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02/02/2016 1 Pr Alexandre OUATTARA Service dAnesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque, Pôle dAnesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux Adaptation Cardiovasculaire à lischémie (Unité INSERM 1034) [email protected] Agents cardio-vaso-actifs 1 Effet inotrope positif Toller WG. et al. Anesthesiology 2006 Sarcolemme Cytoplasme Effet vasopresseur Etat de choc Défaillance du système cardiovasculaire Inadéquation besoins et apports en O 2 Altération perfusion tissulaire Défaillance cellulaire puis dorgane Spontanément irréversible Beale RJ et al. Crit Care Med 2004; 32[suppl.]:S455-65 Réanimation circulatoire (traitement symptomatique) Optimisation de la volémie efficace (+++) Paramètres dynamiques VPS, PP, VCS, VCI… Paramètres statiques PVC, PAPO, STD…. Traitement médicamenteux cardiovasoactif @ Patient préalablement rempli ou...presque

Effet inotrope positif´me-d-Etude-Spécialisé-en...NA ( α1) via les ... Patients SIRS et à risque d ’IRA Dopa 2 µg.kg-1.min-1 (n=165) versus placebo (n=163) ... • Diminution

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02/02/2016

1

Pr Alexandre OUATTARAService d’Anesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque,

Pôle d’Anesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux

Adaptation Cardiovasculaire à l’ischémie (Unité INSERM 1034)

[email protected]

Agents cardio-vaso-actifs

1

Effet inotrope positif

Toller WG. et al. Anesthesiology 2006

Sarcolemme

Cytoplasme

Effet vasopresseur

Etat de choc

�Défaillance du système cardiovasculaire

� Inadéquation besoins et apports en O2

�Altération perfusion tissulaire

�Défaillance cellulaire puis d’organe

� Spontanément irréversible

Beale RJ et al. Crit Care Med 2004; 32[suppl.]:S455-65

Réanimation circulatoire(traitement symptomatique)

�Optimisation de la volémie efficace (+++)

– Paramètres dynamiques • VPS, ∆ PP, ∆ VCS, ∆ VCI…

– Paramètres statiques • PVC, PAPO, STD….

�Traitement médicamenteux cardiovasoactif@ Patient préalablement rempli ou...presque

02/02/2016

2

SvO2= SaO2 –Hb X DC X 1,34

VO2

Place déterminante des inotropes à la phase initiale du choc septique

Etude prospective, randomisée

« Early goal-directed therapy » versus « standard therapy » avant l’admisssion en réanimation

Primary outcome: mortalité intra-hosp

2

1

3

SvO2>70%Lactates ≤ 2 mmol.l-1

Vasoactive drugs (D1)

- 8% versus 20% (P<0.05)

Hospital stay

- 7 d versus 6 d (P<0.05)

Défaillance multiviscérale

- 6% versus 1% (P<0.05)

Felker GM et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:997-1003

Mor

talité

(%)

Etude de cohorte (n=4953)

Neuf pays (F, All, Ital, Esp, UK, Gr, TurK, Aust, Mex)

Hospitalisation pour décompensation cardiaque aigue

Impact du traitement IV sur outcome

Ajustement de co-facteurs (score de Propension)

Critère de jugement principal = Mortalité intra-hospitalière

02/02/2016

3

Kabas, JTCS 1990

Pe

rfo

rma

nce

se

gme

nta

ire

(%

)100

0

Saline

Dopamine

P<0.01

H24

Temps (h)Occlusion coronaire

Reperfusion

Perfusion dopamine ou saline (30 min)

IschémieC

H0

15 min

Effets potentiellement

néfastes des

catécholamines…

A utiliser aux plus faibles doses possibles!!!

Dopexamine

Adrénaline

Noradrénaline

Dobutamine

Déb

it ca

rdia

que

(mL.

kg-1

.min

-1)

VO2 (ml.kg -1.min -1)

Catécholamines � VO2 Stimulation thermogénèse (β1-4)

Dobutamine et dopexamineCompensation par une augmentation suffisante du débit cardiaque (β1-2)

2,5 0 5 10 µg.kg-1.min-1

0,5 0 1,5 µg.kg-1.min-1

0,1 0 1,0 µg.kg-1.min-1

5 0 15 µg.kg-1.min-1

Dobutamine

Noradrénaline

Adrénaline

Dopamine

Désensibilisation des récepteurs adrénergiques

• Découplage R-PG par phosphorylation de la partie interne (β adrenoreceptor kinase) et inactivation par une liaison à une protéine β arrestine

• Internalisation des récepteurs phosphorylé couplés à la β arrestine

• Régulation négative du nombre de récepteurs à la surface cellulaire (« down(regulation »)

d’après http://www.chez.com/rcpg/partie4.html

02/02/2016

4

� Sympathomimétique de synthèse de référence (1978)

� Mixte (récepteurs β et α)

� Doses thérapeutiques 2,5 – 15 µg.kg-1.min-1

� Demi-vie courte = 2min

� Métabolisme inactif (3-O-méthyldobutamine)

Noyau pyrocatéchol Chaine azotée

Dobutamine Cœur

Vaisseaux

Vaisseaux

β1

β2

α1

Cœur

Cœur

Inotrope +++Dromotrope ++ (AV)Chronotrope ++Bathmotrope ++

Vasodilatation +Inotrope +

Vasoconstriction + Inotrope +

2,5 0 5 10 (µg.kg-1.min-1)

Effet inotrope positifdose dépendant

Effets « équilibrés» sur les résistances vasculaires systémiques

Effets hémodynamiques systémiques

� � IC (VES> FC)

� Peu d’effets sur la PA (α1 versus β2)

- en dehors hypovolémie

- PAS �, � PAD

� Diminution pressions de remplissage (I+)�

� Efficience myocardique (PVA/MVO2) diminue

� Vasodilatation coronaire

- via récepteurs β + indirecte par � MVO2

Vanoverschelde JL et al. Am J Physiol 1993; 265:H1884-92

Circulation rénale

� Pas d’effet spécifique

� � DFG par augmentation du DC

� Contre balance la vasoconstriction rénale induite par la

NA (α1) via les récepteurs β2

Circulation pulmonaire

� Diminution PAP et PAPO

� Augmentation du shunt intra-pulmonaire (20-40%)

Effets indésirables

� Tachycardie (hypovolémie)

� Hypotension artérielle (hypovolémie)

� Troubles du rythme (ESV mono ou polymorphes)

� Crises angineuses

� Tachyphylaxie (désensibilisation des récepteurs β adrénergiques)

Bastien, Crit Care 2005

Etude des pratiques françaises: AGIR

0

50

100

150

200

250

300

350

Dobu NAD ADRE Dopa Dopex

n = 513/1368 (38%)

4%

31%25%

18%

65%

02/02/2016

5

Usage adapté du support inotrope selon un algorythme prenant en compte une optimisation du remplissage vasculaire

Optimisation circulations régionales (hépato-splanchnique et rénale)

au cours du choc septique

� Paramètres oxygénation systémique « acceptables »

� Altération oxygénation régionale (hépato-splanchnique +++)

� Initiation et pérennisation du SDMV (translocation bactérienne)

� Optimisation de la vascularisation de la muqueuse intestinale

- Redistribution du débit musculeuse vers muqueuse (β2)

Etude prospective randomisée (n=24 patients)

Choc septique traités par noradrénaline avec IC ≥ 3,5 l.min-1.m-2

Effets dobutamine 5 µg.kg-1.min-1 ou dopexamine 1 µg.kg-1.min-1 pdt 24h

- systémiques (Swan-ganz avec SvO2)- régionaux (tonométrie gastrique)

Pas d’effets hémodynamiques systémiques (PAM, FC, IC, DaO2, MvO2)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Lact

ates

(m

mol

/l)

H0 H1 H4 H24

Dobu

Dopex

*

*

P<0,05

0

2

4

6

8

10

12PC

O2 g

ap (

mm

ol/l

)

H0 H1 H4

Dobu

Dopex

NS

*:P<0,05 versus H0. La valeur de P se réfère à la différence intergroupe

* * **

Effets sur la muqueuse gastrique

Etude prospective, multicentrique, randomisée, placebo-control

Patients SIRS et à risque d’IRA

Dopa 2 µg.kg-1.min-1 (n=165) versus placebo (n=163)

Durée moyenne de perfusion 4 jours

Critère de jugement principal: Pic de créatinine plasmatique

Noradrénaline

� Catécholamine naturelle ino-constrictrice

� Précurseur de l’adrénaline

� Efficacité > dopamine

Martin C et al. Chest 1993; 103:1826-31

� Peu d’effets sur l’IC et VES (� 10-20%)

� Pas d’effets sur lactates

� Peu d’effets délétères sur la perfusion splanchnique si DC maintenu

0,5 0 1,5 µg.kg-1.min-1

02/02/2016

6

Indications

• Choc septique ou SIRS

• Choc vasoplégique post-CEC

• Défaillance ventriculaire droite (pression

perfusion VD)

• Choc hémorragique mal contrôlé malgré le

remplissage des PSL (maintien d’une PP)

Anesthesiology 2007;107:591-6

Annals Intensive Care 2013,3:13

Eléments de bonne tolérance

�Mesure de la SVmO2 ou SVcO2 ≥ 70%

�Mesure de l’index cardiaque – ETT ou ETO

– Thermodilution transpulmonaire (Picco)

– Analyse de la courbe de PA (Vigileo)

– Cathéter de Swan-Ganz (???)

� Tonométrie gastrique (PCO2gap)? capnographie sublinguale?, saturation tissulaire en oxygène?

0,1 0 1,0 µg.kg-1.min-1

Adrénaline � Catécholamine naturelle

� Effet PAM, IC, VES, TaO2 et moins RVS, FC

� Effet pro-arythmogène

� Altération de la perfusion splanchnique

� Redistribution périphérique du DC (stress hormone)

� Sans atteinte de la perfusion muqueuse gastrique

De backer D et al. Crit Care Med 2003; 31:1659-67

(Duranteau J et al. Crit Care Med 1999; 27:893-900)

� hyperlactatémie (dysoxie tissulaire?)

� Hyperglycémie

Indications

• Choc anaphylactique

• Choc cardiogénique sévère

• Choc septique avec défaillance cardiaque

sévère associée

• Arrêt cardiaque

02/02/2016

7

Isoprénaline � Catécholamine de synthèse

� Agoniste β1 et β2

� Diminution RVS et RVP (éfaillance VD)

� Diminution PAD et PAM (effet β2), du RV et VES,

� Augmentation FC +++

� Effet indésirables

� Troubles du rythme

� Augmentation de la MVO2 (diminution perfusion coronaire)

� Indications

� Troubles de conduction

� Transplantation cardiaque (dénervation du cœur)

� Place dans la défaillance du choc septique ?

Léone M et al. Shock 2006;26:353-7

Milrinone (Corotrope)

� Inodilatateur (inotrope + vasodilatation)

� Inhibiteur de l’AMPc phosphodiestèrase

� Pas d’effet sur les récepteurs catécholamnergiques

� Couplage ventriculo-artériel pulmonaire (� RVP)

� Posologie 0,25-0,75 µg/kg/min après dose de charge 50 µg/kg sur 30 min

� Effets indésirables

�Arythmies

�Tachycardie

�Vasoplégie (nécessité parfois d’introduire de la NAD)

• Effets vasodilatateurs: Ouverture canaux K+ – Vasodilatation Coronaire, pulmonaire et systémique

• Effets sur la fonction myocardique:– Augmente la sensibilité des protéines contractiles à la troponine (effet inotrope +)

– Sans augmenter le flux calcique intracellulaire (effet lusitrope +)

– Pas d'augmentation de consommation d'oxygène

• Combinaison des deux effets:– Amélioration du couplage ventriculo-artériel

• Effet protecteur myocardique:– Evite la surcharge calcique mitochondriale de l’ischémie - reperfusion

– Stabilise le potentiel membranaire et préserve la fonction des mitochondries

– Economise les phosphates de haute énergie et limite l’apoptose

Levosimendan: From Basic Science to Clinical Trials

39

Pharmacocinétique

• Levosimendan: 0,2μg/kg/min pendant 24h sans bolus

• Métabolites actifs pendant 7 à 14 jours

40

P=0,029

NS

02/02/2016

8

• Patients bénéficiant d’une chirurgie de revascularisation coronaire avec FEVG altérée

• Levosimendan à l’induction anesthésique • Diminution des échecs de sevrage de CEC• Evite le recours à l’assistance postopératoire

43

Harrison et al. J Cardiothoracic Vasc Anesth 2013

NS

P<0,05

Etude randomisée prospective, multicentrique, en double aveugle

Chirurgie coronaire ou combinée (FE ≤40%)

Levosimendan versus placebo (0,1 µg.kg-1.min-1) pendant 24 heures (n=170 X 2)

Critères de jugement principal: utilisation d’agent inotrope positif au-delà de la 24ème heure après la fin de laperfusion ou r ecours à des techniques d’assistance circulatoire mécanique (BCPIA ou autre) ou absenced’arrêt de celles-ci si elles existent en préopératoire au-delà de la 96ème heure ou recours à une techniqued’épuration extra-rénale (hémodialyse conventionnelle intermittente ou hémofiltration continue).

Attente de transplantation

Femme 23 ans cardiomyopathie dilatée en attente de transplantationLCOS indication d’assistance monoventriculaireAmélioration après une première cure de simdaxMaintien pendant 6 mois avec une cure mensuelle de simdaxTransplanté après 7 mois avec succès

46

ou

ECLS

CPI A HFHV

NO

etECLS

CPI A HFHV

NO

02/02/2016

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Conclusion

• Support médicamenteux et symptomatique de l’état de choc

• Pas de la décompensation cardiaque aigue

• Optimisation du remplissage vasculaire

• Traitement étiologique (revascularisation, complications de l’IDM…)

• Moyens de monitorage (Swan-Ganz, PiCCO, DO, ETO, SvO2, lactates)

• Tolérance ? efficacité?

• Objectif macro-circulatoires et microcirculatoires (PAM, IC, SvO2, lactates…)

• Moniteurs d’oxygénation tissulaire (NIRS?, StO2..???)

• Effets indésirables non négligeables voire d’une surmortalité

• Utilisation adaptée et réfléchie

• Assistance circulatoire