivos ……………………………………………..............5
3. Marco teórico
3.1 Generalidades……………………………………..............6
3.2 Método clásico de fabricación de comprimidos…………7
3.3 Método basado en liofilización…………………..............11
3.4 Ventajas de comprimidos de
Disolución Rápida………………………………………...17
3.5 Limitaciones de comprimidos de
Disolución rápida…………………………………………20
3.6 Diseño Experimental ……………………………............ 21
3.7 Generalidades del Ketotifeno……………………………24
3.8 Especificaciones del diseño
y formulación……………………………………………..28
3.9 Material y método………………………………………..29
4. Resultados
4.1 Resultados del Experimento…………………….............37
4.2 Optimización de la formulación………………………...38
4.3 Criterios del programa estadístico
DesingExpert 6.0 V………………………………..........38
4.4 Factores que afectan las respuestas
de las variables……………………………………..........39
4.5 Gráficos…………………………………………………...40
5. Análisis de los resultados………………………………............44
6. Conclusiones ……………………………………………............46
7. Recomendaciones……………………………………….............48
8. Bibliografia……………………………………………………...49
9. Anexos……………………………………………………………52
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Introducción
Un comprimido es una forma farmacéutica sólida derivada de la forma polvo por
compactación mecánica y formulada de manera tal que cada comprimido representa una
unidad posológica determinada. En su formulación hay que tener en cuenta el principio
activo y todas las sustancias coadyuvantes que contribuyen a que el comprimido sea estable
y eficaz. En la fase de pre-formulación se la somete a una serie de ensayos experimentales
para ver las proporciones de los componentes y mejoras a realizar en dicha fase, a partir de
esto aparece la formulación definitiva.
La acción antialérgica del Ketotifeno tiene lugar a través de varios mecanismos
interdependientes que intervienen en el asma y en la anafilaxias, incluyendo los flujos de
calcio en las células excitables, la producción y liberación de mediadores de la
hipersensibilidad e inflamación, la contractilidad de las células del músculo liso, la
densidad y sensibilidad de los receptores adrenérgicos.
El Ketotifeno [Fumarato ácido de 4-(1-metil-4-piperilideno)- 4H benzo {4,5} ciclohepta
{1,2-b} tiofen-10(9H)-ona] es un medicamento antiasmático no broncodilatador con
marcadas propiedades antianafilácticas y un efecto antihistamínico específico, antagonista
H1 no competitivo de la histamina, relativamente selectivo y un estabilizador de los
mastocitos. También se ha demostrado que este fármaco reduce la activación de los
Eosinofilos y, en los pacientes infectados con HIV, el Ketotifeno reduce la secreción del
factor de necrosis tumoral.
Los comprimidos de disolución rápida son un tipo específico de comprimidos, que se
diseñan con el objetivo de que su desintegración en la cavidad bucal sea rápida, por tanto,
se deben utilizar excipientes que garanticen la correcta liberación del principio activo, en el
tiempo requerido.
En 1843 el químico alemán William Bockedon patentó el primer sistema que utilizaba
matrices y punzones para hacer los primeros comprimidos de bicarbonato de sodio. El
procedimiento de compresión de polvos en la tecnología farmacéutica fue introducido el
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mismo año para la producción de píldoras y pastillas. Alrededor de 1870 ya se utilizaban
máquinas tableteadoras introducidas por Remington y Dunron que funcionaban en forma
similar a las actuales.
Al igual que evolucionan los avances en la industria farmacéutica, los tipos de comprimidos
van perfeccionándose, desde la elaboración de comprimidos convencionales hasta la
innovación de comprimidos destinados a dispersarse antes de ser administrados, así como
también aquellos comprimidos que se mantienen en la cavidad oral, como es el caso de los
comprimidos de disolución rápida.
A nivel mundial en los últimos años ha crecido el interés en el desarrollo de comprimidos
de rápida disgregación en la cavidad bucal (comprimidos de disolución rápida), como una
alternativa a los comprimidos convencionales. Estos comprimidos combinan las ventajas de
las formas líquidas y de las formas sólidas orales. Presentan la exactitud en la uniformidad
de dosificación de dichas formas sólidas, mientras que permiten una fácil deglución, como
las formas líquidas. Gracias a los avances en el desarrollo tecnológico de loscomprimidos,
se busca una formulación de Ketotifeno, que presente una rápida disolución y/o
disgregación en contacto con la saliva.
En Nicaragua, un país subdesarrollado, la producción de medicamentos comenzó a
impulsarse aproximadamente en la década de los 80, en la actualidad existen alrededor de 8
laboratorios a nivel nacional destinados a la producción de fármacos genéricos y formas
convencionales entre las que caben citar: comprimidos, jarabes, capsulas, elixires,
pomadas, etc.
El asma bronquial se presenta en un 40%-80% de la población, es un síndrome
caracterizado por obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas, que se instaura de
forma recurrente, provocada por estímulos que por si mismo no son nocivos y que no
afectan a individuos que no son asmáticos. Como factor subyacente, existe una alteración
inflamatoria crónica de las vías aéreas, en la que participan varios tipos de células
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especialmente mastocitos, Eosinofilos y linfocitos T. Este proceso inflamatorio provoca
edema, hipertrofia de glándulas mucosas y musculo liso, fibrosis y lesión epitelial. La
consecuencia es una hiperractividad de las vías aéreas frente a una amplia variedad de
estímulos (alergenos, frío, ejercicio físico, infecciones, estados emocionales, estrés, etc.)
que se traducen en crisis o ataques. En general cuanto mas severa sea el asma, más
frecuente e intensos serán los ataques.
La mayor parte de la población asmática, presenta broncoconstricción durante el ejercicio,
lo que produce en el organismo tensión o dolor en el pecho, ataques de tos y, en algunos
casos, falta prolongada de aliento;razón por la cual la innovación de comprimidos de
disolución rápida de Ketotifeno, vienen a dar una solución inmediata a estas crisis
repentinas de asma, debido a que al ser de disolución rápida, a diferencia de los
comprimidos de Ketotifeno convencionales, se desintegran instantáneamente al colocarlos
en la lengua, liberando el fármaco que se disuelve o dispersa en la saliva.
Por sus características de disolución rápida en la boca es clásico utilizar en las
formulaciones una elevada proporción de agentes edulcorantes, saborizantes y agentes
desintegrantes para favorecer el buen sabor y la rápida desintegración; el fármaco se
absorbe en la boca, la faringe y el esófago a medida que la saliva pasa hacia el estómago,
por lo que se elimina el primer paso del metabolismo del fármaco. Por ello, la
biodisponibilidad del fármaco es también significativamente superior a la observada en las
formas de dosificación en comprimido convencionales.
El presente estudio está siendo realizado con el fin de impulsar esta novedosa línea de
investigación para el estudio y desarrollo de este tipo de comprimidos, ya que son fáciles de
administrar y consiguen un mayor cumplimiento de la terapia de dosificación del paciente.
También si en el paciente existe enfermedad motora o si no se dispone de agua, la ingestión
de comprimidos convencionales de Ketotifeno resulta difícil, por lo que el incumplimiento
de las tomas es mayor y el tratamiento resulta ineficaz; otra razón por la cual nuestra
innovación Farmacéutica viene a dar solución a problemas de cumplimiento terapéutico, ya
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que se pretende garantizar una forma farmacéutica de Ketotifeno que sea agradable al
paladar y de cómoda administración.
Consideramos que la realización y estudio de estos nuevos comprimidos es de suma
importancia ya que vendrán a revolucionar esta forma farmacéutica en la Industria
Nicaragüense, brindando una alternativa de formulación no convencional que garantice
mejores y mayores ventajas terapéuticas.
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Objetivos
Objetivo General:Objetivo General:Objetivo General:Objetivo General:
Elaborar comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg, utilizando el diseño
experimental para su optimización.
Objetivos específicos:Objetivos específicos:Objetivos específicos:Objetivos específicos:
Investigar la composición general de los comprimidos de disolución rápida para su
pre formulación.
Diseñar una matriz que permita la elección de los excipientes para la formulación de
comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno.
Aplicar el diseño experimental que sirva de base para realizar este estudio.
Identificar el método tecnológico más idóneo, para producir y analizar las fórmulas
pilotos plasmadas en el diseño experimental, para su respectiva optimización.
Realizar los controles en proceso de uniformidad de peso, dureza, friabilidad,
disolución y desintegración, ajustándolos según los requerimientos establecidos por las
Farmacopeas.
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Marco teórico
3.13.13.13.1 Generalidades Generalidades Generalidades Generalidades
Comprimidos de Disolución Rápida:
1. Definición:
Refiere la Real Farmacopea Española: Son comprimidos no recubiertos destinados a ser
colocados en la boca, donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados, y se
caracterizan porque deben disgregarse en un tiempo inferior a 3 minutos cuando son
sometidos al ensayo general de disgregación para comprimidos y cápsulas.1
Según la FDA (Federación de Drogas y Alimentos): Estos comprimidos de disolución
rápida (bucodispersables) lo define como aquella forma sólida que conteniendo un
principio activo se disuelve rápidamente una vez puesta en la lengua.2
2. Procesos tecnológicos para la elaboración de comprimidos de disolución Rápida:
A nivel tecnológico, existen varios procesos que se pueden aplicar en la elaboración de
comprimidos bucodispersables. En cuanto a los excipientes, la elección de los mismos
depende de su rápida disolución en agua, sabor dulce, baja viscosidad (para mejorar la
palatilidad) y elevar compresibilidad. Lo habitual es usar azucares porque tienen un sabor
agradable y son buenos para enmascarar sabores; además son muy solubles en agua y se
disuelven rápidamente en saliva.3
Aunque los excipientes utilizados en la elaboración de comprimidos bucodispersables son
muy similares en las distintas formulaciones, los procesos tecnológicos de fabricación
pueden ser muy variados: existenlos métodos clásicos de elaboración de comprimidos, así
como también el empleo de técnicas de liofilización, dando lugar a los denominados
comprimidos de disolución de liberación rápida.4
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3.23.23.23.2 Método clásico de fabricación de comprimidos:
En el método clásico se emplean las distintas técnicas habituales en la elaboración de
comprimidos convencionales, es decir, compresión directa y granulación por vía
seca/húmeda.5
• Compresión directa: Es un proceso empleado en la elaboración de tabletas, que
puede resumirse en mezcla y compresión, involucrando un análisis detallado de las
características fisicoquímicas del fármaco y los excipientes para poder llegar a una
formulación adecuada.
Las principales etapas de éste método de fabricación son:
1. Pesado de materias primas.
2. Mezclado.
3. Compresión.
• Granulación vía seca: Este método se basa en la mezcla, la compactación,
fragmentación (molienda) y la granulación (con tamizado). Se aplica cuando los
componentes de la mezcla son sensibles a la humedad, no pueden resistir
temperaturas elevadas de secado, o no cuentan con suficiente adhesión intrínseca
de las partículas; muchas veces este método recibe el nombre de pre- compresión o
doble compresión.
Principales etapas involucradas en éste método de fabricación:
1. Pesado de materias primas
2. Molienda
3. Mezclado
4. Pre-compresión
5. Compresión final
6. Mezcla del granulado
7. Tamizado
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Los comprimidos convencionales obtenidos por estas técnicas poseen suficiente dureza
para resistir la manipulación y transporte pero, sin embargo, no suelen presentar una
rápida desintegración en la cavidad oral ya que no están diseñados para esto. Por eso
cuando se utilizan estas técnicas para elaborar comprimidos bucodispersables, se emplean
excipientes que se caracterizan por su elevada capacidad de disgregación
(superdisgregantes) así como diluyentes y enmascaradores de sabor con capacidad para
aportar un gusto agradable al paladar. 5
Mediante la correcta selección de los excipientes y de las variables de la etapa de
compresión, se han de obtener unos comprimidos en los que exista un equilibrio entre
dureza y disgregación: los comprimidos han de ser lo suficientemente resistentes y poco
friables como para que se puedan emblistar con las máquinas automáticas y que, por otro
lado, en contacto con la saliva se han de disgregar rápidamente liberando el principio
activo. 5
Dentro del método clásico han surgido una serie de tecnologías novedosas entre las que se
pueden citar:
3.2.1Tecnología Flashtab
La tecnología Flashtab utiliza prácticamente los mismos excipientes que para obtener un
comprimido convencional. Los comprimidos se obtienen por compresión directa a partir de
cristales del principio activo recubiertos (con el fin de enmascarar el sabor), y
microgránulos que contienen sólo agentes disgregantes con alta capacidad de hinchamiento
(por ejemplo celulosa modificada) y con baja capacidad de hinchamiento (por ejemplo
almidón).4
3.2.2 Tecnología Wowtab
La tecnología WOWTAB está basada en el uso de ciertos azúcares que presentan unas
óptimas propiedades en cuanto a disgregación y compresibilidad se refieren, con lo que
resultan comprimidos con unas adecuadas características de dureza que permiten un manejo
más fácil a la hora de realizar el acondicionamiento de estas formas farmacéuticas. 6
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En este proceso se utilizan azúcares con características poco plásticas (manitol, lactosa,
glucosa, sacarosa y eritriol) pero que presentan rápidas velocidades de disolución, junto con
otros azúcares con un mejor comportamiento plástico (maltosa, sorbitol, trehalosa, y
maltitol), dando como resultado una mezcla de excipientes con muy buen comportamiento
a la hora de comprimir y una velocidad de disgregación adecuada a las características de
estos comprimidos.6 Esta mezcla de azúcares se realiza mediante granulación, en la cual el
azúcar con peores características plásticas pero más soluble es recubierto por el otro azúcar
con una mayor plasticidad. Este proceso requiere un nivel de humedad específico,
consiguiendo una mezcla de azúcares que va a tener una alta capacidad de disgregación.7
El principio activo se puede añadir junto con otros excipientes durante el proceso de
granulación o en una etapa de mezclado posterior. Los comprimidos obtenidos por este
sistema tienen durezas de 30 a 50 N y disgregaciones que oscilan entre 20 y 40 segundos.
La proporción de azúcares con alta plasticidad para obtener resultados óptimos es de un 5 a
10% del peso total del comprimido.7
3.2. 3Tecnología Orasolv8
La tecnología Orasolv emplea la compresión directa, utilizando excipientes efervescentes y
agentes enmascaradores de sabor sin requerimientos tecnológicos especiales.
En contacto con la saliva se produce la disgregación del comprimido, debido a una
efervescencia casi imperceptible, quedando libre el principio activo recubierto. Por
definición, la efervescencia es una reacción química entre un ácido orgánico (ácido cítrico,
fumárico o málico) y una base (bicarbonato sódico, potásico o magnésico) con la
producción de CO2.
. Este proceso de efervescencia es bien conocido y es ampliamente
utilizado en la formulación de comprimidos efervescentes, pero en este caso es optimizado
para la obtención de comprimidos bucodispersables o de liberación rápida.
En la tecnología Orasolv, para enmascarar el sabor del principio activo, se parte de unas
micropartículas elaboradas a partir de polímeros como etilcelulosa, metilcelulosa o resinas
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acrílicas o metacrílicas en las cuales se dispersa el principio activo con otros excipientes
como manitol y óxido de magnesio. El manitol y el óxido de magnesio se añaden con el fin
de facilitar la liberación del principio activo de la capa de polímero, y se consideran como
promotores de la liberación del principio activo. Esta mezcla se seca durante una hora a 50
ºC, se tamiza y se vuelve a secar durante otra hora a 60 ºC.
Las micropartículas formadas, los excipientes efervescentes y otros excipientes, como
saborizantes, aromas y lubrificantes, se mezclan y comprimen. Los comprimidos obtenidos
poseen tiempos de disgregación que varían de 6 a 40 segundos, dependiendo del tamaño del
comprimido y de la presión aplicada en la compresión, que en general es baja, dando lugar
a comprimidos con una elevada porosidad, lo que permite acelerar la disgregación del
comprimido y la disolución de los excipientes hidrosolubles. Las bajas presiones aplicadas
en la compresión evitan que se produzca la ruptura de las microcápsulas, garantizando así
el sabor del producto. Como inconveniente, los comprimidos obtenidos tienen muy poca
dureza por lo que se acondicionan en blíster aluminio-aluminio, utilizando una máquina
emblistadora especial.
Existe una variante de la tecnología Orasolv en la que los excipientes efervescentes se
incorporan en forma de partículas recubiertas, en las que el núcleo está constituido por los
cristales del ácido orgánico y la cubierta por la base, que ha reaccionado parcialmente con
el ácido.
3.2.4 Tecnología Durasolv9
Es una tecnología de segunda generación que da lugar a comprimidos de mayor dureza
(hasta 100 N) que la obtenida con la tecnología Orasolv, manteniendo los tiempos de
disgregación menores a un minuto. Eso hace que su acondicionamiento sea mucho más
sencillo y económico, pudiéndose utilizar máquinas emblistadoras iguales a las que se
emplean para acondicionar formas sólidas tradicionales.
Durasolv utiliza técnicas de compresión directa, se emplean excipientes hidrosolubles en
forma de pequeñas partículas que tienen una gran área superficial, lo que incrementa la
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velocidad de disolución. La incorporación de gran proporción de estas partículas provoca la
disgregación del comprimido debido a la disolución de sus componentes mayoritariamente.
Este proceso esta favorecido por la incorporación de agentes absorbentes que introducen el
solvente (saliva) en el interior del comprimido. Pequeñas cantidades de compuestos
efervescentes podrían incorporarse, opcionalmente, para enmascarar sabores desagradables
pero en pequeña concentración de manera que no sea suficiente para desencadenar una
rápida disgregación por una reacción de efervescencia.
Los comprimidos obtenidos por esta técnica pueden tener una mayor dureza que los
obtenidos en la tecnología Orasolv, ya que esta técnica permite emplear presiones más altas
durante el proceso de compresión. Así se logra una producción más rápida y con un menor
coste. El aumento en la fuerza de compresión reduce la porosidad del comprimido, lo cual
disminuiría la velocidad de disolución; pero esto se ve compensado por la elevada área
superficial de los excipientes.
Un inconveniente de esta tecnología es que no permite incorporar altas dosis de principios
activos, ya que se podría formar una estructura menos soluble que retrasaría la disgregación
del comprimido10.Además, la integridad estructural de gránulos recubiertos o
microcápsulas que puedan utilizarse para el enmascaramiento del sabor del principio activo
puede verse comprometida con las altas presiones de la compresión, dejando expuesto el
sabor amargo del fármaco. Este riesgo es mayor cuanto mayor es la dosis de principio
activo.
3.33.33.33.3 Método basado en el empleo de técnicas de liofilización
Uno de los métodos más utilizados en la elaboración de comprimido bucodispersables es el
basado en la liofilización. Este método es uno de los más empleados a nivel industrial a la
hora de elaborar comprimidos de dispersión oral, aunque presenta como desventaja su alto
coste. Se ha utilizado en la elaboración de tabletas con numerosos principios activos como
desloratadina, diazepam, piroxicam, loperamida, loratadina, enalapril, clonazepam,
rizatriptan, domperidona, famotidina, clorfeniramina, ondansetron.
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El proceso de liofilización implica una pérdida de agua por sublimación posterior a una
congelación hasta muy bajas temperaturas11. El comprimido formado tiene un alto grado de
porosidad y se disuelve muy rápidamente en contacto con la saliva. Esta tecnología requiere
algunas características especiales de los principios activos seleccionados: en principio
deben ser insolubles en agua (aunque esto no supone una limitación, sí implica un
incremento en la dificultad del proceso), con pequeño tamaño de partícula y estable en
suspensión.
En el caso de que se opte por una técnica de liofilización para obtener comprimidos
bucodispersables, se debe tener en cuenta la limitación de dosis de 400mg para principios
activos hidrosolubles, y de 600 mg para los insolubles en agua. La dosis de estos últimos
puede aumentarse pero ello provoca un descenso de la porosidad del comprimido final y
aumenta el tiempo de desintegración, pero generalmente nunca supera los 10 segundos.
La dosis máxima de fármacos hidrosolubles está más limitada; por ello, habitualmente,
para aumentar la dosis en la formulación se selecciona la forma del principio activo menos
soluble, en forma de acido o base libre, o usando durante el proceso de elaboración
excipientes modificadores del pH que minimicen la solubilidad, o provocando la
conversión in situ, a la forma menos soluble.
En efecto, la liofilización de sustancias hidrosolubles supone un reto de formulación debido
a la tendencia de estas sustancias a formar mezclas eutécticas durante la rápida congelación,
y que conlleva la formación de una estructura cristalina inestable que se rompe durante la
posterior sublimación. Esa ruptura, durante el proceso de liofilización, de la estructura
cristalina formada durante la previa congelación a la que se somete a estas sustancias
hidrosolubles, puede ser evitada mediante la adición de ciertas sustancias con un alto grado
de cristalinidad como es el caso del manitol. Otra posibilidad, consiste en unir aestas
sustancias hidrosolubles resinas de intercambio iónico, para ser liofilizadas posteriormente;
esta unión a resinas de intercambio iónico es también bastante útil cuando qse quieren
enmascarar sabores desagradables.
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Para formar un comprimido por liofilización, al principio activo se incorporan distintas
sustancias formándose una suspensión que dará lugar, una vez sublimada el agua, a una
matriz porosa. La formación de esta matriz con el principio activo es una de los puntos más
importantes en la técnica de liofilización. Las sustancias que más comúnmente se
utilizan son gelatina, dextranos o alginatos, cuyas mezclas forman la estructura de la
matriz; esta debe contener el resto de excipientes de la formulación como edulcorantes y
agentes saborizantes.
El tamaño de partícula es otro aspecto a tener en cuenta, pues cuando se utilizan las
técnicas de liofilización, el tamaño ideal debe ser menor de 50 µm para evitar problemas de
sedimentación de los componentes de la suspensión. En este caso, el uso de agentes
viscosizantes en la matriz (gelatinas, alginatos, gomas) puede solucionar este problema al
reducir la velocidad de sedimentación.
Los comprimidos liofilizados se estuchan en blíster de PVC o aluminio que permiten una
adecuada protección frente a la humedad externa. La desventaja de estas formas liofilizadas
es su fragilidad y bajo peso, que hacen que su acondicionamiento tenga que tener unas
características especiales que garanticen su integridad y eviten al máximo el contacto con
la humedad ambiental.
Entre los métodos de liofilización existen algunas tecnologías especiales patentadas como
son: Lyoc (Farmalyoc, nowCephalon, Franzer, PA) y QuickSolv (JanssenPharmaceutica,
Beerse, Bélgica).
El método Lyocestá basado en la liofilización de una emulsión O/A (aceite en agua)
depositada directamente en el blíster y que es sellada posteriormente. Por otra parte, la
tecnología QuickSolv crea una matriz porosa sólida por congelación de una dispersión
acuosa con los componentes de dicha matriz, la posterior eliminación del agua se realiza
mediante extracción por solvente (alcohol) en exceso12. El principio activo debe ser
insoluble en este solvente.
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3.3.1 Tecnología Zydis13,14
Es el método de elaboración de comprimidos bucodispersables más conocido, fue
comercializado en 1986 y actualmente hay 30 productos en el mercado obtenidos por esta
tecnología. Los principios activos incluidos en estas formulaciones son principalmente
oxazepam, lorazepam, loperamida y enalapril.
Se elaboran por liofilización de una matriz que contiene el fármaco; esta matriz debe estar
formada por un material que pueda liofilizarse y que aporte suficiente dureza para que
permita su acondicionamiento posterior en blister. También debe ser compatible con un
amplio rango de principios activos. Por lo general la estructura de la matriz esta formada
por una combinación de polímeros solubles en agua (gelatina) y un poliol (manitol).
Se requiere una baja concentración de la solución de la matriz para lograr un producto con
una rápida disgregación. Dicha solución tiene baja viscosidad y, por lo tanto, ofrece baja
resistencia a la sedimentación de la suspensión del principio activo. Este es un punto crítico
a la hora de realizar una producción industrial ya que se ha de mantener la suspensión del
principio activo homogénea mientras se llenan los blíster, lo cual se logra mediante el
diseño de un sistema de recirculación con una apropiada hidrodinámica, que asegura una
suspensión uniforme en la bomba de llenado.
Para que el proceso sea viable comercialmente, es necesario desarrollar un liofilizador
capaz de desecar rápidamente 100.000 comprimidos por lote. Es necesario diseñar y
construir un liofilizador de 100 m2. La liofilización da lugar a un producto altamente poroso
que es la causa de su rápida disgregación ya que permite que la saliva penetre rápidamente
y se disuelvan los excipientes, liberando las partículas del fármaco y dando lugar a una
disolución o suspensión en la boca; la suspensión se traga y el fármaco se absorbe de forma
convencional.
El producto obtenido se disuelve en la boca en 2-3 segundos y no necesita conservantes ya
que la concentración de agua final es tan baja que no permite el desarrollo microbiano.
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Se utilizan edulcorantes y aromatizantes para optimizar el sabor del comprimido. Además
se puede emplear la microencapsulación con polímeros específicos, o la formación de
complejos con resinas de intercambio iónico para enmascarar el sabor amargo de algunos
principios activos.
La tecnología Zydis también presenta inconvenientes, como ya sea a comentado, el proceso
de liofilización es un proceso de elaboración caro y los productos obtenidos son
fotosensibles y frágiles (0,1-0,4 Nmm-2
), por lo que requieren un blíster especial de
aluminio laminado. Además presentan una baja estabilidad a temperaturas y humedades
altas; rápidamente absorben agua, y se alteran a humedades superiores al 65%. Los
pacientes deben tomar el comprimido elaborado por esta tecnología inmediatamente
después de sacarlo de su blíster.
3.3.2 Método de polisacáridos entrecruzados
Como última aportación tecnológica está el método FlashDose15, basado en la formación
de una matriz de hilos de azúcares entrelazados, también llamados “floss”, generalmente
sacarosa, dextrosa, fructosa o lactosa a modo de algodón. Estos hilos de azúcar se obtienen
por un rápido calentamiento mientras son sometidos a una fuerza centrífuga de manera
similar a como se obtiene el algodón de azúcar.
Las fibras formadas generalmente poseen una estructura amorfa, aunque pueden estar
parcialmente cristalizadas; a estas fibras se les añade el principio activo y el resto de
excipientes, y la mezcla es posteriormente sometido a un proceso de compresión. Para la
preparación de fibras de sacarosa se necesitan temperaturas de 82-130 ºC, pero otros
polisacáridos como polimaltodextrinas y polidextrosa pueden transformarse en fibras con
una temperatura un 30-40% más baja, lo que permite la incorporación de fármacos
termolábiles en la formulación.
Con el método FlashDosese obtienen comprimidos con una elevada capacidad de
disgregación y el método se desarrolla siguiendo los siguientes pasos:
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1. Mezclado de los azúcares: Se utiliza un 80% de sacarosa en combinación con manitol y
dextrosa, junto con un agente surfactante al 1 % para formar la mezcla. Este agente
surfactante actúa como un agente que ayuda a mantener la estructura y la integridad de las
fibras de polisacáridos, además de ayudar a la conversión de azúcares amorfos en
cristalinos. Este proceso de cristalización de la mezcla va a ayudar a mantener disperso el
principio activo dentro de la mezcla evitando su migración fuera de ella.
2. Formación de las fibras: En este paso se somete la mezcla de azúcares a un rápido
calentamiento y fuerza centrífuga. El aparato utilizado es similar a una máquina para hacer
algodón de azúcar y consiste en un elemento giratorio que trabaja a altas temperaturas; esta
temperatura junto con la fuerza centrífuga ejercida genera una matriz de hilos en la mezcla
de azúcares. La cabeza rotatoria gira a una velocidad que oscila entre 2000 y 3600
revoluciones/minuto, mientras que las fuentes de calor están colocadas a modo de
circunferencia en el perímetro de dicha cabeza rotatoria. Una serie de surcos colocados en
el diámetro interior de la cabeza rotatoria a modo de corona son los encargados de marcar
el camino por donde salen las fibras de azúcar formadas. Estas fibras se calientan en
contacto con las fuentes de calor mientras giran y fluyen por las ranuras de salida gracias a
la fuerza centrífuga, formando unos hilos largos y delgados.
3. Procesado de las fibras: Las largas fibras obtenidas se rompen en otras de menor
tamaño mediante un sistema de cizalla a alta velocidad, y son tratadas con una solución de
etanol al 1% que se pulveriza y luego es evaporada, para mejorar las propiedades cohesivas
y de flujo de las fibras obtenidas.
Existe una modificación de este proceso, que consiste en añadir un proceso de “curado” de
la matriz de hilos de polisacáridos, en el cual la matriz se somete a una temperatura de 40
ºC durante 15 minutos con una humedad relativa del 80%. Este paso favorece la
cristalización de la matriz de hilos entrecruzados, mejorando la estabilidad de esta
estructura.
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4. Mezclado con otros excipientes y compresión: A la mezcla de fibras anteriores se le
somete a un mezclado junto con el principio activo y excipientes clásicos de comprimidos
(lubricantes, endulzantes, antiadherentes…); y la mezcla así obtenida es comprimida
finalmente. El principio activo también puede ser añadido durante el proceso de formación
de fibras una vez sometida éstas al proceso de calentamiento, evitando así su degradación
debido a las altas temperaturas que se llegan a alcanzar.
3.4. Ventajas de los comprimidos de Disolución Rápida (BUCODISPERSABLES)
En los últimos años se han lanzado al mercado múltiple formulaciones bucodispersables y
son numerosos los trabajos realizados al diseño de nuevas tecnologías adecuadas para su
desarrollo16.
Las ventajas de los comprimidos de disolución rápida se pueden clasificar según:
• Aspectos biofarmacéuticos:
� Mejor absorción del principio activo.
� Rápida instauración del efecto.
� Disminución del efecto de primer paso
� Biodisponibilidad mejorada
• Mejora del cumplimiento:
� Discreta administración sin necesidad de accesorios.
� Sabor agradable
� No existe la necesidad de tragar una unidad de dosificación entera.
� Se evita la necesidad de ingestión de agua.
� Seguridad y eficacia mejorada
� Mejora de la adhesión al tratamiento
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3.4. 1 Administración a pacientes con dificultades en la deglución
Estas formas bucodispersables se desarrollaron en un principio con la intención de evitar la
deglución de comprimidos en ciertos pacientes como niños, ancianos, o pacientes con
patologías limitantes, como la disfagia, que impiden o dificultan el hecho de tragar. La
disfagia es una patología común en todos los grupos de edad de población, siendo más
frecuente en la población anciana. Se estima que un 30-40% de los pacientes ancianos
hospitalizados y hasta un 22 % del total de la población ingresada en instituciones
hospitalarias durante largo tiempo padece de esta patología. Se suele encontrar asociada a
otras enfermedades o circunstancias, como por ejemplo, Parkinson, SIDA, reserción de
tiroides, radioterapia de cabeza y cuello, pacientes encamados, insuficiencia renal, ciertos
desórdenes neurológicos, pacientes psiquiátricos o con nauseas17.
Aunque los comprimidos masticables también son una alternativa, los comprimidos
bucodispersables, además, pueden dirigirse a personas con dificultad o dolor al masticar.
3.4. 2 Elevada aceptación por parte del paciente
Estas formulaciones tienen una elevada aceptación por parte del paciente. Tal y como han
demostrado distintos estudios, la preferencia de los pacientes por estas formas
bucodispersables es bastante alta, incluso mayor que para formas líquidas o comprimidos
convencionales18. Por ello, hoy día, es muy frecuente encontrar formulaciones de este tipo
en medicamentos de uso común para el tratamiento de la alergia o como antigripales. Esto
se debe a las características propias de estas formas bucodispersables como son su fácil
administración, ya que se pueden ingerir discretamente, en cualquier entorno pues no
precisan de su previa disgregación en un vaso con líquido; y por otro lado la fácil
deglución, con un gusto agradable una vez el comprimido se ha disgregado, con la
posibilidad de añadir distintos sabores19.
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3.4. 3 Mejora de la biodisponibilidad del principio activo
En ciertos casos estas formulaciones pueden mejorar la absorción de ciertos principios
activos, ofreciendo una mayor biodisponibilidad que comprimidos y cápsulas
convencionales, ya que además de la absorción gastrointestinal se produce también
absorción bucofaringe20. Hay que tener en cuenta que la fracción de principio activo
absorbido por esta vía no se sufre efecto de primer paso hepático, alcanzándose de este
modo mayores concentraciones plasmáticas de principio activo. Incluso los comprimidos
bucodispersables se pueden utilizar para la administración de sustancias tales como
polipéptidos, ya que estos pueden tener una menor biodisponibilidad si son administradas
en formulaciones convencionales, puesto que se pueden degradar en el tubo digestivo. Con
la forma de administración se pueden absorber en la cavidad orofaríngeo evitando su
degradación gastrointestinal.
Las características ideales de un principio activo para que se diluya en la cavidad oral y
tenga absorción bucofaríngea y gastrointestinal deben ser:
• No tener sabor amargo.
• Buena solubilidad en agua y fluidos gastrointestinales: para que se produzca la
absorción del principio activo a nivel oro faríngeo, debe encontrarse parcialmente
ionizado al pH de la cavidad bucal.
• Capacidad para difundir por la mucosa del tracto digestivo: lo que implica que el
peso molecular del principio activo debe ser medio/bajo.
• Dosis menor de 20 mg: La absorción pregástrica suele aumentar con dosis bajas de
fármaco porque dosis más altas forman una masa o bolo de mayor volumen que
estimula la deglución. Sin embargo, con dosis más bajas una mayor proporción del
fármaco puede ser retenido por la saliva.
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3.5 Limitaciones de los comprimidos de Liberación Rápida (bucodispersables):
� La mayoría de los pacientes conocen poco de estas nuevas formas de dosificación y se
sorprenden cuando los comprimidos empiezan a disolverse en su boca. Los
farmacéuticos deben familiarizarse con ellas y educar a los pacientes para así evitar
confusiones o malentendidos21.
� Algunas de las formulaciones comercializadas carecen de la resistencia mecánica
común de los comprimidos tradicionales. Por esta fragilidad pueden requerir ser
empaquetados individualmente y no deben almacenarse en acondicionamientos
diferentes a los recomendados.
� Algunas formulaciones también son más susceptibles a la degradación por temperatura
y humedad. Un exceso de humedad provocaría una disolución inicial.
� Existen ciertos grupos de pacientes que no son los candidatos ideales para este tipo de
formulaciones bucodispersables: aquellas personas con síndrome de Sjögren o con
sequedad de boca o bien pacientes tratados con principios activos anticolinérgicos, ya
que la disminución en la producción de saliva puede afectar a la disgregación de estos
comprimidos, pudiendo afectar en último término a la biodisponibilidad.
� En la formulación de comprimidos bucodispersables genéricos, se debe comprobar su
bioequivalencia con la formulación de referencia. En aquellos casos de principio activos
que sufren un significativo efecto de primer paso hepático, pudiera verse aumentada la
biodisponibilidad en magnitud al producirse, junto con la absorción gastrointestinal,
absorción bucal del principio activo21.
� No resultan útiles para obtener liberaciones prolongadas o retardadas del principio
activo, a no ser que se parta de gránulos o pellets de éste que se recubran con una
película que controle la liberación y que posteriormente sean comprimidos
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3.6 Diseño experimental
Se entiende por diseño experimental la realización de una serie de experimentos
previamente diseñados donde se varían los valores de las variables de entrada de un proceso
o sistema y se miden los valores de la respuesta de salida.
El Diseño de Experimentos estudia también la forma de realizar comparaciones lo más
homogéneas posibles que permitan detectar cambios en el proceso e identificar a los
factores más influyentes.
En este estudio se utiliza la técnica del Análisis de la Varianza: ANOVA, es la herramienta
básica para el análisis de los modelos estadísticos de Diseño de Experimentos y Regresión
Lineal, porque permite descomponer la variabilidad de un experimento en componentes
independientes que puedan asignarse a diferentes causas.
� Planeación de un diseño experimental
El diseño estadístico de experimentos es el proceso de planear un experimento para obtener
datos apropiados que puedan ser analizados mediante métodos estadísticos, con el objeto de
producir conclusiones válidas y objetivas.
Se requiere de un enfoque estadístico del diseño de experimentos para obtener conclusiones
significativas a partir de los datos. La metodología estadística es el único enfoque objetivo
para analizar un problema que involucre datos sujetos a errores experimentales. Así que hay
dos aspectos en cualquier problema experimental: el diseño de experimentos y el análisis
estadístico de los datos.
A efectos de poder dar un enfoque estadístico al diseño se deberán respetar tres principios
básicos en el diseño de experimentos:
• Replicación, o repetición de ensayos
• Aleatorización de experimentos
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• Análisis por bloques
� Seleccionar el modelo del diseño
En relación al modelo de diseño experimental a utilizar, existe una gran variedad
desarrollados en base al uso de las técnicas estadísticas y su aplicación de cálculos en forma
manual, o histórica, como pueden verse en la siguiente lista:
• Diseño por bloques aleatorizados.
• Cuadros latinos
• Diseño por bloques incompletos
• Diseño factorial 2K
• Diseños fraccionarios de 2 niveles
• Diseños factoriales 3K
• Diseño factorial 3K fraccionarios
• Diseños Jerárquicos
• Análisis de regresión lineal
• Superficie de Respuesta
Existen varios programas de computación específicos desarrollados para este tema, entre
los cuales podemos citar los producidos por:
• Design Expert
• E-Chip
• JMP
• Minitab
• Statgraphics
• Statistica
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Para poder utilizar Excel es necesario conocer los fundamentos estadísticos del diseño de
experimentos y plantear sus ecuaciones para determinación de errores, análisis de varianza
y calculo matricial.
� Comprensión del problema en estudio.
Para poder realizar un programa de experimentos, es necesario previamente comprender el
problema que se desea estudiar, elegir las variables más apropiadas y sus niveles de uso,
elegir la o las salidas de respuesta a evaluar, el modelo de diseño experimental a utilizar,
realizar el experimento, analizar los datos y sacar las conclusiones correspondientes.
� Elección de las variables apropiadas.
Para la elección de las variables se debe antes, introducir el concepto de:
Variables Numéricas.- Son variables a las que se asignan valores.
Variables Categóricas.- Son variables no numéricas.
� Elección de los niveles.
Se denomina niveles al grado de intensidad de las variables experimentales independientes.
� Elección de las salidas.
Y, será la respuesta de salida que deseamos analizar, se indicará las unidades en las que se
va a medir.
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3.7 Generalidades del Ketotifeno
Farmacoficha
1. Nombre del Principio activo:
2. Estructura Química:
3. Fórmula química:C
4. Nombre químico: 4,9
ciclohepta [1,2-b] tiofen
5. Peso molecular: 425,50 g/mol
6. Nombre Genérico:
7. Formas de presentación disponibles:
8. Propiedades Físicas y Químicas:
8.1 Descripción del Principio activo
parduzco.
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Generalidades del Ketotifeno
Nombre del Principio activo: Ketotifeno Fumarato
Estructura Química:
C19H19N0S,C4H4O4
4,9-dihidro-4-(1-metil-4- piperidinilideno)-10 H
b] tiofen-10-ona.
425,50 g/mol
Nombre Genérico: Fumarato de Ketotifeno.
Formas de presentación disponibles: Tabletas de 1mg, Jarabe 20 mg/100 ml.
Propiedades Físicas y Químicas:
Descripción del Principio activo: Polvo cristalino, fino, blanco o amarillo
10 H-benzo [4,5]
20 mg/100 ml.
: Polvo cristalino, fino, blanco o amarillo-
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8.2 Propiedades organolépticas: Comprimidos color blanco, sabor amargo,
forma redonda.
8.3 pH: 4,4 – 5,8
8.4 Solubilidad: Es bastante soluble en agua 210mg/ml, muy poco soluble en
acetonitrilo, poco soluble en metanol.
8.5 Punto de fusión:264°C -265°C.
8.6 Propiedades Farmacológicas:
8.6. 1 Acción terapéutica: Antihistamínico.
8.6.2 Indicaciones
� Profilaxis del asma bronquial alérgica, o con componente alérgico.
� Manifestaciones de hipersensibilidad reactiva, no suficientemente controlada por los
tratamientos sintomáticos de los accesos paroxísticos.
8.6.3Farmacocinética
Los efectos antialérgicos del Ketotifenose deben no sólo a sus propiedades
antihistamínicas, sino también a que inhibe la fosfodiesterasa, bloquea los canales de calcio
e inhibe la liberación y los efectos de una mezcla de leucotrienos conocida como sustancias
anafilácticas de acción lenta (SRS-A). Se absorbe bien por vía gastrointestinal y se excreta
principalmente por vía renal y fecal.
8.6.4 Reacciones Adversas
Durante los primeros días del tratamiento se pueden presentar principalmente:
� Efecto sedante con somnolencia diurna.
� Sequedad bucal, excepcionalmente sensación de vértigo.
� Trastornos digestivos no específicos, (náuseas, modificación del apetito, gastralgia,
constipación).
� Aumento del apetito y del peso corporal.
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Puede observarse, especialmente en niños:
� Excitación, irritabilidad, insomnio y nerviosismo.
Se han reportado casos aislados de reacciones cutáneas graves de tipo:
� Eritema polimorfo.
� Síndrome de Stevens-Johnson.
8.6.5 Posología y forma de administración
∗ Adultos y niños de peso superior a 36 Kg: un comprimido dos veces al día, durante
las comidas.
∗ Niños de 6 meses a 3 años: 1/2 medida (2,5 ml = 0,50 mg) dos veces al día.
∗ Niños mayores de 3 años: 0,125 ml de jarabe por Kg. dos veces al día.
∗ Niños cuyo peso esté comprendido entre 14 y 36 Kg:
• 14 - 18 kg: 2 ml (0,4mg) 2 veces al día
• 19 - 25 kg. 3 ml (0,6mg) 2 veces al día.
• 26 - 35 kg. 4 ml (0,8mg) 2 veces al día.
• Más de 36 kg. 5 ml (1,0mg) 2 veces al día.
Si es necesario, la posología puede aumentarse de 0,5 a 1,0 ml por dosis.
Niños: La dosis máxima recomendada (10ml), contiene 12mg de alcohol etílico.
8.6.6 Contraindicaciones
La utilización de Ketotifeno no se recomienda en lactantes menores de 6 meses. Está
contraindicada la ingesta de bebidas alcohólicas durante el tratamiento. No administrar
junto con antibióticos orales debido a que puede observarse trombocitopenia reversible, así
como tampoco administrar a pacientes con hipersensibilidad al farmaco.
El Ketotifeno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática, con
disturbios cardiovasculares o metabólicos, en sujetos medicados con esteroides, y en
embarazo – Lactancia.
8.6.7 Interacciones medicamentosas.
Asociación desaconsejada:
- El alcohol, aumenta el efecto sedante de los antihistamínicos H1.
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La alteración del estado de alerta puede tornar peligrosa la conducción de vehículos y el
manejo de máquinas, por lo que hay que evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de
medicamentos que contengan alcohol.
Asociaciones a tener en cuenta:
-Atropina y otras sustancias atropínicas (antidepresivos imipramínicos,
antiparkinsonianos, anticolinérgicos, antiespasmódicos, atropínico disopiramida,
neurolépticos fenotiazínicos): adición de los efectos indeseables de la atropina, como
retención urinaria, constipación, sequedad de la boca.
-Otros depresores del sistema nervioso central
Antidepresivos sedantes, barbitúricos, clonidina y derivados, hipnóticos, derivados
morfínicos, (analgésicos y antitusivos) metadona, ansiolíticos, neurolépticos, talidomida,
pueden aumentar la depresión central, pudiendo tener consecuencias importantes en los
casos de conducción de vehículos y el manejo de máquina.
Antidiabéticos orales: debe evitarse la asociación conjunta con antidiabéticos orales, ya que
puede provocar, en algunos pacientes, trombocitopenia reversible.
8.6.8 Sobredosis
Los signos de intoxicación, observados por sobredosis masiva accidental (120 mg), son
los siguientes:
1. somnolencia
2. confusión
3. disminución o aumento de la frecuencia cardíaca o respiratoria, excitación y
convulsiones.
El tratamiento es solamente sintomático y es necesario reestablecer las funciones
circulatoria y respiratoria.
Conducta a seguir: si el producto ha sido absorbido recientemente, se podrá practicar un
lavado gástrico y administrar carbón activado.
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3.8Especificaciones para el Diseño y Formulación:
• Selección de la forma de administración: comprimidos de disolución rápida de 1mg de
Ketotifeno.
• Selección de auxiliares de formulación: se utilizarán manitol granulado, Croscaramelosa
Sódica, estearato de magnesio.
• Selección del método de preparación:la preparación de los comprimidos es por compresión
directa, donde se pesan los componentes, se mezclan y se comprimen.
• Especificaciones del producto:
� Propiedades organolépticas: polvo blanco, fino, sabor amargo.
� Uniformidad de contenido:Los comprimidos deben contener el equivalente de no
menos de 85% y no más de 115% de Ketotifeno de lo declarado sobre la fórmula
química C19H19N0S,C4H4O4.
� Uniformidad de peso:Este ensayo se realiza a 20 comprimidos, se pesan de manera
individual cada comprimido y para aquellos con peso menor a 80 mg, por lo menos
18 de los pesos deben estar dentro del ± 10% del peso teórico, y los restantes deben
incluirse en ± 20%.
� Friabilidad: se pesan 10 comprimidos y se colocan en el tambor del friabulador,
seleccionar la velocidad de 25rpm por 4 minutos, en el transcurso de esta operación
los comprimidos se limpian y se pesan. La diferencia de peso observada permite
calcular la perdida, la cual debe de ser menor al 1%.
� Disolución:Se realizó un estudio de disolución de acuerdocon el aparato de paleta
USP 25 37+ 0,5 ºC, para lo que se utilizaron 500 ml de aguadestilada desairada
como medio de disolución removiendo a unavelocidad de 50 r.p.m. Se extrajeron
muestras de 5 ml a intervalos de 5, 10, 15 y 60 minutos.Se analizaron en un
espectrofotómetro a 302nm.
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� Desintegración:Debe desintegrarse en menos de 3 minutos, en condiciones
específicas de Temperatura 35°-39°C.La prueba de desintegración se realizó por
triplicado con cada lote.
� Condiciones de almacenamiento: Conservar a temperatura ambiente entre 15°C -
30°C evitando la húmedad.
3.9Material y método:
� Tipo de estudio: Es un estudio experimental de desarrollo tecnológico que tiene por
objetivo la elaboración de comprimidos de disolución rápida de 1mg de Ketotifeno.
� Universo: Son las nueve formulaciones presentadas en el diseño experimental.
� Muestra: Se trabaja con el universo debido a que son pocas las formulaciones.
� Selección del método de preparación:
Diseño Factorial 3k con K=2 (Factores)
Las formulaciones fueron obtenidas mediante la aplicación del diseño factorial 3k con k=2,
que es una técnica del diseño experimental, el cual permite investigar todas las
combinaciones posibles de los niveles de los factores o condiciones en cada prueba
completa. Es un experimento que contiene nueve formulaciones, en el cual se consideran
dos factores, cada uno de ellos a 3 niveles, donde para este estudio se tomaron dosvalores
de formulación;%(X1) Croscarmelosa Sódica y % (X2) Estearato de magnesio.
Utilizando el programa estadístico Design:
Design-Easeofrece distintas alternativas para la observación de los resultados y sus
tendencias. Los gráficos mostrados no tan sólo permiten el mejor análisis e interpretación
de los resultados, sino también una representación de los mismos de una manera más
comprensible.
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Es una herramienta de fácil uso, que permite por una parte planificar y ejecutar el trabajo
experimental de una manera eficiente, y por otra, realizar el análisis estadístico de los
resultados del experimento ejecutado en un tiempo muy breve.
� Variables:
Para este tipo de sistemas existen variables de respuesta, que se deben considerar como son:
Uniformidad de Contenido, tiempo de desintegración, tiempo disolución, y en menor grado
la dureza y friabilidad.
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� Operacionalización de las variables es la siguiente:
Variable Definición Indicadores
Uniformidad de contenido
Grado de repetibilidad que hay de la cantidad de
principio activo de un comprimido a otro con
respecto a la cantidad dosificada.
85.0 % - 115.0%
Uniformidad de peso
Es el grado de repetibilidad que hay en el peso de
un comprimido a otro con respecto al peso medio
de todo el lote.
60 mg ± 10%
Disolución Los objetivos de disolución son que el fármaco se
libere cercano al 100%, y que la velocidad de
liberación del lote sea uniforme para que estos
sean clínicamente efectivos.
El 85 % en 60 min.
Desintegración Es el estado en el que cualquier residuo de la
unidad permanece en la malla del equipo de
prueba como una masa suave.
menos de 3 minutos
Dureza Es la capacidad de resistencia a la penetración,
la dureza se mide presionando un dispositivo
sobre la superficie del comprimido.
0.5 -1 Kg
Friabilidad Es la resistencia al desgaste, se considera que
una pérdida del orden del 1%, permite
garantizar una buena resistencia de los
comprimidos.
menor del 1%
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� Reactivos
• Ketotifeno Fumarato
• Manitol granulado
• Croscarmelosa Sódica
• Estearato de magnesio
• Talco
• Polivinilpirrolidona
• Agua Destilada
• Cloruro de Sodio
• Cloruro de Potasio
• Cloruro de calcio
• Acido Cítrico
• Nipagin Sódico
• Nipazol Sódico
• Carboximetil celulosa Sódica
Fórmula Cuali-Cuantitativa
Nombre del componenteNombre del componenteNombre del componenteNombre del componente FunciónFunciónFunciónFunción (mg) utilizados(mg) utilizados(mg) utilizados(mg) utilizados
%%%%
Ketotifeno Fumarato Principio activo 1
Manitol granulado Diluente, Desintegrante 54.8
Croscaramelosa sódica Súper desintegrante 2
Estearato de magnesio Lubricante 0.1
Talco Deslizante 0.1
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
A excepción del principio activo, los demás compuestos de la fórmula se les variaran sus
concentraciones a utilizar para encontrar el comprimido adecuado de disolución rápida que
cumpla con las especificaciones establecidas.
Los compuestos cuyas concentraciones se harán variar son:
� Croscaramelosa sódica
� Estearato de magnesio
Matriz de Experimento
mg
Formulación L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9
Ketotifeno Fumarato 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Croscarmelosa Sódica 2 3 4 2 3 4 2 3 4
Estearato de Magnesio 0.1 0.1 0.1 0.15 0.15 0.15 0.2 0.2 0.2
Talco 0.1 0.1 0.1 0.15 0.15 0.15 0.2 0.2 0.2
Manitol granulado 56.8 55.8 54.8 56.7 55.7 54.7 56.6 55.6 54.6
Total 60 60 60 60 60 60 60 60 60
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Método de preparación
1. Pesar los componentes de la fórmula.
2. Colocar en bolsa plástica el manitol granulado y el principio activo, y mezclar
manualmente por 5 minutos.
3. Adicionar el resto de excipientes a la mezcla del paso #2, y mezclar durante otros 5
minutos.
4. Preparar en un Beaker de 250ml, una solución de 1 gramo de Polivinilpirrolidona
disuelto en 20ml de agua destilada, sometido a agitación constante (agitador
eléctrico) por tiempo requerido.
5. Pasar la mezcla del paso #3 por tamiz 0.40mm, luego humectar el polvo con la
solución de PVP hasta obtener una masa granulable.
6. Secar la masa granulable en horno a temperatura de 40°C por 20 minutos.
7. Calibrar el granulo seco por tamiz de 1.6 mm.
8. Se realiza la prueba de fluidez en un embudo plástico.
9. Comprimir en punzones número 7.
� Plan de Análisis:
Para lograr la optimización de la formulación de los comprimidos de disolución rápida de
Ketotifeno, se utilizó el programa estadístico Design este, nos facilitó el análisis de la matriz
experimental logrando así diferenciar cual de las formulaciones cumple con los
requerimientos, es decir posee mejores características.
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
� Equipos y materiales:
Tableteadora
a. Marca: Stockes
b. Modelo: FKJ596S
c. Serie: 554RBD
d. Voltaje: 110v
e. Ubicación: Departamento de Tecnologia Farmacéutica 3er piso. Campus Medico.
f. Utilización: Compresión de polvo
g. Fabricación: Acero inoxidable y metal
h. Requerimiento: Energía eléctrica.
Balanza analítica:
a. Marca: OHAUS
b. Modelo: 5457
c. Voltaje: 110v
d. Ciclaje: 60 Hz
e. Ubicación: Departamento de Tecnologia Farmacéutica, 3er piso. Campus Medico
f. Utilización: Pesar cantidades pequeñas de materiales
g. Requerimiento: Energía eléctrica
Friabulador
a. Marca: Erweka
b. Modelo: TA3R
c. Voltaje: 110v
d. Ciclaje: 60Hz
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
e. Ubicación: Área de sólidos del laboratorio MDM
f. Utilización: Determinación de desgaste de las tabletas
g. Requerimiento: Energía eléctrica
Deshumificador
a. Marca: LG
b. Modelo: VLKHR8F47
c. Serie: 62477
d. Voltaje: 110v
e. Ciclaje: 60Hz
f. Ubicación: Área de sólidos del MDM
g. Utilización: Control de humedad relativa
h. Requerimiento: Energía eléctrica
Disolutor
a. Marca: Hanson Research, SR8 Plus. Dissolution Test Station
b. Modelo: 64-705-058
c. Serie: 1199-2009
d. Voltaje: 115v
e. Ciclaje: 60Hz
F. Ubicación: departamento de Industria Farmaceutica,2do piso. Camousmèdico.
G. utilización: Ensayo de disolución
h. Requerimiento: Energía eléctrica
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Espátula
Horno
Bolsas plástica de 5 lb
Atomizador
Tamiz 1.6 y 0.4 mm
Pana plástica
Beaker y probetas
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Resultado
*CC Na: Croscarmelosa Sódica.*Est Mg: Estearato de Magnesio. *Desint: Desintegración.*UdC: Uniformidad de Contenido.
Concentraciones Variables
Formulación CC Na Est Mg Dureza %F Desint U.D.C Disln.
1 2 0.10 0.88 0.83 1.54 99.73 91.33
2 3 0.10 0.70 0.79 1.91 99.93 91.81
3 4 0.10 0.67 0.83 1.15 99.57 92.72
4 2 0.15 0.70 0.86 1.49 98.79 95.40
5 3 0.15 0.84 0.69 1.00 101.1 94.67
6 4 0.15 0.86 0.74 1.11 99.13 95.26
7 2 0.10 0.73 0.65 1.19 99.93 91.81
8 3 0.20 0.77 0.83 1.29 100.32 96.21
9 4 0.20 0.73 0.83 1.03 100.27 91.62
X 0.76 0.78 1.26 99.65 93.43
SD 0.08 0.073 0.35 1.03 1.82
4.1 Resultados del experimento
Variable Especificación Resultado
Dureza 0.5 – 1 kg Cumple
Friabilidad Menor 1% Cumple
Desintegración 3 minutos Cumple
Uniformidad de contenido 85.0% – 115.0% Cumple
Disolución 85 % en 60 minutos Se obtuvo más del 90% en 60 minutos
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
4.2Optimización de la Formulación 1
Formulación CC Na
%
Est Mg
%
Dureza
Kg
%F Desint
min
UDC
%
Disln %
1.1 2 0.1 0.71 0.5969 1.518 99.563 91.022
1.2 2 0.1 0.75 0.6287 1.092 99.579 91.11
1.3 2 0.1 0.72 0.7797 1.308 99.585 91.32
X 0.73 0.668 1.306 99.576 91.15
SD 0.021 0.098 0.213 0.011 0.1537
*CC Na: Croscarmelosa Sódica *Est Mg: Estearato de Magnesio
*Desint: Desintegración*UdC: Uniformidad de Contenido
4.3 Criterios del Programa estadístico Desing Expert
Variable Valor teórico Valor práctico
Dureza 0.88 0.70
Friabilidad 0.82 0.68
Desintegración 1.54 1.30
UDC 99.75 99.57
Disolución 91.32 91.15
*UdC: Uniformidad de contenido
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
4.4 Factores que afectan la respuesta de las variables
Variables CC Na Est Mg CCNa*Est Mg
Dureza _ X X
Friabilidad _ _ _
Desint X X X
UDC X X X
Disolución X X X
*CC Na: Croscarmelosa Sódica*Desint: Desintegración
*Est Mg: Estearato de Magnesio *UdC: Uniformidad de contenid
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Gráfico N° 1
Gráfico N°2
0,88
0,70
0,00
0,10
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
1,00
1 2
Kg
0,830,79
0,00
0,10
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
1,00
1 2
% F
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
47
4.5 Gráficos
0,700,67
0,70
0,84 0,86
3 4 5 6
N° Lote
DurezaDurezaDurezaDureza
0,790,83 0,86
0,690,74
0,65
3 4 5 6 7
N° de lote
FriabilidadFriabilidadFriabilidadFriabilidad
0,730,77
0,73
7 8 9
0,65
0,83 0,83
8 9
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Gráfico N°3
Gráfico N°4
1,54
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
1 2
Tie
mp
o (
min
)
99,73
95,00
96,00
97,00
98,00
99,00
100,00
101,00
102,00
1
% K
etotifeno
Uniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenido
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
48
1,91
1,15
1,49
1.00
1,111,19
2 3 4 5 6 7
N Lote
DesintegraciónDesintegraciónDesintegraciónDesintegración
99,93
97,57
98,79
101,14
99,13
2 3 4 5 6
N° Lote
Uniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenidoUniformidad de contenido
1,191,29
1,03
8 9
99,93100,32 100,27
7 8 9
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Gráfico N°5
91,3391,81
88,00
89,00
90,00
91,00
92,00
93,00
94,00
95,00
96,00
97,00
1 2
% D
isuelto
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
49
92,72
95,40
94,6795,26
3 4 5 6
N° Lote
DisoluciónDisoluciónDisoluciónDisolución
91,81
96,21
91,62
7 8 9
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
Gráfica N°1
Gráfica N°2
An
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1
86
88
90
92
94
96
98
100
102
1
%
Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
50
Gráficos de OptimizaciónGráficos de OptimizaciónGráficos de OptimizaciónGráficos de Optimización
Análisis de los resultados
2 3
NNNN°°°° de lotede lotede lotede lote
Parámetros fisicosParámetros fisicosParámetros fisicosParámetros fisicos
2 3
N Lote
Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido
Dureza kg
Friabilidad %
Desintegración
t(min)
Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido Ensayos de Disolución y Uniformidad de Contenido
UDCUDCUDCUDC
DisoluciónDisoluciónDisoluciónDisolución
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
51
Análisis de los resultados
Mediante los programas estadísticos Design Expert V 6.0 (Stat-Ease, Inc. Minneapolis,
Min) se analizaron los datos obtenidos, para una mejor comprensión de la influencia que
tuvieron los factores sobre cada variable de estudio.
En el ensayo de dureza realizado a los comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno, los
factores Estearato de Magnesio y la combinación Estearato de Magnesio –
Croscarmelosa Sódica incidieron significativamente en este resultado, debido a que
ambos factores en su condición de lubricante-Antifricción y desintegrante,
respectivamente, tienden a aumentar la fuerza del comprimido cuando se encuentran a
bajas dosis.
Con los análisis estadísticos podemos decir que la Friabilidad no sufrió influencia de
ninguno de los factores, pues los valores del coeficiente Z son menores a la probabilidad
teórica, sin embargo se obtuvieron valores aceptables de esta variable, podemos
mencionar que la friabilidad es dependiente de la dureza de los comprimidos, entre más
fuerza posean estos, menor será el porcentaje de desgaste que sufrirán.
Los factores Estearato de Magnesio, Croscarmelosa Sódica y la interacción de ambos,
inciden en el tiempo de Desintegración y % de disolución, cabe señalar que la
Croscarmelosa Sódica por su naturaleza fibrosa proporciona excelentes posibilidades de
absorción de agua y su estructura química reticulada presenta alta propiedades de
hinchamiento lo que induce a una disgregación más rápida de las partículas del
comprimido, con la consiguiente desintegración del mismo.
En la uniformidad de contenido las concentraciones de los factores Estearato de magnesio
y Croscarmelosa Sódica, junto a la interacción entre ambos inciden de manera
significativa en que sean constantes los porcentajes de principio activo liberado, mediante
el cual demostramos que el paciente recibirá la dosificación adecuada.
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
52
Para comprobar la robustez del pronóstico, procedimos a elegir una de las propuestas más
alejada de la formulación ideal, por lo cual se procedió a elegir la formulación 1
realizando un triplicado de esta formulación, para comparar los resultados obtenidos
prácticamente con los valores de las predicciones de este programa.
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
53
Conclusiones
La elaboración de los comprimidos de Ketotifeno se llevo a cabo mediante el método de
Granulación por vía húmeda, siendo de mucha ayuda el diseño experimental, porque nos
permitió conocer el conjunto de puntos experimentales que pueden formarse considerando
todas las posibles combinaciones de los niveles de los factores, encontrando las siguientes
influencias:
� En la Dureza se presentaron 2 influencias; incide un factor a una vía en este caso
ejercida por el factor Estearato de Magnesio y una a dos vías ejercida por la interacción
CCNa*EstMg.
� En la friabilidad no se presento ninguna influencia.
� En cambio en los ensayos de desintegración, Uniformidad de Contenido y Disolución
se presentaron 3 influencias:2 influencias de una vía ejercida por el factor CCNa y la
otra por el factor EstMg y 1 influencia a dos vías ejercida por la interacción CCNa*
EstMg.
Con la utilización del diseño experimental se implemento el desarrollo de comprimidos de
disolución rápida de Ketotifeno, ahorrando tiempo y costos en los procesos de fabricación.
Los comprimidos obtenidos tienen ventajas sobre los comprimidos convencionales entre las
que podemos mencionar:
� Fácil deglución en crisis asmáticas.
� Se da una mejor absorción del principio activo.
� Por estar destinados a disolverse en la cavidad oral se da la disminución del efecto del
primer paso.
� Presentan mejor biodisponibilidad.
Así como también este diseño experimental aportó herramientas eficaces para demostrar
que la formulación la cual se optimizó, genera datos que son reproducibles.
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
54
La realización de los controles en proceso de Uniformidad de peso, dureza, friabilidad,
desintegración, uniformidad de contenido y disolución fue muy importante, dado a que nos
garantiza la calidad de los comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno al momento de
su fabricación y como producto terminado.
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
55
Recomendaciones
• Promover la realización de trabajos de desarrollo tecnológico, para cumplir con las
exigencias de la industria farmacéutica, formando profesionales con una visión
innovadora.
• A la industria Farmacéutica Nicaragüense que retome la elaboración de este tipo de
producto, en vista, que ofrece muchas ventajas como son no requieren elevados
costos de producción y contribuyen a mejorar la calidad de vida de los pacientes
asmáticos, garantizando un mayor cumplimiento de su tratamiento.
• A los pacientes asmáticos informarse sobre esta novedosa presentación, puesto que
son comprimidos de fácil administración, agradable al paladar y vienen a dar
respuesta inmediata a crisis repentinas de asma.
Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
56
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Comprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mgComprimidos de disolución rápida de Ketotifeno 1mg
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27. Rowe Raymond C, Sheskey Paul J & Quinn Marian E. (2009). Handbook of
Pharmaceutical Excipients. Washington, USA. Data StandardsLtd, Frome, Somerset
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o Flujograma de proceso Vía Húmeda
Materia
Prima
Inspecc
ión
Pesada
Mezcla Materia Prima
Humedecimiento Solución Aglutinante
Granulación Húmeda
Secado
Granulación seca
Mezcla Final
Compresión
Acondicionamiento
Almacenamiento de
producto terminado
Material de
acondicionamiento
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o Elaboración de saliva artificial
2.1 Fórmula Cuali-cuantitativa
1. Cloruro de potasio 18.5% ----------------------------------- 1ml
2. Cloruro de Sodio 20% ----------------------------------- 1.32ml
3. Cloruro de Calcio 10% ------------------------------------ 1.23 ml
4. Ácido cítrico ----------------------------------- 1.5g
5. Nipagin Sódico ------------------------------------ 0.25g
6. Nipazol Sódico ------------------------------------ 0.06g
7. Carboximetil Celulosa Sódica -------------------------------- 3.1g
8. Agua destilada csp ------------------------------------- 300ml
2.2 Materiales:
� Beaker de 500ml � Espátula � Termómetro � Agitador Manual
2.1 Método patrón:
o Colocar en una cocina a °10C, el Beaker con 200ml de agua destilada, añadir los componentes en el siguiente orden: Nipagin sódico, Nipazol sódico, ácido cítrico, Cloruro de calcio, cloruro de sodio y cloruro de potasio, agitación constante hasta completa disolución de los componentes.
o Incorporar a la solución la Carboximetil celulosa sódica subir la temperatura a 60 °C y mantener agitación hasta que desaparezcan los grumos.
o Dejar reposar por 24 horas antes de envasar.
o Almacenar en un recipiente plástico opaco.
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3 Fichas Bibliográficas de los excipientes
Croscarmelosa Sódica
Descripción Se presenta como un polvo sin olor, de color blanco o gris.
Solubilidad Insoluble en agua, a pesar que se dilata rápidamente4-8veces su volumen originalen contacto con el agua. Prácticamente insoluble en acetona, etanol y tolueno
Usos farmacéuticos Desintegrante en cápsulas, tabletas y gránulos.
Propiedades Físico-
químicas
pH=5.0-7.0en dispersiones acuosas Densidad (a granel) 0,529 g/cm3 de Ac-Di-Sol Superficie específica 0,81 0.83m2 / g
Incompatibilidad La eficacia de ladesintegración, de la Croscarmelosa sódica,puede tener disminuciónenlas formulaciones de comprimidospreparadosya sea por granulación húmedao un procesode compresión directaque contienen excipientes higroscópicostalescomo el sorbitol. No es compatible conácidos fuertes oconsales solubles dehierro yotros metalescomo el aluminio,el mercurio y elzinc
Manitol granulado
Descripción Es unpolvo o gránulos de flujo libre, de color blanco,cristalino, inodoro. Tiene un sabordulce,casi tandulce como laglucosay la mitad dedulce que la sacarosa, y que conlleva una sensación derefrigeraciónen la boca. Microscópicamente, aparece como agujas ortorrómbicacuando secristaliza a partir dealcoholmuestrapolimorfismo.
Solubilidad Soluble en álcalis, prácticamente insoluble en éter.
Usos farmacéuticos Diluyente, plastificante, edulcorante, diluyentede tabletas y cápsulas; agente terapéutico, agente de tonicidad.
Propiedades Físico-
químicas
Densidad (a granel): 0,430 g/cm3 para el polvo; 0,7 g/cm3 de gránulos. PKa = 13,5 a 18° C; Punto de inflamación <150°C; Punto de fusión 168°C
Incompatibilidad Es incompatible con la infusión de xilitol y puede formar complejos con algunos metales como el aluminio, cobre y de hierro.
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Talco
Descripción Es muy fino, color blanco o blanco parduzco, incoloro, impalpable, cristalino. Es adherible a la piel.
Solubilidad Prácticamente insoluble en disolución ácida y alcalina, solventes orgánicos y agua.
Usos farmacéuticos Diluente y lubricante en tabletas y cápsulas, suavizante.
Propiedades Físico-
químicas
pH= 6.5-10 para 20%p/v. Higroscopicidad: Absorbe insignificativamente cantidad de agua a 25 °C y humedad relativa 90%.Gravedad específica: 2.7
Incompatibilidad Incompatible con compuestos de amonio cuaternario.
Estearato de Magnesio
Descripción Polvo fino, blanco, precipitado, impalpable, pulverizado de muy baja magnitud de densidad, tiene un extremado olor y color característico, la pulverización es craso al tacto.
Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, etanol y etanol (95%), éter. Ligeramente soluble en benceno y etanol caliente.
Usos farmacéuticos Lubricante en cápsulas y tabletas, también la formulación de cosméticos y alimentos.
Propiedades Físico-
químicas
Densidad=1.03-1.08g/cm3; p.e=250°C, pf=88.5°C, Polimorfismo: trihidratado, forma acicular.
Incompatibilidad Con ácidos fuertes, álcalis y sales de hierro, evitar mezclas con materiales de fuerte oxidación.
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Polivinil Pirrolidona
Descripción Polvo fino, blanco o cremoso, incoloro o casi inoloro higroscópico.
Solubilidad Ligeramente soluble en ácido, CHCl3, etanol, metanol y agua, prácticamente insoluble en éter, hidrocarburo, aceite mineral.
Usos farmacéuticos Usado en una variedad de formulaciones farmacéuticas, principalmente en forma de solución durante los procesos de granulación, agente suspensor y aglutinante.
Propiedades Físico-
químicas
pH=3-7, Densidad=1.17g/cm3, p.f=150°C.
Incompatibilidad Se ve afectada la eficacia de preservantes como timeral, formadores de complejo con resina sintética y naturales.
Agua destilada
Descripción Liquido transparente, incoloro, inoloro e insípido.
Solubilidad Es miscible en solventes más polares.
Usos farmacéuticos Utilizado como solvente y como vehículo para muchas formulaciones farmacéuticas.
Propiedades Físico-
químicas
p.eb: 100°C , p.f: 0 °C
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Carboximetil Celulosa Sódica
Descripción Polímero semisintético, polvo blanco, incoloro e inodoro
Solubilidad Prácticamente insoluble en acetona, etanol, éter y tolueno. Fácilmente dispersable en agua a toda temperatura formando soluciones coloidales.
Usos farmacéuticos Agente de revestimiento, agente estabilizante, agente suspensor, agente viscosante.
Propiedades Físico-
químicas
Densidad: 0.75g/cm3 pH: 7.5 p.f: 227 °C PKa: 4.30 Viscosidad: 5- 4000cP.
Incompatibilidad Soluciones fuertemente ácidas y con sales solubles de hierro y algún otro metal tal como aluminio, mercurio y zinc. Goma Xatan
Cloruro de sodio
Descripción Se presenta comoun polvo cristalino blancoo incoloro tiene un sabor salado.
Solubilidad Muy poco soluble en etanol y soluble en agua 1 en 2.8 y 1 en 2.6 a 100°C
Usos farmacéuticos Diluyentede comprimidos y cápsulas, agente de tonicidad.
Propiedades Físico-
químicas
pH = 6.7–7.3, p.eb=1413°C , p.f=804 °C.
Incompatibilidad Soluciones acuosas de cloruro de sodio son corrosivas para el hierro. También reaccionan para formar precipitados de plata, plomo y sales de mercurio. Fuerte agentes oxidantes liberan el cloro de las soluciones de sodio acidificado cloruro.
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Cloruro de Potasio
Descripción Se presenta como un polvo blanco cristalino inodoro o cristales incoloros, conun sabor desagradable.
Solubilidad Prácticamente insoluble en Acetona y éter, muy soluble en agua.
Usos farmacéuticos Agente terapéutico; agente de tonicidad. Propiedades Físico-
químicas
pH =7 para una solución acuosa saturada en 15°c. p eb=1500°C. p f=790°C Densidad de 1,99 g/cm3; 1,17 g/cm3, para una solución acuosa saturada a 15°C.
Incompatibilidad Reacciona violentamente contrifluoruro de bromo ycon una mezcla deácido sulfúrico ypermanganato de potasio.La presencia de ácido clorhídrico, cloruro de sodio y magnesioclorurodisminuye la solubilidad delcloruro de potasioen el agua.Las soluciones acuosas decloruro de potasioformanprecipitados conlas sales de plomoy plata.
Acido Cítrico
Descripción Se produce en forma de cristalesincoloroso translúcidos, o como unpolvo cristalino blanco, eflorescente. No tiene olory tiene unsabor ácidofuerte.La estructura cristalinaesortorrómbica
Solubilidad Solubleen1,5 partes deetanol (95%) y 1 en menosde 1 partede agua,poco solubleen el éter.
Usos farmacéuticos Agente acidificante, antioxidante, agente tampón, agente quelante; potenciador del sabor, conservantes.
Propiedades Físico-
químicas
pH = 2,2 (1% p/ v de solución acuosa) Constante de disociación pKa1: 3,128 a 25°C; pKa2: 4,761 a 25°C; pKa3: 6,396 a 25°C. Densidad de 1,542 g/cm3 ; Punto de fusión: 100°C
Incompatibilidad Esincompatible con eltartrato de potasio, álcalis y carbonatosy bicarbonatosalcalinotérreos, acetatos, y sulfuros.Incompatibilidadestambién incluyenagentes oxidantes, bases, la reducción deagentes, y los nitratos.Espotencialmente explosivaen combinación conmetalnitratos.En el almacenamiento, la sacarosa puede cristalizara partir de jarabesdela presencia deácido cítrico
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Nipazol (Propilparabeno)
Descripción Es un polvo blanco, cristalino, inodoro e insípido.
Solubilidad Muy soluble en acetona y éter, soluble en agua a 80°C Usos farmacéuticos Preservante antimicrobiano Propiedades Físico-
químicas
Punto de ebullición= 295°C Densidad (a granel) 0,426 g/cm3 Constante de disociación pKa = 8,4 a 22°C Punto de inflamación 140°C
Incompatibilidad La actividad antimicrobiana depropilparabenose reduce considerablementeen presenciade surfactantes no iónicos, como resultado de micelización. Propilparabenocambia de coloren presenciade hierro yestá sujetoa la hidrólisis porálcalisdébiles yácidos fuertes.
Nipagin (Metilparabeno)
Descripción Se presentaen forma de cristalesincoloros oun polvo cristalino.No tiene olor.
Solubilidad Prácticamente insoluble en aceite mineral y soluble en agua a 80°C
Usos farmacéuticos Preservante antimicrobiano. Propiedades Físico-
químicas
Densidad : 1,352 g/cm3 pKa = 8,4 a 228C Punto de fusión :125-128°C
Incompatibilidad Incompatibilidadescon otras sustancias,tales como bentonita,trisilicato de magnesio, talco, tragacanto, alginato de sodio,aceites esenciales, sorbitol y atropina.