日皮会誌:106 (4), 387―394, 1996 (平８）

生涯教育講座１

　難治性脱毛症の治療

－とくに円形脱毛症の治療－

　　荒　瀬　　誠　治

　　　　　　　　　　緒　　言

　脱毛症にぱ毛が異常に脱落する疾患"のほかに“毛

の太さや質が変化し粗にみえる状態"まで含まれるが，

患者や医師にとって最も問題となるのは円形脱毛症

(alopecia areata :ＡＡ)であろう．本症は突然境界鮮

明な脱毛斑が出現し，他人にもはっきり脱毛(異常)

がわかることが患者をまず苦しめ，加えて脱毛がなぜ

生じたのか，どの程度拡大するのか，治りきるものな

のか，などに対する答えが得られないためにいっそう

悩むことになる．医師もまた上述の問いに答えられな

いと悩みながらも治療をせねばならず，一方では治療

効果はだれがみてもはっきり分かるため，より適切な

治療法はなかろうかと思いわずらう．

　　　　　　　円形脱毛症の分類と頻度

　通常型(common patchy type ＡＡ: CPAA, 単発

性，多発毘)，全頭髪が脱落する全頭脱毛症(alopecia

totalis: AT),全身の毛髪が脱落する汎発性脱毛症

(alopecia universalis : ＡＵ)，生え際の蛇行状・帯状

の脱毛症(Ophiasis型：ＯＰ)に分けるが，お互いは時

に移行する．大学受診患者の病型別頻度をみると，

ＣＰＡＡ単発型が23%, CPAA多発型53%, AT 13%,

AU 10%,その他１％弱で, CPAAが症例の3/4を占め

ている1).なおＡＡには男女差なく，その50％は20歳以

下で出現する.一般の皮膚科ではＣＰＡＡがもう少し多

くなる．

　　　　　　　　円形脱毛症の遺伝

　ＡＡの家族内発生は15～30%"~3)との報告が多い

が, 1992年のShellow ｙ)の報告によると40％前後で

あった．彼等はＣＰＡＡ:398人(50％)，ＡＴ : 243人

(30%), AU:159人(20%),計800人より信用あるデー

タを得たが, 301人(38％)に２親等以内にＡＡ患者が

みつかり，内訳は母親40人，父親45人，女兄弟34人，

徳島大学医学部皮膚科

平成７年９月25日受理

別刷請求先:（〒770)徳島市蔵本町３丁目　徳島大学

　医学部皮膚科　荒瀬　誠治

男兄弟39人，母方の祖母16人，母方の祖父19人，父方

の祖母11人，父方の祖父14人，息子６人，娘９人，叔

母42人，叔父31人であった(いとこを含めると333人:

42%).家族内発生にも男女差はない.一卵生双生児5)剛

に同じようなＡＡが出現するとの報告もある．

　またＡＡ患者にはHLA-B12", HLA-DR4, -DR5, -

ＤＱ３を持つ者が多く8)9)，ＤＲ４とDRwll (5)に

DQw7(w3), DQw8(w3)を伴うとＡＡになりやすく，

逆にDRw52aを持っている人はＡＡになりにくいlo)

との報告もある．もう少しＡＡのタイプ別にみると，

ＡＴ，ＡＵはDRB1*11O4(DR11), DQBl* 0301 (DQ7)

と高い相関を示すが，長期間にわたり脱毛斑が出没す

るＣＰＡＡとは相関しなかった9).いずれにせよ，本症

に遺伝的背景があることは間違いなく，ＡＡは浸透度

がはっきりしない常染色体優勢遺伝性疾患と考えられ

る3).

　　　　　　　　　　合併症

　ＡＡ患者にアレルギー性鼻炎，結膜炎，喘息, atopic

dermatitisなどのアトピー性疾患が10～50％に合併す

ると報告されているが2)11)｀13)，若年発症者ではとくに

多く５歳以下では74％12)と非常に高い．中でもアト

ピー性皮膚炎の合併が高く小児例(10歳orl5歳以下)

では20～50％も合併し，とくにＡＴ,ＡＵのような重篤

で遷延する例に多い2)11)14)また各種甲状腺疾患,白斑，

SLE, DLE, RA,悪性貧血，強皮症，潰瘍性大腸炎，

筋無力症,扁平苔癖,糖尿病, AIDSなどの合併も目立

ち15-17)また染色体異常のダウン症候群18)でも高頻度

にＡＡがみられる．いずれも，自己免疫異常を呈する

疾患群と考えられ，ＡＡの自己免疫説の間接的根拠と

なっている．

　　　　　　　　　　組織所見

　ＡＡ病巣を水平連続切片でみると，表皮から脂腺部

までの毛包には径が小さくなっているものもあるが大

変化はなく19)変化はそれ以下の部分で起こる.急性期

ＡＡ病巣の成長期毛包では，毛根部周辺に密なリンパ

球浸潤があり，毛球部，外毛根鞘内へもリンパ球が浸

388 荒瀬　誠治

潤し2o)，Sｗａｒｍ of ｂｅｅｓ21)(蜂の群が巣代えの際一時的

に木の枝に蜂全群がまとまって集まる様)と形容され

る．一方，毛球部でも毛乳頭・角化細胞間の接着が乱

れ毛乳頭細胞も変成している22)23)また色素細胞の数，

配置，細胞そのものに変化があるとの報告もあ

る22)24)25)

　　　　　　　　　免疫学的所見

　急性期ＡＡ病巣の成長期毛包毛根部に浸潤するリ

ンパ球はほとんどhelper Ｔ細胞である26)~28)また

ＨＬＡ-ＤＲ陽性の活性型がほとんどで29),CD25,ｙ,イン

タフェロンも発現されている28)これと対応するよう

に毛包上皮膚細胞ではprecortical matrix細胞, ore-

sumptive cortex細胞などでＨＬＡ-DR3o)31)，ＩＣＡＭ-

P2)の発現がある．

　一方，ＡＡ病巣の毛包周囲には免疫グロブリンの沈

着がみられ33)またＡＡ患者の血清内には57, 52, 50,

47, 40kDの毛包由来蛋白と反応する自己抗体が正常

者の７倍に認められる34)ただしＡＡ患者頭皮をヌー

ドマウスに移植すると発毛するが，この過程で患者由

来の血清を注射しても，毛包周囲には免疫グロブリン

が沈着するものの発毛は全く障害されない35)

　いずれにせよ，本症は成長期毛包で発現される蛋白

(抗原)に対する，自己免疫疾患(細胞性免疫にも液性

免疫にも異常あり)と考えられ，そのtargetは，

precortical matrix, presumptive cortex細胞3o)，

ＤＰＣｓ23)，ｍｅｌａｎｏＣｙteS25)などが考えられている．なお

ＡＡのモデル動物としてDundee experimental bald

rａt(ＤＥＢＲ)36)37)と, C3H/Hej ｍｏｕｓｅ３８)が報告された．

遺伝形式，臨床像，組織像，免疫学的所見のいずれも

ＡＡ患者のそれとほぼcompatibleで,これらの動物に

ついて研究することで病因がはっきりする可能性があ

る．

　　　　　　　　　　治　　療

　ＡＡの経過をおおまかにみると，約1/4を占める単発

型ＣＰＡＡはまず寛解･治癒する．ただし単発型が多発

型に移行することは希でない．ＡＡの約1/2を占める

ＣＰＡＡ多発型は治療により発毛するものがほとんど

であるが，再発がよくみられ発毛と脱毛を繰り返す例

が多い．とくに脱毛巣が連なり大きな網目状になった

もの(網状融合型)は難治である. AT, AU症例では

治癒する例は少なく寛解例といえどもまず再発する．

ただし寛解したＡＴ，ＡＵ患者での再発が前と同じ型

になるかといえば,そうではなくＣＰＡＡ多発型で再発

することもある.20年にわたってＡＡ患者をみると

100%に再発がみられた39)との悲しい報告もある．た

だ，本質的にＡＡでは毛包の永久破壊は起こらないの

で脱毛期間が長くとも発毛は十分期待できる．新鮮な

ＡＡ患者の場合，最初の３月間は本格的治療は行わず

経過をみるのがよかろう．この間にＡＡのタイプが

はっきりする.

　1.内服療法

　ステロイド剤(ス剤)：ス剤内服はＡＡに最も効果

的であるが40)41)投与を中止するとまず確実に脱毛が

再発する40)42)ことも周知のことである.Kernら42)はプ

レドニンを大人のＡＡには40～60mg/day,子供には

20～30mg/dayで投与開始し，１～３月後に発毛がみ

られた時点で隔日投与に変更，以後漸減し最低維持量

を続けたところ16/18(90％)の症例で満足のゆく発毛

がみられた．維持量内服を最低８ヵ月続け中止し経過

をみたところ,中止15ヵ月目で5/18は寛解していたが，

ほかの症例では再発がみられた. Olsenら43)は0.8mg/

kg/day (以下)のプレドニンで発毛が期待できると報

告しているが，我々はトリアムシノロン使用し，かな

り少量(プレドニン換算で0.3～0.5mg/kg/隔日投与)

でも十分効果がある事を確認している(未発表)．なお

Ungerら44)はス剤内服に加えてス外用剤をＯＤＴ使用

することで, AT, AUに対していずれの単独よりも速

やかな効果が得られ，また内服中止後もス剤外用を続

けることで再発が防がれると報告している. Burton

ら45)はス剤内服療法を極限まですすめたが，プレドニ

ン2gを静注１回(一回のパルス), 500mg/day 5日間

内服のいずれでも顕著な効果はみられていない．いず

れにせよ, CPAA, AT, AU, OPに対して，最良の効

果を発揮するのはス剤内服であることには間違いはな

い．

　一方，ス剤長期連用で各種副作用が必発するし，投

与中止で脱毛が再発するために患者が(医師も)ス剤

依存性になることが多いためか，現在ではス剤内服は

あたかも禁忌のような扱いを受けている．ＡＡ新鮮例

に当初からス剤投与を行うことは禁忌であろうが，多

施設で数多くの治療を受けながらも３～５年にわたり

発毛がみられなかったＡＴ,ＡＵ患者に“毛包の永久破

壊は起こってないので治療により発毛はじゅうぶん期

待できる"ことをどのように納得させるべきか．私見

をのべれば，このような99％あきらめているＡＡ患者

に，ス剤の副作用や中止後の経過などを説明し納得し

てもらった上で計画的にス剤を投与し，効果があれば

患者と共に発毛を喜び，患者に毛包は生きていること

難治性脱毛症の治療

　　　　　　　表Ｉ　ＰＵＶＡ療法の実際

①対象患者

　　　大人のＰＴＡＡ(網状融合型), AT, AU患者

②方法

　　1). MPD測定：できれば頭の脱毛部で測定する

　　２)．ＵＶＡ照射:0.3％－８ＭＯＰ外用15～60分後に

　　　　　　　　　ＵＶＡ照射

　　3).照射開始　:2/３ ＭＰＤ量で照射開始

　　4).照射回数　：２回/週で照射

　　5).照射量　　：４回照射(２週間)で約1/4MPD量増

　　　　　　　　　量ただし2MPDを上限とする

③効果の判定と照射漸減

　　1). 25～30回照射で判定：

　　　　　　軟毛の出現・増加，硬毛の出現(白髪，黒毛)

　　2).効果があれば生え揃うまで続ける

　　3).生え揃えば１回／１～２～３週と照射回数を漸減す

　　　　る*．

水発毛部にＵＶＡ照射が行いにくいのが本法の難点

を実感してもらうことを悪いとは思っていない．それ

だけで患者の意識は改善され明るくなる．ただし一方

で患者のス剤依存度は強烈となる．この一点を説得し

えればス剤内服はもっと考慮されてもよいであろう．

　シクロスポリン(cys):腎移植をうけたＡＴ患者

に，拒否反応を防ぐためにｃｙSが投与されたところ，

30年来のＡＵが寛解したとの報告がある‘≪. AAを自

己免疫疾患と考えるならこの効果はもっともである．

その後の追試によるとcys (6mg/kg)の効果は，理論

どおりにはゆかず50％前後であった47)加えてｃｙＳに

よる副作用が必発していることよりｃｙＳ内服はAA

の治療として推薦しにくい．しかし副作用が出現しに

くい少量投与(3mg/kg/day以下）の効果は未だに報

告はない．我々は１人のＡＵ患者に3mg/kg/dayを２

週間, 2mg/kg/dayを１月, 1.5mg/kg/dayを２月に

わたって投与したが，発毛はみられなかった．

　その他，アトピー性疾患を持つＡＡ患者に抗アレル

ギー剤や抗ヒスタミン剤が効果的かどうかは不明で，

自験症例で見る限り効果は期待できない．セファラン

チン，グリチルリチン, Vit. Eなども効果に実感はな

し八

　2.外用療法

　塩化カルプロニウム液（フロジン液）：本剤の作用は

局所の血液を大幅に増加させることで発毛を促すとあ

る．保険が効く外用剤で, CPAAには効果ありと思わ

れるが, half-side test の結果はなく，難治性のAA,

ＡＴやＡＵなどに効果があるとは思われない．

389

　　　表２　DPCP (ciphencyprone)療法の実際

①対象患者

　　　子供，大人のＰＴＡＡ(網状融合型)，ＡＴ，ＡＵ患者

②方法

　　1). 1%DPCP溶液0.2 ml. 上腕内側に１日貼布(感作)

　　2). 2週間後のフレアーアップを確かめる(感作確認)

　　3).開始濃度設定は脱毛巣でオープンパッチテスト

　　　　試験濃度は*0.0001％，0.0005％，0.001％，0.005％，

　　　　0.01％

　　4). 2日後に僅かな紅斑と椋みをみる濃度を選ぶ

　　5).まず頭半側に塗布し翌々日の接触皮膚炎の程度を最

　　　終確認

　　6).以後，１回/週で頭全体に塗布

　　7).反応が悪くなると濃度を上げる(2.5－5倍)

③効果判定・

　　1).効果判定は３～６月後に行う．

　　　軟毛の出現・増加，硬毛の出現(白髪，黒毛)

　　2).効果があれば生え揃うまで続ける

　　3).生え揃えば１回／１～２～３週と塗布回数を漸減す

　　　　る゛゛

　゛治療開始濃度は個人によって大きく違うので注意

¨ＰＵＶＡに比べて発毛部にもＤＰＣＰ塗布可能

　0.01～0.02％セファランチンアルコール：セファラ

ンチン注射液を75％エタノールに直接添加してつくる

が，本剤もhalf-side test結果はなく難治性のＡＡ，特

にＡＴやＡＵなどで効果があるとは思われない．

　ステロイド外用剤：ス外用剤の半日ＯＤＴを続けた

ところ，50～60％に効果があったとの報告がある48)49)

とくに小児で著効例がおおい．またvery strongクラ

ス以上では単純塗布でも発毛例がある．全身療法に比

べて全身性の副作用はほとんどみられないが，連用す

ると皮膚萎縮を生じる．なおstrongestのス外用剤は

眉毛の脱毛に有効である.

　ＣＰＡＡは最初の３月でほぼ症状は固定するが，この

間に自然寛解がみられたり逆に難治の融合網状型や

ＡＴへと移行する症例もある．以上の３外用剤はおも

に最初の３月間に様子をみる意味で使用している．も

ちろんＡＴ，ＡＵで発症した場合は最初から相応の治

療を行うのが望ましい．いずれにせよ“融合網状型

ＣＰＡＡ，ＡＴ，ＡＵにも効果あり”と実感している外用

剤は一部のス外用剤をのぞきいまだない.

　3.一次刺激剤塗布療法

　その作用機序は不明ながら一次刺激性皮膚炎を起こ

させるdithranol (アントラリン）外用が効果ありとの

報告がある50)51)塗布方法は乾癖の治療法とほぽ同じ

でSchmoeckelら5o）は0.2%～0.8%軟膏，１回/daｙの

390 几瀬　誠治

　　　　　　　　　　　図１　汎発性脱毛患者のＤＰＣＰ局所免疫療法の経過

Ａ：塗布開始３週間(右半分にわずかな紅斑)，Ｂ：６週間で右半分に硬毛出現，左にもＤＰＣＰ塗布

開始,Ｃ：塗布開始12週間で右半分はほぼ略治,左にも硬毛出現,Ｄ：塗布開始18週問でばぼ略治(一

部に円形脱毛力1残る：矢印)

単純塗布を行い, CPAAでは18/24, AT例では2/8に

寛解をみている. Fiedler-Weiss i-i"'は0.5%～1％ま

でのクリームを約28週塗布し，広汎脱毛症例

(75～100％脱毛)では15/29 (53%), 25～74％までの

脱毛症例では16/33 (48%)に改言をみているが，寛解

は13/66～17/68と低い．副作用は，一般的な刺激性皮

膚炎と同しで掻蝉，紅斑，リン屑，ほかに耳後部，頚

部リンパ節腫脹もみられている．

　４．ＰＵＶＡ療法

　ＡＡに対するＰＵＶＡ療法の報告は多い53)~58)発毛

だけでみると効果ありとの報告が多いが，無治療と比

べて大差はないとの報告もある57)58)本法によるAA

(ＰＴＡＡ，ＡＴ，ＡＵ症例)の寛解率は，ほぽ30～50％

である54)~58)全身ＰＵＶＡ療法が効果的との報告54)も

あるが，頭部だけの局所照射とかわらない55)57)との報

告が多い.我々は頭半分だけに局所ＰＵＶＡを行い，同

難治性脱毛症の治療

部に一致した発毛をみた後，残り半分にも適応し寛解

をえた症例を経験した．その後，大人のＡＴ，ＡＵ症例

に絞って外用ＰＵＶＡ療法を行い3/9例(33％)に寛解

をみた．なお，改善(発毛)だけでみると6/9 (67%)

であった．我々の実施方法を(表１)に示すが，現在

はＡＴ，ＡＵ症例には次の局所免疫療法をfirst choice

として実施している.

　5.局所免疫療法

　自然界や日常生活空間には存在しない強力な人工感

作物質を用いて，脱毛部で接触皮膚炎を起こさせる療

法である．感作物質として最初はＤＮＣＢが用いられ

たが,発癌性が指摘され,以後はSADBE(squalic acid

dibutyl ester)やDPCP (diphencyprone)が用いられ

ている. Ame's testは両者とも陰性ながら，長期連用

での障害は不明である. 1977～1988年に発表された局

所免疫療法についての26報告をreviewしたNardi

ら59)によると，効果あり19，効果なし４，判定不明３報

告，とかなりの有用性がみられている．

　ＳＡＤＢＥでの治療成績はHappleらの改善以上

87％6o)，寛解70％を最高に，寛解は50％前後であ

る61)62) A/＼のタイプ別の効果をみた森下ら63)による

と，改善以上ではPAA, AT, AUの順に88%, 70%,

53％であり，寛解では順に42%, 18%, 0%であった．

近頃はＤＰＣＰを使っての治療が多く報告されており

改善以上では85％64)，51％65)，60％66)，51％67)の効果が

見られる．また重傷型のＡＡ，ＡＴ，ＡＵの寛解率にし

ぼってみても20％67)6s)，33％69)7o)，38％71)と比較的高

い.5～15歳の小児例をＤＰＣＰで治療したHullら72)

によると重い副作用もなく33％が寛解している．

　その作用機所は，毛髪関連抗原に対する免疫反応が

おこっている同部位に,新しく接触皮膚炎が起こると，

suppressor Ｔ細胞やマクロファージが浸潤し，それが

非特異的に毛髪での免疫現象をおさえる73)という

antigenic competition theoryが考えられている.

Happleら74)はまたＤＰＣＰで治療前，治療後で脱毛部

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文

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391

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は４：１であったのが，治療後には１：１になってい

ることを報告し，局所免疫療法は浸潤Ｔ細胞のT4/

T8比をかえる事で効果を発現するのではと推測した．

またＤＰＣＰ局所免疫療法で効果のみられた例では，病

巣内の毛包keratinocytesでのICAM-1の発現が，押

さえられたことも報告されている71）.

　子供の難治性ＡＡにはス剤内服やＰＵＶＡ療法は行

わず局所免疫療法を行っている7Z)大人もほとんど本

法で治療している（図１）．我々が実施している方法を

（表２）に示す．感作のために１％ＤＰＣＰを貼った翌日

～２日後に軽いビランとなる．感作された人では10日

過ぎ頃よりフレアーアップが起こる．感作２週間後に

0.0001％，0.0005％，0.001％，0.005％，0.01％の

ＤＰＣＰ溶液を頭にオープンパッチし，僅かに紅斑をみ

る濃度を最小有効濃度とする．ただし最初だけは頭半

分で治療を行う（接触皮膚炎の程度を再確認のため）．

以後週１回塗布するが，回数が増えるにつれ炎症反応

が弱くなるので，その度にＤＰＣＰ濃度を上げる.15回

前後で反応する症例では軟毛，白髪，硬毛のいずれか

が発毛するが，25～30回塗布後に発毛した例もあるの

で，最低６ヵ月は頑張ってみる．問題は寛解例で維持

療法をいかにするかで，硬毛が生え揃った頭にDPCP

を塗ることはかなり苦労し，患者も非常なる不快を訴

えるが，寛解後に中止した症例では１年以内に

50～60％に再発していることより，できれば最低でも

月に１回はすべきであろう．

　　　　　　　　　　　最後に

　ＡＡのback ground と治療について述べた．脱毛がなぜ

生じるのか,治りきるものなのか,などに対する答えはまだ

得られそうにない．しかし患者は待ってくれず,我々は治療

に全力を尽くさねばならない．その時に本文が一助になれ

ば幸いである．

　なお本文の一部は第25回日本皮膚科学会生涯教育シンポ

ジウム（東京）で発表した．

献

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　　　　　　　　　　　　　　　Therapy of Chronic Severe Alopecia Areata

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Seiji Arase

　　　　　　Department of Dermatology, School of Medicine, The University of Tokushima

　　　　　　　　　　　　(Received and accepted for publication September 25，1995)

　　Severe forms of alopecia areata are likely to become chronically recurrent and often treatment

resistant, although they are essentially benign. We should choose a suitable treatment for individual

patients, which must be not only effective but also safe for ａ long time because the patients require

long-term treatment to maintain successful hair growth. Concerning this, l focus on the therapeutic

efficacy and safety of drugs which we have applied to the patients and obtained relative good results.

Finally l recommend ａ topical immunotherapy using artificialsensitizers such as DPCP and SADBE as

the firstchoice to treat patients with severe alopecia areata.

　　(Jpn Ｊ Dermatol 106: 387～394, 1996)

Key words:　severe alopecia areata. topical immunotherapy, DPCP