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EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL
Y ANSIEDAD
Dr. Francisco Cornejo Moscoso
2005
EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL
• Interfase primaria SNC-Sistema Endocrino
• Amplificación de señal
• Cambio de pulsos de secreción
EJE H-H-A
• CRH y Vasopresina• ACTH• Glucocorticoides• Mineralocorticoides• Andrógenos
EJE H-H-A
• CRH: neuropéptido de 41 aa sintetizado en NPV estimula liberación de ACTH• ACTH: neuropéptido de 39 aa sintetizado en hipófisis anterior liberado en pulsos ritmo circadiano controlado por NSQ sistema de feedback autoregulatorio• CORTISOL: sintetizado en corteza adrenal
EJE H-H-A Y ESTRES
EJE H-H-A Y ESTRES
• Estrés agudo libera CRH, ACTH , Cortisol y NA del L. C. a través de receptores R1 y alfa 1
• Rápida regulación a la baja de receptores• Resistencia al feedback• Al terminar el estrés, aumenta densidad de
receptores sapolsky rm et al biol psych 1990
• Exposición previa al estrés aumenta liberación de corticoides al subsecuente estrés
dallman mf et al endocrin 1973
• No se conocen bien los factores que producen adaptación o sensibilización al estrés crónico
dallman mf et al endocrin 1973
• Estresores en períodos críticos del neuro desarrollo ejercen efectos a largo plazo :
• ratas deprivadas• humanos deprivados y maltratados• ratas con alteraciones conductuales cuando adultas
levine s et al psychoneuroend 1993 • Experiencias tempranas positivas en períodos
críticos tienen efectos benéficos sobre la capacidad para responder a las amenazas
meaney mj et al science 1988
• Existe un alto grado de plasticidad en los sistemas neurales que responden al estrés que “programan” futuras respuestas biológicas al estrés
charney d et al neuroscychop 2001
• Diferencias regionales en la regulación del CRH pueden jugar un rol mayor en la mediación del miedo y ansiedad shulkin j et al psychoneuroendocryn 1989
• Feedback inhibitorio del CRH ocurre en NPV makino s et al brain res
1994 • En estrés por inmovilización, disminuye RNAm
CRH en hipófisis y aumenta en NPV pero no se altera en la CE de la Amígdala o del Núcleo de la Estría Terminal (BNST) swanson lw j comp neurol 1989
• Feedback corticoide de CRH extra hipotalámico contribuye a la producción de ansiedad
• Receptores 1 y 2 del CRH juegan roles recíprocos en la respuesta ansiosa
koob gf et a brain res 1999
• Ratones deficientes en CRH R1 exhiben ansiedad disminuida timpll p et al nat genet 1998
• Ratones deficientes en CRH R2 , aumentan las respuestas ansiosas kishimoto t et al nat genet 2000
• Afinidad del CRH es más alta para R1• Antagonistas R1 inhiben respuestas ansiosas habib ke et al proc natl acad sci usa 2000
EJE H-H-A Y TRASTORNOS ANSIOSOS
• TEPT y anormalidades CRH
• Hallazgos inconstantes dependientes de muchas variables yehuda r et al arch gen psychiatry 1995
• TEPT: densidad aumentada de receptores glucocorticoides, hipersensibilidad a dosis bajas de dexametasona.
• Hipótesis: el aumento en función de receptores corticoides resulta en aumento del feedback al cortisol, provocando hipocortisolemia periférica
mason jw et al j nerv mental dis 1988
TEPT
TEPT
• Estudio de Elizabeth Young 2004 :• 1200 pacientes con seguimiento de 10
años• Catecolaminas aumentadas en TEPT pero
NO en expuestos a trauma sin TEPT y en no expuestos
• Cortisol urinario normal en todos los grupos
• Cortisol alto en mujeres con TDM+TEPT
TEPT
• Disminución de cortisol luego de trauma, predice ocurrencia del TEPT yehuda r et al arch gen psy 1995
• CRH aumentado en TEPT por combate y respuesta aplanada del ACTH baker d et al am j psy 1999
• CRH hipotalámico y extra hipotalámico son regulados independientemente
shulkin j et al psychoneuroendocr 1998
TEPT
• Disminución de volumen hipocámpico en TEPT debido a aumento del cortisol en el primer mes, corroborado por experimentos en ratas hawk lw et al psychosomatic med 2000
• Reversible o no• Disminución de volumen hipocámpico
como rasgo harney d et al neuroschych 2001
PANICO
• Eje H-H-A y CRH con hallazgos menos consistentes
• Estudio de secreción de ACTH y Cortisol en orina de 24 horas: elevación sutil nocturna abelson jl et al arch gen psy 1996
• Algunos estudios con ACTH aplanado tras CRH pero otros no
• Pánico es muy heterogéneo
CRH Y NORADRENALINA
• CRH aumenta disparos del L. Ceruleus• Noradrenalina estimula CRH en NPV• En estrés crónico el LC media liberación de NA
en NPV smagin gn et brain res bull 1995
• Cortisol liberado por estrés inhibe CRH y NA en NPV
• Glucocorticoides median estimulación de CRH mediada por NA pacak k et al front neuroendocr 1995
• NA, Cortisol y CRH son parte de un sistema funcional homeostático
CRH Y NORADRENALINA
• Interrelación NA/CRH median memorias traumáticas mcgaugh jl annu rev neurosc 1989
• Corticoides median memoria hipocámpica
• NA median memoria amigdalina roozendaal b psychoneuroendocr 2000
• Supresión corticoidea bloquea memoria inducida por anfetaminas
• Propanolol bloquea la memoria emocional
CRH Y NORADRENALINA
• Alteraciones de éstos dos sistemas explican las distorsiones de memoria en el TEPT:
fragmentación
hipermnesia
déficit de memoria declarativa
FARMACOS ANTI CRH