扁鵲（へんじゃく）の三兄弟

中国春秋時代に医者の三兄弟がいた。

三男（扁鵲）は王様に仕えて、当時最先端の医療で手術

や強力な薬を調合してどんな難病も直し中国全土に名

医として尊敬された。

次男は住んでいる地域の住民に対して病気の軽いうち

に重症にならないような治療をするので、たくさんの患

者から信頼され、やはり名声を得て金持ちになった。

長男は、病気にならない方法を説いて回り、その周辺で

は病気が少なかったが、あまりみんなから評価されず、

貧乏のままさびしく死んでいった。

沖縄からの警鐘

・ｱﾒﾘｶ占領時代の食生活を経験した世代に心筋梗塞が40代で多発

・特徴として軽度の糖尿病,高脂血症,高血圧の合併が診られた。

・軽症でも軽視せず、生活習慣病の治療を行なうｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝが必要

日経 2005年6月11日

琉球新報 2002年12月18日より作図

1位 1位 1位 1位 1位

1位 1位

5位 4位

26位

1980 1990 2000

沖縄男性の寿命２００５年に２６位に転落ー沖縄クライシスー

政府管掌健康保険生活習慣病予防検診受診者におけるﾒﾀﾎﾞﾘｯｸｼﾝﾄﾞﾛｰﾑﾘｽｸ保有者について第２１回政府管掌健康保険事業運営懇談会（2006.2.16）

都道府県別肥満度ランキング

世界各国における肥満者（BMI>30）の頻度

＜男性＞＜女性＞対象者年齢幅

西サモア（都市部）

クウェート

東ドイツ米国

サウジアラビア西ドイツ

チェコ共和国

英国

カナダ

オランダ

オーストラリア

ブラジル

日本

中国

※ 1988年と1994年の間に行われた調査で、利用可能な直近のデータを使用。

80 70 60 50 40 30 20 10 0 70605040302010

人口における割合（％）

25-69

18+

25-64

20-74

15+

25-69

20-65

16-64

18-74

20-59

20-69

15-64

25-64

20+

20-45

高度肥満の頻度が低いのに、糖尿病の頻度は米国とほぼ同じ

糖尿病

2007

1億2千7百万人2007

3億百万人

7.0% 7.8%

糖尿病

つまり日本人は軽度の肥満でも生活習慣病が発症しやすい肥満の程度だけが肥満関連疾患の発症を決めるのではない

高度肥満でも糖代謝と脂質代謝は正常を保つ

太った人が全て生活習慣病になる

わけではない。

少し太っただけで生活習慣病を発症

する人がいる。

太る程度、つまり脂肪の蓄積量のみ

が病気の発症を決めるのではない。

Tokunaga K, Matsuzawa Y, et al., Int J Obes 1983

Source: International Chair on Cardiometabolic Risk

www.cardiometabolic-risk.org

内臓脂肪蓄積が多彩な代謝疾患、心血管病の発症要因となる

インスリン抵抗性

２型糖尿病脂質異常

左室機能異常Yamashita S et al.

Diabetes Care 1996; 19: 287-91

Fujioka S et al.

Metabolism 1987; 36: 54-9

Nakajima T et al.

Am J Cardiol 1989; 64: 369-73

Kanai H et al.

Hypertension 1990; 16: 484-90

Kanai H et al.

Hypertension 1996; 27: 125-9

高血圧

冠動脈疾患

睡眠時無呼吸症候群

Nakamura T et al. Int J Obes Relat

Metab Disord 1997; 21: 580-6

Nakamura T et al. Atherosclerosis

1994; 107: 239-46

Shinohara E et al.

J Intern Med 1997; 241: 11-8

あずしも

0

1

2

3

4

男性 （n:2702）

内臓脂肪面積(cm2)

Nu

mb

er

of

Ris

k F

acto

rs

n

0

1

2

3

4

内臓脂肪面積(cm2)

女性 （n:850）

*

*

**

*

*

**

*

*

* p<

0.001

メタボリックシンドローム診断基準

男性≧85cm

女性≧ 90cm

内臓脂肪蓄積（ウエスト増加）

＋

1.血圧上昇

2.脂質異常

3.高血糖

の２つ以上

メタボリックシンドロームの診断基準

内臓脂肪蓄積 必須項目

ウエスト周囲径 男性≧85 cm

女性≧90 cm

空腹時高血糖 ≧ 110 mg/dl

低HDLコレステロール血症 ＜40 mg/dl

男女とも

高トリグリセライド血症 ≧150 mg/dl

上記に加え以下のうち２項目以上

収縮期血圧

≧85 mmHg

かつ／または

（内臓脂肪面積 男女とも≧100 cm2に相当）

≧ 130mmHgかつ／または

拡張期血圧

メタボリックシンドロームとは

• 高コレステロール血症とは独立した動脈硬化

のハイリスク病態

• 糖尿病、脂質異常（高TG, 低HDLコレステ

ロール血症）、高血圧が一個人に集積する複

合型リスク症候群

• 上流に過栄養と運動不足による内臓脂肪の

蓄積がある。

• 動脈硬化性疾患予防のための疾患概念で、

対策は生活習慣の改善による内臓脂肪減量

2008年4月 新健診スタート～腹囲とBMIで内臓脂肪蓄積リスクを判定～

1.健診対象者は40～70歳の国民、健康保険組合など公的医療保険の運営主体がその加入者に対し実施

(注)BMIは体重kg÷(身長m×身長m)。①に該当しない人でも保険運営者の判断で保健指導などの対象にすることは可能

指導必要度 高

積極的支援

指導必要度 低

情報提供

指導必要度 中リスク要素が少しあれば 動機付け支援

リスク要素がほとんどないと

①と②からリスク要素が多いと

検査結果などからその他のリスクを判定血糖、脂質、血圧など

腹囲とBMI(下の注参照)で内臓脂肪蓄積リスクを判定腹囲が男性85cm以上女性90cm以上またはBMI25以上はリスクが高い

①

②

2.保健指導 健診も指導も民間企業などへの委託可能

目標をつくって3～6ヶ月で生活習慣を改善へ面談や電話､メールなどで指導

1回の面談などによって生活改善の必要性などを説明

生活改善に関する情報を提供

必要度

の人にも提供高 中

年度までに生活習慣病有病者・予備軍の

％

削減が目標。狙いは医療費抑制

25

2015

2007年(平成19年)3月25日 日本経済新聞

炎

症

糖

尿

病

肥 満（内臓脂肪）

So many people were asking why

your waistline standards are 85 cm

for male and 90 cm for female, it

was so great that you bring the

answer and reason this time.

I was surprised JP government

communicates with people on

"visceral fat" basis, and everybody

uses the term "Metabo". The

Public Health tracking system is

well-established, too. It is difficult

for us now; however, I decide to

put more efforts next year.

2011 Metabolic Syndrome SymposiumNewspaper: China Daily News report 19/Sept/2011

Dr. Nishizawa

Ｑ１．なぜ内臓脂肪が蓄積すると多彩な

生活習慣病が発症するのか？

Ｑ２．なぜ動脈硬化が発症するのか？

これを解明するため、脂肪細胞の発現

遺伝子を網羅的に解析し、その性質を

明らかにした。

脂肪細胞はエネルギーを蓄える機能だけでなく、多彩なホルモン、サイトカイン、増殖因子などいわゆる生理活性物質を分泌する内分泌細胞であった！

アディポサイトカインの概念の確立

内臓脂肪

Gene 1997

Rib

oso

mal

pro

tein

s

Sec

reto

ryp

rote

ins

Cyto

pla

sm

ic

Pro

tein

s

Nu

cle

ar

pro

tein

s

Mem

bra

ne

pro

tein

s

Cyto

skele

ton

pro

tein

s

Sig

nal

tran

sd

ucti

on

En

erg

y

pro

du

cti

on

Mit

och

on

dri

al

pro

tein

s

30

20

10

0

Fre

qu

en

cy (

%)

30

20

10

0

Fre

qu

en

cy (

%)

脂肪組織は巨大な分泌臓器

皮下脂肪

脂肪細胞から分泌される活性物質（アディポサイトカイン）

高血圧

糖尿病

血管症

高脂血症

ＰＡＩ-1

ＨＢＥＧＦ

アディポネクチン

アンジオテンシノーゲン

ＦＦＡ

ＴＮＦα

遊離脂肪酸

レプチン 脂肪細胞

ＰＡＩ－１

内臓脂肪

動脈硬化ＰＡＩ-１

アディポネクチンの発見Anti-metabolic Syndrome Adipocytokine

Adiponectin発見の経緯

・ ヒトゲノムプロジェクトの一環としての脂肪組織発現遺伝子の解析結果BBRC (199５), Maeda et al.（大阪大学グループより報告）Adipose Most Abundant Gene Transcript 1: apM1

・ J.Biochem (1996), Nakano et al.（昭和大学グループより）Gelatin-binding protein of 28 kDa： GBP28

・ Adipocyte complement-related protein of 30 kDa: Acrp30

・ AdipoQ

■脂肪細胞特異的に発現■ 244アミノ酸からなり collagen repeat domain,

補体C1qに相同性の globular domain を有する。■血中では多様な分子量域に分布し、後に

高分子adiponectinと名付けた巨大分子を同定

apM1の特徴

アディポネクチンの発見

1 18 41 107 244

SSCollagen

Repeats

Globular

Domain

adipose specific

secretory protein

anti-atherogenic,

anti-inflammatory

properties

(Circulation 1999,2000,

2001, Blood 2000)

Available in Autoanalyzer System

Human Adiponetin Latex Kit

0 100 200 300

20

0

5

10

15

mg/mlPlasma

adiponectin

0 100 200 300

Plasma

PAI-180

60

40

20

0

ng/ml

Visceral Fat Area (cm2)Visceral Fat Area (cm2)

内臓脂肪が蓄積するとＰＡＩ－１が増加しアディポネクチンが減少

0

1

2

3

4

5

6

0 10 205 15

Plasma Adiponectin

Ins

ulin

Se

ns

itiv

ity

(GIR

mg

/kg

FF

M/m

in)

Diabetes 2001

r=0.66

P<0.05

p<0.001

p<0.001

DM

NGT CAD(-) CAD(+)

12

10

8

6

4

2

0

ATVB 2000

Pla

sm

a A

dip

on

ec

tin

アディポネクチンレベルと糖尿病

(μg/mL)Insulin Resistance (-) :

r=-0.31, p<0.01

Insulin Resistance (+) :

r=-0.35, p<0.01

0

5

10

15

20

25

80 100 120 140

Systolic BP (mmHg)

アディポネクチンレベルと血圧

0

5

10

15

20

25

40 60 80 100

Diastolic BP (mmHg)

Insulin Resistance (-) :

r=-0.38, p<0.01

Insulin Resistance (+) :

r=-0.38, p<0.01

Hypertension 2004

1.0

2003 ATVB

Kumada et al.2004 JAMA

0.70

Rela

tive

Ris

kアディポネクチンレベルと心筋梗塞の発症

Rela

tiv

e R

isk

Low High

1.0

2.1

Low High

plasma adiponectin

Case-Control Study

(CAD prevalence)

Prospective Study

(MI development)

Ce

ll P

roli

fera

tio

nPDGF-BB

10 ng/ml

0

1

2

3

4

0

1

2

VC

AM

-1

mR

NA

Endothelial Cells

Smooth Muscle Cells

Effect of Adiponectin on Vascular Cells

Circulation 1999, 2000, 2001, 2002C

ho

leste

ry

Este

r (%

)

0

50

100

Macrophages

Adiponectin

NF-B

Adiponectin

Scavenger Receptor

Adiponectin

3

4

5

Adiponectin

p-ERK

‘Adiponectin’

Injured

Non-injured

30

20

10

0Bo

un

d 1

25I-

Ad

ipo

ne

cti

n

(10

2c

pm

/well)

Collagen

I II III IV V

v

Mechanism of Anti-atherogenicity

of Adiponectin

Endothelial Cells

Adhesion Molecules

Macrophages

v

HB-EGF TNFa

Monocytes

Smooth Muscle Cells

Plaque Rapture

TIMP-1↑

WT

KO 0

2

4

6

WT KO

CCl4

Fib

rosis

are

a (

%) p<0.05

アディポネクチンが欠乏すると肝臓に著明な線維化が起こる

Gastroenterology 2003

アディポネクチンを補充すると肝線維化が防がれる

Control CCl4 12w

Adeno-

Adiponectin

Lac-Z

KOWT

アディポネクチン欠損で肝腫瘍出現

Hepatic

Tumor０／１５ ６／１４

CDAA diet for 24 weeks

J Hepatology 2007

高血圧

動脈硬化低アデイポネクチン血症

肝硬変

癌

糖尿病

腎障害

内臓脂肪蓄積

遺伝素因

肥満の進展に伴う脂肪組織の形質転換

Ouchi et al. Nature Rev. Immunol. 2011

M2 Macrophage

M1 Macrophage

CD8+ T Cell

Blood Vessel

CD4+ T Cell Adipocyte

非肥満状態 軽度肥満（軽度代謝異常）

病的肥満（高度代謝異常）

Adiponectin

SFRP5 (Science 2010)

Leptin

Resistin

RBP4

Lipocalin 2

ANGPTL2

TNF

IL-6

IL-18

Pro-inflammatory Adipocytokines

CCL2

CXCL5

NAMPT

Anti-inflammatory Adipocytokines

Inflammation

Metabolic control

Vascular Function

↑ Inflammation

↓ Metabolic control

Vascular Function

↑ ↑ Inflammation

↓ ↓ Metabolic control

↓ Vascular Function

Crown-like structure

内臓脂肪を減らす

アディポネクチンを増加させる

メタボリックシンドロームの対策は？

運動療法における内臓脂肪の減少

運動療法治療前 運動療法 ３ヶ月後

-20

0

20

40

60 *

**

-60

-40

-20

0

**

-20

-15

-10

-5

0

: p<0.001**: p<0.01*ATVB, 2000

減量によるアディポサイトカイン改善

後前

%c

ha

ng

e

後前 後前

BMI PAI-1 アディポネクチン

低脂肪・澱粉質食AM J Clin Nutr 83:774, 2006

大豆蛋白Horm Met Res 34:635, 2002

食物繊維Diabetes Care 29:1501, 2006

木の実、穀類Am J Clin Nutr 84:328, 2006

魚Cardiovas Rec 76:303, 2007

アディポネクチンを増やす食べ物

アディポネクチン産生量

arb

itra

ry u

nit *

0

50

100

150

200

アディポネクチン血中濃度

0

mg

/ml

*

4.0

5.0

3.0

〜〜

大豆たんぱくはアディポネクチンを上げる

対照 大豆たんぱく 大豆たんぱく対照

HB-EGF

PAI-1

Adiponectin

TNF-a

Adipocytokines

Oversecretion

Hyposecretion

Defense

Offense

数百万年 数十年

脂肪細胞機能異常

内臓脂肪症候群

メタボリックシンドローム概念の提唱

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

1996

1999

2000

2001

2002

20

03

2004

2005

20

06

2007

2008

19

97

1998

Reports of adiponectin-related studies