胆汁淤积性肝病的治疗靶点及药物应用前景

郭，谢　 雯（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心，北京１０００１５）

摘要：胆汁淤积性肝病是由胆管的破坏、胆汁酸的积聚和炎症过程的持续导致胆管细胞及肝细胞的损伤而引起。 若不及时治疗，胆汁淤积会导致肝纤维化、肝硬化甚至出现终末期肝病。 原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）和原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）是成人中最常见的 ２ 种胆汁淤积性肝病，其病因目前尚不明确。 虽然熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）可以较好地改善 ＰＢＣ 患者的预后，延长患者肝移植的存活率，但存在部分患者对 ＵＤＣＡ治疗无应答的现象。 此外，目前尚无有效药物治疗 ＰＳＣ。 随着近年来胆汁酸调节分子机制的研究进展及免疫途径的理解加深，涌现了越来越多新的药物。 介绍了近年来 ＰＢＣ及 ＰＳＣ新兴治疗靶点及相关药物方面的研究进展。

关键词：胆汁淤积； 肝硬化， 胆汁性； 胆管炎， 硬化性； 治疗学中图分类号：Ｒ５７５　 　 　 文献标志码：Ａ　 　 　 文章编号：１００１ － ５２５６（２０１９）０２ － ０２６２ － ０４

Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅＧＵＯ Ｍｅｎｇｍｅｎｇ，ＸＩＥ Ｗｅｎ． （Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｄｉｔａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００１５，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｄａｍａｇｅ ｏｆ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｄｕｅ ｔｏ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｉｎｊｕｒｙ，ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ａｎｄ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｉｆ ｉｔ ｉｓ ｎｏｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎ ｔｉｍｅ，ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｃａｎ ｌｅａｄ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄ ｅｖｅｎ ｅｎｄ － ｓｔａｇｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ （ＰＢＣ）ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ （ＰＳＣ）ａｒｅ ｔｈｅ ｔｗｏ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓｉｎ ａｄｕｌｔｓ，ｗｉｔｈ ｕｎｋｎｏｗｎ ｃａｕｓｅｓ． Ａｌｔｈｏｕｇｈ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ （ＵＤＣＡ）ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ＰＢＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇ ｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅ ａｆｔｅｒ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｓｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｅ ｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＵＤＣＡ． Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｔｉｌｌ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ＰＳＣ．Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａ ｄｅｅｐｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｓｅｖｅｒａｌ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ｈａｖｅ ｅｍｅｒｇｅｄ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ＰＢＣ ａｎｄ ＰＳＣ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ；ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｂｉｌｉａｒｙ；ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ

ｄｏｉ：１０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１９． ０２． ００５收稿日期：２０１８ － １１ － ０７；修回日期：２０１８ － １１ － ２６。基金项目：北京市科委科技计划重大项目（Ｄ１７１１００００３１１７００５）；北京

市医院管理局消化内科学科协同发展中心消化专项重点项目（ＸＸＺ０４０２）；北京市医院管理局重点医学专业发展计划（ＺＹＬＸ２０１８０８）

作者简介：郭（１９９０ －），女，主要从事肝脏疾病基础与临床研究。通信作者：谢雯，电子信箱：ｘｉｅｗｅｎ６２１８＠ １６３． ｃｏｍ。

　 　 胆汁淤积是指由于某种原因造成胆汁合成、分泌及排泄障碍，胆汁不能正常通过十二指肠进入血液的病理状态。胆汁淤积患者早期可仅表现为血清ＡＬＰ和ＧＧＴ水平升高，而随着病情的进展见以ＤＢｉｌ升高为主的高胆红素血症，出现皮肤瘙痒、乏力、黄疸等表现。肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝损伤［１］。胆汁淤积性肝病由于肝细胞损伤，胆红素的摄取、结合、排泄均出现障碍，因此ＤＢｉｌ、ＩＢｉｌ水平均可升高，严重者可出现肝衰竭甚至死亡。常见的胆汁淤积性肝病种类很多，如原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、自身免疫性肝病、药物性胆汁淤积等。１９９２年，Ｂｏｒｔｏｌｉｎｉ等［２］开展的多中心调查显示，胆汁淤积性肝病以ＰＢＣ和ＰＳＣ最为常见。

ＰＢＣ是以免疫介导的胆管上皮细胞损伤为特点的疾病，可导致胆汁淤积、肝纤维化及胆汁淤积性肝硬化。其

发病机制尚不明确，但考虑与遗传及环境因素相关。目前指南［１］推荐熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）为治疗该病的一线用药，治疗量为１３ ～ １５ ｍｇ·ｋｇ －１·ｄ －１。ＵＤＣＡ具有免疫调节特性，并可刺激胆汁重碳酸氢盐分泌，具有肝保护性［３］。但是患者易对其产生耐受性，约４０％的患者对ＵＤＣＡ治疗无应答［４］，这无疑增加了病情进展的风险。Ｈａｒｍｓ等［５］统计发现，ＵＤＣＡ无应答者肝脏并发症的１０年累积发病率＞ ３０％。

ＰＳＣ是一种以慢性及进行性胆管炎症、胆道狭窄和纤维化为特征的特发性胆汁淤积性肝病。接近２ ／ ３的患病人群可出现炎性肠病，患者一生罹患胆管癌、胆囊腺癌和结肠癌的风险亦显著上升［６ －７］。不同于ＰＢＣ，ＵＤＣＡ对ＰＳＣ的治疗效果目前仍存在争议。Ｏｌｓｓｏｎ等［８］通过对２１９例ＰＳＣ患者进行５年随机安慰剂对照试验发现，与安慰剂组相比，接受中等剂量的ＵＤＣＡ（１７ ～２３ ｍｇ·ｋｇ －１·ｄ －１）治疗可以延长存活时间，且肝移植的发生率较低，但２组间差异无统计学意义（Ｐ ＝０． ３６８）。Ｌｉｎｄｏｒ等［９］研究则证实较高剂量的ＵＤＣＡ（２８ ～３０ ｍｇ·ｋｇ －１·ｄ －１）更易导致严重的不良事件，与安慰剂组相比，更易出现肝硬化、食管静脉曲张、胆管癌、肝移植和死亡等终点事件（６３％ ｖｓ ３７％，Ｐ ＜ ０． ０１）。此外，多项检测大样本量ＰＳＣ患者的Ｍｅｔａ分析［１０ －１１］也显示ＵＤＣＡ与生存效益之间无明显相关性。目前，肝移植是唯一被证实可延长生存期限的治疗措施。

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综上，由于ＵＤＣＡ的局限性，越来越多的研究者开始寻求新的方法治疗胆汁淤积性肝病。本文就近年来有关胆汁淤积性肝病治疗靶点及相关药物研究进展介绍如下。１　 胆汁淤积性肝病的治疗靶点１． １　 法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）　 ＦＸＲ是一种参与胆汁酸稳态调节的核激素受体。ＦＸＲ的激活可使胆汁酸合成下调、清除增加，减少其在肝脏和肠道的再吸收［３，１２］。同时，ＦＸＲ也可以通过下调核因子－ κＢ通路来抵抗病原体识别和炎症信号传导引起的炎症。配体激活的ＦＸＲ可以与启动区的靶基因，如短异二聚体伴侣（ｓｈｏｒｔ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ，ＳＨＰ）、成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）１９、胆盐输出泵和有机溶质转运体α ／β等结合并激活相应靶基因。其中ＳＨＰ在葡萄糖、脂质和能量代谢中起着复杂的作用，并且可抑制肝脏中一种介导胆固醇转化为胆汁酸的限速酶———胆固醇７ － α －羟化酶（ＣＹＰ７Ａ１）的合成［３］。因此，ＳＨＰ是肝脏内外代谢调控的重要效应分子。而ＦＧＦ１９，作为肠道至肝脏间起信号传递作用的激素，可以进入门静脉循环，在肝细胞中与ＦＧＦ受体４结合，同样可以抑制ＣＹＰ７Ａ１的表达，从而发挥抑制胆汁酸合成的作用［４］。因此，ＦＸＲ可以作为治疗胆汁淤积性疾病的理想治疗靶点。１． ２　 过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）　 调节胆汁酸稳态的另一个关键因素是ＰＰＡＲ，其在高能量代谢组织中富集，不同组织中所含异构体不同，如肝脏中为ＰＰＡＲα，骨骼肌、心肌和胃肠道中为ＰＰＡＲβ ／ δ，脂肪组织中为ＰＰＡＲγ［３］。其中ＰＰＡＲα可通过刺激胆酸转运蛋白———多药耐药蛋白（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）３作用于核转录因子，减少炎症反应，从而促进胆汁酸排泄。此外，ＰＰＡＲα也可以调节细胞色素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）的转录，从而达到对胆汁酸解毒的作用［１３］。１． ３　 孕烷Ｘ受体（ＰＸＲ）　 ＰＸＲ在解毒相关基因表达和胆汁酸、药物及其他毒素代谢的调节中起了重要作用，其主要通过调节靶基因ＣＹＰ３Ａ４等表达而发挥肝脏毒性保护作用［３］。Ｓｔｅｄｍａｎ等［１４］实验发现，与野生型小鼠相比，ＰＸＲ基因敲除的胆汁淤积性小鼠在胆管结扎和胆酸喂养后涉及纤维化和组织重塑的基因表达显著增加，且病死率升高（２３％ ｖｓ １５％）。而Ｔｅｎｇ等［１５］研究证实，强效ＰＸＲ配体ＰＣＮ可以减轻野生型鼠中由胆汁酸引起的肝损伤。研究者实验发现，与仅胆酸喂养组的野生鼠相比，加入ＰＣＮ治疗的野生鼠血清中ＡＬＰ、ＡＬＴ和ＡＳＴ水平降低７０％ ～ ８０％，但ＰＣＮ对ＰＸＲ基因敲除小鼠的肝损伤无明显改善。底外侧胆汁酸外排转运蛋白ＭＲＰ３的显著上调或许是调节ＰＣＮ的关键因素。１． ４　 纤维素性介质　 目前认为ＰＢＣ纤维化是Ｔ淋巴细胞介导及胆汁淤积诱发共同对胆管上皮细胞造成的损伤。通过释放ＴＧＦβ１、血小板衍生生长因子ＢＢ和内皮素－ １可激活邻近成纤维细胞分泌胶原蛋白。在动物模型中，ＦＸＲ激活剂胆甾酸存在抗纤维化特性［４］，但这一

点在人类中尚未被证实。１． ５　 细胞因子　 曾有研究［４，１６］发现，ＰＢＣ患者的外周血中ＩＬ － ２３表达增加，且与临床病程分期相关。此外，在大规模基因组相关研究［１６ － １７］中，ＩＬ － １２产生的相关基因表达上调可能与ＰＢＣ发病机制相关。１． ６　 维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）　 ＶＤＲ在几乎所有的免疫细胞中均有表达并介导维生素Ｄ的免疫调节。ＶＤＲ配体在治疗自身免疫性胆汁淤积性疾病方面可能是潜在的靶点，其可能影响发病机制相关的关键过程，如免疫性激活、胆汁酸的代谢和解毒、胆管完整性和纤维生成［３ － ４］。但目前仍需进一步研究证实这一观点。２　 药物治疗的研究进展２． １　 ＦＸＲ激动剂　 奥贝胆酸（ＯＣＡ）作为胆汁酸衍生物，是一种ＦＸＲ激动剂，ＰＢＣ ＯＣＡ国际效益研究（Ｔｈｅ ＰＢＣＯＣＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ＰＯＩＳＥ）［１８］证明，与安慰剂组相比，接受ＯＣＡ治疗１２个月时ＡＬＰ、ＴＢｉｌ水平可以得到显著改善，并且此效益可持续２年。该研究随机选择了２１６例ＰＢＣ患者，按照１∶ １ ∶ １比例分别接受安慰剂、ＯＣＡ ５ ～ １０ ｍｇ ／ ｄ（起始计量为５ ｍｇ，若可以耐受，增加至１０ ｍｇ）和ＯＣＡ １０ ｍｇ ／ ｄ。试验基本复合终点是ＡＬＰ水平低于正常值上限的１． ６７倍，与基线相比至少减少１５％，同时ＴＢｉｌ在１２个月内保持在正常值上限以下。通过１２个月的研究，安慰剂组有１０％的患者达到基本终点，这一结果远低于ＯＣＡ ５ ～ １０ ｍｇ ／ ｄ组（４６％）及ＯＣＡ１０ ｍｇ ／ ｄ组（４７％）（Ｐ值均＜ ０． ００１）。且服用ＯＣＡ ５ ～ １０ｍｇ ／ ｄ组患者，与继续服用５ ｍｇ的患者相比，在第６个月时剂量从５ ｍｇ调整至１０ ｍｇ的患者明显观察到了增量益处。Ｋｏｗｄｌｅｙ等［１９］在评估ＯＣＡ单药治疗的研究中也发现，ＡＬＰ水平在服用ＯＣＡ １０ ｍｇ ／ ｄ组及５ ｍｇ ／ ｄ组下降率分别为５３． ９％和３７． ２％，明显高于安慰剂组（０． ８％）的下降率（Ｐ值均＜ ０． ０５）。基于ＰＯＩＳＥ试验结果，２０１６年美国食品药品监督管理局加速批准了ＯＣＡ在ＰＢＣ患者中的使用。

但在ＰＯＩＳＥ研究［１８］中也显示出了ＯＣＡ治疗存在一定问题，可导致ＨＤＬ、ＴＧ水平降低及ＬＤＬ水平轻度升高，虽然ＰＢＣ患者通常有ＨＤＬ基线水平升高，心血管事件风险并未因此增加［４］，但这种脂质变化的长期后果目前尚未确定。此外，与安慰剂组相比，治疗组瘙痒的发生频率及强度明显增加，且可能与剂量存在一定的相关性，ＯＣＡ１０ ｍｇ ／ ｄ组因瘙痒而终止治疗的发生率明显高于５ ～１０ ｍｇ ／ ｄ组（１０％ ｖｓ １％）。

ＯＣＡ也有应用于ＰＳＣ患者的研究。Ｌａｒｕｓｓｏ等［２０］为验证ＰＳＣ患者使用ＯＣＡ治疗的有效性及安全性进行了一项为期２４周的安慰剂对照随机试验，将７７例ＰＳＣ患者随机分为３组，分别接受安慰剂、ＯＣＡ １． ５ ～ ３ ｍｇ ／ ｄ及ＯＣＡ ５ ～ １０ ｍｇ ／ ｄ（剂量滴定发生在１２周）治疗。研究结果显示，在２４周时，服用ＯＣＡ的２组患者ＡＬＰ水平均下降２２％，安慰剂组则上升１％。与ＰＢＣ相关研究相似的

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是，瘙痒仍是最主要的副反应，在上述３组中的发生率分别为４６％、６０％和６７％。

迄今为止，尚无确凿的证据表明长期使用ＯＣＡ可以改善胆汁淤积性肝病的临床结局，仍需更多研究证实这一观点。目前ＯＣＡ的治疗花费较高，需降低成本以便进一步推广其应用［２１］。２． ２　 ＦＧＦ１９类似物　 如前所述，ＦＧＦ１９或许可以通过抑制胆汁酸合成达到治疗胆汁淤积性肝病的目的。但Ｔｒａｕｎｅｒ等［１２］发现，在小鼠模型中，ＦＧＦ１９的增殖和前致癌物性质可导致肝细胞癌，而改变其氨基酸序列或许可以限制其前致癌物性质，促进抗胆汁淤积作用。ＮＧＭ２８２就是这样一种非致癌性的ＦＧＦ１９衍生物。Ｍａｙｏ等［２２］选择了４５例对ＵＤＣＡ应答不佳的ＰＢＣ患者，按照近似１∶ １∶ １的比例分别对其皮下注射安慰剂、ＮＧＭ２８２ ０． ３ ｍｇ和ＮＧＭ２８２ ３ ｍｇ。２８ ｄ后，较安慰剂组相比，接受治疗的患者ＡＬＰ水平明显下降（Ｐ值均＜ ０． ０５）。ＮＧＭ２８２ ０． ３ ｍｇ和３ ｍｇ ２组中，分别有５０％及４６％的患者ＡＬＰ水平较基线降低１５％，而安慰剂组仅有７％达到这一标准。此外，２组ＡＬＴ及ＡＳＴ治疗后水平较基线均有明显改善（Ｐ值均＜ ０． ０５），且ＮＧＭ２８２的安全性及耐受性良好，只有轻微的不良事件报告，包括腹泻、恶心和头痛等。

在ＰＳＣ的Ⅱ期试验［４］中也对该药进行了评价，尽管结果还未公布，但ＮＧＭ Ｂｉｏ报道指出，在血清ＡＬＰ下降方面，ＮＧＭ２８２未达到临床的基本研究终点。然而，其确实降低了血清胆汁酸、氨基转移酶和纤维化标志物水平。尚不清楚ＮＧＭ２８２是否将在ＰＳＣ中行进一步试验。２． ３　 ＰＰＡＲ激动剂　 贝特类是一类众所周知的可以激活ＰＰＡＲα的药物。２０１７年国际肝病会议曾提出一项有重要意义的大规模随机对照试验［２３］，１００例ＰＢＣ患者按照１∶ １的比例接受为期２年的ＵＤＣＡ联合安慰剂或ＵＤＣＡ联合苯扎贝特治疗，主要研究终点为患者达到完全生化应答，即治疗２４个月时，血清中ＡＬＰ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＴＢｉｌ及凝血酶原指数均恢复正常。结果显示，苯扎贝特联合治疗与生化指标的改善有明显相关性，随访至２４个月时，苯扎贝特组有３７％的患者达到主要研究终点，这一结果远高于安慰剂组（Ｐ ＜ ０． ００１）。ＡＬＰ水平恢复正常率在苯扎贝特组和安慰剂组分别为６７％和２％，２组差异具有统计学意义（Ｐ ＜ ０． ０５），且前组３０％患者所有肝生化指标恢复正常，纤维化指标及瘙痒症状得到改善。一项关于苯扎贝特用于ＰＢＣ治疗的Ｍｅｔａ分析［２４］也证实，添加苯扎贝特可以改善生化，并可能改善预后，明显降低Ｍａｙｏ风险评分。

Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ是选择性ＰＰＡＲδ激动剂。Ｊｏｎｅｓ等［２５］选择了４１例对ＵＤＣＡ无应答的ＰＢＣ患者进行多中心随机双盲试验，患者按照近似１∶ １∶ １的比例分别接受安慰剂、Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ ５０ ｍｇ和Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ ２００ ｍｇ治疗，结果发现，在１２周时Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ治疗组与安慰剂组在ＡＬＰ的平均百分率变化方面有明显差异：接受Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ ５０ ｍｇ和２００ ｍｇ

治疗组ＡＬＰ水平较基线分别下降５３％和６３％（与安慰剂组相比，Ｐ值均＜ ０． ０００ １），２组间差异无统计学意义（Ｐ ＝ ０． １７２ ９）。但Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ可导致肝内转氨酶显著升高，有３例患者因此提前终止研究。在此基础上，Ｂｏｕｄｅｓ等［２６］对低剂量Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ（５ ｍｇ ／ ｄ和１０ ｍｇ ／ ｄ）治疗效果进行了评估，治疗２６周时５ ｍｇ ／ ｄ组和１０ ｍｇ ／ ｄ组ＡＬＰ水平的正常率分别为１８％和４５％。目前，剂量为２ ｍｇ ／ ｄ的治疗效果正在评估中［４］。２． ４　 ２４ －去甲去氧胆酸　 目前认为，结合重碳酸盐产生的亲水环境可以保护胆管细胞和肝细胞免受胆汁酸的毒性。与ＵＤＣＡ相比，２４ －去甲去氧胆酸是一种缺乏亚甲基基团的新型试剂。这种缺失的亚甲基基团允许２４ －去甲去氧胆酸被胆管细胞吸收，产生重碳酸盐，从而为肝细胞和胆管细胞创造一个更加亲水、毒性较小的环境。因此，２４ －去甲去氧胆酸在胆汁淤积性肝病的治疗方面或许起着重要作用。已有动物实验［４］证明，２４ －去甲去氧胆酸在胆道病变小鼠中有抗炎、抗纤维化等特性。目前需进一步临床研究证实这一观点。２． ５　 免疫调节治疗　 利妥昔单抗是一种针对Ｂ淋巴细胞上ＣＤ２０抗原的单克隆抗体，广泛用于炎性肠病、风湿性疾病和各种血液恶性肿瘤等。Ｔｓｕｄａ等［２７］研究发现，应用利妥昔单抗治疗ＰＢＣ患者随访至３６周时，血清ＡＬＰ水平较基线出现明显下降［（２１１． ８ ± ２５． ４）Ｕ／ Ｌ ｖｓ （３２８． ８ ±５０． ０）Ｕ ／ Ｌ，Ｐ ＜ ０． ０５］。但该研究对象人数较少（６例），且除ＡＬＰ外，ＡＬＴ、ＡＳＴ等其他生化指标均未见明显改善。Ｍｙｅｒｓ等［２８］也曾做过类似研究，仅有２７％的患者出现生化应答（血清ＡＬＰ水平在第６个月时恢复正常或较基线下降２５％），故认为利妥昔单抗治疗效果有限，目前暂不考虑推荐作为ＰＢＣ治疗用药。

另一种特异性结合ＩＬ － １２和ＩＬ － ２３的单克隆抗体乌司他单抗，也曾应用于对ＵＤＣＡ无应答ＰＢＣ患者的治疗。一项包含２０例ＰＢＣ患者的多中心开放式研究［１６］显示，治疗６个月时，血清ＡＬＰ水平较基线仅有轻度下降［（４１５． ０ ± ２１０． ３４）Ｕ ／ Ｌ ｖｓ （３５５． ３ ± １４４． ７９）Ｕ ／ Ｌ，Ｐ ＜０ ０５］，且没有患者达到ＡＬＰ应答（血清ＡＬＰ水平较基线下降４０％）。

英夫利昔单抗———一种抗ＴＮＦα的单克隆抗体，也曾应用于ＰＳＣ患者研究［２９］，但在临床或组织学方面均未见明显改善。综上，免疫调节药物在胆汁淤积性肝病的治疗效果方面有待进一步探究。３　 小结

由于部分患者对ＵＤＣＡ治疗无应答，胆汁淤积性肝病的治疗靶点及相关药物一直是近年来研究的热点。随着技术发展，人们对相关分子机制的认识逐步加深，以ＦＸＲ和ＰＰＡＲ为代表的治疗新靶点研究结果显著。在药物进展方面，ＦＸＲ激动剂、贝特类及ＦＧＦ１９类似物等相关药物更是在调节胆汁酸途径上打开了新的突破口。但目前胆汁淤积的发病机制尚未完全清楚；胆汁酸对肝脏及

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全身其他器官的影响还需进一步研究；现有药物如何发挥疗效，更多的药物作用机制及治疗靶点等问题仍需进一步阐明，以便为临床提供更加确切的治疗机制及更为有效的治疗药物。

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：［１］ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；

Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ； Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ（２０１５） ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１５，３１（１２）： １９８９ －１９９９． （ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）中华医学会肝病学分会， 中华医学会消化病学分会， 中华医学会感染病学分会． 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（２０１５）［Ｊ］ ． 临床肝胆病杂志， ２０１５， ３１（１２）： １９８９ －１９９９．

［２］ ＢＯＲＴＯＬＩＮＩ Ｍ， ＡＬＭＡＳＩＯ Ｐ， ＢＲＡＹ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｉｎ ２５２０ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］ ． Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １９９２， ４（Ｓｕｐｐｌ ４）： ８３ －８９．

［３］ ＢＥＵＥＲＳ Ｕ， ＴＲＡＵＮＥＲ Ｍ， ＪＡＮＳＥＮ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｉｎｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ： Ｆｒｏｍ ＵＤＣＡ ｔｏ ＦＸＲ， ＰＸＲａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ［Ｊ］． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１５， ６２（１ Ｓｕｐｐｌ）： ｓ２５ －ｓ３７．

［４］ ＳＡＮＴＩＡＧＯ Ｐ， ＳＣＨＥＩＮＢＥＲＧ ＡＲ， ＬＥＶＹ Ｃ． Ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ： Ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ， ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］． Ｔｈｅｒａｐ Ａｄｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１８， １１： １７５６２８４８１８７８７４００．

［５］ ＨＡＲＭＳ ＭＨ， ＬＡＭＭＥＲＳ ＷＪ， ＴＨＯＲＢＵＲＮ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｍａｊｏｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ － ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ： Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｉｍｅ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ［ Ｊ］ ． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２０１８， １１３（２）： ２５４ －２６４．

［６］ ＫＡＲＬＳＥＮ ＴＨ， ＦＯＬＳＥＲＡＡＳ Ｔ， ＴＨＯＲＢＵＲＮ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ － ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］ ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１７， ６７（６）： １２９８ －１３２３．

［７］ ＬＡＺＡＲＩＤＩＳ ＫＮ， ＬＡＲＵＳＳＯ ＮＦ． Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］ ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１６， ３７５（１２）： １１６１ －１１７０．

［８］ ＯＬＳＳＯＮ Ｒ， ＢＯＢＥＲＧ ＫＭ， ｄｅ ＭＵＣＫＡＤＥＬＬ ＯＳ， ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ －ｄｏｓｅ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ： Ａ５ －ｙｅａｒ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ［ Ｊ］ ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２００５， １２９（５）： １４６４ －１４７２．

［９］ ＬＩＮＤＯＲ ＫＤ， ＫＯＷＤＬＥＹ ＫＶ， ＬＵＫＥＴＩＣ ＶＡ， ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ －ｄｏｓｅ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００９， ５０（３）： ８０８ －８１４．

［１０］ ＳＨＩ Ｊ， ＬＩ Ｚ， ＺＥＮＧ Ｘ， ｅｔ ａｌ． Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ： Ｍｅｔａ － ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ， ２００９， ３９（９）： ８６５ －８７３．

［１１］ ＯＴＨＭＡＮ ＭＯ， ＤＵＮＫＥＬＢＥＲＧ Ｊ， ＲＯＹ ＰＫ． Ｕｒｏｓｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ： Ａ ｍｅｔａ － ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ［ Ｊ］ ． Ａｒａｂ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２０１２， １３ （３）：１０３ －１１０．

［１２］ ＴＲＡＵＮＥＲ Ｍ， ＦＵＣＨＳ ＣＤ， ＨＡＬＩＬＢＡＳＩＣ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１７， ６５（４）： １３９３ －１４０４．

［１３］ ｄｅ ＶＲＩＥＳ Ｅ， ＢＥＵＥＲＳ Ｕ． Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｉｎ ２０１７［Ｊ］ ． Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ， ２０１７， ３７（Ｓｕｐｐｌ １）： １２３ －１２９．

［１４］ ＳＴＥＤＭＡＮ ＣＡ， ＬＩＤＤＬＥ Ｃ， ＣＯＵＬＴＥＲ ＳＡ， ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｐｒｅｇｎａｎｅ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ［ Ｊ］ ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ ＡｃａｄＳｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００５， １０２（６）： ２０６３ －２０６８．

［１５］ ＴＥＮＧ Ｓ， ＰＩＱＵＥＴＴＥ －ＭＩＬＬＥＲ Ｍ． Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＸＲａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ＭＲＰ３ ｉｎ ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ －ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］． Ｂｒ Ｊ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２００７， １５１（３）： ３６７ －３７６．［１６］ ＨＩＲＳＣＨＦＩＥＬＤ ＧＭ， ＧＥＲＳＨＷＩＮ ＭＥ， ＳＴＲＡＵＳＳ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｕｓｔｅｋｉ

ｎｕｍａｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ｗｈｏ ｈａｖｅ ａｎ ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ： Ａ ｐｒｏｏｆ －ｏｆ －ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１６， ６４（１）： １８９ －１９９．

［１７］ ＤＹＳＯＮ ＪＫ， ＨＩＲＳＣＨＦＩＥＬＤ ＧＭ， ＡＤＡＭＳ ＤＨ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ ＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１５， １２（３）： １４７ －１５８．

［１８］ ＮＥＶＥＮＳ Ｆ， ＡＮＤＲＥＯＮＥ Ｐ， ＭＡＺＺＥＬＬＡ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｐｌａｃｅｂｏ －ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］ ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１６， ３７５（７）： ６３１ －６４３．

［１９］ ＫＯＷＤＬＥＹ ＫＶ， ＬＵＫＥＴＩＣ Ｖ， ＣＨＡＰＭＡＮ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１８， ６７（５）： １８９０ －１９０２．

［２０］ ＬＡＲＵＳＳＯ ＮＦ， ＢＯＷＬＵＳ ＣＬ， ＬＥＶＹ Ｃ， ｅｔ ａｌ． ＰＣ． ０１． ８ ＴｈｅＡＥＳＯＰ ｔｒｉａｌ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ － ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ － ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ［ Ｊ］ ． Ｄｉｇｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ， ２０１８， ５０（２）： ｅ６７．

［２１］ ＳＡＭＵＲ Ｓ， ＫＬＥＢＡＮＯＦＦ Ｍ， ＢＡＮＫＥＮ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ －ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ａｎｄ ｃｏｓｔ － ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１７， ６５（３）： ９２０ －９２８．

［２２］ ＭＡＹＯ ＭＪ， ＷＩＧＧ ＡＪ， ＬＥＧＧＥＴＴ ＢＡ， ｅｔ ａｌ． ＮＧＭ２８２ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ： Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ － ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ － ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ［ Ｊ］ ．Ｈｅｐａｔｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１８， ２（９）： １０３７ －１０５０．

［２３］ ＣＯＲＰＥＣＨＯＴ Ｃ， ＣＨＡＺＯＵＩＬＬ?ＲＥＳ Ｏ， ＲＯＵＳＳＥＡＵ Ａ， ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｌａｃｅｂｏ － ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］ ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１８， ３７８（２３）： ２１７１ －２１８１．

［２４］ ＹＩＮ Ｑ， ＬＩ Ｊ， ＸＩＡ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ －ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［ Ｊ］ ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ， ２０１５， ９： ５４０７ －５４１９．

［２５］ ＪＯＮＥＳ Ｄ， ＢＯＵＤＥＳ ＰＦ， ＳＷＡＩＮ ＭＧ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ （ＭＢＸ －８０２５）， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲ －δ ａｇｏｎｉｓｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ： Ａ ｄｏｕｂｌｅ －ｂｌｉｎｄ， ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ －ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｐｈａｓｅ２， ｐｒｏｏｆ －ｏｆ －ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１７， ２（１０）： ７１６ －７２６．

［２６］ ＢＯＵＤＥＳ Ｐ， ＭＩＣＨＡＥＬ Ｇ， ＢＯＷＬＵＳ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ， ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲ － ｄｅｌｔａ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］ ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１８， ６８： ｓ１０５ －ｓ３６４．

［２７］ ＴＳＵＤＡ Ｍ， ＭＯＲＩＴＯＫＩ Ｙ， ＬＩＡＮ ＺＸ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ａｎ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ［Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１２， ５５（２）： ５１２ －５２１．

［２８］ ＭＹＥＲＳ ＲＰ， ＳＷＡＩＮ ＭＧ， ＬＥＥ ＳＳ， ｅｔ ａｌ． Ｂ －ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｗｉｔｈｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ［ Ｊ ］ ． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２０１３， １０８（６）： ９３３ －９４１．

［２９］ ＨＯＭＭＥＳ ＤＷ， ＥＲＫＥＬＥＮＳ Ｗ， ＰＯＮＳＩＯＥＮ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｄｏｕｂｌｅ －ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ －ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２００８， ４２（５）： ５２２ －５２６．

　 　 　引证本文：ＧＵＯ ＭＭ， ＸＩＥ Ｗ． Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］ ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１９，３５（２）： ２６２ －２６５． （ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）郭， 谢雯． 胆汁淤积性肝病的治疗靶点及药物应用前景［Ｊ］ ． 临床肝胆病杂志， ２０１９， ３５（２）： ２６２ －２６５．

（本文编辑：葛　 俊）

５６２郭，等． 胆汁淤积性肝病的治疗靶点及药物应用前景