ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778

0025-77

doi:10.1

� Aut

Corr

www.elsevier.es/medicinaclinica

Original

Efecto de la pentoxifilina sobre la evolucion de la nefropatıa diabetica

Rafael Leyva-Jimenez a, Alaın R. Rodrıguez-Orozco b, Luz Elena Ortega-Pierres b,Jesus Ramırez-Enrıquez a, Anel Gomez-Garcıa a,d y Cleto Alvarez-Aguilar a,c,�

a Unidad de Investigacion en Epidemiologıa Clınica, Hospital General Regional N.o 1 (HGR N.o 1), Instituto Mexicano de Seguro Social (IMSS). Morelia, Michoacan, Mexicob Departamento de Posgrado de la Facultad de Ciencias Medicas y Biologicas Dr. Ignacio Chavez. Universidad Michoacana de San Nicolas de Hidalgo (UMSNH), Morelia,

Michoacan, Mexicoc Unidad de Investigacion Medica en Enfermedades Nefrologicas, Hospital de Especialidades, Centro Medico Nacional Siglo XXI, Mexico D.F, Mexicod Centro de Investigacion Biomedica de Michoacan (CIBIMI-IMSS), Morelia, Michoacan, Mexico

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 12 de diciembre de 2007

Aceptado el 7 de mayo de 2008

Palabras clave:

Pentoxifilina

Inflamacion

Citocinas proinflamatorias

Diabetes mellitus tipo 2

Nefropatıa diabetica

53/$ - see front matter & 2007 Elsevier Espan

016/j.medcli.2008.05.024

or para correspondencia.

eo electronico: calvareza@yahoo.com.mx (C. A

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: La nefropatıa diabetica (ND) es la principal causa de enfermedad renal cronicaterminal. Hay componentes metabolicos y hemodinamicos que se encuentran directamente involucrados.Sin embargo, hay datos convincentes de que la inflamacion participa en las complicaciones de la diabetes.El objetivo de este estudio fue investigar si la inhibicion de la inflamacion y de las citocinasproinflamatorias con pentoxifilina (PXF) atenua la progresion de la ND.

Sujetos y metodo: En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se evaluoel efecto nefroprotector de la PXF (1.200 mg diarios) usada durante 12 meses en 34 pacientes con NDincipiente o ND establecida. Los parametros analizados fueron la inflamacion, las citocinas proinflamatoriasy la excrecion de albumina en orina (EAO).

Resultados: El tratamiento con PXF tuvo un efecto nefroprotector determinado por una reduccionsignificativa en la EAO en los pacientes con ND incipiente y ND establecida (po0,01). Este efecto seatribuyo a una disminucion en los valores sericos de la proteına C reactiva, de la interleucina-6, del factorde necrosis tumoral-a y de la leptina (po0,01).

Conclusiones: El tratamiento con PXF produjo una regresion y previno la progresion de la lesion renal en elpaciente diabetico. Por su efecto nefroprotector, la PXF deberıa emplearse en el tratamiento preventivo dela ND. Los resultados indican que la inflamacion y que las citocinas proinflamatorias participan en laprogresion de la ND.

& 2007 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Effect of pentoxifylline on the evolution of diabetic nephropathy

Keywords:

Pentoxifylline

Inflammation

Pro-inflammatory cytokines

Type 2 diabetes

Diabetic nephropathy

A B S T R A C T

Background and objective: Diabetic nephropathy (DN) is the principal cause of end-chronic kidney disease.Metabolic and hemodynamic components are directly involved. However, convincing data have shown thatinflammation participates in the diabetic complications. The aim of this study was to investigate whetherthe inhibition of the inflammation and pro-inflammatory cytokines with pentoxifylline (PXF) attenuate theprogression of the DN.

Subjects and method: In a prospective, randomized, double-blind, placebo- controlled study, we evaluatedthe effect of PXF (1200 mg daily) during 12 months, in 34 patients with incipient or established DN.Evaluated parameters were inflammation, pro-inflammatory cytokines and urinary albumin excretion(UAE).

Results: PXF treatment had a reno-protective effect determined by a significant reduction in the UAE inboth incipient and established (po0,01) DN patient. This effect was attributed to a reduction in the C-reactive protein, interleukin-6, tumor necrosis factor-a and leptin serum levels (po0,01).

Conclusions: PXF treatment caused regression and prevented the progression of renal damage. Thus, PXFshould be used in the preventive treatment of DN. These results showed that inflammation and pro-inflammatory cytokines are related to the progression of diabetic nephropathy.

& 2007 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

˜a, S.L. Todos los derechos reserva

lvarez-Aguilar).

La nefropatıa diabetica (ND) es la principal causa de enferme-dad renal cronica terminal (ERCT)1. En este trastorno suele haberdestruccion progresiva e irreversible de la masa de nefronas, lo

dos.

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que a su vez condiciona que las nefronas sobrevivientes sehipertrofien y aumenten su funcionamiento. La hipertrofia adap-tativa y la hiperfiltracion del glomerulo resulta de un incrementoen la expresion de factores de crecimiento, como el factor decrecimiento derivado de las plaquetas, el factor transformante delcrecimiento-b1, el factor 2 de crecimiento de fibroblastos y laactivacion del sistema renina-angiotensina (SRA)2,3.

Hay alteraciones metabolicas y hemodinamicas clasicamenteinvolucradas en el dano renal en el paciente diabetico. Sinembargo, hay datos convincentes de que la diabetes incluyecomponentes inflamatorios y que estos participan en el desarrollode sus complicaciones. En los pacientes con diabetes mellitus tipo2 (DM2) hay valores sericos elevados de proteına C reactiva (PCR),de TNF-a (tumor necrosis factor a ‘factor de necrosis tumoral a’) yde interleucina-6 (IL-6), que se relacionan con el dano renalindependientemente de la excrecion de albumina en orina(EAO)4,5. La inflamacion existente incrementa la expresion y lasecrecion de quimiocinas, como la proteına-1 quimioatrayente demonocitos, y la regulacion de la activacion normal de la secrecionde celulas T6. El incremento en la proliferacion celular y en lainflamacion resulta en una mayor expresion de factores decrecimiento, de citocinas y de quimiocinas, que llevan a masinflamacion, a mayor acumulacion de matriz extracelular y,finalmente, a fibrosis renal.

Frecuentemente, los pacientes uremicos tienen incrementada laactividad del sistema nervioso simpatico (SNS). La hiperactividadsimpatica se considera como causa y consecuencia del dano renalen los pacientes con ERCT7. Sin embargo, mecanismos adicionales ala uremia tambien contribuyen, como lo demuestra el hecho deencontrar hiperactividad simpatica en pacientes en etapas tem-pranas de dano renal8. La leptina, peptido producido esencialmentepor el tejido adiposo que disminuye la ingesta de alimento eincrementa la expedicion de energıa, se ha relacionado con laactividad del SNS. La administracion central o periferica de leptinaproduce estimulacion simpatica9 y se han descrito valores elevadosde leptina en pacientes con estadios avanzados de dano renal10.

Para retrasar la perdida de la funcion renal, diversos estudiosdemuestran que el bloqueo del SRA con inhibidores de la enzimaconversiva de la angiotensina (IECA)11 o con bloqueadores de losreceptores antitrombina-1 del antagonista del receptor de laangiotensina II (ARA-II)12 son de utilidad. Ademas, estudios enanimales de experimentacion13 y en humanos14 con glomeruloes-clerosis describen que la pentoxifilina (PXF) tambien es deutilidad. La PXF es una metilxantina que mejora la perfusion enla microcirculacion periferica y cerebral15 mediante la inhibicionde la 3’,5’-fosfodiesterasa (PDE), lo que produce un aumento delmonofosfato de adenosina cıclico y una activacion de la proteınacinasa A. El bloqueo de algunas isoenzimas de la PDE, como laPDE-4, disminuye la sıntesis y la acumulacion tisular de citocinasproinflamatorias que desempenan un rol importante en laprogresion de la enfermedad renal16.

Por lo anterior, el objetivo del presente trabajo fue valorar si lainhibicion de la inflamacion y de las citocinas proinflamatoriascon la PXF atenua la progresion de la ND.

Pacientes y metodo

Pacientes y diseno del estudio

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado conplacebo, se evaluo el efecto nefroprotector de la PXF (400 mg, porvıa oral, administrada cada 8 h y durante 12 meses). De 330pacientes registrados en la Unidad de Investigacion en Epidemio-logıa Clınica del Hospital General Regional N.o 1 del InstitutoMexicano del Seguro Social (IMSS), en Morelia, Michoacan,

Mexico, con diagnostico de DM2 y que acuden regularmente acontrol al Servicio de Endocrinologıa, Medicina Interna o a laUnidad de Investigacion, se selecciono a 37 pacientes quereunieron los criterios de inclusion y que aceptaron participar enel estudio. Estos se dividieron en 2 grupos de acuerdo con el gradode albumina en orina. Veinte tenıan ND incipiente y 17 NDestablecida. Los pacientes se aleatorizaron por estratificacionsegun el sexo y el grado de albuminuria para formar 2 subgrupos.Uno para tratarselo con PXF y otro con placebo. El tamano de lamuestra se determino sobre la base de la formula para ensayosclınicos17, donde se considero un intervalo de confianza del 95%,con un poder estadıstico del 90% y una desviacion estandar (DE)de 1,1 con respecto a resultados previos de IL-6 obtenidos en ellaboratorio y con una diferencia de cambio de al menos 1,3 ng/ml,lo que dio un tamano de muestra de 15 pacientes por grupo. Loscriterios de inclusion fueron pacientes de ambos sexos, con mas de7 anos de evolucion de la DM2, edad entre 30 y 65 anos, noconocidos hipertensos, sin tratamiento con IECA o ARA-II en elmomento del estudio ni durante los ultimos 12 meses y conaclaramiento de creatinina superior o igual a 60 ml/min/1,73 m2.El Comite Local de Investigacion del Hospital aprobo el protocolodel estudio y el consentimiento verbal y por escrito obtenido detodos los participantes. El diagnostico de DM2 se establecio deacuerdo con los criterios de la American Diabetes Association. Seconsidero DM2 si las concentraciones sericas de glucosa enayunas eran superiores o iguales a 126 mg/dl o concentracionesmenores si el paciente recibıa tratamiento con hipoglucemiantesorales, insulina o ambos18. El diagnostico de ND incipiente seestablecio si tenıan una EAO recolectada en 24 h entre 30 y299 mg/24 h, y ND establecida si la EAO era de 300 mg/24 h osuperior19. La albumina en orina se constato en una segundamedicion a los 3 meses para corroborar los valores y descartarfactores adicionales a la DM2 como causa de albuminuria. Elındice de masa corporal (IMC) se determino por la formula deQuetelet. La presion arterial sistolica (PAS) y la presion arterialdiastolica (PAD) se midieron con un baumanometro con columnade mercurio (Baumanometer Blood Pressure Standar, W.A. BaumCo. Inc. Copiague, NY. EE. UU.), con el paciente en sedestacion, sinhaber consumido bebidas con cafeına o fumado cigarrillos por lomenos 30 min antes de la toma. Se considero el promedio de 2mediciones en tiempos diferentes. Durante el tiempo que duro elestudio, todos los pacientes continuaron recibiendo su tratamien-to habitual para diabetes sin modificar las dosis de estos y no seimplementaron restricciones en las proteınas de la dieta.

Un personal ajeno al estudio, previamente capacitado especı-ficamente para este proyecto, atendio a los pacientes seleccio-nados. Al inicio, los pacientes seleccionados se citaron a lasemana, al mes y a los 3 meses para asegurar que reunıan loscriterios de inclusion. Posteriormente se citaron mensualmentepara valoracion clınica, verificar el apego al tratamiento mediantela cuenta de las tabletas y explorar la presencia de efectossecundarios atribuidos al tratamiento. El peso, la PAS, la PAD, laglucosa, los lıpidos, la creatinina, el aclaramiento de creatinina y laEAO se evaluaron a los 4, 8 y 12 meses. La PCR, la IL-6, el TNF-a yla leptina se determinaron al inicio y al final del estudio.

Los resultados considerados para evaluacion fueron lossiguientes: como medidas primarias, el mecanismo y el efectonefroprotector de la PXF por la modificacion en la inflamacion, lascitocinas proinflamatorias y la EAO; como medidas secundarias,los cambios en el peso corporal, el IMC, la PAS, la PAD, la glucosa,los lıpidos y el aclaramiento de creatinina (ACr).

Mediciones bioquımicas

La glucosa, el colesterol total, los trigliceridos y la creatinina sedeterminaron en suero por el metodo enzimatico colorimetrico en

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un equipo para quımica clınica marca Dimension (DimensionAR/AVL Clinical Chemistry System, EE. UU.) y los resultados sedescriben en mg/dl. El aclaramiento de creatinina se calculomediante la formula de Cockcroft-Gault validada previamente porotros20 y por los autores del presente artıculo21, y los resultados seexpresan en ml/min/1,73 m2; los resultados obtenidos en lasmujeres se ajustaron con un coeficiente fijo de 0,85. La albuminaen orina se determino por nefelometrıa (Arrays 360 Systems,Beckman Coulter Mod. 4480) y los resultados se describen en mg/24 h. La PCR se midio por metodo semicuantitativo por aglutina-cion de latex (Rapi–PCR latex, Mexico) y los resultados se expresanen mg/dl. La IL-6 y el TNF-a se determinaron por tecnica deenzimoinunoanalisis (Cayman Chemicals) y los resultados sedescriben en ng/ml. La leptina se determino por radioinmunome-trıa (Human Leptin IRMA, Diagnostic Systems Laboratorios, Texas,EE. UU.) en un contador gamma para radioinmunoanalisis(Genesis, EE. UU.) y los resultados se expresan en ng/ml.

Analisis estadıstico

Las variables continuas se expresan como media (DE). Lasvariables nominales se muestran en frecuencias. La prueba deKolmogorov-Smirnov se aplico para analizar el tipo de distribu-cion de las variables; estas tienen una distribucion normal. Lasdiferencias en las medias de las variables continuas basales delgrupo de pacientes tratados con aclaramiento de creatinina frenteal grupo de pacientes tratados con placebo se hicieron con el testde la t de Student para muestras independientes. Las diferenciasen las medias de las variables continuas medidas al inicio y al finaldel estudio se hicieron con el test de la t de Student para muestrasdependientes y las diferencias en las medias de las variablescontinuas que se midieron en mas de 2 ocasiones se evaluaron conel analisis de medias repetidas. Las diferencias en las variablesnominales se analizaron con la prueba de la w2. La correlacion sehizo con el coeficiente de correlacion de Pearson. Para establecerun criterio de causalidad se realizo un analisis de regresionlogıstica multinomial y se clasifico a los sujetos segun los valoresde un conjunto de variables predictoras (IL-6, TNF-a, leptina y

1 afectossecundarios

9 completaron el estudio 9 completaron el estudio

10 asignados a PXF 10 asignados a placebo

1 cambiode residenc

20 con ND incipiente

37 pacientes ale

330 pacientes e

Figura 1. Diseno del ensayo clıni

PCR). Se considero de significancia estadıstica un valor de po0,05. Todos los calculos se realizaron con el paquete estadısticoSPSS version 15.0 para Windows, Chicago, Ill.

Resultados

De los 37 pacientes seleccionados, 3 se eliminaron (2 delsubgrupo de pacientes tratados con PXF y uno del subgrupotratado con placebo). Uno por efectos secundarios (nauseas yvomito) atribuido a la PXF, otro por cambio de residencia y elultimo por no desear continuar en el estudio (fig. 1). El analisisfinal se hizo sobre la base de 34 pacientes, 18 con ND incipiente y16 con ND establecida. La tabla 1 muestra las caracterısticasclınicas y bioquımicas basales de la poblacion estudiada. Ambossubgrupos fueron similares en todos los parametros evaluados. Nose encontro diferencia estadıstica al hacer el analisis por intencionde tratar y el analisis final.

Medidas primarias

La figura 2 muestra los cambios en las concentraciones sericasen la PCR (media [DE] de 10,8 [3,7] frente a 4,8 [4,1] mg/dl;po0,01), IL-6 (8,1 [1,4] frente a 5,3 [1,6] ng/ml; po0,01), TNF-a(9,0 [1,7] frente a 5,6 [1,7] ng/ml; po0,01) y leptina (13,1 [4,9]frente a 8,6 [3,6] ng/ml; po0,01) en los pacientes con NDincipiente, y PCR (14,5 [3,2] frente a 4,1 [3,9] mg/dl; po0,01), IL-6 (19,1 [7,0] frente a 11,6 [3,1] ng/ml; po0,01), TNF-a (18,4 [3,9]frente a 12,0 [2,4] ng/ml; po0,01) y leptina (23,4 [4,7] frente a13,4 [1,9] ng/ml; po0,01) en los pacientes con ND establecida,antes y despues de recibir PXF, respectivamente. En los pacientestratados con placebo no hubo diferencias significativas en ningunode estos parametros.

La tabla 2 muestra el efecto del tratamiento con PXF o placebosobre la EAO.

La figura 3 muestra el porcentaje de cambio en la EAO de lapoblacion estudiada durante el seguimiento. Desde los 4 meses seobservo una caıda en las curvas de los pacientes con ND incipiente

8 completaron el estudio 8 completaron el estudio

9 asignados a PXF 8 asignados a placebo

1 retiro delestudioia

17 con ND establecida

atorizados

valuados

– 189 no reunieron los criterios de inclusión– 5 no aceptaron participar en el estudio– 99 excluidos por varias razones médicas

co. ND: nefropatıa diabetica.

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Tabla 1Caracterısticas clınicas y bioquımicas basales de la poblacion estudiada con nefropatıa diabetica incipiente y nefropatıa diabetica establecida�

Caracterısticas Nefropatıa diabetica

Incipiente Establecida

Pentoxifilina Placebo Pentoxifilina Placebo

Sexo (M/V), n 7/2 6/3 7/1 6/2

Edad (anos) 57,7 (2,7) 56,6 (3,7) 59,3 (2,5) 59,0 (3,8)

Evolucion (anos) 10,6 (3,3) 11,3 (3,9) 13,9 (4,7) 12,6 (4,4)

Peso (kg) 75,0 (10,3) 80,8 (7,2) 69,7 (12,1) 73,9 (5,9)

IMC (kg/m2) 29,6 (4,6) 28,4 (3,0) 29,3 (5,2) 29,5 (2,7)

Presion arterial (mmHg)

Sistolica 129,0 (7,0) 127,0 (8,0) 133 (3,0) 133,0 (3,0)

Diastolica 77,0 (6,0) 78,0 (5,0) 82,0 (5,0) 83,0 (6,0)

Glucosa (mg/dl) 191,1 (30,7) 183,2 (24,8) 178,8 (18,8) 162,6 (42,0)

Colesterol total (mg/dl) 203,3 (18,7) 204,3 (36,7) 222,1 (36,2) 225,7 (27,2)

Trigliceridos (mg/dl) 215,8 (89,5) 207,8 (76,9) 177,5 (41,5) 214,3 (65,8)

Creatinina (mg/dl) 0,95 (0,07) 0,96 (0,09) 1,00 (0,09) 0,96 (0,06)

Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2) 88,1 (4,7) 86,7 (5,0) 81,6 (11,3) 82,2 (7,9)

Excrecion de albumina en orina (mg/24 h) 127,2 (85,7) 165,7 (80,4) 1.160,2 (999,5) 1.275,6 (1094,8)

PCR (mg/dl) 10,8 (3,7) 10,6 (3,5) 14,5 (3,2) 11,9 (2,1)

IL-6 (ng/ml) 8,1 (1,4) 19,1 (7,0) 8,5 (1,1) 18,7 (5,5)

TNF-a (ng/ml) 9,0 (1,7) 8,5 (1,8) 18,4 (3,9) 16,3 (4,3)

Leptina (ng/ml) 13,1 (4,9) 14,2 (5,9) 23,4 (4,7) 19,7 (8,2)

Los valores se expresan en media (DE), excepto el sexo que se describe en numero de pacientes.

No hubo diferencias estadısticamente significativas en las caracterısticas basales de los pacientes con ND incipiente o ND establecida tratados con pentoxifilina o placebo.

Todos los analisis se realizaron con el test de la t de Student para muestras independientes, excepto el sexo que se analizo con la prueba de w2.

DE: desviacion estandar; IL-6: interleucina-6; IMC: ındice de masa corporal; M: mujer; ND: nefropatıa diabetica; PCR: proteına C reactiva; TNF-a: tumor necrosis factor a‘factor de necrosis tumoral a’; V: varon.� Valores expresados como media (DE), excepto donde se indica.

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y con ND establecida (po0,01) tratados con PXF. Por el contrario,la curva de los pacientes con ND incipiente que se trataron conplacebo mostro un incremento en la EAO (po0,01).

Finalmente, la tabla 3 muestra las correlaciones encontradasentre la EAO con la glucosa, la PAS, la PAD, la PCR, la IL-6, el TNF-ay la leptina. El modelo de regresion logıstica multinomial resultosignificativo en su conjunto (p ¼ 0,023) y un buen predictor,segun las pruebas de funcion de verosimilitud, de bondad deajuste, del coeficiente de Nagelkerke y de la comparacion entrevalores observados y esperados. La variable leptina fue la demayor peso en la verosimilitud del modelo (�2 logaritmoverosimilitud del modelo reducido: 40,270; w2: 5,40; p ¼ 0,020).

Medidas secundarias

Al analizar por subgrupos el peso corporal, el IMC, la PAS, laPAD, la glucosa, la creatinina y el aclaramiento de creatinina seencontraron los siguientes resultados. Se observo al final delestudio en los pacientes con ND incipiente tratados con PXF unadisminucion en las cifras de la PAS (media de 129,0 [7,0] mmHgfrente a 123,0 [4,0] mmHg; po0,05) y la PAD (77,0 [6,0] mmHgfrente a 73,0 [5,0] mmHg; po0,05). Resultados similares seobtuvieron en la PAS (133,0 [3,0] mmHg frente a 125,0[4,0] mmHg; po0,05) y en la PAD (82,0 [5,0] mmHg frente a73,0 [6,0] mmHg; po0,05) en los pacientes con ND establecida.Por ultimo, en los pacientes tratados con PXF con ND incipiente, lamodificacion en el aclaramiento de creatinina fue de +1,9 ml/min/1,73 m2 y para ND establecida de �0,4 ml/min/1,73 m2; por elcontrario, en los pacientes tratados con placebo con ND incipientelos cambios en el aclaramiento de creatinina fueron de �2,8 y paraND establecida de �2,6 ml/min/1,73 m2, respectivamente. Nohubo cambios significativos en el resto de los parametrosevaluados.

Discusion

Los resultados indican que la inflamacion y las citocinasproinflamatorias estan asociadas a la progresion de la ND,expresada por los valores sericos de la PCR, la IL-6, el TNF-a, laleptina y la EAO. El tratamiento con PXF produjo una regresion yprevino la progresion del dano renal evaluado por los cambios enla EAO y en el aclaramiento de creatinina.

Se conoce que la PXF puede reducir la proteinuria en pacientesdiabeticos debido a sus efectos beneficos en el flujo sanguıneomicrocirculatorio por sus propiedades reologicas22. Ademas, losensayos clınicos controlados cortos han demostrado que la PXFsola reduce la excrecion de proteınas en orina en pacientes conoligoalbuminuria y proteinuria14, y cuando se asocia a IECA o aARA-II potencia el efecto antiproteinurico de estos23, lo queproporciona pruebas que la PXF, sola o combinada con el bloqueodel SRA, protege al rinon. Tambien hay pruebas que la PXF tieneactividad antiproteinurica en pacientes con nefritis lupica ynefropatıa membranosa24,25.

Recientemente, la atencion se ha enfocado al potencialterapeutico de la PXF como un agente antiinflamatorio. Valoreselevados en las concentraciones de PCR e IL-6 se han observado enpacientes con diabetes mellitus tipo 126 y DM227 con dano renal, yla PXF reduce la expresion de IL-628 y de TNF-a in vitro29 e invivo30. Lo anterior indica que la inflamacion a traves de variosmecanismos, como el dano celular directo, la alteracion de lapermeabilidad glomerular, la induccion de la expresion, de lasıntesis y de la produccion de otros mediadores, como moleculasde adherencia, citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento,pueden ser causantes, en parte, del desarrollo y de la progresionde la lesion renal31. Los resultados del presente estudio estanacordes con la informacion previa y sustentan que el efectonefroprotector de la PXF se debe a la modificacion de lainflamacion expresada por una reduccion en los valores sericosde la PCR, la IL-6 y el TNF-a.

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Petoxifilina Placebo

20

16

12

8

4

0

PC

R (m

g/dl

)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

3025201510

50

PC

R (m

g/dl

)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

12

10

8

6

4

2

0

IL-6

(ng/

ml)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

30

25

20

15

10

5

0IL

-6 (n

g/m

l)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

12

10

8

6

4

2

0

TNF-

α (n

g/m

l)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

20

16

12

8

4

0

Lept

ina

(ng/

ml)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

30

25

20

15

10

5

0

TNF-

α (n

g/m

l)

p < 0,01

Petoxifilina Placebo

30

25

20

15

10

5

0

Lept

ina

(ng/

ml)

p < 0,01

Nefropatía diabéticaincipiente

Nefropatía diabéticaestablecida

Figura 2. Concentraciones de proteına C reactiva, interleucina-6, factor de necrosis tumoral a y leptina en los pacientes con nefropatıa diabetica (ND) incipiente o ND

establecida tratados con pentoxifilina o placebo como tratamiento nefroprotector. Las barras negras indican las concentraciones basales y las barras blancas las

concentraciones al final del estudio. Los datos se describen en medias (desviacion estandar).

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Estudios previos han demostrado que la hiperactividadprolongada del SNS por infusion de catecolaminas se asocia auna reduccion en la funcion renal32. Un mecanismo es porfavorecer la proliferacion de las celulas del musculo liso y defibroblastos en la pared vascular33,34. A otro mecanismo lo mediala leptina. Los valores de leptina estan elevados en pacientes conERCT, lo que indica un deterioro en la degradacion renal deleptina. Los estudios previos realizados en pacientes con estadiostempranos de dano renal, al igual que los de este estudio, tambienhan reportado concentraciones sericas elevadas de leptina35. Loanterior indica que la degradacion de leptina esta alterada desdeetapas tempranas de la enfermedad renal. Este estudio se asocio a

una disminucion significativa en las concentraciones sericas deleptina en los pacientes con ND incipiente y ND establecidatratados con PXF. Desde el conocimiento de los autores de esteartıculo, este es el primer trabajo en la literatura medica del efectode la PXF sobre las concentraciones sericas de leptina y confirmala importancia de esta citocina sobre el deterioro de la funcionrenal. Hay al menos 3 mecanismos diferentes que explican esteefecto. Un mecanismo puede ser atribuido a una accion directa dela PXF sobre la leptina por sus propiedades antiinflamatorias, yaque a la leptina se la considera una adipocitocina proinflamato-ria36. El segundo mecanismo serıa un efecto indirecto mediadopor algunas citocinas proinflamatorias. Estudios previos describen

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Tabla 2Efecto del tratamiento con pentoxifilina sobre los valores de albumina en orina en

la poblacion estudiada

Grupo Regresion, n (%) Sin cambios, n (%) Progresion, n (%)

Tratados con PXF

ND incipiente 4 (44,4)a 4 (44,4) 1 (11,2)c

ND establecida 6 (75,0)b 2 (25,0) –

Tratados con placebo

ND incipiente – 4 (44,4) 5 (55,6)d

ND establecida 1 (12,5)c 7 (87,5) –

ND: nefropatıa diabetica; PXF: pentoxifilina.a Los pacientes tuvieron valores inferiores a 30 mg/24 h o indetectables de

albumina en orina al final del estudio.b Dos pacientes tuvieron valores inferiores a 30 mg/24 h o indetectables de

albumina en orina y 4 pacientes tuvieron valores de albumina en orina para ND

incipiente al final del estudio.c El paciente tuvo valores de albumina en orina para ND incipiente al final del

estudio.d Estos pacientes tuvieron valores de albumina en orina para ND establecida al

final del estudio.

70

50

30

10

–10

–30

–50

–70

Cam

bios

en

la e

xcre

ción

de

albú

min

a (%

)

0 8 12Tiempo de seguimiento (meses)

ND incipiente tratada con PXFND incipiente tratada con placeboND establecida tratada con PXFND establecida tratada con placebo

4

Figura 3. Porcentaje del cambio en la excrecion de albumina en orina (EAO) acorde

con las diferencias en las medias a los 4, 8 y 12 meses en comparacion con los

valores basales. La pentoxifilina se asocio a un efecto nefroprotector evaluado por

una reduccion en la EAO en los pacientes con nefropatıa diabetica (ND) incipiente y

ND establecida (po0,01).

Tabla 3Correlacion entre excrecion de albumina en orina con glucosa, presion arterial

sistolica, presion arterial diastolica, proteına C reactiva, interleucina-6, factor de

necrosis tumoral a y leptina

Variable EAO Glucosa PAS PAD PCR IL-6 TNF-a Leptina

EAO 1

Glucosa �0,131 1

PAS 0,364a 0,041 1

PAD 0,537a�0,026 0,270 1

PCR 0,480a 0,135 0,239 0,228 1

IL-6 0,642b 0,076 0,332a 0,451a 0,617b 1

TNF-a 0,594b 0,115 0,353a 0,493a 0,661b 0,817b 1

Leptina 0,545b 0,206 0,153 0,235 0,659b 0,513b 0,588b 1

EAO: excrecion de albumina en orina; IL-6: interleucina-6; PAD: presion arterial

diastolica; PAS: presion arterial sistolica; PCR: proteına C reactiva; TNF-a: tumor

necrosis factor a ‘factor de necrosis tumoral a’.a po0,05.b po0,1.

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un aumento en la expresion y la secrecion de leptina relacionadoscon la inflamacion y las citocinas proinflamatorias37,38, por lo queuna reduccion en estas citocinas, como la observada en esteestudio, se asociarıa a una reduccion en los valores sericos deleptina. Este mecanismo tiene un fuerte sustento por encontraruna correlacion fuerte entre la IL-6, el TNF-a y la leptina. Un tercermecanismo es el efecto que puede tener la glucosa sobre laexpresion, la sıntesis y la secrecion de la PXF. Esto es pocoprobable, ya que en este estudio no hubo una correlacionsignificativa entre los valores sericos de la glucosa y de la leptina,y los estudios en la literatura medica son contradictorios.

Otro efecto de la PXF observado fue una disminucion en lascifras de la PAS y de la PAD en los pacientes con ND incipiente yND establecida. Una accion directa de la PXF es poco probable. Sin

embargo, de manera indirecta al menos hay 2 mecanismos. Elprimero serıa una vasodilatacion secundaria a una reduccion enlas concentraciones de angiotensina II con PXF39. El segundo serıaque al disminuir los valores sericos de leptina disminuya laactividad del SNS y de la presion arterial. Este efecto ya fuedemostrado previamente por los autores de este artıculo alencontrar que la hiperleptinemia se relaciona con la hipertensionarterial (HTA) asociada a la obesidad y a la resistencia a lainsulina40. En este estudio, aunque unicamente se incluye apacientes con ND incipiente o ND establecida sin HTA, sı hubo unacorrelacion positiva entre los valores de la presion arterial y laEAO. Este hallazgo es interesante y sustenta la necesidad de tenerun control estricto en las cifras de presion arterial por debajo de130 y 80 mmHg para PAS y PAD, respectivamente, en losindividuos con DM241,42.

Una limitacion de este estudio es haber evaluado unicamentecambios funcionales y no estructurales del rinon. Los primerosson evidentes y los segundos en cuanto a lo experimental ya sehan demostrado previamente. Sin embargo, indirectamente estosresultados lo indican al mantener el aclaramiento de creatinina enlos pacientes con ND incipiente y ND establecida tratados con PXFy al observar una reduccion superior al 1% ml/min/1,73 m2

(declinacion fisiologica asociada al envejecimiento) en los pacien-tes con ND incipiente o ND establecida tratados con placebo.

En conclusion, los resultados indican que la inflamacion y lascitocinas proinflamatorias, en particular la leptina, participan en laprogresion de la ND. Estos hallazgos proporcionan novedososmecanismos patogenicos de la ND y soportan la hipotesis de quela inflamacion y las citocinas proinflamatorias tienen un papelimportante en el dano renal del paciente diabetico. El tratamientocon PXF provoco una regresion y previno la progresion del danorenal. Por su efecto nefroprotector, la PXF deberıa emplearse en eltratamiento preventivo de la ND.

Agradecimientos

La Coordinacion de Investigacion en Salud del IMSS a traves delFondo para el Fomento de la Investigacion (FOFOI) N.o FP-2001/196 proporciono fondos para realizar este trabajo.

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