Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
EDVAN DE QUEIROZ CRUSOÉ
Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma
múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após
tratamento com ciclofosfamida,talidomida e dexametasona
Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação
da Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo para btenção do título de
Doutor em Medicina.
SÃO PAULO
2015
EDVAN DE QUEIROZ CRUSOÉ
Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma
múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após
tratamento com ciclofosfamida,talidomida e dexametasona
Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação
da Faculdadede Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Medicina.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Sérgio Chiattone
Co-Orientadora: Profa. Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria
Área de Concentração- Ciências da Saúde
SÃO PAULO
2015
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Crusoé, Edvan de Queiroz Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após tratamento com ciclofosfamida, talidomida e dexametasona. /Edvan de Queiroz Crusoé. São Paulo, 2015.
Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Carlos Sérgio Chiattone Co-Orientadora: Vânia Tietsche de Moraes Hungria 1. Mieloma múltiplo 2.Transplante autólogo 3. Mobilização
de células-tronco hematopoéticas 4. Fator estimulador de colônias de granulócitos 5. Ciclofosfamida 6. Talidomida 7. Dexametasona
BC-FCMSCSP/64-15
Agradecimentos
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e à
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPS) pela
oportunidade concedida para prosseguir em meus estudos e formação continuada.
Aos pacientes que serviram de fonte para realização deste trabalho.
Ao Professor Doutor Carlos Sérgio Chiattone, por seu exemplo de vida profissional e
filosofia de trabalho. Por sua retidão, justiça e entendimento do grupo como maior
força. Muito obrigado.
À Professora Doutora Vânia de Tietsche Moraes Hungria, minha mentora, por sua
confiança, incentivo e estimulo constante. Pelo apoio profissional e pessoal. Pela amizade
e carinho. Por compartilhar seu conhecimento e experiência. Por sempre haver
acreditado e construído o melhor grupo de gamopatias do Brasil. Muito obrigado chefa.
À Dra. Gracia Martinez e Dr Marcelo Bellesso pela pronta colaboração com o trabalho
e pela parceria e incentivo. Sigamos juntos!
Aos professores Drs. Rodolfo Cançado e Dante Langhi pela ajuda com seu tempo e
disponibilidade para análise na minha qualificação, pelo apoio e compromisso,
Às Doutoras Aninha, Manu e Priscilla Cury, pela amizade, por toda a ajuda e carinho.
Pelas discussões e pela construção. Por nosso dia a dia. Manu, perfeita na qualificação.
À Doutora Fabiana Higashi pela amizade e por compartilhar a carga laboral deste
trabalho. Por nosso dia a dia. Muito obrigado.
Às Doutoras Marina Rossato, Ana Luiza e Anna Carol, pela amizade, ajuda e carinho.
Tenho muito orgulho do grupo de trabalho do qual faço parte. Obrigado.
Às Doutoras Lais, Ana Luzia e Juliana pela amizade, apoio e força. Meu pólo baiano de
trabalho e amizade. Obrigado.
Aos meus pais pela vida, amor, pelo incentivo e paciência. Pelos ensinamentos da solidez
familiar.
Aos meus irmãos, cunhados e cunhadas, sobrinhos pela paciência, apoio, incentivo,
conselhos e carinho. Pela compreensão das muitas ausências.
À Daniela por ser minha inspiração, força e disposição para todos os momentos. Pela
paciência, e amor aos nossos filhos. Não teria realizado nada disso sem o seu apoio.
Obrigado.
Aos amigos e familiares pela amizade, apoio e compreensão dos muitos momentos de
ausência.
Aos funcionários da Pós Graduação Daniel, Mirtes e Sonia por toda a ajuda e por
agüentarem meu estresse esses anos.
A todas as pessoas que diretamente ou indiretamente tornaram possível a realização
deste trabalho.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Características demográficas de todos os pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo
30
Tabela 2 Características clínicas dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
31
Tabela 3 Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
32
Tabela 4 Distribuições de resposta após quatro ciclos de tratamento de indução com Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona
34
Tabela 5 Distribuições de resposta antes do transplante autólogo de células tronco hematopoeticas
35
Tabela 6 Número de células mobilizadas e dias de aférese entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida como mobilização de células tronco hematopoéticas
36
Tabela 7 Associação entre contagem de células CD34+ e qualidade das respostas após indução com CTD
37
Tabela 8 Distribuições da resposta entre os grupos mobilizados com G-CSF e G-CSF+ ciclofosfamida, após transplante autólogo de células tronco hematopoéticas
39
Tabela 9 Distribuição entre tempo da infusão das células tronco até a enxertia entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida
43
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Associação entre contagem de células CD34+ coletadas e número de ciclos de quimioterapia realizados na indução
38
Figura 2 Sobrevida livre de progressão dos 88 pacientes incluídos no estudo
40
Figura 3 Sobrevida livre de progressão dos pacientes incluídos no estudo conforme o regime de mobilização
41
Figura 4 Sobrevida global dos 88 pacientes incluidos no estudo 41
Figura 5 Sobrevida global dos pacientes incluidos no estudo conforme o regime de mobilização utilizado
42
Lista de Quadros
Quadro 1 Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo determinados pela IMWG, utilizados para inclusão dos pacientes
26
ABREVIATURAS
ABMTR ´´Autologous Blood and Marrow Transplant Registry´´
Ca cálcio
CLMTF ´´Chronic Leukemia and Myeloma Task Force´´
CM componente monoclonal
CTH célula progenitora hematopoética
CTD ciclofosfamida, talidomida, dexametasona
CVAD ciclofosfamida, vincristina, adriamicina, dexametasona
DE doença estável
DSS ´´Durie-Salmon Staging´´
DCEP dexametasona, ciclofosfamida, etoposideo, platina
EBMT ´´European Group for Blood and Marrow Transplantation´´
ECOG ´´Eastern Cooperative Oncology Group´´
FISH ´´fluorescente in situ hibridization´´
FLC ´´free light chain´´
GBRAMM grupo Brasileiro de mieloma múltiplo
GMSI gamopatia monoclonal de significado indeterminado
Hb hemoglobina sérica
HU-FMUSP Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
IF imunofixação
IBMTR ´´International Bone Marrow Transplant Registry´´
ICESP Instituto do Cancer do estado de Sao Paulo
IgA imunoglobulina A
IgG imunoglobulina G
IGH cadeia pesada de imunoglobulina
IgM imunoglobulina M
IL interleucina
IMWG ´´International Myeloma Work Group´´
ISCMSP Irmandade da Santa Casa de Misericordia de São Paulo
ISS ´´International Stagyng System´´
κ cadeia leve Kappa
λ cadeia leve lambda
MM mieloma múltiplo
MO medula óssea
MP melfalano, prednisona
MRC-UK conselho de pesquisa médica do Reino Unido
PAD velcade, adriamicina, dexametasona
RC resposta completa
RG resposta global
RM resposta mínima
RP resposta parcial
RPMB resposta parcial muito boa
RVD revlimide, velcade, dexametasona
SAME Serviço de Arquivo Médico e Estatística
SG sobrevida global
SLD sobrevida livre de doença
SLE sobrevida livre de evento
SLP sobrevida livre de progressão
SWOG ´´Southwest Oncology Group´´
TACTH transplante autólogo de células tronco hematopoéticas
TAD talidomida, adriamicina, dexametasona
TD talidomida, dexametasona
VAD vincristina, adriamicina, dexametasona
VAMP vincristina, adriamicina, metilprednisolona
VD velcade, dexametasona
VCD velcade, ciclofosfamida, dexametasona
VR valor de referência
VTD velcade, talidomida, dexametasona
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 1
1.2 Revisão da Literatura 5
1.2.1 Tratamento de indução em pacientes elegíveis ao TACTH 5
1.2.1.1 Esquemas de tratamento de indução para pacientes elegíveis ao TACTH 5
1.2.1.1.1 Talidomida como esquema de indução para TACTH 7
1.2.1.1.2 Outros agentes como esquemas de indução para TACTH 10
1.2.2 Quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH 12
1.2.2.1 Altas doses de quimioterapia 12
1.2.3 Mobilização de células tronco hematopoéticas 14
1.2.3.1 Células tronco 14
1.2.3.2 Técnica de mobilização de céulas tronco 15
2. OBJETIVOS 20
3. CASUISTICA E MÉTODOS 22
3.1 Critérios de inclusão e exclusão dos pacientes 26
3.2 Análise estatística 27
3.2.1 Aspectos gerais da metodología estatística, e análises planejadas 27
4. RESULTADOS 29
4.1 Características demográficas e clínicas dos pacientes incluidos
agrupados conforme esquema de mobilização
30
4.2 Taxas de respostas entre os grupos de mobilização 33
4.3 Mobilização de células tronco entre os grupos de mobilização 36
4.4 Análises exploratórias 37
5. DISCUSSÃO 44
6. CONCLUSÕES 50
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 52
RESUMO 65
ABSTRACT 67
APÊNDICES 69
1. Introdução
2
1. Introdução
O tipo de terapia de indução pré transplante autólogo de células tronco
hematopoéticas (TACTH) é um dos fatores que pode interferir no processo de mobilização
das células tronco hematopoéticas. Os protocolos de mobilização tentam suplantar tal
condição associando ao fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) outros tratamentos. O
uso de quimioterapia em altas doses associada ao resgate com TACTH permanece como
melhor protocolo de tratamento para pacientes portadores de mieloma múltiplo (MM). O
TACTH possibilitou maior sobrevida livre de progressão quando comparado a terapia
convencional, inclusive com novos esquemas de quimioterapia baseados em novas drogas (1-
3). Até inicio dos anos 2000, a terapia de indução pré TACTH mais utilizada era VAD
(vincristina + doxorrubicina + dexametasona). Este esquema raramente resultava em falha na
mobilização de células tronco CD34+.(4) Atualmente diversos esquemas de indução com
novas drogas, como imunomoduladores (IMIDs) e bortezomibe vem sendo utilizados(5). A
abordagem terapêutica preferencial para o tratamento dos pacientes com MM considerados
elegíveis ao transplante é indução com quatro a seis ciclos de quimioterapia, seguido da
mobilização e coleta de células CD 34+. Após a coleta, é então realizada quimioterapia em
altas doses com melfalano seguido do resgate com TACTH. Mais recentemente vem sendo
incluídas processo de consolidação e manutenção após o TACTH na linha de tratamento para
pacientes elegíveis com o objetivo de incrementar ainda mais as respostas e com isso as
sobrevidas desses pacientes.
Estudos prospectivos realizados com intuito de quantificar o número de células tronco
coletadas em pacientes submetidos aos novos esquemas na indução são raros. Dentre as novas
drogas utilizadas na indução, a talidomida não conferiu impacto negativo na quantidade de
células CD 34+ mobilizadas (6-8). Entretanto, a lenalidomida, outro agente imunomodulador,
parece prejudicar a quantidade de células CD 34+ coletadas para o TACTH.(9) Outros
3
esquemas têm associado ciclofosfamida à terapia de indução. Este é um agente pertencente à
classe quimioterápica dos aquilantes, que sabidamente estão envolvidos com maior destruição
de células tronco. Porém, a ciclofosfamida aparentemente não levou a redução na
mobilização. (5) O impacto da associação de ciclofosfamida e talidomida, no mesmo esquema
de indução para pacientes elegíveis a quimioterapia em altas doses, permanece incerto quanto
a limitação da mobilização de células tronco. (10) O número desejado de células CD 34+
coletadas depende de diversos fatores. Deve-se considerar o número de transplantes
planejados, a idade do paciente, seu desempenho clínico assim como as co morbidades
existentes e tipo de fator estimulador utilizado. (11) O alvo de células CD 34+ para um único
transplante tem sido 4 a 6 x 106 CD34+/kg. Foi observado efeito deletério na pega da medula
óssea com número inferior a 2 x 106 CD34+/kg.(12-13)
A abordagem e protocolo de mobilização utilizado para coleta de células CD34+
divergem entre diferentes instituições. A mobilização de células tronco pode ser realizada
com fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) isolado, ou associado a alguma
quimioterapia (ciclofosfamida por exemplo) . O uso de ciclofosfamida diminui a taxa de falha
na mobilização (considerada quando a coleta corresponde a menos que 2 x 106
CD34+/kg).(10) Entretanto, pode trazer complicações como prolongamento do tempo de
neutropenia, possibilitar maior risco de infecção com maior morbidade e até morte.
Possuímos algumas peculiaridades no nosso país quanto a dificuldade para realização
de TACTH. Temos um número reduzido de leitos para a quantidade de transplantes
planejados, além da disponibilidade limitada dentro do sistema único de saúde (SUS) em
manter células sob criopreservação para um segundo transplante, caso seja necessário. O
protocolo de indução com três drogas para pacientes com MM amplamente utilizado no nosso
meio é o CTD, que devido a associação com agente alquilante poderia limitar o número de
células tronco mobilizadas para realização de ao menos um TACTH. Com isso, alguns centros
4
seguem utilizando protocolos de mobilização que utilizam quimioterapia associada ao fator de
crescimento. Essa conduta possibilita maior quantidade de células mobilizadas, entretanto,
maior toxicidade com até 30% dos casos apresentando neutropenia e cerca de 15% necessitam
internação. (14)
Determinar se há possibilidade de boa mobilização das células tronco com uso isolado
de G-CSF, possibilitaria melhoras quanto aos custos e tempo para transplantes em nosso
meio.
O presente estudo avaliou a quantidade de células CD34+ mobilizadas comparando o
uso de fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) de forma isolada ou associada com
ciclofosfamida, após indução com protocolo de tratamento da combinação
ciclofosfamida+talidomida+dexametasona (CTD) em pacientes com MM candidatos a
quimioterapia em altas doses. Após análise nos sítios de pesquisa, pela rede mundial de
computadores, PUBMED-MEDLINE e LILACS, não foi identificado registro para avaliação
realizada no atual estudo.
5
1.2. Revisão Literatura
1.2.1 Tratamentos de indução em pacientes elegíveis ao TACTH
1.2.1.1 Esquemas de tratamento de indução para pacientes elegíveis ao TACTH
A definição dos pacientes elegíveis ao TACTH baseai-se na capacidade dos
pacientes serem submetidos à quimioterapia em altas doses. Correspondem aos pacientes mais
jovens (idade < 65 anos) e que apresentam melhor performance status e sem co-morbidades
limitantes.(15)
O uso da quimioterapia em altas doses seguido de TACTH como consolidação após
indução quimioterápica compõem a linha de tratamento preferencial para pacientes com MM
elegíveis ao transplante nas ultimas três decadas. (15) McElwain e Powles demonstraram a
relevância clínica de melfalano em altas doses na melhora da resposta em pacientes com MM
refratarios e recaídos. (16) Na sequencia dos estudos, a comparação de quimioterapia em altas
doses demonstrou superioridade com respostas mais profunda, particularmente obtenção de
resposta completa, contra o uso de quimioterapia convencional, o que se refletiu em
sobrevidas mais longas. Este achado foi responsável pelo sucesso inicial de altas doses
seguido de TACTH (17).
Mais recentemente há uma tendência a modificação-complementação na linha de
tratamento para pacientes elegíveis a TACTH. Consolidação e ou manutenção tem sido
incluídas no protocolo de tratamento pós TACTH por alguns centros. (15) A intenção desta
mudança tem como objetivo incrementar ainda mais as respostas, alem de sustentá-las por
maior tempo. Outra mudança que vem impactando nas respostas são as novas terapias de
indução, que passaram a produzir melhores respostas na fase pré- transplante. (15) As novas
terapias provocaram significativa melhora das respostas, e inclusive possibilitaram estudos
6
para determinar se há necessidade de realização de TACTH de forma precoce após tratamento
de indução ou se poderá deixá-lo reservado como terapia de resgate na recaída da doença.
(18-19). A melhora nas taxas de respostas pré TACTH também tem impactado no resultado
final das sobrevidas dos pacientes, mas o tipo e duração da indução ainda não estão definidos.
(20) As estratégias mais comuns são indução com numero fixo de ciclos ou tratamento ate
melhor resposta pré TACTH. A proposta da terapia de indução é reduzir ao mínimo a massa
tumoral do MM e permitir coleta de células tronco para realizar TACTH. (15) Os agentes
alquilantes podem comprometer as células tronco hematopoéticas quando utilizados na
indução. Assim, ao longo do desenvolvimento dos tratamentos de indução optou-se pela
escolha de esquemas sem agentes alquilantes para não ocorrer prejuízo na coleta e,
conseqüentemente, impossibilidade de realizar a quimioterapia em altas doses e resgate com
TACTH. (15)
O esquema mais utilizado na fase de indução do MM em pacientes elegíveis ao
TACTH até recentemente foi à combinação de vincristina, doxorrubicina e dexametasona -
VAD, ou suas várias modificações. Alguns estudos demonstraram resposta global, > resposta
parcial (RP), pós-indução de 50-60% e a RC variando de três a 13%. (21) Os efeitos
colaterais mais comuns deste esquema são mielossupressão, neuropatia pela vincristina, e
toxicidade cardíaca pela doxorrubicina. Há necessidade de acesso venoso central para a
administração de tal esquema, além do aumento do risco de complicações como trombose e
infecção. (21)
A introdução de novos agentes como talidomida, lenalidomida e bortezomibe ao
armamentário terapêutico do MM trouxe avanços no tratamento desta doença. (22-23) As
novas drogas possibilitaram melhora na qualidade e duração de resposta dos pacientes
elegíveis ao transplante. (22-23) Alguns desses estudos evidenciaram vantagem na sobrevida
7
livre de progressão correlacionando com melhores respostas na indução. (24-27) Respostas
mais rápidas e profundas são tipicamente obtidas com regimes de combinação com três
drogas como talidomida-bortezomibe-dexametasona, ciclofosfamida-bortezomibe-
dexametasona ou lenalidomida-bortezomibe-dexametasona versus regimes com duas drogas,
talidomida-dexametasona, lenalidomida-dexametasona, ou bortezomide-dexametasona,
entretanto sem estabelecer melhor impacto na sobrevida global.(25-28;31-34) Tentativas do
uso de quatro drogas em combinação para o regime de indução foram associadas com
aumento de toxicidade e sem vantagem objetiva quando comparadas com regimes de três
drogas. (32) Notadamente poucos estudos randomizados comparando os modernos regimes de
indução entre si foram realizados. Além das terapias de indução influenciando na sobrevida,
outra evidencia associada recai sobre a qualidade de resposta e possíveis preditores para pior
prognóstico. (35-36)
A maioria, mas não todos os estudos, indicaram que obter RC é um marcador de
SG, entretanto preditores de pior prognóstico demonstraram interferência nessa resposta. (37-
38) Foram caracterizados alguns preditores de pior prognóstico como subtipo de
imunoglobulina IgA, níveis de desidrogenase lática elevada, alteração na razão das cadeias
leves livres e presença de anormalidades citogenéticas (35-36) Pacientes com doença de
baixo risco parecem não necessitar de RC para prolongar a sobrevida, enquanto que o objetivo
para pacientes com doença de alto risco não seja apenas obter, mas sustentar a RC. (35-36) A
despeito desta informação, ainda não existem dados suficientes na literatura para embasar
terapia especifica baseada nos diferentes grupos de risco. (36)
1.2.1.1.1. Talidomida como esquema de indução para TACTH:
A talidomida é um derivado do ácido glutâmico que em princípios dos anos 60 foi
utilizado para mulheres grávidas no intuito de prevenir vômitos. Seu uso de forma incorreta
8
foi responsável por um dos maiores desastres farmacológico da historia da medicina que foi o
surgimento de má formação dos membros fetais (focomelia). Recentemente, este fármaco
despertou um novo interesse devido a sua propriedade antiangiogênica e imunomoduladora. O
racional para sua utilização em MM foi justamente o fato de possuir grande efeito
antiangiogênico. (39) Possui ainda efeito modulador no microambiente da medula óssea.
Como toda nova droga, investigadores iniciaram sua terapêutica nos pacientes com doença
avançada e/ou refratária. (40) O seu uso combinado a dexametasona em estudos subseqüentes
evidenciou grande sinergismo dos fármacos, com taxas de respostas entre 50 e 55%, o que
permitiu avanço para seu uso em primeira linha. (41-44)
O uso da terapia combinada de talidomida e dexametasona (TD) como esquema de
indução para pacientes elegíveis ao transplante mostrou-se superior ao VAD e surgiu como
alternativa terapêutica nos pacientes submetidos ao TACTH. (45) Cavo e colaboradores
(2005) demonstraram uma maior taxa de resposta global (> RP) em pacientes que foram
submetidos ao esquema TD quando comparado ao esquema VAD (76% versus 52%; p
<0.001). (6) O grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) demonstrou uma melhor
taxa de resposta nos pacientes submetidos ao esquema TD quando comparados ao uso de
dexametasona isolada (58% versus 42%; p= 0.0164). (46) A principal preocupação quanto ao
tipo de tratamento realizado na indução diz respeito à toxicidade hematológica e,
conseqüentemente, ao possível prejuízo na coleta de células tronco hematopoéticas. O uso da
talidomida na indução demonstrou baixa toxicidade hematológica permitindo sua rápida
incorporação aos esquemas de indução. (5;7;12;21;24;46)
No intuito de avaliar melhor eficácia da combinação de talidomida, Garcia Sanz e
colaboradores (2004) realizaram estudo com associação de talidomida, ciclofosfamida e
9
dexametasona (CTD) em 71 pacientes com MM refratário ou em recaída. Concluiu-se que o
esquema CTD aumentou as taxas de resposta e também o tempo de duração de resposta. (47)
Partindo da observação de melhora na resposta com esquema de tripla combinação
com talidomida, Sidra G. e colaboradores (2006) também avaliaram o esquema CTD como
terapia de indução em pacientes com MM recém diagnosticados, além dos pacientes com
doença refratária e em recaída. Foram avaliados 62 pacientes submetidos de dois a seis ciclos
de CTD. Pelos critérios de resposta da EBMT, 52 pacientes (83,8%) atingiram ≥ RP, 13
pacientes (21%) RPMB, seis pacientes (9,7%) obtiveram resposta menor (RM) e em apenas
quatro (6,5%) houve falha. Com uma mediana de seguimento de 24 meses, a taxa de
sobrevida global foi de 69,8% e nenhum caso de óbito foi relacionado ao tratamento. (48)
Observou-se que a adição da ciclofosfamida ao esquema VAMP
(vincristina+adriamicina+metilprednisolona), aumentou as taxas de resposta na indução de
pacientes com MM elegíveis ao TMO. (49-50) A partir deste achado, Morgan e colaboradores
(2010) desenvolveram um estudo randomizado que comparou a eficácia do esquema CVAD
(VAD associado a ciclofosfamida) ao esquema CTD (ciclofosfamida, talidomida e
dexametasona) e concluiu que a terapia de indução com CTD apresentou melhores taxas de
resposta global e maiores taxas de RC, comparado ao CVAD, além de apresentar taxas
semelhantes de sobrevida global e sobrevida livre de doença. (51) Devido ao pouco tempo de
seguimento, ainda não foi possível analisar as diferenças quanto às sobrevidas.
Estes resultados são semelhantes aos obtidos em estudos de regimes de indução com
bortezomibe e lenalidomida, nos quais a taxa globais de resposta após indução são de
aproximadamente 79-93% e taxa de resposta ≥ RPMB é de 32-62%. (24-26;40-42;48) Além
disso, as terapias de indução avaliadas neste estudo (CTD e CVAD) demonstraram taxas de
efeitos adversos semelhantes. Foi observado no grupo CTD uma maior incidência de
10
constipação e sonolência, o que é consistente com os efeitos adversos da talidomida. (51) No
entanto, o esquema CTD é associado à menor mielossupressão do que o CVAD o que
contribui com a redução nos casos de infecção, maior facilidade na coleta de células tronco e
diminuição no tempo de internação hospitalar. (5)
Ainda no contexto das triplas combinações com talidomida, outro estudo importante
foi a comparação da associação de TAD (talidomida+adriamicina+dexametasona) versus a
combinação clássica do VAD. (52) Este estudo demonstrou vantagem para a tripla
combinação com talidomida para melhores respostas na indução e no pós TACTH, além de
evidenciar vantagem nas sobrevidas livre de evento e livre de progressão, para o braço que
realizou o esquema TAD como indução. (52)
1.2.1.1.2 Outras drogas em combinações como esquema de indução para TACTH:
Lenalidomida é uma droga imunomoduladora de segunda geração com maior
potencia do que seu análogo talidomida, e com benefício da ausência de efeitos adversos
neurotóxicos e sedativos. Como talidomida, a lenalidomida exerce vários efeitos pleiotropicos
incluidos imunomodulatorios, antiangiogenico e antineoplásico (53). Estudos evidenciaram
que a lenalidomida possui 2000 vezes mais potencia que a talidomida em estimular a
proliferação de linfócitos T, e 100 vezes mais no aumento da liberação de IL-2 e IFN-gamma.
Possui ainda atividade antiproliferativa contra tumores hematopoeticos, aumento da inibição
da secreção de fator de necrose tumoral (TNF) pelos monócitos ativados e aumento da
ativação de células T CD8+ e natural Killer (54-56). Tem posologia oral e seus principais
efeitos colaterais estão relacionados com neutropenia, trombocitopenia e trombose. (56-57).
Estudos clínicos iniciais foram realizados com pacientes refratários e ou recaídos, e a
combinação com dexametasona demonstrou bom efeito sinérgico, diferente das respostas
mais limitadas como seu uso de forma isolada. Dois estudos fase três para pacientes não
11
elegíveis ao TACTH de novo diagnóstico demonstraram efeito aditivo e ou sinérgico da
lenalidomida em associação com dexametasona.(56;58-60), e outros protocolos com triplas
combinações incluindo lenalidomida em estudos fase 1 e 2 foram realizadas demonstrando
boas respostas e toxicidade tolerável.
Os estudos para pacientes elegíveis a TACTH em uso de lenalidomida como indução
demonstraram altas taxas de resposta, com 52% de RPMB e 13% de RC. A indução com Rd
foi bem tolerada, e a maioria dos eventos adversos foram relacionados a toxicidade
hematológica. Com base nos resultados promissores da dupla combinação, novas
combinações incluindo lenalidomida vem sendo testadas com intuito de melhorar ainda mais
as respostas e garantir redução tumoral ainda maior. Um dos protocolos de combinação com
três drogas na indução para TACTH é a combinação de lenalidomida +bortezomibe+
dexametasoa (VRD). Dois estudos fase II, demonstraram respostas > RP pós- indução de 97
e 100%, e toxicidades bem toleradas. (61-62). Outros estudos estão em andamento com
combinações triplas envolvendo lena como indução pra pacientes elegíveis a TACTH. A
lenalidomida segue sem aprovação para qualquer fase ou critério de elegibilidade ao
tratamento de mieloma múltiplo no Brasil.
O bortezomibe é o primeiro inibidor de proteassoma descrito na literatura, e o
segundo novo agente disponível para investigação em tratamento de primeira linha dos
pacientes elegíveis ao TACTH. Tem como alvo a subunidade 26S do proteassoma atuando na
inibição do complexo proteinase multi- catalítico envolvido na degradação de proteínas
intracelulares. Varias dessas proteínas estão envolvidas com bloqueio do ciclo celular,
expressão gênica, apoptose, resposta imune e angiogênese. A melhor inibição descrita é do
fator de transcrição NF-KB através do iKB, não degradado pelo proteassoma. (63) Os
primeiros estudos com esse fármaco em pacientes elegíveis a TMO realizaram comparações
12
entre a dupla combinação de bortezomibe+dexametasona (VD) versus VAD, versus VAD+
dexa+ciclofosfamida+etoposideo+cisplatina (DCEP) como consolidação versus VD+DECP,
seguido de TMO. As repostas globais e > RPMB pós indução foram significativamente
melhores no braço VD. Essa melhor resposta na indução se traduziu em melhor resposta após
TMO. (25)
Quanto à segurança, a incidência de eventos mais graves foi similar entre os grupos,
entretanto a toxicidade hematológica e morte por toxicidade foram mais freqüentes no grupo
VAD.(25) A adição de uma terceira droga a combinação VD (VTD- talidomida, PAD-
doxorrrubicina, RVD- lenalidomida, ou VCD- ciclofosfamida) tem sido testada em alguns
estudos fase II, e os resultados parecem ser ainda melhores, com taxas de resposta global de
90% e RC até 24%. Um dos estudos fase III que comparam uma tripla combinação com
bortezomibe, PAD versus VAD, demonstrou clara vantagem nas respostas > RPMB para o
grupo PAD tanto na indução quanto no pós TMO. Além disso, demonstrou vantagem na
sobrevida livre de progressão (SLP). Outros três estudos fase III comparam VTD versus TD e
todos evidenciam vantagem significativa para o braço VTD quanto às melhores respostas na
indução, assim como pós TMO, além de melhor sobrevida livre de progressão (SLP) em um
desses estudos. (25-26;52;64-67)
Devido à dificuldade do acesso ao bortezomibe para os pacientes do sistema único
de saúde (SUS), resta a talidomida como única nova medicação disponível para a maioria dos
serviços utilizarem como droga de escolha para as induções do TACTH
1.2.2 Quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH:
1.2.2.1 Altas doses de quimioterapia
13
O conceito de quimioterapia em altas doses seguido de resgate com transplante
autólogo de células tronco hematopoéticas para o MM foi desenvolvido nos anos 1980
(16;68). Esse regime foi associado com alguns casos de remissão completa, e todos os
pacientes obtiveram algum grau de resposta, tornando-se o tratamento padrão de primeira
linha para pacientes jovens nos meados dos anos 90. O uso de melfalano intravenoso aplicado
em altas doses foi capaz de produzir RC em um grupo de pacientes com doença de alto risco.
(68)
Entretanto, esse tratamento leva a um período muito prolongado de mielossupressão
com neutropenia. Para suplantar o longo período de neutropenia induzida pelo melfalano em
altas doses, Barlogie e col. (1986) e Attal e Harousseau (1996) propuseram um
suporte/resgate com células tronco autólogas, que foi explorado inicialmente em pacientes
com doença em recaída, mas logo introduzido para pacientes com diagnóstico de novo. (69-
70) O intergrupo Frances do mieloma (IFM) foi o primeiro a conduzir um estudo
randomizado demonstrando superioridade das altas doses de quioterapia seguidas de resgate
com TACTH em pacientes < 65 anos, com respeito a taxas de resposta, sobrevida livre de
eventos e sobrevida global. (75) Esse resultado foi confirmado após sete anos em outro estudo
conduzido pelo conselho de pesquisa médica do reino unido (MRC-UK). No total, sete
estudos randomizados compararam TACTH a quimioterapia convencional. (71) Enquanto a
sobrevida livre de evento (SLE) foi superior com TACTH em cinco de sete estudos, sobrevida
global (SG) foi significativamente prolongada em apenas três estudos. Esses resultados foram
confirmados por uma meta análise que incluiu 2411 pacientes comparando quimioterapia
convencional versus altas doses. Ficou demonstrada vantagem na sobrevida livre de evento
para quimioterapia em altas doses, mas não vantagem na SG. (72) A não vantagem da SG
pode ser parcialmente explicada pelo impacto positivo do resgate com TACTH na recaída dos
pacientes inicialmente tratados com quimioterapia convencional.
14
Existem variações quanto à forma de utilização de quimioterapia em altas doses nos
diferentes estudos. Alguns trabalhos realizaram a combinação de melfalano com algum outro
quimioterápico ou radioterapia. (1-2;53;73-75) O uso de transplante autólogo duplo
seqüencial demonstrou melhora das respostas, inclusive com aumento da SLP em três
estudos. (75-77) Mas em dois estudos o beneficio foi limitado a paciente que não obtiveram
RPMB após o primeiro transplante. Entretanto, grande parte da comunidade científica
considera esses resultados marginais e questionam sobre custo e morbidade do transplante
autólogo duplo de medula óssea. (78) O tratamento com quimioterapia em altas doses
estabelecido pela maioria dos investigadores foi com uso de melfalano na dose de 200mg/m2
seguido de TACTH simples como resgate, sugerindo um segundo transplante para pacientes
com respostas pobres (inferiores a RPMB) após o primeiro. (79) Apesar da maioria dos
especialistas em mieloma recomendarem TACTH como parte da terapia inicial, alguns deles
consideram que o adiamento até a primeira recaída vem se tornando uma interessante
abordagem. Fermand e colaboradores reportaram em 1998 que pacientes que receberam
TACTH como consolidação na primeira linha tiveram sobrevida similar aos que foram
transplantados na recaída. Entretanto, TACTH precoce foi associado com maior tempo livre
de sintomas, menor toxicidade terapêutica e melhores parâmetros de qualidade de vida,
favorecendo essa abordagem. (80)
Embora o momento para realizar quimioterapia em altas doses seguidas de TACTH
permaneça um tema sob ativa discussão e investigação, pacientes que são elegíveis e
respondem a terapia inicial devem mobilizar e coletar suas células após tres a seis ciclos de
terapia. (81)
1.2.3 Mobilização de células tronco hematopoéticas
1.2.3.1 Células Tronco
15
Células tronco hematopoeticas são capazes de reconstituir e manter o sistema
hematopoético completo e funcional por longos períodos. Elas são caracterizadas por três
propriedades intrínsecas: capacidade proliferativa extensa, pluripotencial- habilidade de
diferenciação em todos os tipos de células sanguíneas e capacidade de auto renovação. Esse
potencial é conseguido em parte através da divisão celular assimétrica. Uma célula
progenitora hematopoetica dá origem a duas filhas, uma das quais permanece como célula
tronco pluripotente e a outra migra para o compartimento principal da medula óssea, aonde irá
se diferenciar nas suas progênies.(82-83) O microambiente especializado no qual esse fino
balanço é mantido, é descrito como o nicho da célula tronco. Sua principal função é a
sustentabilidade do numero estável de CTH todo o tempo, permitindo apenas uma mínima
liberação de CTH para circulação em condições de equilíbrio. Sob estresse, como recuperação
após quimioterapia, uma liberação maciça pode ser observada na circulação periférica. Este
fenômeno pode durar de horas a poucos dias e é descrito como mobilização de CTH. (84-85)
As células tronco representam 0,005% de todas as células da MO, enquanto que os
progenitores multipotentes são aproximadamente 0,1%. (86) Portanto, as CTH podem ser
obtidas diretamente da medula óssea do paciente, ou através da mobilização da medula para o
sangue periférico usando algum agente.
1.2.3.2 Técnica de células tronco hematopoéticas
A mobilização de CTH envolve uma interação ativa entre citocinas, quimiocinas,
moléculas de adesão e enzimas proteolíticas que levam a uma ruptura da ancoragem das CTH
de seus nichos para subseqüente saída ao sangue periférico. (87)
No contexto do TACTH em MM a fonte preferida para obtenção das células tronco é
o sangue periférico. (88-90) A principal vantagem do uso de células tronco obtidas na
periferia é o favorecimento na velocidade de enxertia e reconstituição hematológica, trazendo
16
melhores resultados ao paciente e redução dos custos (88) As células hematopoeticas circulam
em pequeno número no sangue periférico. Desta forma, sua mobilização da medula óssea para
o sangue periférico é uma parte essencial no programa de TACTH. (88-89, 91-92)
Várias estratégias vêm sendo desenvolvidas para mobilizar células tronco da MO
para o sangue periférico. Entretanto, o melhor regime de tratamento para mobilização e coleta
de células tronco via sangue periférico ainda é uma questão em discussão. Citocinas como G-
CSF, sozinha ou em combinação com quimioterapia, vem sendo tipicamente utilizados na
mobilização de células tronco sangue periférico. (88-89,92) Tanto G-CSF como
quimioterapias resultam na mobilização através do mesmo mecanismo, uma vez que as
quimioterapias estimulam aumento endógeno de G-CSF. (93) Desta forma, o principal evento
iniciador da mobilização de CTH é tanto G-CSF exógeno como endógeno ou combinação de
ambos.
A concentração de células tronco hematopoeticas no sangue periférico usualmente
atingem seu pico entre quatro a seis dias do uso de citocinas isoladamente. Quando
quimioterapia é associada a citocinas, a máxima recuperação de células tronco no sangue
ocorre durante a reconstituição medular, variando do 12o ao 13o dia com ifosfamida e do 15o
ao 17o dia com platina. Para melhorar a acurácia e eficácia das coleções de células tronco,
medidas diárias do conteúdo de CD34 no sangue periférico são utilizadas e muitos centros
iniciam a coleta de células tronco hematopoeticas (CTH) quando a contagem de células CD34
excede 5-10 células∕mL. (94)
O conhecimento sobre o mecanismo da mobilização das células hematopoéticas vem
melhorando. O primeiro e mais importante passo no processo de mobilização é o
desprendimento das células tronco dos seus nichos na medula óssea. Elas são ancoradas
devido a interação entre o fator alfa quimocina derivado do estroma 1(SDF-1) e a molécula de
adesão celular vascular 1 (VCAM-1), expressados nos nichos e respectivamente,
17
correspondendo aos receptores CXCR-4 e integrina alfa4beta1 (VLA-4) expressados nas
células tronco. Uma via essencial no processo é realizada pela indução de um micro meio
ambiente proteolítico na medula óssea causado pela liberação de enzimas proteolíticas dos
granulócitos e monócitos. Esse efeito foi observado após administração do G-CSF. Em adição
a enzimas proteolíticas, enzimas lipolíticas, incluindo PLC-beta2, estão também supra
reguladas no micro meio ambiente da medula óssea durante o processo de mobilização e
PLC-beta 2 promove a mobilização das células tronco hematopoeticas por perturbar a função
de retenção das proteínas ancoras associadas a glicoplipid-glicosil-fosfatidil-linositol. Outros
estudos, também indicam que a ativação da cascata do complemento é um alvo para
mobilização, e a principal ação é desencadeada pelos fragmentos de clivagem da proteína 5 da
cascata do complemento (C5), C5a e desArgC5a. Como resultado de uma ação coordenada entre
mecanismos de enzimáticos lipolíticos e proteolíticos, a retenção das células tronco
hematopoeticas é atenuada dos nichos da medula óssea, e tais células são liberadas das suas
‘’ancoras’’. Um dos fármacos mais utilizados para a mobilização, associado ao G-CSF, são
as altas doses de ciclofosfamida. Provoca a liberação de proteases que clivam moléculas
chaves na adesão, como VCAM-1 e CXC4, culminando na liberação das células tronco para o
sangue periférico (94-95).
A mobilização com ciclofosfamida associada a fatores de crescimento ainda é
utilizada. Entretanto, o uso isolado de fatores de crescimento como G-CSF tem demonstrado
mobilização efetiva sem a toxicidade da ciclofosfamida. (14;94-104) Comparados com G-
CSF, quimio mobilização tem vantagens em termos de maior garantia na obtenção de número
de celulas CD34+ suficientes para enxertia, menor número de aféreses, além do provável
efeito antitumoral. (88; 92) Estudos retrospectivos demonstraram que o uso da ciclo não gerou
impacto na sobrevida, sugerindo que, o efeito teórico anti mieloma durante a mobilização, é
clinicamente irrelevante (105-106). As desvantagens em realizar quimioterapia associada para
18
mobilização de células tronco são a toxicidade, morbidade, necessidade de hospitalização e
aumento dos custos. Até 30% dos pacientes submetidos a estratégia de mobilização que
incluam quimioterapia, com doses elevadas de ciclofosfamida (4g/m2) e/ou mitraxontrona
(16mg/m2), desenvolverão neutropenia febril. (107)
Outra solução atual para aperfeiçoar os procedimentos de mobilização é a utilização
de um caro mais eficaz antagonista de CXCR-4, o plerixafor. Antagonista reversível do
CXCR-4, seu uso em combinação com G-CSF permitiu que cerca de 70% dos maus
mobilizadores coletassem números adequados de CTH. Esta medicação tem conseguido
mobilizar pacientes após distintos tratamentos de indução, além de múltiplas linhas de
tratamento. (108-109).
A ótima dose de CTH considerada para reconstituição da MO é 5 x 106/Kg, com
pequeno benefício clinico nas doses de 5-8 x 106/Kg (110). Apesar da maioria dos pacientes
conseguirem mobilizar células CD34+ suficientes para realização de um TMO, cerca de cinco
a 40% dos pacientes não obtêm o mínimo aceitável de 2x106 CD34+ células/Kg determinando
falha na mobilização. (111-116).
A definição de maus mobilizadores não esta difusamente aceita. Para esta proposta o
Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo propôs critérios não apenas para definição, mas
também para o reconhecimento precoce dos maus mobilizadores em linfoma e MM aplicando
um processo analítico hierárquico. (117) De acordo com esse critério os maus mobilizadores
seriam aqueles que coletam <2x106/Kg CD34+ após três dias consecutivos de aférese, após a
administração de regime de mobilização adequado de (G-CSF como monoterapia na dose >
10mcg/kg/dia ou quimioterapia seguida de G-CSF > 5mcg/Kg/dia). (97) Pacientes que falham
em obter pico máximo de células CD34+ na circulação <20/microlitro no dia esperado do
pico também são considerados maus mobilizadores. (118)
19
Preditores de má mobilização se falharam previamente, ou que receberam doses
extensivas de radioterapia ou cursos completos de terapia que afetam mobilização de CTH e
identificação de dois dos seguintes critérios: doença avançada (> 2 linhas de quimioterapia),
doença refrataria, envolvimento medular extenso ou celularidade <30% no momento da
mobilização e idade > 65 anos. Idade mais avançada, maior tempo do diagnóstico, curto
intervalo da ultima quimioterapia, irradiação pregressa, medula hipocelular, malignidades
envolvendo a MO, estágios de doenças avançadas, TACTH prévios e doença refratária tem
sido associados com prejuízo ou falha na mobilização. (117)
Entre doadores saudáveis foi identificada cerca de 5% de casos que falham na
mobilização, sendo o polimorfismo genético em moléculas associadas com nicho da MO
como VCAM-1 e SDF-1 relacionados a problemática. (119) Porém, outro fator isolado
relacionado com a falha na mobilização é o tipo de tratamento realizado na indução pré
TACTH. Estudo retrospectivo identificou que o número de ciclos de quimioterapia prévia e
o uso do melfalano interferem negativamente para a mobilização de células tronco. (114) O
uso de novas terapias, como lenalidomida, na indução dos pacientes com MM elegíveis ao
TACTH, pode prejudicar a mobilização de células tronco. Auner e colaboradores
identificaram que a combinação de talidomida com ciclofosfamida oral na indução dos
pacientes com MM prejudica a mobilização de CTH com G-CSF + ciclofosfamida indicando
que drogas ditas sem efeito relevante para interferencia na mobilização quando usadas em
combinação podem ter impacto substancial. Entretanto, podemos observar que a mediana de
coleta de células CD34+ para o grupo que realizou esquema com ciclofosfamida+ talidomida
na indução foi de 5x106/Kg. (10)
O presente estudo busca identificar o impacto na quantidade de células mobilizadas
com G-CSF isolado versus G-CSF+ciclofosfamida em pacientes que realizaram indução com
CTD.
20
2. Objetivos
21
2. Objetivos-
2.1 Objetivo primário-
Comparar o número de células tronco coletadas entre dois diferentes esquemas de
mobilização para TACTH: filgrastima (G-CSF) isolada ou combinada à ciclofosfamida (2-
4g/m2) em pacientes com mieloma múltiplo tratados na indução com ciclofosfamida,
talidomida e dexametasona
2.2 Objetivos secundários-
Avaliar a correlação entre o número de células tronco coletadas e o tipo de resposta
alcançada após regime de indução,
Avaliar correlação entre a quantidade de ciclos de quimioterapia e número de célula
coletadas,
Avaliar o número de dias necessários para coleta das células tronco,
Avaliar sobrevidas livre de progressão e global entre grupos que receberam apenas G-
CSF na mobilização e pacientes que receberam ciclofosfamida + G-CSF,
Avaliar o tempo de enxertia entre a infusão das células tronco até a pega da medula
óssea entre os grupo que realizaram G-CSF ou G-CSF + ciclofosfamida para
mobilização.
22
Casuística e Métodos
23
3. Casuística e Métodos
Trata-se de coorte retrospectiva de 88 pacientes com MM submetidos à TACTH no
Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São
Paulo (ISCMSP) e no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo- Instituto do Cancer do estado de São Paulo HC-FMUSP/ICESP no período de
Maio de 2009 a Junho de 2013. O processo de inclusão foi seqüencial para os casos que
realizaram TACTH e indução com CTD, não sendo coletados dados dos pacientes que
falharam na mobilização. O diagnóstico dos pacientes foi realizado de acordo com os critérios
propostos pelo International Myeloma Working Group (IMWG) (quadro 1). (120) Como
fonte de coleta de dados dos pacientes foi utilizado o banco de dados de ambos os serviços,
inicialmente selecionados para o estudo do grupo brasileiro de mieloma múltiplo 003
(GBRAMM-003), que realizou de forma retrospectiva comparação entre dois diferentes
esquemas de indução quimioterápica para pacientes elegíveis ao transplante de medula óssea.
Casos específicos, com dados faltantes ou incompletos no prontuário eletrônico, foram
revisados os prontuários físicos localizados no registro de Serviço de Arquivo Médico e
Estatística (SAME).
Segundo o protocolo, a avaliação de resposta após tratamento com CTD foi realizada
conforme os critérios do International Myeloma Work Group (IMWG), que considera as
categorias resposta completa estrita (RCs), resposta completa (RC), resposta parcial muito boa
(RPMB), resposta parcial (RP), doença estável (DE) e doença progressiva (DP). Também foi
usada a categoria de resposta mínima (RM) pelo critério European Bone Marrow
Transplantation. Os pacientes não foram avaliados quanto a dosagem de cadeias leves livres,
e portanto, sem acesso a resposta completa estrita. (121-122)
24
Variáveis coletadas:
1) Idade ao diagnostico e gênero
2) Instituição pertencente
3) Co-morbidades e performance status;
4) Estádio conforme Durie-Salmon Staging System (DSS) e International Staging
System (ISS);
5) Exames laboratoriais ao diagnóstico (hemoglobina, cálcio, cálcio ionizado,
creatinina, desidrogenase láctica [LDH], velocidade de hemossedimentação [VHS],
proteína C-reativa, beta-2-microglobulina, albumina, componente monoclonal, e
proteinuria de 24 horas)- realizados no laboratório central da Santa Casa de São Paulo
para os casos da Santa Casa, e no laboratório central do HC- USP respectivamente
com os casos. A imunofixação [IF] no sangue e na urina, dos pacientes da Santa Casa,
foi encaminhada para o laboratório externo, e as dos casos do HC- USP realizadas no
laboratório central do mesmo hospital.
6) Tipo de indução: foram selecionados os pacientes que realizaram esquema
CTD, e tais protocolos são determinados pelos respectivos centros:
CTD- Santa Casa (ciclofosfamida 50mg/dia Via Oral(VO), talidomida
100-200mg/dia VO, dexametasona 160mg/mês VO), ou CTD-ICESP
(ciclofosfamida 500mg D1, 8 e 15, talidomida 100mg/dia e dexametasona 200-
400mg/mês, todos VO)
7) Número de ciclos e doses programados e realizados na indução
25
8) Tratamento utilizado na mobilização: ciclofosfamida associada ou não ao G-
CSF (ciclofosfamida 2-4g/m2 dividida em 2 doses + G-CSF 10-15mcg/kg – iniciado
do D+5 após quimioterapia até coleta- a quantificação de células CD34+ é iniciada no
D+10 da quimioterapia e são coletadas quando valor é > 10 x 103/ml de células
CD34+ no sangue periférico, e G-CSF- 15-20mcg/kg por 5 dias quando usada
isoladamente, e contagem iniciada no D+4 e quando a contagem de células CD34+ >
10x103/ml inicia-se a coleta.)
9) Esquemas de condicionamento: Melfalano, no dia -2 do TACTH, na dose 140-
200mg/m2
10) Número de células CD34+ coletadas na mobilização (contagem realizada por
citometria de fluxo em equipamento FACSCalibur BD com plataforma dupla
utilizando programa cell quest, protocolo ISHAGE)
11) Número de dias de aféreses realizadas para coleta de células CD 34+
12) Avaliação de resposta a cada ciclo e com 90 a 120 dias após o TACTH;
13) Data e causa do óbito, data da progressão e do último seguimento.
Foi considerada adequada a coleta de células CD34+ que atingiu número igual ou
maior a 2,0x 106/kg.
26
Quadro 1- Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo determinados pela IMWG, utilizados para inclusão dos pacientes
Plasmócitos monoclonais na MO ≥10% e/ou plasmocitoma
Presença da proteína monoclonal sérica e/ou urinário
- Se proteína M não é detectada, a plasmocitose medular deve ser ≥ 30% ou plasmocitoma
detectado por biópsia
Evidência de lesão em órgãos-alvo (atribuídas à proliferação plasmocitária)
- Presença de um ou mais dos seguintes fatores:
Fonte: IMWG BJH (2003)
3.1 Critérios de inclusão e exclusão:
3.1.1 Inclusão: Pacientes submetidos à TACTH no período janeiro de 2009 a junho de
2013 com diagnóstico de MM de acordo com os critérios propostos pelo International
Myeloma Working Group (IMWG) que realizaram esquemas de indução com CTD e foram
mobilizados com G-CSF e/ou ciclofosfamida, e tiveram células coletadas, e que realizaram
condicionamento com melfalano 140-200mg/m2.
Hipercalcemia: Cálcio sérico > 10,5 mg/dL ou 0,25 mmol/L > VR >
normal
Insuficiência Renal: Creatinina sérica ≥ 2 mg/dL
Anemia Hb< 10g/dL ou queda > 2g/dL do valor normal
Lesão óssea Osteólise ou osteoporose com fraturas
compressivas
-Se a lesão ocorre de plasmocitoma solitário ou
osteoporose, a plasmocitose medular precisa ser ≥
30%
27
3.1.2 Exclusão:
Pacientes que realizaram indução com outros esquemas de quimioterapia.
Pacientes que realizaram TACTH com células coletadas em mobilizações
prévias (backup)
Pacientes que tiveram falha de mobilização( < 2 x106 celulas CD34+/Kg)
Pacientes que não realizaram transplante
3.2 Análise Estatística:
3.2.1 Análises Planejadas e Aspectos Gerais da Metodologia Estatística
Não foi feito cálculo do tamanho da amostra, sendo a mesma um subgrupo dos
pacientes avaliados no estudo GBRAMM 003.
As variáveis contínuas foram sumarizadas por meio de variação (valor mínimo e
valor máximo), média, desvio-padrão (DP), mediana e intervalo interquartil (IIQ; percentil 25
[Q1] – percentil 75 [Q3]), conforme sua natureza. As variáveis categóricas foram descritas
por meio de frequências absolutas e relativas, bem como intervalo de confiança (IC) de 95%
quando apropriado. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliação do padrão de
distribuição das variáveis numéricas na amostra. O teste t não pareado foi usado para
comparar médias de variáveis com distribuição normal, enquanto o teste de Mann-Whitney
foi usado para comparar a idade. Variáveis categóricas, incluindo taxas de resposta, foram
comparadas por meio dos testes do qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme o caso.
Análises de sobrevida foram feitas pela técnica de Kaplan-Meier, com comparação entre
grupos pelo teste logrank.
28
A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi definida como o tempo transcorrido entre
a data do inicio do tratamento de indução e a progressão ou o óbito, com censura na data do
último contato. A Sobrevida Global (SG) foi definida como o tempo transcorrido entre a data
do inicio do tratamento de indução e o óbito, com censura na data do último contato. Tanto
para SG quanto para SLP, os pacientes sem os eventos de interesse na última consulta foram
censurados nesta data. O seguimento mediano para SG foi calculado pelo método de Kaplan-
Meier invertido. A avaliação de enxertia ou pega foi determinada pelo tempo em dias
decorrido entre a infusão das células tronco no resgate pós quimioterapia em altas doses até a
quantificação de neutrófilos > 500/mm3, plaquetas > 20.000/mm3 e leucócitos > 1000/mm3 no
sangue periférico do paciente. Todas as análises foram feitas usando-se o software MedCalc
(Mariakerke, Belgium, v. 11.3.3.0). Como regra geral, foram usados níveis de significância
bicaudados de 5% como indicativos de diferença estatística entre os grupos.
O estudo recebeu aprovação em ambas as instituições, baseado no pedido do estudo
GBRAMM 003. (Anexos 1 e 2) Houve dispensa da aplicação do termo de consentimento pelo
comitê de ética, uma vez que se trata de estudo retrospectivo e foi demonstrado na planilha de
dados que a identificação dos pacientes foi realizada com códigos, sem a possibilidade de
revelação da identidade.
29
4. Resultados
30
4. Resultados
4.1 Características Demográficas e Clínicas
Foram incluídos 88 pacientes com MM submetidos a TACTH. Cinquenta e três casos
tratados na ISCMP e 35 no HC-FMUSP/ICESP. A data do diagnóstico variou de maio de
2009 a junho de 2013. Em relação ao esquema de mobilização, 70 pacientes receberam a
filgrastima isolada, 18 receberam combinação de filgrastima e ciclofosfamida. As principais
características demográficas dos 88 pacientes analisados são mostradas na Tabela 1 e foram
comparadas conforme o esquema de mobilização. A mediana de idade ao início do tratamento
na amostra geral foi de 58 anos, com média de 56,3 anos (36 a 69 anos). Não houve diferença
significativa entre os dois grupos com relação à idade ou na distribuição conforme o gênero.
Tabela 1. Características demográficas de todos os pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo
Característica
G-CSF
Valor ou N (%)
N=70
G- CSF/Ciclofosfamida
Valor ou N (%)
N=18
p
Idade ao início do tratamento, anos
Variação 36 a 69 42 a 68 0,933*
Média ± DP 56,2 ± 7,3 56,4 ± 6,5
Mediana (IIQ) 58 (53 – 61) 56,5 (54 – 60)
Gênero
Feminino 31 (44,3) 5 (27,8) 0,284**
Masculino 39 (55,7) 13 (72,2)
DP, desvio padrão; IIQ, intervalo interquartil.
*Teste t não-pareado; **Teste exato de Fisher.
G-CSF- Granulocyte Colony Stimulation Factory
31
As principais características clínicas dos pacientes por ocasião do diagnóstico são
mostradas na Tabela 2, conforme o regime de mobilização. A classificação de performance
status não estava disponível para 30 (34,1%) pacientes e a informação sobre lesão óssea não
estava disponível em 43 (48,9%) casos. Apesar de dados incompletos sobre lesões ósseas,
houve desequilíbrio significativo na distribuição desta variável conforme o regime de
mobilização. Não houve desequilíbrio em relação à distribuição do performance status ou do
índice prognóstico pelos sistemas DSS ou ISS.
Tabela 2. Características clínicas dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
Característica
G-CSF
Valor ou N (%)
N=70
G-CSF/Ciclofosfamida
Valor ou N (%)
N=18
P
Performance status n=44 n=14
0 19 (43,2) 7 (50,0) 0,944*
1 8 (18,2) 2 (14,3)
2 11 (25,0) 4 (28,6)
3 5 (11,4) 1 (7,1)
4 1 (2,3) 0
Lesão óssea n=39 n=6
Não 8 (20,5) 5 (83,3) 0,005**
Sim 31 (79,5) 1 (16,7)
DSS n=70 n=18
IIA 7 (10,0) 1 (5,6) 0,769*
IIIA 53 (75,7) 15 (83,3)
IIIB 10 (14,3) 2 (11,1)
ISS n=68 n=17
1 23 (33,8) 4 (23,5) 0,678*
2 29 (42,7) 9 (52,9)
3 16 (23,5) 4 (23,5)
*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher. G-CSF- Granulocyte Colony Stimulation
Factory, DSS-Durie e Salmon Stage e ISS- International Staging System
32
A Tabela 3 mostra a distribuição das principais variáveis laboratoriais por ocasião do
diagnóstico. Os pacientes que receberam ciclofosfamida na mobilização tinham maior
quantidade de dados faltantes sobre informação laboratorial ao diagnóstico. Entre as variáveis
laboratoriais, apenas albumina, DHL, hemoglobina, componente M e porcentagem de
plasmócitos tiveram distribuição normal, enquanto as outras tiveram distribuição não-normal.
Não houve diferença significativa entre os grupos em relação a nenhuma das variáveis
estudadas. Quanto à distribuição por subtipo de imunoglobulina identificada por
imunofixação sérica e/ou urinária, foram 39 (44,3%) casos IgGκ/λ, 13 (14,8%) casos IgAκ/λ,
13 (14,8%) cadeias leve e dois (2,2%) casos não secretores. Vinte e um casos (23,9%) não
tinham relato do subtipo de imunoglobulina. Houve grande quantidade de dados faltantes para
algumas variáveis (cálcio total, cálcio iônico, creatinina, DHL, beta 2 microglobulina) no
grupo que realizou G-CSF isolado.
Tabela 3. Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram
transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
Variável G-CSF
N=70
G-CSF/Ciclofosfamida
N=18 P
Hemoglobina, g/dL n=66 n=18 Média ± DP 9,6 ± 2,5 9,7 ± 1,6 0,972*
Creatinina, mg/dL n=54 n=18 Média ± DP 1,2 ± 0,8 1,5 ± 1,4 0,443** Mediana (IIQ) 0,9 (0,7 – 1,5) 1,05 (0,8 – 1,5)
Cálcio total, mg/dL n=49 n=18 Média ± DP 9,9 ± 1,6 10,2 ± 1,7 0,099**
Mediana (IIQ) 9,3 (9,0 – 10,1) 9,75 (9,6 – 10,6)
Cálcio ionizado, mmol/L n=22 n=17 Média ± DP 5,6 ± 2,0 5,5 ± 0,7 0,955** Mediana (IIQ) 5,3 (4,9 – 6,5) 5,3 (5,2 – 5,6)
33
Continuação- Tabela 3. Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que
realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico
β2-microglobulina, mg/L n=51 n=17
Média ± DP 4,3 ± 3,2 7,3 ± 7,1 0,128** Mediana (IIQ) 3,3 (2,2 – 5,4) 3,8 (3,0 – 7,5)
Proteína C-reativa, mg/dL n=29 n=15 Média ± DP 13,6 ± 25,5 22,8 ± 50,2 0,063**
Mediana (IIQ) 2,3 (0,4 – 11,9)
7,2 (3,3 – 16,2)
DHL, U/L n=27 n=18 Média ± DP 278 ± 193 335 ± 181 0,320*
Albumina, g/dL n=45 n=18 Média ± DP 3,6 ± 0,7 3,5 ± 0,6 0,840*
Componente M, g/dL n=25 n=18 Média ± DP 3,6 ± 2,2 4,9 ± 3,1 0,136*
Plasmócitos % n=55 n=18 Média ± DP 40,7 ± 27,0 41,0 ± 32,4 0,960*
*Teste t não-pareado; **Teste de Mann-Whitney.
4.2 Taxas de Respostas
A Tabela 4 mostra a taxa de resposta após quatro ciclos de tratamento nos dois
grupos de interesse. Foram considerados para comparação entre grupos todos os pacientes
(análise de intenção de tratamento), e comparação entre os casos que apresentavam resposta
registrada. As análises foram de todas as categorias de resposta e comparação específica entre
os grupos de resposta global e melhor que RPMB. Oito pacientes não tinham informações
disponíveis para esta análise (todos no grupo que recebeu mobilização com filgrastima
isolada). Para as taxas de resposta, pacientes sem avaliação de resposta foram considerados
não respondedores. Não houve diferença entre os grupos em nenhuma das formas de
avaliação.
34
Tabela 4. Distribuições de resposta após quatro ciclos de tratamento de indução com
Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona
Tipo de Resposta
G-CSF
N (%)
N=70
G-CSF/Ciclofosfamida
N (%)
N=18
P
Todos os pacientes, todas as categorias
>Resposta completa 3 (4,3) 1 (5,6) 0,800*
Resposta parcial muito boa 27(38,6) 5 (27,8)
Resposta parcial 29(41,4) 9 (50,0)
Resposta mínima 3 (4,3) 2 (11,1)
Doença estável 0 0
Doença progressiva 0 1 (5,6)
Não avaliada 8 (11,4) 0
Todos os pacientes, taxa de resposta
global > RP
Resposta (RP ou melhor) 59 (84,3) 15 (83,3)
Não resposta 11 (15,7) 3 (16,7) >0,999**
Todos os pacientes, taxa de RPMB ou
melhor
Resposta 30(42,9) 6 (33,3)
Não resposta 40(57,1) 12 (66,7) 0,594**
Apenas pacientes avaliados, taxa de
resposta global
Resposta (RP ou melhor) 59(95,2) 15 (83,3)
Não resposta 3 (4,8) 3 (16,7) 0,124**
Apenas pacientes avaliados, taxa de
RPMB ou melhor
Resposta 30(48,4) 6 (33,3)
Não resposta 32(51,6) 12 (66,7) 0,294**
*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.
A Tabela 5 mostra a resposta imediatamente antes do TACTH nos dois grupos de
interesse. Foram considerados para comparação entre grupos todos os pacientes (análise de
35
intenção de tratamento), e comparação entre os casos que apresentavam resposta registrada.
As análises foram de todas as categorias de resposta e comparação específica entre os grupos
de resposta global e melhor que RPMB. Quatro pacientes não tinham informações disponíveis
para análise pré TACTH (todos no grupo que recebeu mobilização com filgrastima isolada).
Para as taxas de resposta, pacientes sem avaliação de resposta foram considerados não
respondedores. Não houve diferença entre os grupos em nenhuma das formas de avaliação.
Tabela 5. Distribuições de resposta antes do transplante autólogo de células tronco hematopoeticas
Tipo de Resposta
G-CSF
N (%)
N=70
G- CSF/Ciclofosfamida
N (%)
N=18
P
Todos os pacientes, todas as categorias >Resposta completa 7 (10,0) 2 (11,1) 0,303* Resposta parcial muito boa 30(42,9) 8 (44,4) Resposta parcial 25(35,7) 8 (44,4) Resposta mínima 2 (2,9) 0 Doença estável 0 0 Doença progressiva 2 (2,9) 0 Não avaliada 4 (5,7) 0 Todos os pacientes, taxa de resposta global Resposta (RP ou melhor) 62(88,6) 18 (100) Não resposta 8 (11,4) 0 0,199** Todos os pacientes, taxa de RPMB ou
melhor
Resposta 37(52,9) 10 (55,6) Não resposta 33(47,1) 8 (44,4) >0,999** Apenas pacientes avaliados, taxa de
resposta global
Resposta (RP ou melhor) 62(93,9) 18 (100) Não resposta 4 (6,1) 0 0,573**
Apenas pacientes avaliados, taxa de RPMB
ou melhor
Resposta 37(56,1) 10 (55,6) Não resposta 29(43,9) 8 (44,4) >0,999** *Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.
36
4.3 Mobilização de Células Tronco
O número de células CD34+ coletadas estava disponível para todos os pacientes,
enquanto o número de dias de aferese necessários para a coleta estava disponível em 77 casos.
Nenhuma das duas variáveis apresentou distribuição normal. A Tabela 6 mostra os resultados
destas duas variáveis nos dois grupos de interesse. A porcentagem de sucesso na coleta,
definida número de células tronco maior ou igual a 2,0 x 106/Kg na coleta, não foi avaliada
por meio de teste estatístico, uma vez que nenhum paciente incluído teve falha de
mobilização. O grupo que recebeu a filgrastima combinada com a ciclofosfamida teve maior
número de células tronco colhidas com média de 6,4 + 7,7 e mediana 3,8 (3,1-4,4) vs o grupo
que recebeu apenas G-CSF isolado média de 3,4 + 1,3 x106/Kg e mediana 3,2 (2,3-3,8)
(p=0,008). Não foi observada diferença para a quantidade de dias para coleta (p=0,077).
Tabela 6. Número de células mobilizadas e dias de aféree entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida como mobilização de células tronco hematopoéticas
Variável
G-CSF
N=70
G-CSF/Ciclofosfamida
N=18
P
Contagem de células, x 106/Kg n=70 n=18
Média ± DP 3,4 ± 1,3 6,4 ± 7,7 0,008*
Mediana (IIQ) 3,2 (2,3 – 3,8) 3,8 (3,1 – 4,4)
Dias de aférese n=60 n=17
Média ± DP 1,5 ± 0,6 1,2 ± 0,5 0,077*
Mediana (IIQ) 1 (1 – 2) 1 (1 – 1)
*Teste de Mann-Whitney.
37
4.4 Análises Exploratórias
A Tabela 7 mostra a contagem de células CD34+ conforme a resposta ao regime de
indução, considerando-se as taxas de resposta (no mínimo RP e no mínimo RPMB) após
quatro ciclos e imediatamente antes do TACTH. Esta análise não identificou associação entre
a contagem de células CD34+ e a resposta obtida após tratamento de indução.
Tabela 7. Associação entre contagem de células CD34+ e qualidade das respostas após indução com CTD
Tipo e momento da resposta Resposta Não resposta P
Após quatro ciclos, RP ou melhor
Contagem de células, x 106/Kg n=74 n=14
Média ± DP 4,2 ± 4,1 3,1 ± 0,8 0,176*
Mediana (IIQ) 3,35 (2,7 – 4,0) 3,15 (2,3 – 3,3)
Antes do TACTH, RP ou melhor
Contagem de células, x 106/Kg n=80 n=8
Média ± DP 4,1 ± 4,0 3,3 ± 0,8 0,780*
Mediana (IIQ) 3,3 (2,6 – 4,05) 3,3 (2,95 – 3,55)
Após quatro ciclos, RPMB ou melhor
Contagem de células, x 106/Kg n=36 n=52
Média ± DP 5,0 ± 5,6 3,4 ± 1,4 0,228*
Mediana (IIQ) 3,35 (2,95 – 5,25) 3,3 (2,35 – 3,8)
Antes do TACTH, RPMB ou melhor
Contagem de células, x 106/Kg n=47 n=41
Média ± DP 4,6 ± 5,0 3,4 ± 1,5 0,135*
Mediana (IIQ) 3,4 (3,025 – 4,275) 3,2 (2,3 – 3,825)
*Teste de Mann-Whitney.
38
A contagem de células CD34+ poderia ter sido influenciada pelo número de ciclos de
quimioterapia administrados antes da mobilização. Análise exploratória da associação entre
estas duas variáveis, vista na Figura 1, demonstra que não houve associação significativa entre
ambas, sendo o coeficiente de Spearman de 0,092 (P=0,390).
Figura 1. Associação entre contagem de células CD34+ e número de ciclos de quimioterapia.
Análise da resposta após o TACTH conforme o regime de mobilização. A Tabela 8
mostra as diversas comparações que foram feitas entre os dois regimes de mobilização,
considerando-se diferentes critérios de resposta e diferentes populações para análise.
0 2 4 6 8 10 12 14
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Number cycles
CD
34
39
Tabela 8. Distribuições da resposta entre os grupos mobilizados com G-CSF e G-CSF+
ciclofosfamida, após transplante autólogo de células tronco hematopoéticas
Tipo de Resposta
G-CSF
N (%)
N=70
G- CSF/Ciclofosfamida
N (%)
N=18
P
Todos os pacientes, todas as categorias
>Resposta completa 26(37,1) 6 (33,3) 0,456*
Resposta parcial muito boa 21(30,0) 3 (16,7)
Resposta parcial 15(21,4) 8 (44,4)
Resposta mínima 0 0
Doença estável 0 0
Doença progressiva 1 (1,4) 0
Não avaliada 7 (10) 1 (5,5)
Todos os pacientes, taxa de resposta global
Resposta (RP ou melhor) 62(88,6) 17 (94,4)
Não resposta 8 (11,4) 1 (5,5) 0,679**
Todos os pacientes, taxa de RPMB ou melhor
Resposta 47(67,1) 9 (50,0)
Não resposta 23(32,9) 9 (50,0) 0,271**
Apenas pacientes avaliados, taxa de resposta
global
Resposta (RP ou melhor) 62(98,4) 17 (100)
Não resposta 1 (1,6) 0 >0,999**
Apenas pacientes avaliados, taxa de RPMB ou
melhor
Resposta 47(74,6) 9 (52,9)
Não resposta 16(25,4) 8 (47,1) 0,137**
*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.
40
Por ocasião da análise, 39 dos 88 pacientes haviam apresentado progressão da doença,
e quatro faleceram sem documentação prévia da progressão. O seguimento mediano para SLP
era de 28 meses. A Figura 2 mostra a SLP da amostra como um todo. A mediana geral de SLP
ainda foi de 24 meses.
Figura 2. Sobrevida livre de progressão dos 88 pacientes analisados.
A Figura 3 mostra a SLP conforme o regime de mobilização. Não houve diferença
estatisticamente significativa entre os dois grupos; a mediana de SLP foi de 25,7 meses com
G-CSF, e ainda não foi atingida no grupo que recebeu a ciclofosfamida. O hazard ratio para
SLP foi de 1,04 (IC 95%, 0,49 a 2,23; P=0,921).
Progression-free survival
0 10 20 30 40 50
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Time (months)
Su
rviv
al
pro
bab
ilit
y (
%)
Number at risk
88 62 38 13 3 1
41
Figura 3. Sobrevida livre de progressão conforme o regime de mobilização.
Por ocasião da análise, 17 dos 88 pacientes haviam falecido e o seguimento mediano
para sobrevida foi de 28,6 meses. A Figura 4 mostra a SG da amostra como um todo. A
mediana de SG ainda não foi atingida, e a estimativa de SG após 48 meses é de 57,5%.
Figura 4. Sobrevida global dos 88 pacientes analisados.
Progression-free survival
0 10 20 30 40 50
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Time (months)
Su
rviv
al p
rob
abil
ity
(%)
Number at risk
Group: 1
70 48 33 10 3 1
Group: 2
18 14 5 3 0 0
Regimen
G-CSF
G-CSF/Cy
Overall survival
0 10 20 30 40 50
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Time (months)
Su
rviv
al p
rob
abil
ity
(%)
Number at risk
88 69 49 27 10 1
42
A Figura 5 mostra a SG conforme o regime de mobilização. Não houve diferença
estatisticamente significativa entre os dois grupos, e a mediana de SG ainda não foi atingida
em nenhum deles. O hazard ratio para sobrevida global foi de 0,65 (IC 95%, 0,18 a 2,27)
favorecendo de maneira não significativa o regime com ciclofosfamida (P=0,495).
Figura 5. Sobrevida global dos pacientes incluidos no estudo conforme o regime de mobilização utilizado
Dados relativos ao tempo entre a infusão das células tronco e o dia da enxertia
estavam disponíveis para 82 pacientes no caso da avaliação dos leucócitos, 81 para
neutrófilos, e 78 para plaquetas. As medianas foram de 12 dias para leucócitos (IIQ, 11 a 12
dias; intervalo, 8 a 20 dias); 12 dias para neutrófilos (IIQ, 11 a 13 dias; intervalo, 8 a 21 dias);
e 11 dias para plaquetas (IIQ, 10 a 14 dias; intervalo, 6 a 36 dias). A tabela 9 mostra a
Overall survival
0 10 20 30 40 50
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Time (months)
Su
rviv
al
pro
bab
ilit
y (
%)
Number at risk
Group: 1
70 53 41 23 10 1
Group: 2
18 16 8 4 0 0
Regimen
G-CSF
G-CSF/Cy
43
comparação da distribuição dos tempos até a enxertia para entre os grupos G-CSF e G-CSF+
ciclofosfamida.
Tabela 9. Distribuições entre tempo da infusão das células tronco até a enxertia entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida
Tipo de Célula G-CSF G-CSF/Ciclofosfamida P*
Leucócitos N=65 N=17 0,050
Média 11,6 dias 12,2 dias
DP 1,8 dia 1,4 dia
Mediana 11 dias 12 dias
Neutrófilos N=64 N=17 0,618
Média 12,2 dias 12,3 dias
DP 1,9 dia 1,5 dia
Mediana 12 dias 12 dias
Plaquetas N=61 N=17 0,153
Média 12,4 dias 14,4 dias
DP 4,7 dias 4,8 dias
Mediana 11 dias 14 dias
44
5. Discussão
45
5. Discussão
O presente estudo foi realizado com o intuito de analisar a quantidade de células
tronco mobilizadas com o uso de fator de crescimento de colônia de granulocitos (G-CSF) de
forma isolada ou em combinação com agente quimioterápico ciclofosfamida em pacientes
com MM de novo diagnostico submetidos a indução quimioterápica com protocolo CTD.
Após busca nos registros MEDLINE-PUBMED, LILACS, não foi identificado na literatura
estudo que tenha realizado tal análise.
Este é um estudo retrospectivo, transversal, não controlado e não pareado. Com a
intenção de reduzir os vieses e tentar uniformizar o grupo de pacientes, foram coletados dados
dos pacientes que foram elegíveis ao TACTH, mas que obrigatoriamente mobilizaram células
no período de maio 2009 a julho de 2013. Não foram analisadas as falhas de mobilização,
portanto.
Pacientes submetidos ao TACTH geralmente possuem idade inferiores à 65
anos.(15) Idade >65 anos é identificada como fator preditor de má mobilização. (84;119)
Nossos pacientes apresentaram uma mediana de 58 (36-69) anos, sem diferença entre os
grupos e, portanto, sem interferência para mobilização. Observamos que houve uma tendência
a realização de TACTH em pacientes mais velhos com o passar dos anos no nosso meio.
Mesmo levando em consideração o tipo de estudo presente, retrospectivo, comparando com
outro estudo nacional que incluiu 1112 pacientes de 16 instituições brasileiras com casos do
período de 1998 a 2004, onde foi observada mediana de 51(28-62) anos ao TACTH. (123)
Esse achado pode representar diagnóstico mais precoce atualmente, melhora da condição
clínica dos pacientes ao diagnostico, além de poder significar melhora na experiência e
qualidade dos centros transplantadores nacionais.
Os grupos comparados foram pacientes que realizaram G-CSF isolado vs G-CSF
associado a ciclofosfamida. Quanto as características clinicas, houve diferença entre os grupos
46
para quantidade de lesões ósseas que foi superior no grupo G-CSF (p=0,005). Estadios mais
avançados de doença são descritos como prejudiciais a mobilização. (118) Entretanto, os
demais fatores como DSS, ISS e performance status estavam equilibrados entre os grupos.
Comparadas as principais variáveis laboratoriais, os achado descrito não tem
interferência direta na mobilização, além de estarem em equilíbrio entre os grupos. Auner et
al relataram, em um estudo retrospectivo que comparou mobilização entre grupo diferentes de
protocolos de indução, um prejuízo na coleta de células CD34+ no grupo que fez uso de CTD
na indução de pacientes com MM elegívies ao TACTH. Entretanto, no estudo os pacientes
utilizaram para mobilização G-CSF+ciclofosfamida. (110)
O protocolo de quimioterapia de indução para pacientes com MM elegíveis ao
TACTH varia entre os diferentes centros no mundo quanto ao tipo e combinações de
fármacos empregados. Há uma grande tendência, ou quase unanimidade, quanto ao emprego
de novos agentes como bortezomibe, lenalidomida e talidomida. (22-23;51 ) Foi demonstrada
que o uso de combinação com três drogas contra duas na indução trouxe maior benefício em
resposta. No nosso meio, o único novo agente disponibilizado para uso pelo sistema público
de saúde é a talidomida. A melhor combinação identificada e difusamente utilizada nos
centros brasileiros vem sendo o protocolo CTD. Este protocolo foi testado em estudo
randomizado fase III contra esquema CVAD em mais de 500 pacientes, e evidenciou
melhores taxas respostas para o braço CTD. (51). O uso do esquema CTD foi oral, com doses
de ciclofosfamida 500mg/semana, perfazendo um total de 2g/mês. A talidomida foi utilizada
100-200mg/dia e a dexametasona total de 320mg/mês.
Os pacientes estudados no presente estudo foram selecionados de dois centros
nacionais e possuem protocolos distintos quanto a forma de uso da ciclofosfamida. O centro1
utiliza dose diária 50mg, oral e continua. Já o centro2 utiliza 500mg oral semanal durante três
semanas, a cada 28 dias. Esses são protocolos adaptados a cada centro, sem determinação
47
específica da forma do uso. Entretanto, as doses de ciclofosfamida são iguais no total mensal
(1500mg). Quando comparada a quantidade de quimioterapia realizada na indução dos
pacientes, além do número de ciclos (mediana de cinco em cada grupo), os grupos são
equilibrados quanto ao uso da ciclofosfamida e talidomida, portanto sem interferência na
mobilização.
A quantidade desejada de células mobilizadas varia entre os centros, uma vez que
alguns irão planejar duplo TACTH, ou permitir congelar sobra para um segundo transplante
na recaída. Outros centros planejam coleta para apenas um TACTH. Alguns estudos
demonstraram que o uso isolado de G-CSF permite coleta satisfatória de células CD34+ para
garantir menor falha de enxertia (> 2 x 106/Kg), e para realizar ao menos um TACTH. (98;
Tuchman) Em único estudo publicado para demonstrar o prejuízo na mobilização em
pacientes que realizaram CTD, Auner e colaboradores demonstraram falha na mobilização
para realizar pelo menos um TACTH, quando considerados os cortes tanto para número de
células > 4 x106/Kg, quanto > 2 x 106/Kg, apresentando falha em 39 e 25% dos casos
respectivamente. (10) Já Morgan et al. realizaram um estudo randomizado fase III que
também comparou o protocolo CTD (mediana de 5 ciclos) contra CVAD (mediana de 4
ciclos) como indução, e identificaram na população incluída no estudo de 1093 pacientes,
apenas 15 casos com falha geral na mobilização. (51) Para a mobilização em ambos os estudo
foi utilizada a combinação de G-CSF + ciclofosfamida para todos os casos. Diferentemente, o
nosso estudo comparou o uso de G-CSF vs G-CSF + ciclo como mobilização em pacientes
que utilizaram o protocolo CTD na indução. O grupo que realizou G-CSF+ciclofosfamida
conseguiu uma mediana de 3,8x106/Kg de células, enquanto o grupo que foi submetido a G-
CSF isolado obteve um numero de células significativamente inferior 3,2 x 106/Kg (p=0,008).
Auner em seu estudo identificou no grupo CTD uma quantidade mediana de CD34+ de 5,0
x106 células/Kg, superior quando comparado ao nosso estudo. Entretanto, a quantidade de
48
células mobilizadas no presente estudo, independente do grupo, foi superior a mínima
suficiente para realizar um TACTH.
A intenção de ambos os centros transplantadores, no presente estudo, é de realizar
coleta de células suficientes para pelo menos um TACTH. Por se tratar de estudo
retrospectivo de pacientes que conseguiram realizar TACTH, a falha na mobilização não
conseguiu ser avaliada em ambos os centros participantes.
Quanto a quantidade de dias de aférese, não houve diferença de dias de coleta entre
os grupos (p=0,07). Esse dado é importante, uma vez que o gasto de tempo e uso de
equipamento não foi maior no grupo que realizou apenas G-CSF.
Outro fator relacionado com prejuízo na mobilização é a quantidade de doença pré
transplante identificada na MO. O presente estudo não coletou dados da quantidade de
plasmócitos na MO após indução, uma vez que não é protocolo dos centros coletar tal tipo de
exame antes do TACTH. Entretanto, indiretamente podemos avaliar quantidade de doença
pré- transplante comparando as taxas de respostas após quatro ciclos de indução e imediato
pré TACTH. Os grupos foram equilibrados. As taxas de resposta > RPMB foram de 52,9 e
55,5% para os grupos G-CSF e G-CSF+ciclo (p=NS). Comparando melhores taxas de
respostas e quantidade de célula mobilizada, não houve vantagem na quantidade de células
obtidas independente da qualidade das taxas de respostas obtidas após indução.
O uso de ciclofosfamida na mobilização poderia funcionar como purga in vivo e
melhorar a resposta para possibilitar melhor sobrevida por influencia do maior quantidade de
quimioterapia. (88;103;118) No presente estudo não foi observada diferença nas taxas de
sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos G-CSF e G-CSF+
ciclofosfamida.
O tempo de enxertia é outro evento que pode estar relacionado com o tipo de
mobilização. Em estudo retrospectivo Tuchman et al identificaram vantagem na pega de
49
plaquetas (menor tempo para enxertia) no grupo que realizou G-CSF+ ciclofosfamida. (125)
Já a avaliação em outro estudo, Gertz et al. demonstraram que a associação de ciclo ao G-CSF
foi prejudicial ao tempo para enxertia das plaquetas, sem diferença entre os neutrófilos. (97;
125) Nossa análise retrospectiva identificou enxertia significativamente mais rápida de
leucócitos para o grupo que foi submetido a mobilização isolada com G-CSF. E não houve
diferença entre tempo de pega das plaquetas e neutrófilos entre os grupos G-CSF e G-
CSF+ciclofosfamida.
A realidade brasileira ainda é preocupante referente ao tema de transplante de
medula óssea. Há um déficit quanto a número de leitos e centros para realizar transplantes em
tempo hábil para todos os possíveis casos elegíveis de mieloma múltiplo na situação atual.
Submeter o paciente a um esquema de mobilização que necessite o uso de quimioterapia
associado ao fator de crescimento, pode aumentar o tempo para chegada ao transplante. O uso
de quimioterapia associada na mobilização pode acarretar ainda maior toxicidade, com
necessidade de internações por neutropenia e maior gasto com tratamentos por eventos
adversos.
Outra dificuldade identificada em grande parte dos centros voltados para realização
de transplante no setor público é a dificuldade para armazenamento de células sob
criopreservação para possibilitar um transplante autólogo subseqüente. Os custos ainda são
elevados. Ainda devemos levar em consideração que a evolução na terapia para o mieloma
tem possibilitado resgates nas recaídas subseqüentes com tratamentos que não transplante.
Posto isso, dentro do contexto nacional, e para alguns países latino americanos ou que
enfrentem a mesma problemática, o presente estudo revela que é possível realizar mobilização
de células CD34+ suficientes para realizar um único TACTH com uso isolado de fator de
crescimento, permitindo maior economia para o sistema com menor chance de complicações
por toxicidade e limitação da necessidade de criopreservação imediata.
50
6. Conclusões
51
6. Conclusões
O número de células mobilizadas no grupo de pacientes que realizou protocolo com
G-CSF+ciclofosfamida é superior ao grupo G-CSF.
Não houve diferença do número de dias de aférese para mobilização entre os grupos
que utilizaram G-CSF+ ciclofosfamida e G-CSF isolado.
A quantidade de células mobilizadas no grupo G-CSF isolado é suficiente para realizar
um TACTH.
As taxas de repostas obtidas não determinaram melhor número de células coletadas,
independente do grupo de mobilização.
O número de ciclos de quimioterapia na indução pré TACTH não esta correlacionado
com pior mobilização.
O uso de ciclofosfamida na mobilização não impactou em melhores respostas pós
transplante, assim como não permitiu melhores sobrevidas livre de progressão e
sobrevida global.
O tempo de enxertia para leucócitos foi mais curto para o grupo que utilizou fator de
crescimento isolado para mobilização.
52
7. Referencias Bibliográficas
53
8. Referencias Bibliográficas
1. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, Greipp PR, Lazarus HM, Hurd DD, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol. 2006 ;24:929-36.
2. Blade´ J, Rosinol L, Sureda A, Ribera JM, Díaz-Mediavilla J, García-Laraña J, et al. High-dose standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood. 2005;106:3755-3759.
3. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, Di Raimondo F, Yehuda DB, Petrucci MT, et al. Autologous Transplantation and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2014;371:895-905
4. Boccadoro M, Palumbo A, Bringhen S, Merletti F, Ciccone G, Richiardi L, et al. Oral melphalan at diagnosis hampers adequate collection of peripheral blood progenitor cells in multiple myeloma. Haematologica. 2002;87:846-850. 5. Kumar S,Giralt S, Stadtmauer EA, Harousseau JL, Palumbo A, Bensinger W et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following inicial therapy with thalidomide,lenalidomide or bortezumib-containing regimens.Blood 2009,114: 1729-1735 6. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, Tacchetti P, Cellini C, Cangini D, et al. Bologna 2002 study. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood. 2005;106:35-9. 7. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol.2006;24:431-436. 8. Breitkreutz I, Lokhorst HM, Raab MS, Holt Bv, Cremer FW, Herrmann D, et al. Thalidomide in newly diagnosed multiple myeloma: influence of thalidomide treatment on peripheral blood stem cell collection yield. Leukemia. 2007; 21:1294-1299. 9. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Gastineau DA et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21:2035-2042. 10. Auner HW, Mazzarella L,CookL, R Szydlo, F Saltarelli, J Pavlu et al. High rate of stem cell mobilization failure after thalidomide and oral cyclophosphamide induction therapy for multiple myeloma.Bone Marrow Transplantation. 2010;
54
11. Schmitt M, Publicover A, Orchard KH, Görlach M, Wang L, Schmitt A, et al. Biosimilar G-CSF based mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells for autologous and allogeneic stem cell transplantation. Theranostics. 2014 Jan 23;4(3):280-9. 12. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S, Storb R, Sanders J, Lilleby K et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. J Clin Oncol. 1995;13:2547-2555. 13. Desikan KR, Tricot G, Munshi NC, Anaissie E, Spoon D, Fassas A, et al. Preceding chemotherapy, tumour load and age influence engraftment in multiple myeloma patients mobilized with granulocyte colony-stimulating factor alone. Br J Haematol. 2001;112:242-247. 14. Sung AD, Grima DT, Bernard LM, Brown S, Carrum G, Holmberg L, et al. Outcomes and costs of autologous stem cell mobilization with chemotherapy plus G-CSF vs G-CSF alone. Bone Marrow Transplant 2013;48:1444–1449 15. Mohty M and Harousseau. Treatment of autologous stem cell trasnplante-eligible multiple mieloma patients: ten questions and answers. Hematologica. 2014;99(3) 408-16. 16. McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet. 1983;2:822-4 17. Alexanian R, Weber D, Giralt S, Dimopoulos M, Delasalle K, Smith T, et al. Impact of complete remission with intensive therapy in patients with responsive multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2001;27(10):1037–43. 18. U.S National Institute of Health. Randomized trial of lenalidomide, bortezomib and dexamethasone vs high-dose treatment with SCT in MM patients up to age 65 (DFCI 10-106) (IFM DFCI 2009). Available from: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01208662. [ July/ 17, 2014]. [on line] Last updated: march 19, 2015. 19. U.S National Institute of Health. Study to compare VMP with HDM followed by VRD consolidation and lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma (EMN 2) (H095). Available from: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01208766. [July 17, 2014]. [on line] Last update: march 19, 2015 20. Alvares CL, Davies FE, Horton C, Patel G, Powles R, Sirohi B, et al. Long-term outcomes of previously untreated myeloma patients: responses to induction chemotherapy and highdose melphalan incorporated within a risk stratification model can help to direct the use of novel treatments. Br J Haematol 2005;129(5):607–14. 21. Mellqvist UH, Lenhoff S, Johnsen HE, Hjorth M, Holmberg E, Juliusson G, et al. Nordic Myeloma Study Group. Cyclophosphamide plus dexamethasone is an efficient initial treatment before high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of a randomized comparison with vincristine, doxorubicin, and dexamethasone. Cancer. 2008 ;112:129-35.
55
22. Cavo M, Rajkumar SV, Palumbo A, Moreau P, Orlowski R, Bladé J, et al. International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem cell transplantation. Blood. 2011; 117(23):6063-6073 23. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in autologous stem cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies. J Clin Oncol. 2011; 29(14):1898-1906. 24. Bladé J, Rosiñol L, Cibeira MT, Rovira M, Carreras E. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma beyond 2010. Blood. 2010;115:3655-63. 25. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:4621-29. 26. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, Petrucci MT, Pantani L, Galli M, et al. GIMEMA Italian Myeloma Network. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010;376:2075-85. 27. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, et al. Eastern Cooperative Oncology Group.Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11:29-37. 28. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, El Jarari L, Bertsch U, Salwender H, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012;30(24):2946–55. 29. Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, Chen C, Trudel S, Laumann K, et al. Once- versus twice-weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;115(16):3416–7. 30. Richardson PG, Weller E, Lonial S, Jakubowiak AJ, Jagannath S, Raje NS, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;116(5):679–86. 31. Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M, Catalano J, Jedrzejczak W, Lucy L, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosedmultiplemyeloma. JClinOncol 2008;26(13):2171–7. 32. Kumar S, Flinn I, Richardson PG, Hari P, Callander N, Noga SJ, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone,
56
cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012;119(19):4375–82. 33. Lahuerta JJ, Mateos MV, Martinez-Lopez J, Rosiñol L, Sureda A, de la Rubia J, et al. Influence of pre- and posttransplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol 2008;26(35): 5775–82. 34. Salwender H, Rosin˜ ol L, Moreau P, et al. Double vs single autologous stem cell
transplantation after bortezomib-based induction regimens for multiple myeloma: an integrated analysis of patient-level data from phase European III studies. Blood 2013;122(21):767. 35. Haessler J, Shaughnessy JD Jr, Zhan F, Crowley J, Epstein J, van Rhee F, et al. Benefit of complete response in multiple myeloma limited to high-risk subgroup identified by gene expression profiling. Clin Cancer Res 2007;13(23):7073–79. 36. Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, Fonseca R, Goldschmidt H, Lentzsch S ,et al. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia 2014;28(2):269–77. 37. Hoering A, Crowley J, Shaughnessy JD Jr, Hollmig K, Alsayed Y, Szymonifka J, et al. Complete remission in multiple myeloma examined as time-dependent variable in terms of both onset and duration in total therapy protocols. Blood 2009;114(7):1299–305. 38. Barlogie B, Anaissie E, Haessler J, van Rhee F, Pineda-Roman M, Hollmig K et al. Complete remission sustained 3 years from treatment initiation is a powerful surrogate for extended survival in multiple myeloma. Cancer 2008;113(2):355–9. 39. Rajkumar SV, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2000;26:351-362. 40. Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. NEJM. 1999;341:1565-71 41. Palumbo A, Giaccone L, Bertola A, Pregno P, Bringhen S, Rus C, et al. Low-dose thalidomide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma. Haematologica. 2001;86:399-403. 42. Rajkumar SV, Hayman S, Gertz MA, Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp PR, et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol. 2002;20:4319-23.
43. Weber D, Rankin K, Gavino M, Delasalle K, Alexanian R. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol. 2003;21:16-19.
57
44. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P,et al. First-line therapy with thalidomide and dexamethasone in preparation for autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Haematologica. 2004 ;89:826-31.
45. Jimenez-Zepeda VH, Dominguez-Martínez VJ. Vincritine, doxorrubicine and dexamethasone or talidomide plus dexamethasone for newly diagnosed patients with multiple myeloma? Eur J Haematol, 2006 : 77 :239 -244
46. Myeloma Trialist´s Collaborative group. Combination chemotherapy vs. Melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: na overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998; 16: 3832-42.
47. Garcıa-Sanz R, Gonzalez-Porras JR, Hernandez JM. The oral combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2004; 18:856–863. 48. Sidra G, Williams CD, Russell NH, Zaman S, Myers B, Byrne JL. Combination chemotherapy with cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone for patients with refractory, newly diagnosed or relapsed myeloma. Haematologica. 2006;91:862-3. 49. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. NEJM. 2003;348: 1875-83.
50. Raje N, Powles R, Kulkarni S, Milan S, Middleton G, Singhal S, et al. A comparison of vincristine and doxorubicin infusional chemotherapy with methylprednisolone (VAMP) with the addition of weekly cyclophosphamide (C-VAMP) as induction treatment followed by autografting in previously untreated myeloma. Br J Haematol. 1997;97:153-60.
51. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Bell SE, Szubert AJ, Navarro Coy N, et al. National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Studies Group. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma patients destined for autologous stem-cell transplantation: MRC Myeloma IX randomized trial results. Haematologica. 2012;97:442-50. 52. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, van der Holt B, Martin H, Barge R, et al. Dutch-Belgian HOVON; German GMMG. Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica. 2008;93:124-7. 53. Kastritis E, Dimopoulos MA. The evolving role of lenalidomide in the treatment of hematologic malignancies. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:497–509. 54. Corral LG, Haslett PAJ, Muller GW, Chen R, Wong LM, Ocampo CJ, et al. Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-α. Journal of Immunology, 1999;163(1): 380–386.
58
55. Haslett PA, Hanekom WA, Muller G, Kaplan G. Thalidomide and a thalidomide analogue drug costimulate virus-specific CD8+ T cells in vitro. J Infect Dis. Mar 15 2003;187(6):946-955. 56. Lupo B and Palumbo A. Lenalidomide in the Treatment of Young Patients with Multiple Myeloma: From Induction to Consolidation/Maintenance Therapy, Advances in Hematology, 2012,2012; :906247 57. Rajkumar SV and Blood E. Lenalidomide and venous thrombosis in multiple myeloma, New England Journal of Medicine. 2006; 354(19): 2079–80. 58. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, et al., Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 2007; 357( 21): 2123–32. 59. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer EA et al., Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America, New England Journal of Medicine. 2007;357( 21): 2133–42. 60. Dimopoulos MA, Chen A, Spencer A, Niesvizky R, Attal M, Stadtmauer EA, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia,. 2009;23(11): 2147–52. 61. Richardson PG, Weller E, Lonial S, Jakubowiak AJ, Jagannath S, Raje NS, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010; 116( 5). 679–686. 62. Roussel M, Avet-Loiseau H, Moreau P et al. Frontline therapy with bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRD) induction followed by autologous stem cell transplantation, VRD consolidation and lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma patients: primary results of the IFM 2008 phase II study,” Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), vol. 116, abstract 624, 2010. 63. Teicher BA, Ara G, Herbst R, Palombella VJ, Adams J. The proteasome inhibitor PS-341 in cancer therapy. Clin Cancer Res. 1999;5:2638-45.
64. Palumbo A, Gay F, Falco P, Crippa C, Montefusco V, Patriarca F, et al. Bortezomib as induction before autologous transplantation, followed by lenalidomide as consolidationmaintenance in untreated multiple myeloma patients. J Clin Oncol. 2010;28:800-7.
65. Macro M, Divine M, Uzunban Y, et al. Dexamethasone thalidomide compared to VAD as pre-transplant treatment in newly diagnosed multiple myeloma: A randomized trial. Blood 108:22a, 2006 (abstr 57)
66. Rosinõl L, Cibeira MT, Martinez J, et al: Thalidomide/dexamethasone (TD) vs. bortezomib (Velcade)/thalidomide/dexamethasone (VTD) vs. VBMCP/VBAD/Velcade as
59
induction regimens prior autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple myeloma (MM): results of a phase III PETHEMA/GEM trial. Blood 114:59a, 2009 (abstr 130)
67. Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T, et al:Comparison of reduced-dose bortezomib plus thalidomide plus dexamethasone (vTD) to bortezomib plus dexamethasone (VD) as induction treatment prior to ASCT in de novo multiple myeloma (MM): Results of IFM2007-02 prospective randomized study. J Clin Oncol 28:576s, 2010 (suppl; abstr 8014)
68. Selby, P.J., MacElwain, T.J., Nandi, A.C., Perren, J.J., Powles, R.L., Tillyer, C.R., et al. Multiple myeloma treated with high-dose intravenous melphalan. British Journal of Haematology, 1987; 66, 55–62.
69. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood. 1986;67:1298-301. 70. Attal, M., Harousseau, J.L., Stoppa, A.-M., Sotto, J.-J., Fuzibet, J.-G., Rossi, J.P.F., et al. for the Intergroup Francais du Myelome A prospective randomised trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. NEJM. 1996; 335: 91–97.
71. Harousseau JL, Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2645-54.
72. Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, Behl R, Schlossman RL, Munshi NC, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:183-96. 73. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, Musto P, Rossini F, Nunzi M, et al.Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood. 2004;104:3052-7. 74. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, Leblond V, Dreyfus F, Macro M, et al. Group Myelome-Autogreffe. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol. 2005;23:9227-33. 75. Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al. InterGroupe Francophone du Myélome. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. NEJM. 2003;349:2495-502. 76. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007;25:2434-41. 77. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, Vellenga E, Croockewit AJ, Verhoe GE, et al. Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON). Intermediate-dose
60
melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica. 2007;92:928-35. 78. Kumar A, Kharfan-Dabaja MA, Glasmacher A, Djulbegovic B. Tandem versus single autologous hematopoietic cell transplantation for the treatment of multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2009;101:100-6. 79. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies. J Clin Oncol. 2011;29:1898-906 80. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, Divine M, Leblond V, Belanger C, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998;92:3131-6. 81. Landau H, Giralt S. Treatment of transplant-eligible patients with multiple myeloma in 2014. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Oct;28(5):815-27. 82. Watt FM, Hogan BL. Out of Eden: stem cells and their niches. Science. 2000 Feb 25;287(5457):1427-30. 83. Fuchs E, Tumbar T, Guasch G. Socializing with the neighbors: stem cells and their niche. Cell. 2004 Mar 19;116(6):769-78. 84. Angelopulou H. Bonig and Papayannopoulou T, “Hematopoietic stem cell mobilization:
updated conceptual renditions,” Leukemia. 2013;27(1): 24–31. 85. Croizat H, Frindel E, and Tubiana M, “The effect of partial body irradiation on
hemopoietic stem cell migration,” Cell and Tissue Kinetics. 1980; 13(3): 319–325 86. Wasnik S, Tiwari A, Kirkland MA, and Pande G. Osteohematopoietic stem cell niches in bone marrow. International Review of Cell and Molecular Biology. 2012; 298: 95–133. 87. Angelopoulou M, New Insights in the Mobilization of Hematopoietic Stem Cells in Lymphoma and Multiple Myeloma Patients BioMed Research International 2014. 88. Gertz MA. Current status of stem cell mobilization. Br J Haematol 2010; 150: 647–662. 89. Mohty M, Ho AD. In and out of the niche: perspectives in mobilization of hematopoietic stem cells. Exp Hematol 2011; 39: 723–729. 90. Passweg JR, Baldomero H, Gratwohl A, Bregni M, Cesaro S, Dreger P et al. The EBMT activity survey: 1990-2010. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 906–923. 91. Pusic I, DiPersio JF. The use of growth factors in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Pharm Des 2008; 14: 1950–61. 92. Bensinger W, DiPersio JF, McCarty JM. Improving stem cell mobilization strategies: future directions. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 181–195.
61
93. Liu F, Poursine-Laurent J, and Link DC, “The granulocyte colony-stimulating factor receptor is required for the mobilization of murine hematopoietic progenitors into peripheral blood by cyclophosphamide or interleukin-8 but not Flt-3 ligand. Blood, 1997; 90( 7): 2522–
28. 94. Ratajczak MZ. A novel view of the adult bone marrow stem cell hierarchy and stem cell trafficking. Leukemia. 2015;29(4):776-82. 95. L_evesque JP, Takamatsu Y, Nilsson SK, Haylock DN, Simmons PJ. Vascular cell adhesion molecule-1 (CD106) is cleaved by neutrophil proteases in the bone marrow following hematopoietic progenitor cell mobilization by granulocyte colonystimulating factor. Blood 2001;98:1289–97. 96. Narayanasami U, Kanteti R, Morelli J, Klekar A, Al-Olama A, Keating C, O’Connor C,
Berkman E, Erban JK, Sprague KA, Miller KB, Schenkein DP. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous transplantation. Blood 2001;98:2059–64. 97. Gertz MA, Kumar SK, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, Buadi FK, Dingli D, Gastineau DA, Winters JL, Litzow MR. Comparison of high-dose CY and growth factor with growth factor alone for mobilization of stem cells for transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2009; 43:619–625. 98. Koc ON, Gerson SL, Cooper BW, Laughlin M, Meyerson H, Kutteh L, Fox RM, Szekely EM, Tainer N, Lazarus HM. Randomized cross-over trial of progenitor-cell mobilization: high-dose cyclophosphamide plus granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor plus G-CSF. J Clin Oncol 2000;18:1824– 30. 99. Alegre A, Tomas JF, Martinez-Chamorro C, Gil-Fernandez JJ, Fernandez-Villalta MJ, Arranz R, Diaz MA, Granda A, Bernardo MR, Escudero A, Lopez-Lorenzo JL, Fernandez-Ranada JM. Comparison of peripheral blood progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma: high-dose cyclophosphamide plus GM-CSF vs G-CSF alone. Bone Marrow Transplant 1997;20:211–217. 100. Fitoussi O, Perreau V, Boiron JM, Bouzigon E, Cony-Makhoul P, Pigneux A, Agape P, Nicolini F, Dazey B, Reiffers J, Salmi R, Marit G. A comparison of toxicity following two different doses of cyclophosphamide for mobilization of peripheral blood progenitor cells in 116 multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant 2001;27:837–842. 101. Pusic I, Jiang SY, Landua S, Uy GL, Rettig MP, Cashen AF, Westervelt P, Vij R, Abboud CN, Stockerl-Goldstein KE, Sempek DS, Smith AL, DiPersio JF. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1045–1056. 102. Arora M, Burns LJ, Barker JN, Miller JS, Defor TE, Olujohungbe AB, Weisdorf DJ. Randomized comparison of granulocyte colony-stimulating factor versus granulocytemacrophage colony-stimulating factor plus intensive chemotherapy for peripheral
62
blood stem cell mobilization and autologous transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10:395–404. 103. Desikan KR, Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Siegel D, Fassas A, Munshi N, Singhal S, Mehta J, Tindle S, Nelson J, Bracy D, Mattox S, Tricot G. Comparable engraftment kinetics following peripheral-blood stem-cell infusion mobilized with granulocyte colony-stimulating factor with or without cyclophosphamide in multiple myeloma. J Clin Oncol 1998;16:1547–53. 104. Sung AD, Grima DT, Bernard LM, Brown S, Carrum G, Holmberg L, Horwitz ME, Liesveld JL, Kanda J, McClune B, Shaughnessy P, Tricot GJ, Chao NJ. Outcomes and costs of autologous stem cell mobilization with chemotherapy plus G-CSF vs G-CSF alone. Bone Marrow Transplant 2013;48:1444–49. 105. Dingli D, Nowakowski GS, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman S, Litzow MR,et al.. Cyclophosphamide mobilization does not improve outcome in patients receiving stem cell transplantation for multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2006;6:384–388. 106. Nakasone H, Kanda Y, Ueda T, Matsumoto K, Shimizu N, Minami J,et al. Retrospective comparison of mobilization methods for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Am J Hematol 2009;84:809–814. 107. Toor AA, van Burik JA, Weisdorf DJ. Infections during mobilizing chemotherapy and following autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28:1129-34 108. Costa LJ, Miller AN, Alexander ET, Hogan KR, Shabbir M, Schaub C, et al. Growth factor and patient-adapted use of plerixafor is superior to CY and growth factor for autologous hematopoietic stem cells mobilization. Bone Marrow Transplant 2011;46:523–
528. 109. DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, Micallef IN, Stiff PJ, Kaufman JL,et al. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood 2009;113:5720–5726. 110. Weaver CH, Hazelton B, Birch R, Palmer P, Allen C, Schwartzberg L, et al., “An
analysis of engraftment kinetics as a function of the CD34 content of peripheral blood progenitor cell collections in 692 patients after the administration of myeloablative chemotherapy,” Blood. 1995;86(10): 3961–69. 111. Demirer T, Buckner CD, Gooley T, Appelbaum FR, Rowley S, Chauncey T, et al. Factors influencing collection of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996;17:937-941. 112. Perea G, Sureda A, Martino R, Altés A, Martínez C, Cabezudo E, et al. Predictive factors for a successful mobilization of peripheral blood CD341 cells in multiple myeloma. Ann Hematol. 2001;80:592-597.
63
113. Kuittinen T, Nousiainen T, Halonen P, Mahlam€aki E, Jantunen E. Prediction of
mobilisation failure in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant.
2004;33: 907-912. 114. Akhtar S, Weshi AE, Rahal M, Khafaga Y, Tbakhi A, Humaidan H, et al. Factors affecting autologous peripheral blood stem cell collection in patients with relapsed or refractory diffuse large cell lymphoma and Hodgkin lymphoma: a single institution result of 168 patients. Leuk Lymphoma. 2008; 49:769-778. 115. Pavone V, Gaudio F, Console G, Vitolo U, Iacopino P, Guarini A, et al. Poor mobilization is an independent prognostic factor in patients with malignant lymphomas treated by peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;37:719-724. 116. Wuchter P, Ran D, Bruckner T, Schmitt T, Witzens-Harig M, Neben K et al. Poor mobilization of hematopoietic stem cells-definitions, incidence, risk factors, and impact on outcome of autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 490–499. 117. Olivieri A, Marchetti M, Lemoli R, et al. Proposed definition of ‘poor mobilizer’ in
lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant. 2012;47:342-351. 118. Mart´ın-Antonio B, M. Carmona, J. Falantes, Gil E, Baez A, Suarez M, et al., “Impact
of constitutional polymorphisms in VCAM1 and CD44 on CD34+ cell collection yield after administration of granulocyte colonystimulating factor to healthy donors,” Haematologica, 2011;96(1):102–109. 119. Sancho JM, Morgades M, Grifols JR, Juncà J, Guardia R, Vives S, et al. Predictive factors for poor peripheral blood stem cell mobilization and peak CD34(+) cell count to guide pre-emptive or immediate rescue mobilization. Cytotherapy. 2012 Aug;14(7):823-9. 120. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003 Jun;121(5):749-57. 121. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006 Sep;20(9):1467-73. 122. Bladé J, Samson D, Reece D, Apperley J, Björkstrand B, Gahrton G, Gertz M, Giralt S, Jagannath S, Vesole D. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1115-23 123. Hungria VT, Maiolino A, Martinez G, Colleoni GW, Coelho EO, Rocha L, et al. International Myeloma Working Group Latin America. Confirmation of the utility of the International Staging System and identification of a unique pattern of disease in Brazilian patients with multiple myeloma. Haematologica. 2008;93(5):791-2.
64
124. Bensinger W, DiPersio JF, McCarty JM. Improving stem cell mobilization strategies: future directions. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 181–195. 125. Tuchman SA, Bacon WA, Huang LW, Long G, Rizzieri D, Horwitz M, et al. Cyclophosphamide-based hematopoietic stem cell mobilization before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Apher. 2015 Jun;30(3):176-82.
65
Resumo
Crusoe, EQ. Associação de ciclofosfamida (ciclo) e talidomida (tal) no mesmo protocolo de
indução para pacientes com mieloma múltiplo (MM) elegíveis ao TACTH pode ser um
possível fator limitante na mobilização de células tronco CD34 +. Os protocolos de
mobilização tentam supantar tal condição associando outros tratamentos ao factor de
crescimento de granulócitos (G-CSF), tais como ciclo. O alvo celulas CD34 + para um único
transplante foi de 4 a 6 x 106 células CD34 + / kg. O valor mínimo aceitável para evitar danos
na pega da medula óssea é 2x106 células CD34 + / kg. Objetivos- Avaliar o número de
células CD34 + mobilizadas no uso de G-CSF Vs G-CSF + ciclo após a indução com o
ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (DEX), em pacientes com MM elegíveis a
quimioterapia em altas doses. A coleta> 2,0x 106 / kg células CD34 + foi considerada
adequada. Casuistica e métodos – Trata-se de uma coorte retrospectiva de pacientes MM
submetidos à TACTH em dois centros brasileiros de Maio de 2009 a Julho de 2013. Indução
CTD centro 1 = (ciclo 50 mg / dia, 100-200mg tal / dia, dex 160mg / mês e centro 2 = ciclo
500mg D1, 8 e 15, Tal de 100 mg / dia e 200-400 mg de dex / mês, todos os medicamentos
foram administrados por via oral. Mobilização de G-CSF +ciclo (G-CSF 10-15mcg / kg
durante 5 dias + ciclo 3- 4g / m2 ou G-CSF - 15-20mcg / kg durante 5 dias isoladamente)
Resultados - Noventa e dois pacientes foram analisados em relação à mobilização, 70
pacientes receberam filgrastim isolado, 18 receberam uma combinação de filgrastim e
ciclofosfamida, 2 pacientes não foram submetidos à mobilização e em dois casos, a
programação não foi relatada. Idade mediana geral foi de 58 anos (51-62), 58 anos (53-61)
para G-CSF e 56,5 anos (54-60) para G-CSF + ciclo. Cinqüenta e dois pacientes eram do sexo
masculino. No que diz respeito ao DSS III-A / B = 80 casos (90,9%) e ISS -. 2 e 3 = 38 casos
(44,7%) e 20 casos (23,5%), respectivamente. O grupo filgrastim + ciclo teve maior mediana
no número de células tronco colhidas, 6,4 ± 7,7 , VS 3,4 ± 1,3 no grupo filgrastim isolado (p =
66
0,008). Não foi observada correlação entre melhores respostas ou números de ciclos e maior
número de células mobilizados. Conclusões - O número de células mobilizadas com G-CSF +
ciclo é superior ao número mobilizados com G-CSF isolado. No entanto, o número médio de
células CD34 + foi suficiente para executar um única TACTH, sem prejuízo para pega.
67
Abstract
Crusoe, EQ. The association of cyclophosphamide (cyclo) and thalidomide (thal) in the same
induction schedule for multiple myeloma (MM) patients eligible for TACTH can be a
possible limiting factor for the mobilization of CD34+ progenitor cells. The mobilization
protocols attempt to supplant such a condition associating other treatments to the granulocyte
growth factor (G-CSF), such as cyclo. The CD34+ cell target for a single transplant has been
4 to 6 x 106 CD34+/kg, the acceptable minimum in avoiding damage upon harvesting the
bone marrow being 2x106 CD34+/Kg. Objective- To evaluate the number of CD34+ cells
mobilized in the use of G-CSF Vs G-CSF+cyclo following induction with the schedule
cyclo+thal+dexamethasone (dex)- (CTD) in MM patients who are eligible for high-dose
chemotherapy. The harvesting > 2.0x 106/kg CD34+ cells was considered adequate. Cases
and methods - A retrospective cohort of MM patients submitted to TACTH at two Brazilian
centers from May 2009 to July 2013. Induction = CTD- center 1 (cyclo 50mg/day, thal 100-
200mg/day, dex 160mg/month and center 2= cyclo 500mg D1, 8 and 15, thal 100mg/day and
dex 200-400mg/month, all drugs being administered orally. Mobilization = G-CSF + cyclo
(G-CSF 10-15mcg/kg for 5 days + cyclo3- 4g/m2 or G-CSF- 15-20mcg/kg for 5 days
isolatedly). Results - Ninety-two patients were analyzed. In relation to mobilization, 70
patients received isolated filgrastim, 18 received a combination of filgrastim and
cyclophosphamide, 2 patients were not submitted to mobilization and in two cases the
schedule was not reported. Median general age was 58 years (51-62), 58 years (53-61) for G-
CSF and 56.5 years (54-60) for G-CSF + cyclo. Fifty-two patients were males . Concerning
the DS IIIA/B = 80 cases (90.9%) and ISS - 2 and 3 = 38 cases (44.7%) and 20 cases
(23.5%). The filgrastim+ cyclo group had the highest average number of collected progenitor
cells, 6.4 ± 7.7, VS 3.4 ± 1.3 in the isolated filgrastim group (p = 0.008). No correlation was
observed between better responses, cycles numbers and higher number of mobilized cells.
68
The filgrastim utilized was of a similar type for all the presented cases. Conclusions - The
number of cells mobilized with G-CSF + cyclo is superior to the number mobilized with
isolated G-CSF. However, the average number of CD34+ was sufficient to perform a single
TACTH, with no detriment to grafting.
69
Apêndices
70
71
IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
Pesquisador:
Título da Pesquisa:
Instituição Proponente:
Versão:
CAAE:
Comparação dos esquemas de quimioterapia de indução Bortezomibe + ciclofosfamia + dexametasona (VCD) versus ciclofosfamida + talidomida + dexametasona (CTD) para pacientes elegiveis a quimioterapia em altas doses seguida de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Edvan de Queiroz Crusoe IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICORDIA DE SAO PAULO 1 27588514.7.1001.5479 Área Temática:
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Número do Parecer:
Data da Relatoria:
612.003 26/03/2014 DADOS DO PARECER
Trata-se de projeto qie visa comparar dois esquemas de quimioterapia de indução bortezomide + ciclofosfamida+ talidomida <VCD> versus ciclofosfamida + talidomida + dexametazona <CTB> para pacientes elegíveis a quimioterapia em altas doses seguida de transplantes de células tronco hematopoiéticas. O uso desta medicações está indicada para tratamento de doentes graves com mieloma múltiplo. Apresentação do Projeto:
O objetivo da pesquisa é comparar, em vários centros de pesquisa do Brasil, quais os resultados obtidos com a aplicação dos dois esquemas terapêuticos, em amostras selecionadas pelos diversos centros, com base em análise dos resultados. Estes resultados serão obtidos por meio da análise de prontuários, portanto um trabalho de coorte retrospectivo, visando verificar qual a melhor resposta obtida. O critério de análise passa por avaliação das complicações, mortalidade, efeitos adversos, efeitos tóxicos das medicações, etc. Propõe-se estudarem-se 21 pacientes no esquema VCD e 42 no esquema CTD, sendo as inclusões iniciadas em abril do corrente ano e a análise a partir do mês de setembro p.f. Objetivo da Pesquisa:
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio 01.221-010 (11)2176-7689 E-mail: [email protected]
72
Endereço:
Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABEL VILA BUARQUE UF: SP Município: SAO PAULO Fax: (11)2176-7688 Página 01 de 03 IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO Continuação do Parecer: 612.003 Na questão pertinente à avaliação de riscos, estabelece-se que os dois esquemas são de uso presente e rotineiro, não sendo experimentais nem desconhecidos, sendo os riscos, embora elevados , decorrentes das doenças em si objeto de tratamento. Avaliação dos Riscos e Benefícios:
A pesquisa em si reflete tendências reefletidas na literatura sobre doenças muito graves e de prognóstico muito reservado, em que altas taxas de mortalidade e morbidez decorrem dos tratamentos, sendo indicada em doentes específicos com doença grave e condição geral suficientemente boa para suportar os tratamentos selecionados. As questões éticas são relacionadas à tentativa de obter melhores resultados em situações críticas, onde os critérios médicos devem ser judiciosamente medidos em benefício do doente. Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
Os termos de apresentação obrigatória foram anexados e em ordem, sem considerações especiais. Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Não há recomendações específicas, apenas no sentido de recomedar aos pesquisadores o melhor critério de avaliação possível diante de casos graves e de resultados pouco previsíveis Recomendações:
Não há pendências em relação à pesquisa projetada nem inadequações. Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Aprovado Situação do Parecer:
Não Necessita Apreciação da CONEP:
Toda documentação do projeto foi aprovada pelo CEP da Santa Casa de São Paulo na reunião ordinária realizada dia 26/03/2014. Apresentar relatórios parciais e final do projeto. (modelo na página do CEP) 1º relatório deverá ser apresentado ao CEP via plataformabrasil em 26/09/2014. Considerações Finais a critério do CEP:
01.221-010 (11)2176-7689 E-mail: [email protected]
73
Endereço:
Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABEL VILA BUARQUE UF: SP Município: SAO PAULO Fax: (11)2176-7688 Página 02 de 03 IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO Continuação do Parecer: 612.003 SAO PAULO, 10 de Abril de 2014 Nelson Keiske Ono
(Coordenador)
Assinador por:
01.221-010 (11)2176-7689 E-mail: [email protected] Endereço:
Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABEL VILA BUARQUE UF: SP Município: SAO PAULO Fax: (11)2176-7688 Página 03 de 03