Eitner GN Stuttgart 2010 02 06 Folien für Handout - rbk.de · • Ziel-Proteinurie < 1 g/Tag • Beginn mit Ramipril 2.5 mg/Tag • hochtitriert jeweils um 1,25 mg • identische

GlomerulonephritisGlomerulonephritis

Frank Eitner

[email protected]

© K. Zerres 2004

Klinik für Nephrologie und Immunologie

Nephrologie Update Compact Stuttgart Februar 2010

Update Glomerulonephritis

IgA Nephropathie

Pathogenese der IgA Nephropathie

vermehrte Produktion von polymerem,

untergalaktosylierten IgAMukosa Knochenmark

verminderte hepatischeIgA-Clearance

vermehrte glomeruläreIgA-Ablagerung

Moldoveanu Z, Kidney Int 2007

IgANKontrollen(nierengesund)

Ein

he

ite

n/m

L

IgA Nephropathie Patienten haben erhöhte Serum-Spiegel von gering galaktosyliertem IgA1

90%

n=150 n=153

Gering galaktosyliertes IgA1 in der Pathogeneseder IgA Nephropathie

Barratt, Eitner, Feehally, Floege, NDT 2009

vermehrter Nachweis von gering galaktosyliertem

IgA1 im Serum

Plasmazell-Galaktosylierungsdefekt(vererbt oder erworben?)

Mobilisierung von Plasmazellen von der Mukosa in die Zirkulation?



IgA1 im Serum

Mesangiale Ablagerung und/oder in situ Formation von IgA1

Mesangialzellproliferation, extrazelluläre Matrixüberproduktion



?


Cα2

U Dimeres IgA mit Galaktose-defizienterHinge-Region

Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region + antiglycan antibodies

Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region + antiglycan antibodies

Tomana et al. J. Clin. Invest. 1999; 104: 73

Natürlich vorkommendeIgG- und IgA1-anti-Glykan-Antikörper

IgA Nephropathie Patienten haben IgG-Autoantikörpergegen gering galaktosyliertes IgA1 im Serum

Suzuki H, JCI 2009

IgANKontrollen

(nierenkrank)Kontrollen

(nierengesund)

Sig

na

lin

ten

sit

ät/

Po

sit

ivk

on

tro

lle

(%

)

Diagnose IgAN auf der Basis der Autoantikörper (>90% Kontrollen):

Spezifität 95%Sensitivität 88%



IgA1 im Serum

Bildung von IgG-Antikörpern gegen gering

galaktosyliertes IgA1

Mesangiale Ablagerung und/oder in situ Formation von IgG-IgA1

Immunkomplexen

Mesangialzellproliferation, extrazelluläre Matrixüberproduktion

1. Hit

2. Hit



Molekulares Mimikry getriggert durch Infektionen (viral/bakteriell)?

Toll-like Rezeptor Polymorphismen?

Somatische Mutationen in den IgGheavy chains?


Einschlußkriterien:

• bioptisch gesicherte IgAN, mindestens 8 Glomeruli

• Proteinurie > 0,5g/Tag, eGFR > 30ml/min/1,73m2

• Follow-up >3 Jahre

Retrospektive Analyse von:

• 300 Fällen (davon 250 Erwachsene, 50 Kinder)

• 15 Zentren in 11 Ländern und 4 Kontinenten, 19 Pathologen

Oxford Klassifikation der IgA-NephropathieOxford Klassifikation der IgA-Nephropathie

Roberts I et al., Kidney Int 2009

Histologische Prognoseparameter:

Mesangiale Hyperzellularität 0 = <50% 1 = >50% der Glomeruli

Endokapilläre Hyperzellularität 0 = nein 1 = ja

Segmentale Sklerose / Adhäsionen 0 = nein 1 = ja

Tubulusatrophie, interstit.Fibrose 0 = 0-25% 1 = 26-50% 2 = >50%

Prognostischer Wert glomerulärer + tubulointerstit. Befunde:

Cattran D et al., Kidney Int 2009

GFR-Verlust

GFR-Verlust

ml/min/1.73m²/Jml/min/1.73m²/J

Minimal mesangial bis 25% M0,E0,T0 30 -0.6 ± 3.0

> 26% M0,E0,T1-2 5 -1.0 ± 1.2

Mesangiale Hyperzell. bis 25% M1,E0,T0 89 -2.7 ± 5.5

> 26% M1,E0,T1-2 30 -7.9 ± 9.1

Endokapilläre Prolif. bis 25% M0/1,E1,T0 88 -3.0 ± 1.9

> 26% M0/1,E1,T1-2 23 -6.9 ± 1.2

GlomeruläreLäsionen

GlomeruläreLäsionen

Tubulus-Atrophie,

int. Fibrose

Tubulus-Atrophie,

int. Fibrose

MEST-Klasse

MEST-Klasse

Zahl d.Patien-

ten

Zahl d.Patien-

ten

Oxford Klassifikation der IgA-NephropathieOxford Klassifikation der IgA-Nephropathie

Manno C et al., Nephrol Dial Transplant. 2009Manno C et al., J Nephrol 2001

Prospective randomized controlled trial on steroids plus ramipril in proteinuric IgA nephropathy

Einschlußkriterien

• bioptisch gesicherte IgAN,

histologisch moderater Schaden (G2)

• Proteinurie ≥ 1 g/Tag

• eGFR ≥ 50 mL/min

Ramipril (n=49)Ramipril (n=49)

Steroide + Ramipril (n=48)Steroide + Ramipril (n=48)

• Ziel-Blutdruck < 120/80 mm Hg

• Ziel-Proteinurie < 1 g/Tag

• Beginn mit Ramipril 2.5 mg/Tag

• hochtitriert jeweils um 1,25 mg

• identische Ramipril-Therapie

• zusätzlich orales Prednison

• Gesamttherapiedauer 6 Monate

• initial 1 mg/kg/Tag für 2 Monate

• reduziert um 0.2 mg/kg/Tag pro Monat

-8

-6

-4

-2

0

-6.17

Mit

tle

rer

GF

R-V

erl

us

t/J

ah

r

(ml/

min

)

Ramipril

-0.56

Steroide+

Ramipril

Kommentare:

1) Eine der weltgrößten Therapiestudien (n=48-49 pro Arm)!

2) Supportiv-Therapie hat viele Probleme:

- Vor Beginn der Studie mindestens 4 Wochen ACE-H / ARB-Pause

- Mediane Baseline-Proteinurie (danach) 1,5 g/die

- Während der Studie mittlere wöchentliche Ramipril-Dosis in beiden Gruppen 4,5 mg/die*

3) Einschluss von Patienten, die früher schon immunsuppressiv behandelt wurden

�� Studie bestätigt, daß Steroid-Therapie wirksamer ist, wenn die supportive Therapie nicht ausgereizt ist

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10

p = 0,0003

Steroid-Therapie

<100% S-Krea Anstieg [%]

[Jahre]

Pozzi et al. JASN 2004

* - zugelassene Tageshöchstdosis = 10 mg

Manno C et al., Nephrol Dial Transplant. 2009Manno C et al., J Nephrol 2001

Prospective randomized controlled trial on steroids plus ramipril in proteinuric IgA nephropathy

Supportive versus

immunsuppressive Therapieder progressiven IgA Nephropathie

Gefördert vom

Optimale supportive Therapie(ACEi, ARB, Ziel-RR < 125/75 mm Hg, Statin, etc.)

Baseline nach 6 Monaten: RR, Proteinurie, GFR

Optimal supportiv(n=74)

ResponderProteinurie <0,75 g/d

optimale supp. Therapie;

periodisch Proteinurie

Non-Responder

Proteinurie ≥0,75 g/d

Ru

n-i

n P

hase

(6 M

onate

)S

tud

ien

-Ph

ase

(3 J

ahre

)

IgAN, 18-70 Jahre alt, GFR > 30 ml/min, Proteinurie ≥ 0,75 g/dplus Hypertonie oder GFR < 90 ml/min

Optimal supportiv + Immunsuppression

(n=74)

Drop-OutProteinurie > 3,5 g/d

GFR-Verlust > 30%

Proteinurie

>0,75 g/d

Randomisierung

StudiendesignStudiendesign

Supportive TherapieSupportive Therapie

Therapieziele

Ziel-RR <125/75 mmHg

Ziel-Proteinurie so niedrig, wie möglich

• antihypertensive Therapie nach aktuellen Leitlinien

• keine Festlegung auf definierte Präparate

• ACEi als Therapie der ersten Wahl, Dosissteigerung bis zur Maximaldosis in Abhängigkeit von RR und Proteinurie

• alternativ ARB (wenn ACEi nicht toleriert wird)

• weitere Antihypertensiva in Abhängigkeit der Entscheidung der individuellen Zentren

0

50

100

150

200

250

300

Feb 0

8

Apr 0

8

Jun 08

Aug 0

8

Okt 0

8

Dez

08

Feb 0

9

Apr 0

9

Jun 09

Aug 0

9

Okt 0

9

Dez

09

Rekrutierungsverlauf STOP IgAN- Stand 31.1.2010 -

Rekrutierungsverlauf STOP IgAN- Stand 31.1.2010 -

Laufzeit

IgA

NP

ati

en

ten

Studienpatientenn=242

randomisiertn=79

Stu

die

nze

ntr

en

Stu

die

nze

ntr

en

Update Glomerulonephritis

Membranöse Glomerulonephritis

Das Antigen der idiopathischen membranösen GN: Phospholipase A2 Rezeptor


Membr.GN

Membr.GN

Beck LH et al., NEJM 2009

CYC/PRED

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Jan 07 Apr 07 Okt 07 Dez 07 Mär 08 Apr 08

Serum Albumin (g/dl)Serum Albumin (g/dl)

Urine Protein/Kreatinin

SerumAnti-PLA2R Ak

SerumAnti-PLA2R Ak



Membr.GN

Membr.GN

Beck LH, NEJM 2009

+ blockierendes PLA2R FragmentAnti-PLA2R Antikörper

AGRINAGRINPLA2R

PLA2R-reaktives IgG = überwiegend IgG4 (= Haupt-IgG in Immundepots)

PLA2R und IgG4 ko-lokalisieren in Immundepots der Glomeruli von MN-Patienten

Das Antigen - Phospholipase A2 Rezeptor - ist auf humanen Podozyten nachweisbar.

Supportive Therapie der membranösen Glomerulonephritis

Polanco N, Praga M, JASN 2010

Retrospektive, multizentrische spanische Studie

n=328 mit primärer MN

primär supportiver Therapieansatz ohne Immunsuppression

Spontanremission(32%)

Keine Spontanremission

(68%)



Alter (Jahre) 51 ± 16

72

8,0

73 ± 32

61

MN mit Spontan-remission (n=104)


MN ohne Spontan-remission (n=224)


50 ± 17

58

6,6

84 ± 30

80

Männliches Geschlecht (%)

Proteinurie (g/d)

eGFR (ml/min)

ACE/ARB (%)

P =P =

Bei Diagnosestellung

n.s.

0,008

<0,003

<0,001

0,009



Alter (Jahre) 51 ± 16

72

8,0

73 ± 32

61





50 ± 17

58

6,6

84 ± 30

80

Männliches Geschlecht (%)

Proteinurie (g/d)

eGFR (ml/min)

ACE/ARB (%)

P =P =

Bei Diagnosestellung

Immunsuppression (%) 79

19

2,0

53 ± 35

0

0

0,4

79 ± 28

Dialysepflicht (%)

Proteinurie (g/d)

eGFR (ml/min)

Bei letztem Follow-up

n.s.

0,008

<0,003

<0,001

0,009

<0,001

<0,001

<0,001

0,06

Take-home messages

- Update Glomerulonephritis -

IgA Nephropathie• anti-Glykan Autoantikörper spielen eine Rolle in der Pathogenese

• Oxford-Klassifikation der Pathologie korreliert mit Prognose

• keine eindeutige Therapieempfehlung, STOP-IgAN Studie läuft

Membranöse GN

• anti-Phospholipase A2 Rezeptor Autoantikörper bei 70% der primären MN (korrelieren mit Klinik!)

• keine eindeutige Therapieempfehlung

Documents

Eitner GN Stuttgart 2010 02 06 Folien für Handout - rbk.de · • Ziel-Proteinurie < 1 g/Tag • Beginn mit Ramipril 2.5 mg/Tag • hochtitriert jeweils um 1,25 mg • identische