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主!!!!
管!中国科学技术协会
主!!!!
办!中国防痨协会
编!!!!
辑!国际结核病与肺部疾病杂志中文版
编辑委员会
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#北京市西城区东光胡同5
号
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主!!!!
编!王黎霞
出!!!!
版!国际结核病与肺部疾病杂志
中文版编辑部
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#北京市西城区东光胡同5
号
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(--56-56
印!!!!
刷!北京集惠印刷有限责任公司
发!!!!
行!中国防痨协会
定!!!!
价!每期10
元#全年70
元
国际标准连续出版物号!
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责 任 编 辑!范永德
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待解决的问题
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!
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"
10O-O0154;T,:+#?&
$
"$B>?3
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'
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F
2"
#
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'
[,D?B?3,
#
<#
R
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'
#
10M?%*"%?#*
#
H,?
N
?3
F
1000(;
#
<>?3#TU#Q
$!
iO(
"
10O4;11676T,:+#?&
$
N
"&?5(
!
?
R
TA?3#TB*+
!论著!
新流动人口对北京市结核病空间分布的影响
!;
<
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B
C=8?
<
:
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DE=?9:8F:8?67F
<
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B
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L3LJM7K
N
O3(J)6=8
B
K
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Q3MJ(78K
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$
*3(J$DK
$
O3SJ$9=
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V
K&79
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98
B
K
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98
B
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#DH7C>DE:F9F):8?C:EK&79
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98
B
K
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B
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B
%89X7CF9?
V
K&79
I
98
B
K)698=
摘要
!!
背景和目标!
-000
年开始!北京市结核病登
记率有所回升"据推测!流动人口在加速结核病的
流行过程中起到了重要作用"结核病空间聚集区域
的探测可以作为分配有限医疗资源的一个重要
指标"
方法!在北京--0
个乡镇上建立空间模型!探
测热点区域!这些乡镇分布在北京1O
个区县!
7
个结构功能区"人口密度和发病人数相结合!结
核病发病数据被用来探索高发病区域"负二项回归
模型用来确定结核病和流动人口之间的关系"
结果!在所有结核病人中!有75O7
例结核病
人是固定人口!
-O4O
例是流动人口"结核病病人
和人口主要聚集在7
个城市中心区"
-005
#
-00(
年!固定人口和流动人口的结核病的高发区域都聚
集在 $城市发展新区%和朝阳区"流动人口占总人
口的比例和新流动人口的增长率是影响结核病上升
的主要因素"
结论!流动人口的增长对结核病的分布有着巨
大的影响"空间统计分析不仅为我们提供了发病区
域的分布!还提供了其他方面额外的信息"
关键词!结核病&流动人口&空间统计分析&
负二项回归模型
从1;O(
年开始#北京市结核病发病率急剧下
降#始终保持在全国最低水平 !
-00-
年是(K-
%
100000
"'但是#从-000
年开始#结核病在北京
一些地区有所上升#
-000
(
-00(
年大约每年有
-500
例新登记的活动性肺结核病人1
#
-
)一些研究
已经将活动性结核病的增长#尤其是传染性病例和
流动人口的增长联系在一起4
)
-001
年#北京有
1400
万人口#其中包括-00
万流动人口7
)到-00(
年底#北京已经有700
万流动人口#占到总人口
1600
万的1
%
7
5
)大部分流动人口来自于高患病率
的农村地区(
)
-005
年#流动人口中新登记的活动
性肺结核病例数已经远远超过了固定人口中结核病
病例数的一半-
)
--0
个乡镇分布在北京的1O
个区县)由于1O
个区县在各方面的不同#
-005
年#北京市政府按
照1O
区县的不同特点将它们分成了7
个功能区
域6
)*首都功能核心区 !
<J<U
"+#包括东城,西
城,崇文,宣武7
个区#集中体现北京作为全国政
治,文化和国际中心的功能) *城市功能拓展区
!
fUGJ
"+#是推进科技创新与高新技术产业发展
的基础)*城市发展新区 !
.JfJ
"+#是北京发展
制造业和现代农业的主要载体#也是北京疏散城市
中心区产业与人口的重要区域#是未来北京经济重
心所在) *生态涵养区 !
GSJJ
"+#是北京的生态
屏障和水源保护地#是保证北京可持续发展的关键
区域 !图1
")这7
个功能区对北京的经济发展起
到了不同的作用#他们需要流动人口的数量也根据
区域的变化有所不同)
(7
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
图A
!
北京市四个功能区分布图
最近几年#空间扫描统计和负二项回归模型已
经被用于探索疾病聚集区域和评估各种疾病的危险
因素O
#
;
#当然也包括极少数的应用于结核病的研
究10:1-
)据我们所知#还没有一项在北京乡镇水平
上探索地理聚集区域并且确定结核病和流动人口之
间的关系的研究)我们前期的一项研究在北京区县
水平上探索结核病的热点区域#并且发现-000
(
-00(
年流动人口的结核病的热点区域分布在 *首
都功能核心区+
14
)结果显示#相对固定人口来看#
来自我国西部,中部和东部区域的流动人口是北京
市结核病的高危人群)在我们目前这项研究中#我
们将在更小的区域下分析结核病的空间分布#这将
有助于我们制定更好的结核病控制策略并且获得更
加有效的资源分配模式)
方!!
法
数据来源
数据来自北京市结核病控制研究所#
67--
例
结核病病例纳入我们的数据分析#覆盖了北京市
--0
个乡镇从-005
年1
月1
日到-00(
年1-
月41
日登记的所有结核病数据)北京市结核病控制研究
所主要负责北京市的结核病监督控制工作#每年向
中国疾病预防控制中心上报结核病监测数据)按照
中国卫生部建议的诊断标准纳入结核病病例17
#所
有的登记数据都是在区县水平上提供的#因此在分
析中没有用到个人信息#故无需特定的伦理批准
证明)
每个乡镇的固定人口数据和流动人口数据来自
-00(
年和-006
年北京市统计年鉴#年鉴由北京市
公安局提供)固定人口定义为具有北京市户口的常
住居民#流动人口的定义为在北京市居住达4
个月
以上#并且户口仍然保留在原籍的流动人口14
)
具有--0
乡镇的边界线的北京市地图由水利部
提供#利用@$BZ?A
!
G9=883BT
#
=,DDA
#
<@
#
f9@
"制作1j100000
的可视化地图)
数据分析
结核病病例按照固定人口和流动人口分类)表
1
显示了7
个功能区流动人口病例的不同的职业分
布)图-
是乡镇水平上的北京市电子地图#显示了
固定人口和流动人口的人口密度以及结核病的登记
率)由于东城,西城,崇文和宣武7
个区的面积很
小#这四个区可以看成四个乡镇)
表A
!
流动人口病例中职业分布情况
功能区
建筑工人 其他职业$
人数百分比
!
k
"
人数百分比
!
k
"
1T
首都功能核心区1O6 -6K( 7;0 6-K7
-T
城市功能拓展区-(0 --K6 OO7 66K4
4T
城市发展新区514 56K0 4O6 74K0
7T
生态涵养区O0 (OK7 46 41K(
$
其他职业l
除建筑工人以外其他职业的结核病病例
在9#%9B#3
软件 !
[#$%?3\"&&D*$CC
#
L#$#$D
[,D?B#&9B>**&
#
H*A%*3
#
[@
#
f9@
"中利用空间
扫描统计探索结核病空间聚集区域的存在#或者确
定他们的近似位置15
#
1(
)高发病聚集区域定义为本
身是结核病高发区域并且周围临近地区具有相同的
高发病率的区域#这些区域具有将结核病向其他区
域扩散的潜在危险 !具体模型见附录")并且利用
空间扫描统计的结果来对比不同区域登记率的差异
!表-
")
负二项回归模型用来探索流动人口与结核病之
间的关系)下面的是模型的拟合公式$
I*
F!
!
l
"
0
i
"
1
"
!1
i
"
-
"
!-
i
-
"
#
"
!#
i
#$
!
i&*
F
!
$
%
$!
"
!
!
是目标!
的因变量&!
的期望数值#
"
!
是自变量#
流动人口对结核病的影响(5
!!!
@T
在-005
年固定人口中的叠加图'
HT
在-00(
年固定人口中的叠加图'
<T
在-005
年流动人口中的叠加图'
JT
在-00(
年流动人口中的叠加图
图B
!
固定人口和流动人口的人口密度和结核病病例绝对数叠加图
((
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
它相应的回归系数是"
'
#
#$
!
是残差项#
$
%
$!
是每
个乡镇相应的人口数16
)表4
对分析中用到的所有
的变量进行了描述)这部分的数据分析采用9@9
;K0
!
9@983A%?%"%,
#
<#$
'
#
.<
#
f9@
"完成)
表B
!
-005
(
-00(
年不同区域结核病登记率的对比
人口区域
-005
年-00(
年
登记率
!每100000
人"
乡镇
数量
登记率
!每100000
人"
乡镇
数量
固定人口
!
@1
$
6-K6- 45 (0KO- 46
!
H1
m
-4K(6 106 -5K11 11O
!
<1
n
-;K(O 17- 41K6( 155
!
J1
o
1(K(0 6O 15K(6 (5
流动人口
!
@-
$
67K-7 4( ;;K47 77
!
H-
m
-OK05 56 44K0( 66
!
<-
n
4;K44 ;4 75KO4 1-1
!
J-
o
4(K;O 1-6 -OK44 ;;
$
$固定人口和流动人口热点区域所有乡镇的结核病平均登记率)
m
$热点区域所在区县的的非热点区域的乡镇的结核病平均登记率)
n
$热点区域所在区县的所有乡镇的结核病平均登记率)
o
$非热
点区域所在区县的所有乡镇的结核病平均登记率
表C
!
负二项回归模型中的变量描述
变量名 变量描述 !均以乡镇为基本单位"
解释变量
!
收入 平均收入
!
人口密度 总人口密度
!
性别比例 男性所占比例
!
年龄比例15
#
(7
年龄组所占的比例
!
流动人口比例 流动人口占总人口的比例
!
增长率 流动人口增长率
结果变量
!
结核病登记率 总人口中结核病病例的登记率
结!!
果
本研究包含了67--
例结核病病例#其中包括
75O7
例固定人口#
-O4O
例流动人口)流动人口病
例职业分布显示#最大的职业群体来自建筑工业)
四个功能区建筑工人的比例在-4k
#
(Ok
之间#
*城市发展新区 !
.JfJ
"+的比例最大 !表1
")
图-
是--0
个乡镇-005
年到-00(
年固定人口和流
动人口的人口密度和登记的活动性肺结核病例绝对
数的叠加图)由图形可以看出#无论人口还是结核
病病例#城中心四区都是最高的#周围的乡镇其
次)图4
显示了-005
(
-00(
年北京市乡镇水平上
结核病的最可能的聚集区域和其次可能的聚集区
域)固定人口中的最可能聚集区域主要分布在昌
平,朝阳,顺义,通州,大兴,怀柔和密云地区)
流动人口的最可能聚集区域主要分布在昌平,朝
阳,顺义,通州,大兴和房山区)可以看出大部分
的高发区域主要集中在 *城市发展新区 !
.JfJ
"+
和朝阳区)高发区域在-005
年和-00(
年有所变
化#尤其是在流动人口中)表-
是根据空间扫描统
计的结果计算的各个区域的登记率比较#在高发地
区的登记率明显高于其他区域#验证了我们方法的
合理性)从图-
和图4
也可以看出#结核病的高发
区域与人口高密度区和结核病病例高绝对数区域是
不相吻合的)
-005
(
-00(
年#从最中心到最外围的功能区#
流动人口占总人口的比例分别为14K5k
,
47K5k
,
-6KOk
和11K(k
)相同的时期#四个功能区的流
动人口的增长率分别为-K-k
,
(K1k
,
10K6k
和
-K5k
)表7
显示#在控制了平均收入,总人口密
度,男性比例和15
#
(7
岁年龄组的比例等因素后#
结核病与流动人口和流动人口的增长率存在着明显
的相关关系)模型中登记率比值比1K00O
的意思
为$在其他因素保持不变的情况下#若一个乡镇流
动人口占总人口的比例每增加1k
#那么结核病病
例数的期望值在原来基础上增加0KOk
!表7
")相
似的#登记率比值比1K015
的意思为$在其他因素
保持不变的情况下#若一个乡镇流动人口的增加率
每升高1k
#那么结核病病例数的期望值将在原有
基础上增加1K5k
!表7
")
表D
!
各个解释变量与结核病登记率之间关系
的负二项回归模型结果
解释变量 !单位"
.==
$
;5k()
显著性
!
*
值"
平均收入 !
=[H10000
"
0K;4- 0KO4;
#
1K04( 0K1;1
人口密度 !
1000
人%+
-
"
0K;;O 0K;;5
#
1K001 0K066
性别比例 !
k
"
1K01- 0K;67
#
1K05- 0K54-
年龄比例 !
k
"
0K;;- 0K;((
#
1K01; 0K5(0
流动人口比例 !
k
"
1K00O 1K001
#
1K015 0K0-(
$
增长率 !
k
"
1K015 1K004
#
1K0-( 0K010
$
$
.==
$病人登记率比率
讨!!
论
正如在我们前期的研究中所指出的#北京市的
流动人口对结核病的影响(6
!!!
@T-005
年固定人口高发区域聚集图'
HT-00(
年固定人口高发区域聚集图'
<T-005
年流动人口高发区域聚集图'
JT-00(
年流动人口高发区域聚集图
图C
!
-005
(
-00(
年结核病高发区域聚集图
(O
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
结核病登记率在全国是最低的14
)但是#由于大量
流动人口的涌入#这一数字上升的非常迅速)
-005
年#流动人口的结核病病例数已经远远超出了固定
人口病例数的一半)
-005
(
-00(
年#结核病的登
记率快速升高#每年平均4600
例新病例#这一数
字大大超过了-000
(
-00(
年的平均-500
例的
数值)
城中心7
区 !西城,东城,崇文和宣武区"固
定人口和流动人口两者的人口密度均远远高于周围
的其他区域#呈现了锥形分布)
-0k
的人口聚集在
城中心四区#而它们的面积仅仅占北京市的
0K5k
1O
#
1;
)结核病病例的绝对数与人口密度的分
布紧紧相关#尤其是流动人口 !图-
")我们利用
9#%9B#3
软件扫描结核病高发病率地区#发现这些
地区并不是人口最密集和结核病绝对数最大的地
区)由于生活在城中心四区的居民一般都具有较高
的文化水平,比较好的生活条件,先进的卫生资源
和良好的自我保健意识#这些有利条件使得他们的
结核病发病率并不高)尽管城中心四区结核病绝对
数是最高的#但是非常高的人口密度使得它们的发
病率并不高)
固定人口和流动人口的结核病高聚集区域大部
分存在于 *城市发展新区 !
.JfJ
"+和朝阳区)
这种分布应该归因于流动人口的流动性和重新分布
的特点)人口数据显示#最多的流动人口生活在
*城市功能拓展区 !
fUGJ
"+#尤其是朝阳#占到
总人口的47K5k
) *城市发展新区 !
.JfJ
"+的
流动 人 口 数 量 仅 次 于 *城 市 功 能 拓 展 区
!
fUGJ
"+#占到了总人口的-6KOk
)从-005
到
-00(
年# *城市发展新区 !
.JfJ
"+的流动人口
增长率达到了10K6k
'这是7
个功能区中#惟一
一个流动人口比例上升的功能区) *城市功能拓展
区 !
fUGJ
"+流动人口的增长率为(K1k
#而 *首
都 功 能 核 心 区 !
<J<U
"+ 和 *生 态 涵 养 区
!
GSJJ
"+的增长率仅仅为-K-k
和-K5k
-0
)
在北京地区#新流动人口的快速增长和流动人
口占总人口的较高比例对传染病有着巨大的影响#
这其中也包括结核病)新的流动人口为结核病的传
播提供了新的传染源#流动人口增长最快的地方结
核病的登记率也相对较高 !表7
")这主要是因为#
新流动人口往返北京和家乡的次数要远远多于那些
长期生活在北京且比较固定的人群)因此#新的流
动人口回到家乡感染结核病的机会增加#也就将结
核病带到了北京)另外#新流动人口由于不熟悉北
京的医疗政策#得不到有效的医疗资源#这也将增
加他们感染结核病的机会)我们的负二项回归模型
显示#新流动人口的增长率和结核病的登记率存在
着正相关关系)此外#根据回归模型中登记率率比
!
.==
"#我们可以看出新流动人口对结核病的影
响要大于当地原有的流动人口)
*城市发展新区 !
.JfJ
"+有最大的建筑工人
数量)该功能区流动人口的增长主要源于建筑工人
的增长)由于建筑工人有这样一个特点$当他们完
成一个工程项目时就会迁向一个新的地区开始新的
工程项目)这种空间的流动性在 *城市发展新区
!
.JfJ
"+这一功能区非常剧烈-1
)这也是解释在
图4
中#
-005
年和-00(
年的高发地区为什么不同
的原因)
在固定人口中扫描到-
个聚集区域存在于密云
和怀柔两个地区)原因可能是由于这些地区的人口
数量比较小#
1
个或-
个病例可能就会导致热点的
出现)这就需要长期的监测来判定这-
个热点区域
是否真的存在)
跟我们先前的研究相同14
#这项研究同样验证
了流动人口在结核病的分布中起到了重要的作用)
本项研究更加强调了新流动人口的重要作用)我们
前期的研究发现高发病区域存在于城中心四区#而
本项研究发现高发病地区在 *城市发展新区
!
.JfJ
"+和朝阳区的一些乡镇)两项研究的不同
归因于我们使用了不同的单位来进行空间探测#我
们此次用乡镇作为基本的单位#而前期研究以区县
为基本单位)以区县为基本单位可能会掩盖一些高
发病乡镇的作用#表-
也证明了这一点)不同研究
单位导致了研究结果的不同)
本项研究的不足首先在于#我们只获得了
-005
年和-00(
年的数据)今后的研究要侧重于对
流动人口的长期和动态的观察#进一步观察随着时
间的推移#流动人口对结核病发病的长期影响)
结!!
论
本项研究的结果进一步强调了流动人口对北京
市结核病的影响)并且指出新流动人口在北京市结
核病流行的过程中所起的作用)空间统计分析不仅
为我们提供了发病区域的分布#还提供了其他方面
额外有用的信息)
附录!空间扫描具体模型
假设病例的发生数在9#%9B#3
软件中符合
S*?AA*3
分布)空间按扫描统计量方法是采用在地
图上添加圆形窗口#若圆心移动#则在不同的区
流动人口对结核病的影响(;
!!!
域#窗口包含不同的区域集合)若窗口包含调查区
域的质点#那么此区域就完全包含在窗口内)对于
每一个圆形窗口#窗口的半径是不同的#大小为从
0
到最大值#所以这个窗口绝对不能超过处于风险
中的总人群的50k
)对聚集区域的统计学检验是
基于似然比检验 !
&?,&?>**D$#%?*%,A%
")因为似然
比最大化所有的圆形窗口#识别包含最大聚集性区
域的窗口)概率*
值是通过Jd#AA
创立的蒙特卡
罗检验技术获得的#扫描统计量的概率*
值是基
于蒙特卡罗假设检验所获得的)最后利用空间地理
软件@$BZ?A
制作结核病登记率聚集区域图)
"李涛 译!
刘宇红 审校#
"本文编辑$范永德#
84c,0K#'$
7
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!
[BZ?&&TB#
!论著!
厄瓜多尔患者及其家庭有关结核病 "包括耐多药肺结核#的
费用
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V
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D9EK'>D=G:C
摘要
!!
背景!在中低收入国家中!患者及其家庭有关
耐多药肺结核 '
[J=:EH
(费用的公开信息非
常少"
方法!在-006
年-
月到6
月期间!对细菌学
检查确诊并已接受-
个月治疗的活动性结核病患
者!完成一份有关直接现金支出和工资损失间接费
用的面谈问卷"临床信息摘自于医疗记录"
结果!
107
例非[J=:EH
患者中!结核病相
关的患者总费用平均为;(0
美元)例!相应地!
17
例参与的[J=:EH
患者总费用平均为(OO0
美元!
分别占厄瓜多尔年人均收入的41k
和--4k
"
[J=:EH
相关的高额费用主要是由于较长的病程
所致!到访谈时为止!病程平均为--
个月"这也
导致一段长时间的失业"大多数患者都经历了收入
的大幅下降!尤其是[J=:EH
患者!在访谈期间!
这些人每个月的收入低于100
美元"
结论!在厄瓜多尔!活动性肺结核患者及其家
庭所承受的直接与间接费用是非常高的!其中
[J=:EH
患者所承受的费用最高"这些费用也是
完成治疗的重要障碍"
关键词!耐多药结核病&
[J=:EH
&经济影
响&患者费用
结核病 !
EH
"是世界范围内疾病与死亡的主
要原因之一)厄瓜多尔在实施JYE9
策略之前#
估计发病率为-70
%
10
万人口1
#死亡率为75
%
10
万
人口1
#患者发现率为54k
#初始耐多药率为
5K5k
!是拉丁美洲地区中最高的"
-
)
JYE9
策略
在-001
年开始实施#并于-00(
年实现全国覆盖4
)
JYE9
策略改善了治疗结果4
)到-006
年#发病率
下降到1-O
%
10
万人口#死亡率下降到-(
%
10
万人
口7
)
-00(
年#
Z"#
'
#A
省开始实施一项绿灯委员
会同意的[J=:EH
诊断和治疗项目)
不论是中低收入5:6国家还是高收入国家O
#
;
#结
核病有关的卫生系统费用都是十分重要的)同样#
结核病对患者及其家庭的经济影响也是明显
的6
#
10:1-
)尽管对药物敏感结核病的患者费用10:14
#
以及耐药结核病17:1O的卫生系统费用#有一些公开
信息'但是对耐药结核患者及其家庭的经济负担#
信息却非常少#尤其是[J=:EH
)
这次研究的目的是从患者及其家庭的视角#估
算和比较厄瓜多尔有关确诊[J=:EH
与非[J=:
EH
的直接现金支出和因工资损失所致的间接
费用)
方!!
法
研究现场与总体
世界银行将厄瓜多尔划分为中低收入国家#
-006
年的年人均收入为40O0
美元)这个研究于
耐多药肺结核患者的费用61
!!!
-006
年的-
(
6
月#在厄瓜多尔Z"#
'
#A
省的卫生
部所属机构开展)
Z"#
'
#A
省的活动性结核病占厄
瓜多尔的一半以上#
[J=:EH
患者占厄瓜多尔的
60k
以上)
JYE9
策略主要以诊所为基础#患者必
须去 诊 所 才 能 得 到 直 接 面 视 下 的 治 疗 服 务
!
JYE
")患者必须为所有的服务支付费用#包括
在卫生部所属机构的咨询,检测和治疗)一旦他们
被诊断为活动性结核病#这些费用就可以被免除#
不过他们还得继续为除了抗酸杆菌涂片检查以外的
其他检测支付费用#此外还得为除了结核病治疗以
外的其他治疗支付费用)如果住院#患者同样要为
诊断性检测和治疗支付费用#此外还得支付每天的
食宿费#但是一旦被诊断为活动性结核病#每天的
食宿费也会被免除)
在Z"#
'
#A
省#我们选择了--
个诊所#占全省
所有卫生部所属机构的55k
)为了使患者样本更
具代表性#选择的这些诊所既有农村也有城市#但
因交通资金的限制#选择的诊所不包括边远的诊
所)在这些诊所里#那些开始初治的活动性结核患
者#或复治时间早于(
到1-
周的活动性结核患者#
或各个治疗阶段的确诊[J=:EH
患者#都被要求
参加调查)
资料收集
患者知情同意完成一份西班牙语的面谈问卷#
问卷的内容主要涉及从结核病症状出现到访谈时的
直接与间接费用)患者既往治疗的临床数据和信息
摘自于他们的医疗记录)如果药敏试验 !
J9E
"显
示患 者 至 少 耐 异 烟 肼 !
8.L
#
L
"和 利 福 平
!
=[S
#
=
"#则被认为是确诊[J=:EH
)在厄瓜
多尔#
J9E
只对标准化治疗复治后失败或复发的
患者进行)所以#正在采取标准化初治方案或复治
方案的患者不会进行J9E
#这些人被定义为非:
[J=
患者)
问卷最初修改于世界银行的一份问卷#后者主
要用于解决成人致死性疾病的经济影响#后来经过
修改用于结核病#并被用于加拿大,美国,海地和
多米尼加共和国的结核病费用研究6
#
1;
#随后还有
其他6
个国家使用了该问卷14
#
-0
#
-1
)在问卷管理中#
访问者都接受过标准化的培训)
问卷询问的内容包括所有卫生服务或求医过程
的现金支出#如旅行费用,登记和文书工作费用,
咨询费,血液检测,药物治疗,
M
线检查,食物或
任何其他支出等)问卷还询问因伤残所致的患者收
入损失,因病所致的失业,等待或接受治疗所耗费
的时间#以及到诊所或医院路上所需的时间)住院
期间#患者被假定为每天损失O>
的潜在工作时
间)间接费用也包括家庭成员陪同患者门诊或住院
所需的时间)
问卷由4
个主要部分组成$在第一部分#患者
需要回答从第一次接触卫生服务提供者#包括护
士,内科医生或药剂师#到开始治疗这段时间 !治
疗前期"所发生的费用)这包括内科医生费用,实
验室或放射检测和患者不得不支付的药物费用)第
二部分覆盖的是从治疗开始到访谈时为止这段时间
!治疗期间"所发生的费用)这包括医疗随访门诊#
采取JYE
所要求的门诊)第三部分调查整个疾病
过程对收入,借贷,额外帮助和其他方面的影响)
所有确诊[J=:EH
的患者以前都曾治疗过结
核病)对这些患者#从结核病相关症状发生到完成
问卷时的时间间隔#范围在1-
个月到-6
个月#这
限制了他们在回忆早期阶段结核病相关费用方面的
准确性#所以这些患者没有完成问卷的治疗前期
部分)
伦理学
研究经[BZ?&&
大学卫生中心研究所伦理委员
会审批同意#并经厄瓜多尔Z"#
'
#A
省结核病控制
项目主任同意)
数据分析
数据录入微软@BB,AAMS
软件)采用9@9
;K1K4
版软件进行统计分析)
费用的计算主要针对疾病的两个主要阶段#即
上述定义的治疗前期和治疗期间)每项费用的分项
合计和汇总按照患者报告的费用参数 !如咨询费"
与频次 !如门诊诊次"的乘积进行计算)对于每一
例患者#计算其花在旅行,等待,接受卫生服务,
住院,伤残或因结核病失业的小时数总和#作为估
计他误工损失的总小时数)间接费用的估计通过总
小时数乘以估计的厄瓜多尔平均每小时工资来计
算#后者采用以往在别的地方描述过的并经调整的
方法进行估计6
#
14
#
1;:-1
)简而言之#每小时工资的计
算是将厄瓜多尔的人均国民收入除以每年-7;(>
的工作时间 !每周7O>
#每年5-
周"
--
)所有费用
均以-006
年的美元 !即-001
年以来的厄瓜多尔官
方货币"为单位)
[J=:EH
患者的治疗前期费用#
即通过既往治疗的次数乘以非[J=:EH
患者诊断
和治疗总费用的平均数来计算)
6-
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
结!!
果
-006
年-
(
6
月期间#总共访谈了17
例[J=:
EH
患者和107
例非[J=:EH
患者)这些患者代表
了所选诊所所有[J=:EH
患者 !包括各个治疗阶
段"#和到访谈时所有治疗1
#
4
个月的其他肺结核
患者)所有17
个[J=:EH
患者结核分枝杆菌涂片
阳性#而非[J=:EH
患者中#除了1
个以外#其
他患者也均为结核分枝杆菌涂片阳性)如表1
所
见#
61k
的[J=:EH
是女性#平均年龄为4O
岁
!
1O
#
51
岁")在非[J=:EH
患者中#
4Ok
是女
性#平均年龄为47
岁 !
17
#
(O
岁")有相当比例
的患者有合并症#如L8)
%
@8J9
!人类免疫缺陷
病毒%获得性免疫缺陷综合征"和糖尿病是最常见
的情况)
表A
!
参与研究的患者人口,社会经济和临床特征
非[J=:EH
患者
!
'l107
"
'
!
k
"
确诊[J=:EH
患者
!
'l17
"
'
!
k
"
性别
!
男(7
!
(-
"
7
!
-;
"
!
女70
!
4;
"
10
!
61
"
年龄#岁
!
1O
#
-7 1;
!
1O
"
-
!
17
"
!
-5
#
47 44
!
4-
"
-
!
17
"
!
45
#
77 1O
!
16
"
(
!
74
"
!%
75 -;
!
-O
"
7
!
-;
"
结核病类型
!
涂阳肺结核104
!
;;
"
17
!
100
"
!
涂阴肺结核1
!
1
"
0
!
肺外结核0 0
治疗史分类
!
新患者O7
!
O1
"
0
!
复治#丢失4
!
4
"
0
!
复治#失败-
!
-
"
14
!
;6
"
!
复治#复发15
!
15
"
1
!
6
"
合并症
!
无77
!
7-
"
7
!
-;
"
!
有(0
!
5O
"
10
!
61
"
!!
L8)
%
@8J9 15
!
-5
"
1
!
10
"
!!
糖尿病-1
!
45
"
4
!
40
"
家庭大小#人
!
单身O
!
O
"
7
!
-;
"
!
-
#
4 -1
!
-0
"
-
!
17
"
!
7
#
( 77
!
7-
"
5
!
4(
"
!
6
#
; -1
!
-0
"
1
!
6
"
!%
10 10
!
10
"
-
!
17
"
续表A
非[J=:EH
患者
!
'l107
"
'
!
k
"
确诊[J=:EH
患者
!
'l17
"
'
!
k
"
教育水平
!
未接受过7
!
7
"
0
!
小学4;
!
4O
"
-
!
17
"
!
初高中7O
!
7(
"
;
!
(5
"
!
专科院校%大学1-
!
11
"
-
!
17
"
!
受访者未提供1
!
1
"
1
!
6
"
目前就业状况
!
就业70
!
4O
"
0
!
失业(7
!
(-
"
17
!
100
"
!!
与EH
直接相关7-
!
71
"
11
!
6;
"
[J=:EHl
耐多药结核病'
EHl
结核病'
L8)l
人类免疫缺陷病
毒'
@8J9l
获得性免疫缺陷综合征
4
例[J=:EH
患者曾接受过私人医生的治疗#
他们的初治方案不清楚#不过随后他们接受了世界
卫生 组 织 !
PLY
"推 荐 的 标 准 化 初 治 方 案
!
-L=WG
%
7L
4
=
4
"#和PLY
的标准化复治方案
!
-L=WG9
%
1L=WG
%
5L
4
=
4
"
$
)
;
例患者接受了标
准化初治方案和标准化复治方案)
-
例患者只接受
了标准化初治方案)在被诊断为[J=:EH
之前#
这17
例患者总共接受过-;
个全疗程的治疗方案)
有趣的是#在以往的-;
个治疗方案中#只有1
个
出现丢失)
在非[J=:EH
患者中#从患者出现症状到第
一次接触卫生服务#包括政府卫生中心,药房或私
立诊所#其平均间隔时间 !患者延迟"是4K6
个
月)而从第一次就诊到诊断为肺结核的平均间隔时
间 !卫生系统延误"是-
个月)对[J=:EH
患者#
从结核病出现症状到开始治疗的全部过程#平均为
--
个月#这包括从现有结核病的治疗阶段到开始
[J=:EH
治疗的7K5
个月延迟时间)大部分卫生
系统的延迟#是因需接受实验室检查结果来确诊
[J=:EH
所导致的延迟)
调查的非[J=:EH
患者中#在诊断肺结核之
前#
76
例 !
75k
"月收入为100
#
500
美元#
(
例
!
5k
"超过500
美元)在首次诊断为肺结核之前#
(
例 !
74k
"
[J=:EH
患者月收入为100
#
500
美
元#
1
例 !
6k
"超过500
美元)在患结核病期间#
一些患者在收入上有了明显的下降)
O7k
的非
[J=:EH
患者和100k
的[J=:EH
患者#在访谈
时的月收入低于100
美元 !表-
")这主要是由于
直接伤残或医生的建议所导致的暂时失业#或者是
由于结核病的诊断而被开除)
耐多药肺结核患者的费用64
!!!
表B
!
从结核病诊断前到访谈时的个人收入变化
诊断前月收入
!美元"
目前月收入 !美元"
&
100 100
#
500 500
#
1000
'
1000
非[J=:EH
患者
!&
100 7O
$
1
$
0
$
1
!
100
#
500 45
$
1-
$
0
$
0
!
500
#
1000 4
$
1
$
0
$
0
!'
1000 0
$
0
$
-
$
0
[J=:EH
患者
!&
100 6
$
0
$
0
$
0
!
100
#
500 (
$
0
$
0
$
0
!
500
#
1000 1
$
0
$
0
$
0
!'
1000 0
$
0
$
0
$
没有变化或增长)
$
收入下降)
EHl
结核病'
[J=:EHl
耐多药结核病
表C
!
开始治疗前阶段的直接与间接费用$
!!!!!
费用类型 总计 !美元p
" 单个病例 !美元p
"
门诊患者诊次#
' 704 4K;
!
直接费用
!!
咨询费1-1( 11K(;
!!
血液检查费1671 1(K67
!!
胸片检查费7-4 7K06
!!
非结核病药物费5-76 50K75
!!
交通费461 4K56
!!
食物61 0K(O
!!
其他(- 0K(0
!!!
直接费用小计;1-; O6K6O
!
间接费用
!!
误工时间#
D -7; -K7
!!!
间接费用小计 !收入损失"
-750 -4K55
住院天数#
' 14O- 14K4
!
直接费用
!!
文书工作费用11 0K11
!!
血液检查费(O; (K(-
!!
药物费1-1-0 11(K57
!!
M
线检查费7O 0K7(
!!
食物(0 0K5O
!!
其他4( 0K47
!!!
直接费用小计1-;(7 1-7K(5
!
间接费用
!!
误工时间#
D 1506 17K5
!!!
间接费用小计 !收入损失"
-04-- 1;5K70
$
[J=:EH
患者没有完成这部分的问卷内容'只有非[J=:EH
患者完成这部分问卷内容 !见方法")
EHl
结核病'
[J=:EHl
耐多药结核病
67
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
首次诊断为肺结核之前所发生的费用信息 !表
4
"#只有非[J=
患者才能收集到#因为让[J=
患者来回忆这段时间的具体细节#显得过于久远)
在识别出活动性结核病之前#患者诊断前的大部分
费用与住院有关)如表7
所见#在治疗阶段#
[J=
患者直接费用的主要来源是非结核病的药物
治疗 !维生素,抗酸剂,止呕剂"#和以诊所为基
础的JYE
交通费用#分别占直接费用的71k
和
44k
)总体上#非[J=
患者发生的平均费用为
;(0
美元#而[J=:EH
患者为(OO0
美元#比前者
高6
倍多 !表5
")这些费用分别相当于厄瓜多尔
年人均收入的41k
和--4k
)最大的经济损失来自
于因误工所致的收入损失#占确诊[J=
患者总费
用的O5k
#而占非[J=
患者总费用的(0k
)
表D
!
治疗期间的直接与间接费用$
例!!
均
非[J=:EH
患者
!
'l107
"美元p
[J=:EH
患者
!
'l17
"美元p
直接费用
!
诊所为基础的JYE
!诊次"
$
O5 4;0
!!
交通7-K45 -0-KO
!!
食物-K50 14K(5
!!
其他0K47 1K5(
!!!
总费用小计75K1; -1OK01
!
医院治疗#天数-K6 ;0
!!
非结核病药物费15K10 1;5K--
!!
血液检查%M
线检查费-K;- 4K11
!!
其他 !包括食物"
4K-6 -0K46
!!!
总费用小计-1K-; -1OK6
!
随访 !诊次"
( 15
!!
交通4K1- 6KO0
!!
非结核病药物费$
-7K6 7;K45
!!
其他 !包括食物#检查#
M
线"
11K4O -OK75
!!!
总费用小计4;K-0 O5K(0
!
额外费用40K;0 61K70
!!!
直接总费用小计14(K5O 5;4K61
间接费用
!
诊所为基础的JYE
#损失小时$
(4KO 1;5
!!
间接费用6OK50 -4;K;0
!
医院治疗#天数7K1 1-7
!!
间接费用70K-0 1-16K60
!
随访就诊#损失小时10KO 1(K5
!!
间接费用14K40 -0K40
!
额外时间#损失小时0
!
6K;
"
!!
间接费用0 ;K60
!!!
间接总费用小计14- 17O6K(0
!!!!
治疗相关费用合计-(OK5O -0O1K41
$
整个治疗期间的JYE
就诊和随访就诊总次数是在厄瓜多尔国家结核病项目指南的基础上推断而来#所有JYE
就诊是在诊所或医院的)
$
显示的是在院外治疗过程中购买的所有非结核病药物 !非JYE
指导下的")
[J=:EHl
耐多药结核病'
JYEl
直接面视下的治疗'
EHl
结核病
耐多药肺结核患者的费用65
!!!
表E
!
总费用小结
非[J=:EH
!不清楚"
美元p
确诊的
[J=:EH
美元p
开始目前治疗之前$
!
EH
既往治疗过程数0K- -K1
!
直接费用-1- 467
!
间接费用--4 4;7
目前治疗过程
!
直接费用146 5;7
!
间接费用14- 17OO
整个患病期间
!
直接费用45 150
!
间接费用--1 4O6;
总计
!
直接费用4O7 111;
!
间接费用56( 56(1
!!
总费用;(0 (OO0
人均收入k
$
41 --4
$
[J=:EH
患者在目前治疗之前的费用是由非[J=:EH
患者提供
的相应阶段费用推断而来)
$
-006
年厄瓜多尔的人均收入为40O0
美元)
[J=:EHl
耐多药结核病'
EHl
结核病
讨!!
论
在厄瓜多尔#非[J=:EH
患者有关结核病的
总费用占厄瓜多尔年人均收入的41k
)
[J=:EH
患者的总费用则是它的6
倍多#这主要是由于
[J=:EH
患者的疾病期和治疗期较长#他们损失
的工作时间要多得多)这些高费用是[J=:EH
患
者完成治疗的一个潜在障碍#而且在治疗完成后将
会使这些患者陷入贫困)
这项研究有一些强处)包括详细而标准化的面
谈问卷#这些问卷已经在一些其他研究中得到应
用6
#
14
#
-0
#
-7
)超过100
例以上的非[J=:EH
患者参
与了调查#提高了估计这组患者费用的精确度)所
有11O
份问卷由1
位访谈者管理#确保[J=:EH
和非[J=:EH
患者结果之间的可比性)非[J=:
EH
的访谈主要在诊断后1
#
4
个月进行#提高了
回忆诊断前情况和治疗开始后情况的准确性)但
是#由于[J=:EH
复杂而长久的治疗史#我们对
其仅限于询问目前治疗期间的具体问题)这就意味
着我们不能获得最初诊断结核病之前的详细费用
信息)
然而#本研究也存在一定的局限性)
[J=:EH
患者的数量很小)尽管这个数量在区分直接与间接
费用的巨大差异时是足够的#但是一个数量更大的
研究将会在以下几个方面更有价值#如证实这些发
现#更小心地检查为什么这些高费用会发生#以及
开始细查患者和家庭如何应对这些灾难性支出等方
面)收入不是直接确定的#因为我们以前发现这种
方法过于扰人)取而代之的是我们询问收入范围#
这种方法能被受访者很好地接受并且能够提供充足
的信息#因为它显示了结核病患者患病后收入的大
幅下降)为了估计收入损失#我们使用了厄瓜多尔
的人均收入--
)这个数值(((每月-7(
美元(((跌到
了接近每月100
#
500
美元范围的中点#而后者是
将近一半受访者报告的患病前收入)由于对误工损
失的价值还有一些其他的方法进行计量-4
#我们也
报告了误工的总时间#以便于与其他使用不同方法
确定误工损失价值的研究进行比较)最后一个弱点
是一些非[J=:EH
患者可能是没有被识别出的
[J=:EH
)这也是初治失败的最可能原因之一-7:-(
)
然而#参与此次研究的这些非[J=:EH
患者中#
只有-
个是失败的#所以这种错分的影响是微
弱的)
据我们所知#相比于其他结核患者#这是第一
次直接报告了收集[J=:EH
患者及其家庭相关总
费用的研究)以往的一个研究仅估计了[J=:EH
的直接费用-6
#第二次又估计了因[J=:EH
住院
或死亡的间接费用-O
)有几个研究描述了非[J=:
EH
的重要经济影响)在泰国#最穷的人口受到的
最大影响是收入的大幅下降$几乎1
%
4
的人不得不
从银行借贷或者出售财物来支付结核病相关的费
用1-
)在中国#穷人也是不同程度地受到结核病的
影响#有的被迫出售生产性物资#或者被迫成为流
动劳力11
)在坦桑尼亚#
(Ok
#
;Ok
的总费用是因
工作能力下降而导致的患者收入损失'这远远超过
了卫生系统的费用10
)
本研究的最重要发现是#因结核病而对所有患
者及其家庭所带来的重大经济负担#且[J=:EH
患者的经济负担更重)
[J=:EH
负担更重的主要
因素是$第一#疾病的病程更长#从症状出现到
[J=
治疗结束平均总时间达70
个月#而非[J=
病例估计为平均1-
个月)第二#
[J=:EH
的每月
费用是16-
美元#而其他患者是O-
美元#这也意
味着随着月数的进展债务也逐渐增长)
[J=:EH
患者就业障碍更大#因为他们初治强化期的住院治
疗时间达到(
个月#然后是每天 !有时每天-
次"
到诊所参加JYE
服务)此次研究中#没有1
例
6(
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
[J=:EH
患者在访谈时是从事全职工作的)相对
而言#一些非[J=:EH
患者则仍能工作#且未曾
住院#每周4
次的督导下治疗)
从文献来看#
="AA,&&
认为将超过70k
的月收
入作为治疗支出是灾难性的#而且大部分研究报告
结核病相关的支出接近于这个阈值-;
)我们发现所
有[J=:EH
患者所承受的费用都远超过这个阈值#
相当于非洲撒哈拉一些地区估计因@8J9
所致的家
庭费用)这种经济负担将对[J=:EH
患者找工作
造成巨大压力#而且使治疗依从性出现困难)重要
的是要认识到我们只访谈了 *存活者+#即正在接
受治疗[J=:EH
的患者#而不包括已经死亡的患
者家庭)所以#这些费用代表了一种低估的家庭负
担#因为我们没有将因[J=:EH
患者过早死亡造
成经济影响估计在内#一项研究的结果表明#这个
经济影响是一个大得多的经济负担-O
) !我们推测
这个 *生存效应+是否可以解释为什么女性占
[J=:EH
患者的61k
#而在非[J=:EH
中仅占
4;k
#因为[J=:EH
中女性更可能存活下来)"
这项研究重要发现之一是#从首次诊断为活动
性结核病和到相应机构接受有效治疗[J=:EH
的
时间间隔平均为--
个月)在这段时间里#患者已
接受了-
个多的全程治疗#且没有工作)这个发现
表明#减少[J=:EH
对患者经济负担的一条重要
途径是#通过早期J9E
#缩短从结核病发病到机
构有效治疗[J=:EH
的时间)为了使患者可以更
快地恢复工作#第二个干预是缩短住院时间#第三
是将JYE
从以诊所为基础转移到以社区为基础)
另一个可能的干预是提供一些财务或营养支持)
尽管证实这些发现是重要的#但这项研究也表
明厄瓜多尔的患者及其家庭有关结核病的费用是很
高的#而对[J=:EH
的患者更是灾难性的)减少
这种经济负担的措施包括对[J=:EH
患者进行早
期J9E
#缩短住院时间和提供社区基础的JYE
服务)
"阮云州 译!
何广学 校#
"本文编辑$张晓进#
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14
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耐多药肺结核患者的费用66
!!!
-1 \? 9)
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#
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#
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"
4445646;T,:+#?&
$
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!
3D?T"C,AT/$
!论著!
巴西维多利亚肺结核发病空间模型及与社会经济状况的关系
-
<
=?9=E
<
=??7C8F:@
<
DE;:8=C
V
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$
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$
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$
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N
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B
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$:68FM:
<
Y98F%89X7CF9?
V
K&=E?9;:C7KW=C
V
E=8GK%-Z
摘要
!!
目的!调查巴西圣埃斯皮里图州维多利亚市肺
结核发病空间模型及其与社会经济状况的关系"
设计!
-00-
#
-00(
年在维多利亚进行为期7
年的*基于地区的新发肺结核患者监测回顾性研
究!并使用空间聚集分析 +
@3A,&?3
局部空间相关
指标 '
I89@
(和Z,%?A:Y$DZ?
$统计值,*平滑化
后的经验贝叶斯估计和模型预测的发病率4
种方法
来比较疾病发病的空间模型"并用空间泊松模型检
验结核发病和社会经济状况的关系"
结果!
6O
个社区共报告了(51
例结核患者!
其报告率从0
到1-;
)
10
万不等"
[*$#3
-
A)
表明
发病率中有很强的空间自相关 '
0K4;;
!
*
&
0K0001
(!
I89@
和Z?
$统计值发现了7
个高发病区
域"平滑化后经验贝叶斯估计展示了其中的-
个区
域!发病率由60
)
10
万至;0
)
10
万变化!而另外-
个地区变化范围为70
#
60
)
10
万"结核发病和社会
经济有显著性曲线相关关系 '
*l0K0-
("
结论!空间统计工具提取的数据可以帮助结核
病控制规划将结核病资源分配到高发病危险的人群
和结核病控制规划需要加以关注的目标地区"
关键词!结核&预防控制&流行病监测&空间
分布
巴西卫生部 !
[*L
"估计#在过去-0
年有超
过7-00
万人感染了结核分枝杆菌#有1(00
万结核
病患者#其中11-000
人死于结核病1
#
-
)近期社区
中出现的耐多药结核越来越引起人们的关注#促使
当地卫生行政部门来优先考虑改进结核病控制
规划)
传统上#结核病控制工作的主要目标是针对活
动性结核患者个体的发现和治疗)同时#对肺结核
患者的潜在感染接触者的治疗和针对高危险感染人
群的筛查也是非常重要的#这是规划的第二个目
标4
#
7
)虽然这些方法在不同程度上已经取得成功#
但持续的结核病高发病率表明有必要研究如何改善
结核病控制规划)
-007
年#巴西国家结核病控制规划 !
.ES
"
指定415
个城市进行结核病的重点监测和预防控制
工作5
)
-007
年前结核病控制规划是一个垂直系
统#从国家结核病中心开始#然后是县区级控制规
划#最后是特定的结防机构)
-007
年#巴西卫生
部实施了一项新政策将结核病服务纳入家庭保健单
位中#这个家庭保健单位遍布巴西#是大部分巴西
人初级公共卫生保健的提供者1
#
5
)
在过去10
年中巴西圣埃斯皮里图州结核病发
病率一直保持不变4
#
(
)对这种现象的假设之一是尽
管在家庭保健单位中实施了JYE9
#但在高危人群
中主动发现的工作做得很少)
-000
年#圣埃斯皮
里图大学建立了实验室网络#并与州立卫生部门合
作对实验室人员就结核病可疑者痰培养进行标准化
的培训#以提高结核病的诊断水平)作为策略的一
肺结核空间模型6;
!!!
部分#开发了基于I*%"A.*%,A
E[的EH:.*%,A
信
息系统 !
8H[
#
@$+*3
#
.V
#
f9@
")实验室网络
包括7
个区域#包括含州府维多利亚患者在内的
60k
的结核病患者)
虽然维多利亚结核病分布不均衡#但.ES
并
没有针对发病最高的地区提供特别的服务)由于维
多利亚各地之间发病率相差很大 !
-005
年结核病
发病率在-(
#
O7
%
10
万之间"
(
#统一的结核病控制
方法不是最有效的办法)最近的研究表明在一个地
区用统一的控制策略会比针对高风险地区采用更加
有效的控制措施面临更多的问题(:1-
)
评价结核病的空间分布并确定高风险地区的
研究较少(
#
10
#尤其在发展中国家14
)众所周知对
已知高发病地区可以制定更好的结核病控制策
略#而找出在给定危险因素下发病异常的地区也
同样重要)尤其是以地区为基础的监测系统已经
证明地方病的分布也受发病时所在空间等社会因
素的影响(
)空间统计工具已经促进了我们对疾病
地理分布的理解并改进了公共卫生行动的重
点O:14
)在本研究中#我们调查了肺结核发病率的
城市内部空间分布模型和结核病与社会经济状况
之间的关系#并利用这些数据中找出了维多利亚
发病风险最高的地区)
方!!
法
研究设计和地点
-00-
(
-00(
年在维多利亚进行了一个为期7
年的回顾性的,基于地区的新发肺结核患者的监测
研究#维多利亚是圣埃斯皮里图州的州府#总面积
;44O1
平方公里#人口40
万#包括岛屿和陆地)
这个城市由6O
个市区 !社区"组成#人口密度介
于(K1O
#
-4(K01
%
+
-17
)使用地理信息系统在社
区水平上对结核病患者进行地理编码#并核对监测
记录以避免错分)
社会经济状况
计算每一社区的城市市区质量指数 !
?3D,Q*C
b
"#&?%
'
*C"$/#3+"3?B?
R
#&?%
'
#
8!f
")
8!f
是由
Sr&?A
研究所 !巴西圣保罗"研发的17
#是一个对
11
个变量的简单算术平均值#其值介于0
和1
之
间#
1
为最高水平)
8!f
是基于-000
年人口普查
的数据#根据以下7
个方面将社区进行分类$
1
"
教育方面$
15
岁以上人口中文盲的比例 !
k
"'户
主受教育少于7
年的比例 !
k
"'家庭主要负责人
受教育不少于15
年的比例 !
k
"'
-
"环境方面$
有足够的水供应的家庭比例 !
k
"'有足够的污水
网的家庭比例 !
k
"'有足够的公共垃圾收集的家
庭比例 !
k
"'
4
"房屋方面$家庭成员的平均数'
家庭中浴室的平均数'
7
"经济方面$家庭户主为
最低工资 !
-00
美元"的家庭平均收入'家庭中至
少有两人为最低工资的比例 !
k
"'家庭中有至少
10
个为最低工资的比例 !
k
")在这个分析中#
8!f
被用来代表很常用的术语 *社会经济状况+)
空间分析
以社区人口普查的数据作为分母#报告的结核
患者数作为分子#计算每一社区的发病率)我们选
用发病率而不是巴西.ES
中比较所采用的发现
率)使用[*$#3
0
A)
来评价整体空间相关#使用
@3A,&?3
局部空间自相关指数 !
I89@A
"和Z?
$统
计值对粗发病率进行分析来查找结核病控制的优先
社区O
#
;
#
11
)
I89@
统计值计算涉及到O
个空间相关
的概念$反向距离,反向距离平方,阈值为-000+
的无差异带,首位多边形相邻性 !
@$BZ89;K4
中
定义",
=**
和b
",,3
的首位和第二位的相邻性
!
Z,*J#0K;K5
中定义")
Z?
$统计值使用上述所列
的前7
个概念)综合1-
个结果来查找疾病发病的
最有可能的中心)如上述所表明#使用@$BZ89
和
Z,*J#
对数据进行分析)
除了对粗率进行聚集性分析外#使用全局和空
间经验贝叶斯计算平滑后的疾病发病率#以提供对
疾病真实负担和社会风险的更好理解)这些方法可
以减少不同人口规模所造成的偏倚#并提高我们对
潜在风险空间变化中系统模式的思考能力6
#
11
#
15
)
全局经验贝叶斯 !
F
&*/#&,+
R
?$?B#&/#
'
,A
#
ZG:
H#
'
,A
"可得到平滑化的率#即所有社区之间的均
值#而平滑的空间经验H#
'
,A
估计 !
A
R
#%?#&,+
R
?$:
?B#&/#
'
,A
#
9GH#
'
,A
#也被称为局部经验贝叶斯"
可得到社区内部的均值)使用E,$$#)?,d4K1K7
来
计算ZGH#
'
,A
和9GH#
'
,A
)拉维尤4K1K7
用于计
算ZGH#
'
,A
和9GH#
'
,A
的 估 计 值 !
83A%?%"%*
.#B?*3#&D, S,A
b
"?A#A GA
R
#B?#?A
#
9s*2*Ac D*A
<#+
R
*A
#
H$#X?&
'
>%%
R
$%%
dddTD
R
?T?3
R
,T/$
%
%,$$#:
?,d
")
最后#对结核病发病率和社会经济状况建立模
型以探讨社会危险因素的重要性)我们使用随机泊
松模型的对数连接函数对结果 !结核病患者数"和
作为补偿的市区普查人口数 !存在风险的人群"进
行建模#用指数半方差图对随机效果的方差进行建
模并解释空间相关的观测)指数空间方差图是-
个
O0
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
观测之间的协方差函数#主要依赖于-
者之间的距
离 !
+!
,
"
1(
)该模型通过高斯拟合的自适应正交#
以确保估计的效率和准确性16
#
1O
)为评价社会经济
状况和结核病之间的关系#对8!f
从曲线关系到
三次方关系进行评价 !二次和三次方首先对8!f
的均数进行评价"#并用纬度和经度值来帮助控制
小尺度空间变异)我们使用了逐步回归消去法来选
择模型变量#并使用@ #?,
信息准则 !
##?,
0
A
?3C*$+#%?*3B$?%,$?*3
#
@8<
"和贝叶斯信息准则
!
/#%,A"#/"/C?$3#%"?/B$?%,$?*3
#
H8<
"进行判定
!数值越小拟合越好")总体模型如下$
&3
!
B*"3%
"
l&3
!
R
*
R
"
i-
0
i-
1
1
8!fi-
-
1!
8!ft
%
"
-
i-
4
1!
8!ft
%
"
4
i-
7
1
I#%i-
5
1
I*3
F
每个斜率的估计值可被解释所对应变量增加一
个单位而导致的对数发病率的增加量#这里-
1
,
-
-
和-
4
是8!f
的斜率参数 !线性,二次,三次"#
-
7
和-
5
分别对应纬度和经度的参数)该模型使用
9@9;K-
!
9@9
软件研究所#卡里#北卡罗来纳
州#美国"的S=Y<ZI8[[8M
完成的)用专题
地图来说明粗率分布,高%低发病聚集区域,平滑
化后的率,模型预测的率#以及疾病预测率的疾病
聚集区域)
这项研究被圣埃斯皮里图州联邦大学审查委员
会批准通过)
结!!
果
-00-
年至-00(
年#维多利亚共报告(51
例新
发肺结核病例#
6O
个社区发病率从0
到1-;
%
10
万
不等 !图1@
")平均8!f
为0K5O
!标准差l
0K1-7
"#其变化范围为0K47
#
0KO7
#城市内部严
重不平衡)图1@
显示了一些高发病率的聚集区
域#虽然这些聚集的区域并不直接相邻)在市北和
东海岸的地区在这一时期发病率最低)
[*$#3
0
)
!
0K4;;
#
*
&
0K0001
"表明这个城市的发病率之间
有显著的空间自相关)
I89@
和Z?
$统计值对原始
数据进行计算并找出7
个结核高发病率地区#其范
围从100
到140
%
10
万#以及4
个结核病低发病率
地区 !
0
#
50
%
10
万'图1H
")高发病率聚集的社
区 !深色"都有着共同的结核风险因素$低收入,
贫民窟和拥挤)
ZGH#
'
,A
和9GH#
'
,A
平滑化后的发病率分布
几乎相同)
9GH#
'
,A
估计结果显示在图-
)先前被
划分为高发病聚集地区的数值稍低$最高的-
个地
区的率变化范围为60
至;0
%
10
万#而其他-
个高
发病率地区的变化范围为70
#
60
%
10
万)除了1
个
西南部的社区平滑后的发病率为70
#
55
%
10
万#其
他低发病率地区的发病率仍然较低 !
10
#
70
%
10
万")
肺结核空间模型O1
!!!
图A
!
@T-00-
(
-00(
年圣埃斯皮里图州维多利亚结核病患者分布)
HT-00-
(
-00(
年维多利亚高发病和低发病聚集地区)
EHl
结核)彩色图片可以在以下网址在线查看
>%%
R
$%%
dddT?3
F
,3%#B*33,B%TB*+
%
B*3%,3%
%
?"#%&D
%
?
N
%&D
%
-010
%
00000017
%
00000011
%
#$%00006
图B
!
-00-
(
-00(
年维多利亚结核病患者空间经验贝叶斯估计
EHl
结核)彩色图片可以在以下网址在线查看
>%%
R
$%%
dddT?3
F
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B*3%,3%
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-010
%
00000017
%
00000011
%
#$%00006
O-
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
最终泊松回归模型包括8!f
和纬度的三次项#
因此其@8<
和H8<
值分别为464K(
和4;0K1
#数据
拟合很好 !图4
")模型估计值列在表中#预测值
见图7
)线性部分显示8!f
和结核病发病率之间
存在负相关的趋势#然而二次项和三次项8!f
和
结核病发病率存在曲线关系 !图4
")对全部的
8!f
三次项进行.
检验#其*
&
0K0001
#说明
8!f
在预测结核病发病率中的重要性)纬度为准
入变量说明结核病发病存在南北方面的趋势#这可
能是由于我们研究未涉及的变量造成的)图7
中模
型的预测值变化范围为0
#
45
%
100
万#显著低于图
1@
中的数值#这是由于对8!f
导致的潜在危险因
素进行模型校正和对空间趋势进行调整所造成的)
对这些预测值重新进行聚类统计 !
I89@
和Z?
$
"
并找出结核病发病高于或低于预期值的地区)
图C
!
-00-
(
-00(
年根据8!f
进行泊松回归
预测的结核病发病率#
8!f
用以测量社会经济状况)
8!fl
城市市区质量指数'
EHl
结核
表A
!
空间泊松模型预测
变量 范围H,%# ;5k() *
值
8!f 0K45
#
0KO5 t0K60 t-K-6
#
0KOO 0K4O;5
8!f
-
0K1-
#
0K6- t10K7- t1(K6(
#
t7K0O 0K001;
8!f
4
0K07
#
0K(- t55K11 t104K-7
#
t(K;6 0K0-6;
纬度0
#
6K5 t0K0( t0K10
#
t0K0- 0K0044
恒定值t(KOO t6K6(
#
t(K01
&
0K0001
<8l
可信区间'
8!fl
城市市区质量指数
图D
!
-00-
(
-00(
年维多利亚结核病发病预测模型
彩色图片可以在以下网址在线查看>%%
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我们的结果显示维多利亚结核病分布并不均
衡#并揭示未来存在严重结核病流行风险的地区)
社区结核病发病与社会经济指数存在高度负相关#
可以找出结核病高发病的地区)
贫穷和结核病在工业化世界一直联系在一
起1;:-4
)
1;;0
年代初纽约市结核病疫情显示#社区
的贫困状况和结核病发病有紧密的联系#特别是在
非常贫困的地区这种联系尤为明显-4
)虽然这种联
系在工业化国家已经被很好地记录在案#那里的社
会经济地位往往与种族交织在一起#但是在巴西由
于种族划分的复杂性这种联系并不明显-7
)
结核病与贫困之间的关系是多面性的)社会经
济地位较低的人感染结核和结核病复发的危险更
大'然而#这个危险很大一部分可归因于比较差的
卫生保健服务可及性)结核病患者被确诊并得到正
确的治疗与结核病控制规划的质量相关#在社会经
济状况比较差的地区往往低于平均水平1;
#
-4
)在最
近的一篇社论中#
P##&,$
陈述了应该继续加强防
治结核的卫生保健服务#同时应该认识到结核病的
消除与否也是全球贫困和不平等的特征之一-5
)
在一个对巴西累西腓登记的患者进行作图的研
究中发现#与结核病的发病率显著相关的因素包括
每户家庭的成员数,研究期间有一个以上结核病患
者的家庭和复治患者-(
)这些因素影响一个地区结
核病发病率#因此应该在当地的监测系统中进行监
测)作者呼吁防治规划应该重点关注并需要优先考
虑比较小的地区#并采用这种方法进行强化干预-(
)
虽然我们的研究没有将分子基因分型和地理信
息系统技术结合在一起#但对发现的地理聚集区域
还需要进行调查#以确定它们主要是由于近期传播
还是潜伏感染复发)正如其他研究中所描述的#分
子基因型分型技术可以增加Z89
应用并能进一步
锁定特定的近期传播;
#
-6
#
-O
)
使用疾病发病率或死亡率地图进行流行病学推
论的假设是地图中显示的风险估计与相应的地理区
域的实际风险水平相近;
#
-O:40
)在过去-0
年中大量
方法学的发展 !在我们的分析中已经使用"使得这
个假设更加真实可行O
#
41
)
我们的数据证实#在较小范围内对疾病风险进
行估计时#经验H#
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#
41
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偏差和减少估计方差间进行权衡#特别在小样本的
情况下#可以计算出一套平方差损失最小的点值估
计4-
)虽然我们的结果揭示不同社区的发病率有很
大的差异#但图解研究则能更清楚地显示地图中与
所定义的低发病和高发病地区存在的重要差异)
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0
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的计算结果表明城市中有一个重要
的空间自相关#并与疾病动态传播的流行病学推断
有关)这些数据将有助于查找维多利亚的结核病高
风险地区#从而为构建一个以地区为基础的监测系
统提供指导意见#并有助于确定未来干预的优先人
群;
)此外#我们能够看到城区疾病分布的异质性#
尽管包括很多小的地理区域)这使得对I89@
分析
中聚集性分析所展现的特定群体进行直接干预6
#
O
)
找出结核病的热点地区可以帮助结核病控制规
划对高危人群进行具体的干预)干预措施可包括加
强患者发现,接触者调查和异烟肼预防治疗)巴西
很少在社区开展加强患者发现工作#但最近的一份
研究表明在高发病的贫民窟使用挨家挨户的患者发
现方法可以提高发现水平)尽管在结核病患者的密
切接触者中可发现-k
#
7k
的患者#接触者检查
在巴西仍未被广泛采用#这一点和在其他高危地区
做过的研究相似44:4(
)目前巴西进行这类干预所需
的资源和政治意愿仍然匮乏#尽管在局部地区有成
功的案例)我们的方法可找出可以获益最多的地理
区域和人群)
地理信息系统是一个可用于发展中国家结核病
预防控制的有力工具#并应该用于实时监测和决策
制定)虽然巴西结核病一直流行46
#但我们的分析
着重关注贫穷与结核病之间的关系以及在确定全市
结核病控制措施时需要包括贫困的必要性)即使控
制了贫困的空间分布后#我们仍然发现有高传播的
地区)这意味着即使除去贫困的影响后#仍有导致
疾病发病率升高的因素)因此贫穷并不是结核病传
播的惟一因素)我们没有足够患者个案数据来完全
理解为什么这些地区是热点地区)这可能是未被发
现的暴发增加了发病率#或这些地区存在社会因素
的流行导致传播增加)然而#我们的研究是用这些
方法可以找出需要进一步调查和干预的地点)虽然
卫生部门可以做一些工作来减轻贫困#但检测到结
核病热点地区则可以对这些地区的人群进行有目的
的干预)
"黄飞 译!
何广学 校#
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&,B%,DB#&#+?%
'
T
=, 9*BH$#A[,DE$*
R
.
A,$?#&*3%>,83%,$3,%
/
-00-
'
45
$
51:5OT
!"#$#%&'()*%"+,!-.[
"
..
#!
.[/[3.[15
!
05.5#67%89:8
<*$$,A
R
*3D,3B,%*
$
=*A#D,&<#$+,3 [?&]3:9,
F
*?#
#
U#B"&%#DD,<?,3B?#A!"_+?B#A
#
f3?,$A?D#D@"%r3*+#D,9#3I"?A
S*%*A_
#
@ [#3",&.##(
#
W*3#f3?,$A?%#$?#
#
6O-109#3I"?AS*%*A_
#
[,Q?B*TE,&
$!
i5-
"
777O-(-770TU#Q
$!
i5-
"
777
O-(-46-T,:+#?&
$
+?$*A
!
"#A&
R
T+Q
!论著!
三药固定剂量复方制剂的利福平相对生物利用度
(7E=?9X7H9:=X=9E=H9E9?
V
:@C9@=;
<
9>9898=?6C773GCD
B
@9_7G3G:F7
>:;H98=?9:8@:C;DE=?9:8
(J)JW9Ei83-7
B
:X9=K
$
N
ZJWJ,:;j8
B
D7]3(=;jC7]K
$
MJ$D8
B
3)::YK
P
WJW=
B
=k=3Z
b
D98:K
R
WJ)J(:;73
C:3Wl8G7]K
N
-J'JW7G7EEj83+=C9H=
V
K
N
WJ\9
B
8=3TlC7]K
N
-J(:;=8:3W:C78:
N
$
%89X7CF9G=GZD?f8:;=W7?C:
<
:E9?=8=K%89G=GL:>69;9E>:KW7_9>:,UK
N
U=>DE?=GG7)978>9=F Dj;9>=FK
%89X7CF9G=GZD?f8:;=G7-=8*DjFT:?:FjK-=8*D9FT:?:FjK
P
U=>DE?=GG7 Dj;9>=K%89X7CF9G=G"=>9:8=EZD?f8:;=
G7Wl_9>:KW7_9>:)9?
V
K
R
M:F
<
9?=E)78?C=E
m
,C!
B
8=>9:W:C:87FTC97?:
n
-7>C7?=Cj=G7-=EDGK-=8*D9FT:?:FjKW7_9>:
摘要
!!
背景!先前的一个利福平 '
=[S
(监测性研
究显示!结核病 '
EH
(患者在使用常规的4
药固
定剂量复方制剂 '
4UJ<
(治疗时!
=[S
浓度很
低"因此!我们对该制剂的生物利用度进行研究"
目的!利用健康志愿者研究墨西哥卫生保健系
统中常规使用的4UJ<
制剂相对于参比制剂的=[S
相对生物利用度"
设计!两周期*两序列的交叉研究"
结果!受试制剂和参比制剂的药代动力学参数均
值如下.达峰浓度 '
(
+#Q
(分别为4K14|-K01
%
F
)
+&
和;K;5|-K((
%
F
)
+&
&对于血药浓度:
时间曲线下
面积 '
@f<
(!零 到 最 后 实 测 浓 度 的@f<
'
@f<
0t1->
(分别为15K51|;K66
%
F
/
>
)
+&
和
5OK04|1(K1
%
F
/
>
)
+&
!零到无限大时间的@f<
'
@f<
0t
h
(分别为16K;-|10K((
%
F
/
>
)
+&
和
(OK74|--K4;
%
F
/
>
)
+&
"
(
+#Q
的受试)参比均值比
'
;0k ()
( 为-5K4(k
'
16K44
#
46K10
(&
@f<
0t1->
为-1K-5k
'
17K(1
#
40KO;
(&
@f<
0t
h
为--K0Ok
'
15K77
#
41K5(
("这些结果不符合生
物等效性标准"
结论!受试制剂与参比制剂相比!显示吸收延
迟和=[S
生物利用度明显偏低"含=[S
的常规
制剂只有在其生物利用度评估后可确保与参比制剂
互换!并确保在其使用过程中不出现=[S
浓度明
显偏低的危险时!才能应用"
关键词!相对生物利用度&利福平&固定剂量
复方
在墨西哥#
-00;
年期间#新发结核病 !
EH
"
超过1K6
万例#多药耐药结核病 !
[J=:EH
"
7OO
例#并有近-000
例死于EH
#这说明EH
是一个重
大的 健 康 问 题1
)
EH JYE9
治 疗 包 括 异 烟 肼
!
8.L
",利福平 !
=[S
",吡嗪酰胺 !
SW@
"和乙
胺丁醇 !
G[H
"#以固定剂量复方 !
UJ<
"的形式
服用#从而防止耐药菌株的产生-
)
患者服用=[S
每日剂量为(00+
F
时#其目
标达峰浓度范围为O
#
-7
%
F
%
+&
4
)但是#已报道
该药的血浆浓度变化广泛7
#
5
)有研究表明=[S
的
药代动力学存在个体内和个体间差异5
#
(
)
=[S
的
生物利用度也表现出极大的差异6:;
#并受特异体质
和生理因素的影响#例如吸收部位的R
L
值#
R
:
糖
蛋白介导的外排和胃肠道代谢#以及理化性质和制
剂特点O
#
10
#
11
)
=[S
属于生物药剂学分类系统
!
H<9
"的第&
类药物 !低溶解性,高渗透性"
11
)
生物利用度的变化主要归因于=[S
吸附到辅料上
和=[S
在胃中存在8.L
时的化学不稳定性6
#
1-
#
14
)
只含=[S
的制剂和UJ<
制剂在=[S
生物利用度
上存在显著的差异O
#
17
)
8.L
,
SW@
和G[H
属于
H<9
的第'
类药物或'
%
(
类边缘#因此不存在制
剂不同导致的生物利用度问题15
)
O(
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
先前在墨西哥EH
患者中开展的一个=[S
监
测性研究显示#患者服用含(00+
F
=[S
的不同品
牌的常规4UJ<
!
=[S
%
8.L
%
SW@
"#服药后->
和(>
的血浆浓度O0k
均低于7
%
F
%
+&
)相反#用
参比4UJ<
制剂治疗的患者#其=[S
血浆浓度介
于O
#
1-K6
%
F
%
+&
之间)这些结果导致我们对所服
常规制剂的吸收特点提出疑问)
本研究的目的是测定墨西哥卫生保健系统中使用
的4UJ<
制剂相对于参比制剂的=[S
相对生物利用度)
材料和方法
4UJ<
制剂
参比制剂 !卫非特糖衣片)
#赛诺菲安万特#
墨西哥城#墨西哥"和受试制剂 !墨西哥卫生保健
系统提供的常规品牌"都是含150 +
F
=[S
,
65+
F
8.L
和700+
F
SW@
的片剂)
体外评价
根据美国药典-;
!
f9S
"测定-
种制剂的药
物含量和溶出曲线1(
)溶出度研究用f9S
仪器1
!瓦里安)\60-5
#瓦里安公司#帕洛阿尔托市#
加利福尼亚州#美国"和;00+&
R
L1K-
不含胃蛋
白酶的胃液完成#工作条件为100$
R
+
和46}
)
溶解的=[S
用贝克曼库尔特Jf(50
紫外%可见光
分光光度计 !贝克曼库尔特#丹弗#马萨诸塞州#
美国"在7653+
处进行分析)
相对生物利用度研究
!
实验设计
根据当地医院伦理委员会批准的草案开展该研
究)
1O
名健康受试者接受随机双处理,两周期交
叉双盲研究)双处理之间的洗脱期为6D
)志愿者
根据体格检查,病史,肝功能试验以及常规的血液
和尿液分析进行选择)受试者的平均年龄为-4|-
岁#平均体质量为(OK64|;K5`
F
#平均身体质量
指数 !
H[8
"为-7K75|1KO
)每位志愿者在开始
研究前均签署了知情同意书)排除怀孕和哺乳期妇
女#具有药物不良反应,药物或酒精滥用史的个
体#吸烟者或正在服药的受试者)所有受试者在整
个研究过程中都接受持续的医疗监督)最后#在研
究期间#禁止饮用酒精性饮料或含咖啡因%黄嘌呤
的饮料,剧烈的体力活动#并禁止吸烟)
!
给药方案
在每个实验阶段#禁食过夜后#每位受试者用
-50+&
水吞服7
片参比制剂或受试制剂的4UJ<
片
剂 !
=[S
单次剂量为(00+
F
")志愿者在给药后
4>
和6>
服用清淡的早餐和午餐)给药序列随机化
以减少序列和周期的影响)血液样本 !
4+&
"在服
药后0
,
-0
,
70
和(0+?3
#
1K5
,
-
,
-K5
,
4
,
7
,
(
,
;
和1->
收集在肝素管中)分离血浆#避光保
存在tO0}
至分析)
检测方法
!
LSI<
仪器及条件
P#%,$A
高效液相色谱仪 !
P#%,$A
公司#米尔
福德#马萨诸塞州#美国"#
15-5
型号的多溶剂输
送系统#
616
型号的自动进样器#
-7O6
型号的紫
外%可见光 !
f)
%
)89
"检测器#以及4K-
版本的
H$,,X,
软件 !
P#%,$A
")
根据如下条件完成=[S
血浆浓度的测定16
$
100
%
&
血浆样品用100
%
&
乙腈脱蛋白)混合物涡旋
振荡-0A
#
-0O16~
F
离心-0+?3
#取-0
%
&
上清液
注入色谱系统)用M:%,$$#=S
1O
柱 !
40~150++
#
颗粒大小为4K5 ++
"和M:E,$$#=S
1O
保护柱
!
10~40++
"!
P#%,$A
"完成分析)流动相为磷酸
盐缓冲液 !
0K01[
#
R
L7K5
"$乙腈$甲醇 !
(0j
46j4^
%
^
%
^
"的混合物)流速为0K7+&
%
+?3
#
=[S
检测波长为4473+
)
根据已公布的指导方针进行方法验证1O
)在
8.L
,
SW@
和G[H
存在的条件下评估其选择性)
未发现血浆内源性物质引起的干扰)该方法的线性
范围为0K1
#
-0
%
F
%
+&
!
/
-
l0K;;;;
"#平均绝对回
收率为;;K6k
)日内精密度和日间精密度的变异
系数 !
<)
"均小于5k
#精确度为|5k
)
=[S
定量限和检测限分别为0K1
%
F
%
+&
和0K04
%
F
%
+&
)
=[S
在O0}
可稳定保存41D
以上)
药代动力学和统计学分析
通过非房室分析获得=[S
的药代动力学参
数)将末端对数线性相数据进行对数线性回归分
析#估算消除速率常数 !
!
"#消除半衰期%
1
%
-
!
!
"
用
0K(;4
%
!
计算)达峰浓度 !
(
+#Q
"和达到(
+#Q
的时
间 !
E
+#Q
"直接从个体血浆浓度:
时间曲线上获得)
零到 最 后 实 测 浓 度 的 浓 度:
时 间 曲 线 下 面 积
!
@f<
0t1->
"以及零到E
+#Q
曲线下面积或早期暴露
量 !
,#$&
'
,Q
R
*A"$,
#
GG
"根据线性梯形法计算)
零 到 无 限 大 时 间 的@f<
!
@f<
0t
h
" 根 据
@f<
0t
h
l@f<
0t%
i(
&#A%
%
*
计算#其中(
&#A%
是最后
实测浓度)此外#计算得到的(
+#Q
%
@f<
比值是衡
利福平相对生物利用度O6
!!!
量吸收率的有效参数1;
)
参数(
+#Q
,
@f<
0t1->
和@f<
0t
h
对数转换后
数据的受试%参比均值比用7K1
版本的P?3.*3?3
!
S>#$A?
F
>%
公司#圣路易斯#密苏里州#美国"通
过方差分析 !
@.Y)@
"进行评估)
@.Y)@
用于
评估序列和%或周期的显著性效应 !
*
&
0K05
")如
果受试和参比制剂上述参数均值比的;0k
置信区
间 !
;0k<8
"在O0k
#
1-5k
范围内#则认为受试
和参比制剂的生物利用度等效)
结!!
果
体外评价
-
种药用制剂都满足含量测定和溶出度试验的
要求)溶出曲线见图1
)参比和受试制剂40+?3
后
溶解的=[S
百分数都大于0lO0k
!分别为
;0K-5k|1K4;
和O5K1k|0K7(
")
-
种制剂都属
于快速溶出产品 !
15+?3
内#
0
%
O5k
")
相对生物利用度研究
图-
表示两种制剂的=[S
平均浓度:
时间曲
线)在整个取样过程中#参比制剂的血浆浓度是受
试制剂的7
倍以上)表1
表示制剂的平均药代动力
学参数和统计学比较)我们发现其存在明显的个体
间差异)常规制剂的平均半衰期为-K;7|1K-7>
#
参比制剂为4K(6|1K4->
#具有显著的统计学差异
!
*l0K0-;;
")参比制剂的半衰期值介于其他作者
报道的区间内7
#
-0
)
图A
!
4UJ<
用f9S
仪器1
在100$
R
+
处测得的
在R
L1K-
不含胃蛋白酶的胃液中的=[S
溶出曲线)
溶出曲线以(
片片剂的平均值|9J
表示)
=[Sl
利福平'
4UJ<l4
药固定剂量复方'
f9Sl
美国药典'
9Jl
标准差
图B
!
1O
名健康志愿者服用UJ<
制剂后=[S
平均
浓度:
时间曲线)
V
轴误差表示9J
)
=[Sl
利福平'
4UJ<l4
药固定剂量复方'
9Jl
标准差
表A
!
4UJ<
制剂的=[S
平均药代动力学参数 !
'l1O
"
药代动力学参数参比制剂 受试制剂
平均值|9J <)
#
k
范围 平均值|9J <)
#
k
范围*
值
!
#
>
t1
0K-1|0K06 4(K41 0K0;
#
0K7- 0K-1|0K0; 45K-( 0K10
#
0K7O 0K0777
%
1
%
-
!
!
"
#
>
4K(6|1K4- 4(K0O 1K(4
#
6K7- -K;7|1K-7 7-K-1 1K7-
#
(K5- 0K0-O;
E
+#Q
#
>
-K06|1K11 54K(0 0K((
#
7K00 4K0O|1K75 76K-O 1K00
#
(K00 0K00-7
(
+#Q
#
%
F
%
+&
;K;5|-K(( -(K6; 5K71
#
17K65 4K14|-K01 (7K4O 0K55
#
6K07
&
0K0001
早期暴露量#
%
F
1
>
%
+& 10K0;
$
1KOO
#
-7K76 4K-5
$
0K;O
#
1-K14 0K00-0
@f<
0t1->
#
%
F
1
>
%
+&
5OK04|1(K1 -6K65 4(K77
#
O-K41 15K51|;K66 (4K07 -K7-
#
4-K1;
&
0K0001
@f<
0t
h
#
%
F
1
>
%
+&
(OK74|--K4; 4-K6- 71K(1
#
10;K7 16K;-|10K(( 5;K7O 7K07
#
45K;6
&
0K0001
(
+#Q
%
@f<
0t
h
#
%
F
%
+&
%
%
F
1
>
%
+&
0K15|0K07 -(K5- 0K0;
#
0K-- 0K16|0K07 -5K1O 0K0;
#
0K-7 0K075(
$
中位数
=[Sl
利福平'
4UJ<l4
药固定剂量复方'
9Jl
标准差'
<)l
变异系数'
!
l=[S
消除速率常数'
%
1
%
-
!
!
"
l=[S
消除半衰期'
(
+#Q
l
服用
4UJ<
后的最高浓度'
E
+#Q
l
达到(
+#Q
的时间'
@f<
0t1->
l
零到1->
的血浆浓度:
时间曲线下面积'早期暴露量l
零到E
+#Q
的@f<
'
@f<
0t
h
l
零到无限大时间的血浆浓度:
时间曲线下面积
OO
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
-
种制剂的E
+#Q
差异有统计学意义 !
*l
0K00-7
")受试制剂的E
+#Q
均值为4K0O|1K75>
#
参比制剂为-K06|1K11>
#表示参比制剂比受试制
剂吸收快)
参比制剂的(
+#Q
,
@f<
0t1->
和@f<
0t
h
参数
显著高于受试制剂 !
*
&
0K0001
")参比制剂的
(
+#Q
介于5K71
#
17K65
%
F
%
+&
之间#其中(0k
受试
者的=[S
浓度高于O
%
F
%
+&
)相反#受试制剂的
(
+#Q
值介于0K55
至6K07
%
F
%
+&
之间#这些志愿者
中无一人达到最低目标浓度)
GG
参数在-
种剂型中都表现出最高的个体间
差异#该参数是衡量零到E
+#Q
@f<
的一个指标)
另一个用于测定生物利用度的二级指标是(
+#Q
%
@f<
0t
h
比值#该比值在-
种剂型之间差异有统计
学意义 !
*l0K075
")
@.Y)@
分析显示#序列或周期对任何药代
动力学参数都没有影响 !
*
'
0K05
"#但剂型对
%
1
%
-
!
!
"
,
(
+#Q
,
@f<
0t%
和@f<
0t
h
参数具有显著性
效应 !
*
&
0K05
")用@f<
0t1->
和@f<
0t
h
的受
试%参比均值比计算时#常规制剂相对于参比制剂
的=[S
相 对 生 物 利 用 度 分 别 为-1K-5k
和
--K0Ok
!表-
")
(
+#Q
和@f<
比值的;0k()
明显
超出O0k
#
1-5k
范围#表明受试制剂与参比制剂
的生物利用度不等效)
表B
!
受试与参比制剂用于评价生物等效性的
=[S
药代动力学参数比值和;0k()
药代动力学参数 比值 !
k
"
;0k()
(
+#Q
-5K4( 16K44
#
46K10
$
@f<
0t1->
-1K-5 17K(1
#
40KO;
$
@f<
0t
h
--K0O 15K77
#
41K5(
$
$
$超出生物等效性的限制范围'生物等效性标准为O0k
#
1-5k
)
()l
置信区间'
=[Sl
利福平'
(
+#Q
l
服用4UJ<
后的最高浓度'
@f<
0t1->
l
零到1->
的血浆浓度:
时间曲线下面积'
@f<
0t
h
l
零
到无限大时间的血浆浓度:
时间曲线下面积
讨!!
论
在墨西哥#
EH
治疗仍然是一个重大的公共卫
生问题#迫切需要高质量的药物制剂)在生物等效
性研究中#某一UJ<
制剂凭借其安全性,有效性
及其质量#可作为参比制剂用于评价其他UJ<
制
剂的质量#这已经被认可-1
#
--
)卫非特已被墨西哥
卫生部确定为参比4UJ<
制剂-4
#因此被用作本研
究的参比制剂)
f9S
体外溶出条件无法区分=[S
的释放特
点#
-
种制剂都可满足药典的溶出度要求)在前
10+?3
内#受试制剂的释放速度比参比制剂快
!
*
&
0K05
"#此后#
-
种制剂以相同的速度溶解)
推荐的溶出条件#如0K1.L<&
!盐酸"或人工胃
液和100$
R
+
的转速#可能掩盖生产过程中批次与
批次之间的变化)这是因为=[S
在这些介质中具
有很高的溶解度11
#
-7
)为此#推荐在-
个或4
个
R
L
水平 !
0K01.L<&
以及R
L
为(KO
和7K5
的磷
酸盐缓冲液"开展溶出度研究#以确保一致性#以
及推测含=[S
的UJ<
制剂的质量-7
#
-5
)
在评估许多药物的药用制剂的质量时#溶出度
试验被认为是一个重要的工具)但是#
=[S
溶出
性质与生物利用度关系很小-5
)已经表明#
=[S
制剂即使溶出度满足要求#也不能保证药物吸收良
好#反之亦然-(
)因此#含=[S
的制剂#包括溶
出完全的制剂#会出现生物利用度低的问题#这不
只局限于UJ<A
#也可能发生于单药制剂-6
)
世界卫生组织 !
PLY
"推荐=[S
生物等效
性研究的采样时间为O>
#受试者为--
名-1
#
-O
)本
研究选取了1O
名受试者#这是基于以往的研
究(
#
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#其报道的@f<
个体内差异为1(k
)此外#
在其中某一项研究中#作者将志愿者人数减少至
1-
名#采样时间为-7>
#这并不影响生物等效性
的精密度和评价)因此#我们选择了1O
名受试者
和1->
的采样时间)这一周期覆盖了7
个药物消
除半衰期#并可计算O0k
以上的@f<
0t
h
)这样
就可以证明生物非等效性)
受试制剂的=[S
浓度低于目标范围#并具有
高度差异性)
-
种制剂的平均药代动力学参数具有
统计学差异#但序列和周期对参数不存在统计学影
响 !
*
'
0K05
")
-
种制剂的半衰期差异有统计学意
义#这可能是因为生物利用度较好的=[S
参比制
剂存在饱和代谢)据报道#
=[S
显示非线性饱和
消除动力学40
)高剂量的首过效应饱和#可导致
(
+#Q
的增加比例高于剂量的增加比例)由于肠道R
:
糖蛋白饱和#消除半衰期随剂量明显增加41
)因
此#常规制剂的半衰期较短#可能与药物被吸收的
比例较低有关)
经(
+#Q
,
GG
和@f<
评价显示#常规4UJ<
制剂的=[S
吸收速度和程度显著低于参比制剂
!
*
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物等效性#
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#
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范围-1
)因
此#
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患者监测性研究观察到的=[S
血浆浓度
低于7
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#可能与常规制剂的生物利用度低
有关)
在关于单药和UJ<
制剂的介绍中#记录了
利福平相对生物利用度O;
!!!
=[S
生物利用度良好的高质量制剂和生物利用度
低且变化大的制剂11
#
1-
)生物利用度低且变化大的
制剂已引起世界各地卫生当局的关注#并努力提供
高质量的药用制剂)
令人不安的是#具有生物药剂学质量问题的
EH
治疗制剂已进入市场#例如本研究的制剂之
一4-
)生物利用度降低可能导致治疗失败和耐药突
变菌株的产生#从而严重影响患者和EH
控制过
程17
#
4-
#
44
)
EH
治疗自从引入UJ<
制剂以来#
PLY
和国际结核与肺部疾病联合会 !联盟"建议#只有
接受质量保证程序检验和生物利用度被认可的药物
制剂才能被应用-1
#
47
)因为PLY
尚未确定=[S
生物等效性放弃原则#我们的结果表明#需要继续
开展生物等效性评价研究)
在墨西哥#生物等效性要求在-00O
年进行更
新#以保证常规=[S
制剂的互换性45
)但是#过
去没有一个研究对这个国家生产的抗结核制剂的生
物利用度和生物等效性进行比较)本研究结果表
明#这些产品在进入墨西哥卫生系统前必须开展严
格的评估#以避免生物非等效制剂的应用)
结!!
论
墨西哥4UJ<
制剂与参比制剂的溶出特点相
似#但其=[S
相对生物利用度表现差异有统计学
意义)本研究显示#所研究的常规制剂=[S
生物
利用度差#这是影响结核病成功治疗的一个严重问
题#墨西哥卫生当局必须加以解决)
"金海霞 译!
刘宇红 校#
"本文编辑$张晓进#
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!短篇论著!
日本结核分枝杆菌北京家族株的系统发生学与基因学特征
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=8
摘要
!!
为评价目前在日本流行的结核分枝杆菌的基因
结构特征!对从全日本结核病患者中分离到的-46
株北京家族株进行了系统发生学的研究"与之前来
自于其他国家的报道不同!古老亚型菌株是日本的
主要流行株"成簇分析建立在2@E@:).E=
'日本
防痨协会随机重复序列的可变数目(的基础上!这
种方法可以描述日本结核分枝杆菌菌株的独特的
).E=
方法!结果揭示了现代亚型菌株间没有地
域来源的区别!具有高度的相似性"
2@E@:).E=
方法可能对在经常分离出古老亚型菌株的菌群中进
行系统发生学研究是有价值的"
关键词!结核分支杆菌&北京家族株&
).E=
&
系统发生学
北京家族株是使用不同方法鉴别出的结核分枝
杆菌的一种基因型1
#
-
)尽管有报道表明此型是东亚
的主要流行类型1
#但其也在世界范围内广泛传
播4
)日本处于欧亚大陆的最东端#北京家族株是
主要流行菌株 !占65k
"
7
#
5
)根据其.EU
基因区
域是否插入了89(110
片段#在系统发生学上分为
古老型和现代型-
个亚型(
)目前认为现代亚型菌
株毒力更强#比古老亚型菌株更适于感染人类宿
主)然而#尽管现代亚型菌株在全球范围内分布流
行#但是对日本-
个城市的菌群进行的研究表明#
古老亚型菌株是日本的主要流行菌株5
)
本项研究采用基因分型的方法对从日本全境收
集的结核分枝杆菌分离株进行系统发生学分析#结
果表明日本流行菌株基因学结构具有独特性)
方!!
法
从日本76
个辖区中的7-
个辖区收集了4-5
株
结核分枝杆菌分离株 !附图"
7
$
)每个辖区提供了
没有流行病学关联的4
#
10
株分离株)其中经间隔
区寡核苷酸 !
A
R
*&?
F
*
"基因分型方法鉴别出-70
株
!
64KOk
"北京家族株)
).E=
方法按前文所述)
4
株分离株因为其).E=
分型出现诸如某些
).E=
位点发生多个基因片断的扩增等问题而被排
除)应用计算机程序进行了最小进化树分析
!
[9E
")进化树的构建原则与之前报道的方法相
同5
#
6
)通过创立假设模型重新构建了以2@E@:
).E=
分型方法为基础建立的进化树#补充了菌
群的多样性)
结!!
果
古老亚型菌株在日本的流行
对全部-46
株北京家族株进行了系统发生学分
析)图1
表明-
种基因缺失 !
=J1O1
与=J150
"
发生在亚型的进化过程中5
#
O
)因此它们又可以分为
7
个基因亚群$古老亚型 !
=J1O1
.
i
/",古老亚
$
附图可在本文网络版本获得o6??
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国际结核病与肺部疾病杂志中文版
文本框显示发生在谱系进化中的遗传事件 !三个
=J
区的缺失和.EU
的89(110
插入"的假定时间)
在本研究中我们根据其特定A
R
*&?
F
*%
'R
,A
!相当于
$D-06
缺失"定义北京家庭株)本研究中北京家族株
的分布及比例的分析也进行了描述)
=Jl
地区差异'
89l
插入序列
图A
!
结核分枝杆菌北京家族株的进化树示意图
型 !
=J1O1
.
t
/",现代亚型 !
=J1O1
.
i
/"和
现代亚型 !
=J1O1
.
t
/")采用S<=
方法对此基
因学特征进行了分析 !图1
")古老亚型菌株共1;4
株 !
O1K7k
"#现代亚型菌株共77
株 !
1;K(k
")
全部7-
个辖区中分离的菌株均鉴定出古老亚型菌
株 !资料没有显示")通过=J
分型方法#
=J1O1
!
i
"与=J150
!
t
"菌株不是主要的流行株)此
结果表明古老型 !
=J1O1
.
t
/"亚型菌株是日本
最主要的流行株#这与古老亚型菌株在日本是主要
流行株的假设相符合5
)
近来建立在群体之上的研究表明#日本年轻结
核病患者中分离的现代亚型菌株多于从老年结核病
患者中分离的现代亚型菌株)几十年前日本古老亚
型菌株地域性的流行可能影响了目前菌株亚型的流
行状态#因此有必要对菌群结构动态进行持续的关
注#以正确评价日本现代亚型菌株的流行情况;
)
最小进化树分析2@E@:).E=
簇
我们之后采用[9E
原则 !
H?*3"+,$?BA
#
@
R
:
R
&?,D[#%>A
"对-46
株分离株进行).E=
分型#
以此为基础#重构了系统发生进化树)根据报道#
每一圈对应于).E=
基因分型鉴定的不同类型)
-
个).E=
类型之间的粗线连接意味着它们单位点变异#
细线连接表示双位点变异#虚线连接表示4
个位点变异 !黑色"'灰色虚线代表最有可能的连接两型
之间的相差超过4
个).E=
位点'每个基因型以下的支线代表各自分支#如图所示'现代北京株聚集成树
!灰色阴影区")
=Jl
区域差异'
2@E@l
日本防痨协会'
).E=l
可变数目串联重复序列
图B
!
基于15:[8=f:).E=
全球标准的-46
株结核分枝杆菌北京株的最小生成树
日本结核分枝杆菌北京家族株的系统发生学与基因学特征;4
!!!
每一圆圈对应于).E=
基因分型鉴定不同类型'连接-
个).E=
类型的粗线意味着它们是单位点变异#
细线连接为双位点变异#虚线连接为三位点变异 !黑色"'灰色虚线代表最有可能的连接两型之间
的相差超过三个).E=
位点'每个基因型以下的支线代表各自分支#如图所示)现代北京株聚集成树
!灰色阴影区")无圆圈结点显示进化树重建中产生的假设的类型)
=Jl
区域差异'
2@E@l
日本防痨协会'
).E=l
可变数目串联重复序列
图C
!
基于2@E@:).E=:1-
位点分型-46
株结核分枝杆菌北京家族株最小生成树
国际公认的包含15
个位点的).E=
方法10研究日
本北京家族株的系统发生学结果是可信的5
#
6
)本项
研究中#从-5
个独立的辖区中分离了77
株北京家
族株 !数据没有显示")这些菌株均定位于进化树
上的一个关系密切的分支上#并且与地域来源无关
!图-
"#这项结果与早前报道的结果一致5
)
["$#A,
等建议将).E=
的1-
个位点作为北
京家族株定位位点#特别是因为其为日本流行的主
导分离株7
)鉴于它们的高度多态性从而选择了这
些位点)本项研究以2@E@:).E@
为基础#重构
了[9E
进化树#进而试图了解这一方法能否从系
统发生学方面给予有价值的信息 !图4
")结果表
明#以2@E@:).E=
为基础构建的拓扑树比以15:
[8=f:).E=
构建的拓扑树更加分散#但是现代
北京型菌株在-
种方法构建的拓扑树上都是聚集的
一个分支)结果提示15
个位点的[8=f:).E=
方
法与2@E@:).E=
方法均可以证明现代亚型菌株
在基因学上可能是稳定的)
14
个属于古老亚型
!
=J1O1
.
i
/"#本项研究中最古老的北京家族株
的菌株以分散的方式定位于进化树上#这意味着它
们之间没有明确的基因学关联)上述结果提示对于
已流 行 过 古 老 型 菌 株 的 北 京 家 族 株 群 体 中#
2@E@:).E=
方法对菌型鉴定和进化诠释都适用)
结!!
论
本项系统发生学研究支持了古老亚型菌株是日
本主要流行株的观点)对本研究中的菌株群体采用
2@E@:).E=
方法进行基因分型#经[9E
原则重
构之后#构建了可信的系统发生学进化树#与作为
全球标准化的15
个位点[8=f:).E=
系统相似)
从而可认为2@E@:).E=
系统对日本当地以及经
常分离出古老亚型菌株的菌群进行结核菌基因分型
标准化都是适用的)
"姜广路 译!
刘宇红 审校#
"本文编辑$范永德#
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!科学发展动态!
科学发展系列
耐药结核病#
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编辑
系列:6
截断源头!在资源有限地区减少耐药结核病传播
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摘要
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耐多药和广泛耐药结核病疫情升高的一个重要
原因是病菌的传播与再感染!尤其是当患者同时也
是L8)
感染者时!传播与再感染更加严重"尽管
传统的结核病感染控制措施已经开始广泛实施!但
此策略在高负担国家人群密集地区仍显不足"长期
的证据表明!结核病患者接受有效地治疗后!会迅
速转为非传染性肺结核!反而是非结核病可疑者*
未接受治疗的结核病患者成为传染的主因!因此!
急需尽早发现并有效治疗这些患者"遏制传染的最
重要措施是耐多药肺结核社区治疗模式!相对于基
于医院和诊所的关怀模式!社区模式不仅更经济*
更有效!而且也有利于感染控制"快速识别传染性
病例!尤其是耐药病例!实施有效的完全督导下的
治疗!对控制细菌在社区传播依然非常关键"在传
统的干预手段中!我们使用简单的病人分诊和隔离
策略!需要指出!隔离与诊所空间的设计和建造密
切相关!同时需要考虑自然通风的利弊!简单机械
通风系统!用于空气消毒的紫外线杀菌设备!医疗
卫生工作者医用防护口罩的适合度测试及患者候诊
时佩戴外科口罩"
关键词!院内&耐药性&药物&结核病
本系列其他社论o
)69=8
B
)3Q
耐多药肺结核治疗现状o
是时候保护氟喹诺酮类药物了 国际防痨杂志
055ca.2
q
..
r
o.2.cJ
O6=8
B
QKQ7A S SJ
结核分枝杆菌耐药机制 国际防痨杂志
055ca.2
q
..
r
o.2053.225J
&:CC7EE-K+=
B
87D_-J
结核分枝杆菌传染性K
复制适合度与耐药进化 国际防痨杂志
055ca.2
q
.0
r
o.[/13.[11J
\=8,7D8ZKW=C?98ZKT=E:;98:$)J
耐药肺结核诊断的可信度与快速诊断 国际防痨杂志
05.5a.[
q
0
r
o
.2.3.[5J
)=;987C:$ZJ
耐多药肺结核流行病学$影响因素与病
例发现 国际防痨杂志05.5a.[
q
[
r
o24032c5J
*9786=CG?)K,=X97F+J
耐多药肺结核治疗的临床试验方法 学
o
机 遇 与 挑 战 国 际 防 痨 杂 志05.5a.[
q
/
r
o
/043/2sJ
)69=8
B
)3QK->6==@M-J
耐多药肺结核管理 国际防痨杂志
05.5a.[
q
1
r
o1s03140J
在很多结核病高负担国家#很多耐多药肺结核
!
[J=:EH
"病例是由于细菌在人群聚集环境传播
造成的#如医院,诊所,监狱和其他拥挤的居住环
境)传染造成的新病例产生的速度远远高于目前治
;(
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
疗项目能治疗的人数)据估算#全球仅有不到
10k
的[J=:EH
病例正在接受治疗#约有半数
[J=:EH
患者未接受过任何抗结核治疗#这些患
者主要是由于传染产生的1
)传染源主要是未被发
现或未充分治疗的[J=:EH
和MJ=:EH
患者(((
这是加重全球耐药结核流行的主要因素#尤其是在
L8)
高流行地区)这些评述并非怀疑已被广泛认
同的不规则治疗对选择耐药结核分枝杆菌菌株的作
用#而是强调一旦糟糕的化疗使细菌发生变异#我
们必须及时控制人群聚集场所的病菌通过空气快速
传播)而目前#在医疗机构和社区控制[J=:EH
在空气中传播的主要手段是迅速确诊和有效地
治疗)
同时#在高负担地区#其他非结核病患者,医
务人员和其他工作人员,合并L8)
感染者也会受
到传染和再感染的威胁-
)如果当地医务人员因患
耐药结核病而失去工作能力#将大大削弱结核病和
艾滋病防治力量)因为医务人员担心院内感染#间
接地影响门诊,住院和社区治疗项目的实施4
)最
近美国,南非和俄罗斯召开的一系列关于全球
[J=:EH
危机的报告摘要都对这种情况表示
关注7
)
我们认为#耐药结核病控制是一项长期工作#
不仅需要坚持治疗管理大量病人#同时还需要在社
区和人群聚集地区采取措施控制传染)目前结核病
感染控制指南认为医院与诊所对耐多药和广泛耐药
结核病控制至关重要#并且还认为由于现有诊断技
术的局限#结核病和耐药结核病诊断延迟比较严
重)然而#最近一份在北京召开的耐多药%广泛耐
药结核病高负担国家部长级会议的报告指出#不仅
要尽快敦促广泛开展感染控制工作#并且呼吁尽快
持续实施针对患者治疗的快速诊断方法和社会可接
受的符合成本效益的关怀模式5
)在本篇综述中#
我们认为将快速诊断,有效的社区治疗和实施机构
内的感染控制措施这4
种措施有机结合起来#可以
减少机构内和社区传染#并且对[J=:EH
和
MJ=:EH
流行#特别是L8)
高流行地区#有明显
的控制作用)
传染与再感染的重要意义
设立有效控制耐多药和广泛耐药结核病项目遇
到的最大障碍是实验室能力不足1
#
(
)由于绝大多数
耐药患者缺乏快速诊断和有效治疗#非可疑者在社
区,诊所,医院和其他人群聚集地区都会发生传
染1
)据新修订的 4遏制结核病全球行动计划5估
算#到-015
年有140
万患者需要有效治疗#大多
数患者都来自前苏联国家,印度和中国1
)目前#
耐多药肺结核治疗项目治愈率最高为(0k
左右#
在现有化疗方案的条件下#惟一的改进希望是建立
更有效的治疗管理项目1
#
6
)在广泛耐药或者合并未
治疗的艾滋病毒感染的情况下#治愈率更低O
)
-010
年世界卫生组织耐药监测数据证实既往
未经过治疗的患者中和既往治疗过的患者耐多药率
非常接近#显示传染发生广泛1
)更甚#有一部分
未经治疗的耐多药肺结核患者被错分为 *获得性
的+#而不是 *原发+#也就是说这些患者受到过耐
药菌株的外源性再感染)因此#按照当前的这种分
类方法#耐多药菌株的传染的比例被系统地低估
了)例如#西伯利亚的托姆斯科州一个回顾性研究
结果令人感到出乎意料#初次治疗的感染敏感菌株
的肺结核患者演变为耐多药肺结核的最大危险因素
竟然是曾坚持住院治疗;
)既往接受过治疗的患者#
可以通过诊疗流程直接划为获得性耐药#而不会错
分为初始耐药)
不管在气候温暖还是寒冷的地区#传染和再感
染都是结核流行重要因素)例如#在南非的农村地
区#一个关于致命的快速传染的广泛耐药结核病的
报告已经广为人知#在有多张病床的病房内#广泛
耐药肺结核在L8)
感染的患者中快速蔓延引起了
世界的注意#这种病房在资源有限国家非常常
见10
)在最初报道的54
个病例中#
55k
的病例既
往没有接受过治疗#但有三分之二曾住过院#
O5k
的病例具有相同基因型#显示出传染和再感染
发生)
在南非L8)
高度流行地区#耐多药肺结核外
源性再感染的重要性得到了高度重视)
9*33,3/,$
F
等通过分子指纹技术检测#研究经过一段时间抗结
核治疗#南非煤矿工人中复发结核病的危险因素#
发现5-k
的患者在结束治疗(
个月之内复发#合
并L8)
感染是重要危险因素11
)
L8)
低流行地区#
如中国上海#分子指纹研究证明(-k
的耐多药%广
泛耐药病例来自再感染1-
)
根据结核病流行的动物模型研究#印度的
H#&#A"/$#+#3?#3
等认为在结核病流行区#因为机
体以前暴露于结核杆菌,环境中的分枝杆菌或接种
卡介苗而具有较强免疫力#流行的结核分枝杆菌可
能被耐药菌逐渐取代#再感染成为结核病传染的主
要渠道14
)传染或再感染取代了体内结核菌复燃或
依从性差#成为耐多药%广泛耐药结核流行的至关
重要的原因)如果传染成为流行的主因#就必须尽
减少耐药结核病传播;6
!!!
快采取诊断,治疗,减少住院,增加院内感染控制
等有效措施#来控制疫情的蔓延)
非结核病可疑者及耐药病例的重要性
大多数针对机构的结核病感染控制指南非常关
注已确诊的患者和已经开始治疗的结核病可疑者#
而更多的危险则来自非可疑者和未治疗患者17
)有
关非可疑者#特别是其中有关耐药的数据#目前知
之甚少)然而#
P?&&?3
F
>#+
等通过在秘鲁利马一
个综合医院的女性患者内科病房的-50
名患者进行
结核病筛查发现#
70
例培养阳性患者中#包括-(
例 !
(5k
"涂阳患者和14
名 !
44k
"非结核病可
疑者15
)
70
例涂阳患者中包括了O
例患者患有耐多
药肺结核 !其中有(
例非结核病可疑者#
4
例是涂
阳患者")这些非可疑者没有经过结核菌和耐药性
的快速诊断,也没有接受有效治疗#因此这些患者
还在持续的传染其他人)
治疗对结核病传染的作用
印度马德拉斯采用不住院治疗患者#研究显示
与住院治疗相比#无论在治疗期间#还是通过5
年
随访#在家治疗均不会增加同屋居住者的感染或患
病风险1(
)其他的流行病学研究也证实在社区治疗
肺结核的安全性#并且证实了涂片阳性和培养阳性
与治疗过的患者传染性之间不存在关系16:-0
)然而#
关于治疗对结核病传染的作用的最直接的证据还是
从动物实验得到的#哨点豚鼠模型#一个设计得比
较好的定量描述结核病传染的模型#让豚鼠直接吸
入从实验性结核病房排出的空气)
(0
年前#
=?&,
'
的第一个研究证明了#从新涂阳患者开始得到有效
的抗结核治疗开始#所有豚鼠就停止被感染了#而
当痰涂片阳性耐药肺结核患者开始无效的治疗时#
感染再次开始-1
)
=?&,
'
和他的同事用另一个长达
-
年的研究治疗迅速降低传染的作用$敏感结核分
枝杆菌的涂阳肺结核患者开始治疗后#相对于未治
疗的患者#仅有-k
具有传染性--
)近期#
GAB*+/,
等利用相同的设施在秘鲁合并L8)
感染的患者中
重复了上述实验#虽然全部共有;6
名结核病患者
!都是敏感肺结核和耐多药肺结核患者"#但研究发
现;Ok
的豚鼠被感染是由于暴露在其中的;
个非
可疑者或未被有效治疗的耐多药肺结核患者-4
)仅
有4
名因不良反应推迟治疗的敏感肺结核患者感染
了4
只豚鼠)耐药性确诊延迟意味着世界上很多患
者正在采用无效的方案治疗#并且不断散布结核分
枝杆菌)
我们还能做什么%
社区治疗
预防结核传播的干预措施需要出台针对各级医
疗机构的国家政策-7
)同时必须实施快速诊断)另
外#需要国家出台政策确定耐药结核病患者采用医
院,诊所,社区或者4
者相结合的模式接受治疗管
理-5:-O
)尽管有些病人从社会学角度和医学角度需
要医院才能救治#特别是在农村地区)在秘鲁,莱
索托,巴基斯坦的卡拉奇等不同的地区积累的经验
证明#通过加强治疗依从性#可以带来很好的临床
改变和感染控制效果-6
)决定在何处进行耐药结核
病治疗是个复杂的任务(((经常受到国家,地区和
本地社区政策,既往的实践,医院受到的支持,对
不同环境中传播的相对危险度的看法等)然而#项
目设计通常没有考虑到传染在疾病流行中的作用#
尤其在L8)
高患病率地区-;
)到-015
年约140
万
耐药患者需要治疗#可能造成在初始(
个月治疗期
间#医院没有足够的床位)因为需要完成1O
#
-7
个月的疗程#所以患者出院后非常有必要进行有效
的患者随访#同时增加规范化社区治疗管理的经
费)这种做法符合成本效益#即使不能改善治疗转
归#也可以极大减少住院和医院相关的传播40:4-
)
针对机构的干预措施
广泛采用的结核病感染控制标准措施包括行政
干预,工程和环境手段以及呼吸防护44
)上述措施
已经在最近PLY
关于结核病的感染控制策略和
现有的针对机构的文档中详细描述#这些文件将于
近期更新-7
#
47
)希望了解详细情况的读者可以查询
上述资料#也可以下载美国<J<
的指南#后者主
要面向低患病率,富裕地区44
)
上述措施主要是由一个赋予行政权力并受资助
的多学科的结核病感染控制团队拟定的)目前#这
个团队承担了机构内结核病传播风险评价,政策开
发,方案实施及监测实施过程与结果的职责)在高
风险地区#评价感染控制的最主要指标是#机构内
年活动性肺结核发生率#可以用于医生,护士,实
验室工作人员或者监狱工作人员#这个指标相关性
好#并且稳定-
)如果机构工作人员保护措施得当#
这个人群的传播应该少于病人,犯人和其他机构内
常驻人员的传播)
行政手段通常认为是最廉价并且有效的干预手
段)在本综述中已经强调了这个手段#比如采用快
速诊断技术和有效的社区治疗#都属于行政决策)
;O
!!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
不论是从治疗效果还是防止传播方面#这个手段都
是最有效#并且符合成本效益的)传统的行政手段
着重于通过抗酸染色早期发现咳嗽的患者中的结核
病患者#以及尽早将结核病可疑者与工作人员和其
他患者隔离开)由于具体情况不同#建筑物改建或
新建对有效的控制空气传播疾病都是很重要的-7
)
下面的例子来自海地#展示了有效的社区治疗,建
筑设计,快速而基本的诊断检测,分诊和隔离策略
的联合应用)
分诊和隔离策略(((来自海地的范例
海地是西半球最贫困的国家#而且结核病和艾
滋病在人口中比例相当高45
)自O0
年代起#在中
央平原地区开始了一个由非政府组织管理的结核病
与艾滋病社区治疗项目#该项目采用门诊治疗与医
院的基本医疗相结合的方式#为广大山区迁移农民
提供免费医疗服务)这个项目率先实行结核病与艾
滋病社区治疗#通过培训社区卫生人员每天1
#
-
次访视患者#确保治疗依从性#同时监测治疗进展
和不良反应)项目还为社区提供就业机会#通过这
种方式治疗结核病和艾滋病取得了良好的效
果4(
#
46
)因为大多数结核病均在社区接受治疗#仅
为患有并发症或合并症的患者提供住院治疗)本项
目用-0
多年时间证明了在乡村地区使用基本的分
诊与隔离的策略是可行的4O
#
4;
)
分诊需要结核分枝杆菌抗酸染色和L8)
快速
检测技术)当咳嗽或者患有其他呼吸系统感染的患
者需要入院时#不管L8)
检测结果如何#如果抗
酸染色痰涂片阴性将放在综合病区)将L8)
阳性
患者置于综合病区的原理是所有有症状的结核病可
疑者已经接受了痰涂片镜检#基本可以排除传染
性)并且#所有的结核病可疑者将接受治疗)有呼
吸系统感染症状的患者#如果痰菌阳性而L8)
检
测阴性#会被转移到专门的结核病诊疗帐篷中)帐
篷内通过自然通风和固定的紫外线杀菌设施加强消
毒)最终#有呼吸系统感染症状,痰菌阳性且
L8)
阳性的患者被分配到(
个简单的隔离室)隔
离室内采用换气扇确保气流只能流入#通过屋顶紫
外线杀菌灯进行强化空气消毒)这些房间还被用来
隔离痰菌阳性的耐多药肺结核可疑者#避免传播给
其他结核病人和工作人员 !图1
")
这种简单的分诊与隔离系统有几条局限性#而
且不一定适用于所有地区)痰涂片检测并不是结核
病及其传染性评判的金标准#培养阳性中仅大约
50k
的涂片检测结果也是阳性#这些培养阳性患者
都具有传染性)在L8)
感染者中#这个比例更低)
尽管涂阴患者貌似不能传播结核菌)从经验上说#
在耐药低流行地区#已知的结核病患者和可疑者通
过治疗可以减轻痰涂片的限制)实施这种分诊与隔
离的前提是当地具备快速抗酸染色和L8)
检测能
力)因为隔离室数量较少#这个方案比较适合多数
未感染L8)
的结核病患者或者耐多药率低的地区)
在撒哈拉以南非洲#
L8)
感染率和耐多药率非常
高#需要截然不同的分诊方案和更多隔离设施)在
那样的地区#减少住院#采取以社区为基础的治疗
方式更合理)
图A
!
基本分诊与隔离策略#海地
EHl
结核病'
L8)l
人类免疫缺陷病毒)本文所有图片均可在
>%%
R
$%%
dddT?3
F
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%
B*3%,3%
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%
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%
#$%00007
在线浏览
减少耐药结核病传播;;
!!!
在资源有限地区&针对耐多药肺结核
感染控制医院与诊所的设计
尽管未被证实#人们通常认为#多数结核分枝
杆菌传播是在室内#因为室外环境可以充分稀释污
染空气)过于拥挤的医院病房会增加结核分枝杆菌
传播的风险#原因有二$病房内大量的病人会增加
接触传染源的机会#也增加其他患者的暴露)在秘
鲁利马进行的关于医学生皮试阳转的一个尚未发表
的研究#
@BB?3,&&?
等报道了在医院临床实践的医学
生#工作于1(K-+
4
%床的房间具有-5K5k
阳转风
险#而工作于71K7+
4
%床的房间仅具有1-K6k
阳
转风险70
)这两家医院都为具有高结核病风险的城
市贫民服务)房间较大的医院天花板非常高#并且
具有非常高的窗户#自然通风非常充分 !图-
")
图B
!
具有典型的高房顶和高窗户的
医院病房#秘鲁#利马
房间较小的医院#天花板低#仅有少数小窗户#也
基本没有有效的机械通风系统)
建筑和工程培训在空气传播疾病的感染控制中
的需求与日俱增)设计过程开始时必须要深入了解
工作流程,患者就诊量和气流方向#考虑到高风险
和低风险区#了解当地气候和资源限制)下一步#
设计一个草图#将如何重新布置,修缮和建设的想
法表达出来)草图不是为了给建造商提供一个详细
的设计#仅仅是一个框架#还需要为工作人员设置
其他设施)如果草图得到通过#就可以着手绘制建
设图纸了 !图4
")下面是两个最近修缮和建设实
例#建筑师确实了解资源有限地区的工艺水平)
图C
!
海地的新综合医院#针对空气传播的
感染控制做了改进
在莱索托#另一个耐多药肺结核和L8)
基于
社区治疗项目#将小医院改建用作住院和门诊治
疗)因为莱索托是山区国家#气温较低#自然通风
不可行)通过一个简单的机械通风系统确保空气流
通次数#并和维修商签订协议#定期保养)也使用
了紫外线消毒设备 !图7
")
图D
!
莱索托通过签订服务合同维护简易机械通风系统#同时具备分诊与隔离能力
100
!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
在巴基斯坦卡拉奇#仿照秘鲁模式建立了一个
新的诊所#用于耐多药肺结核的社区治疗#这个诊
所包括门诊治疗中心和实验室)设计采用了带天棚
的候诊区,新的患者诊疗路径和自然通风的建筑结
构#使用金属堆栈通过太阳加热#使建筑物内空气
产生额外升力 !图5
")
图E
!
巴基斯坦#卡拉奇#梧桐医院#新的耐多药
肺结核诊所与候诊区的设计图与效果图
在资源有限地区采用自然通风的优缺点
气候温暖的地区可以利用其优势#在大多数月
份可以设立户外候诊区,带天棚的走廊和开窗通
风)一些采用二氧化碳作为指示气体的研究表明#
开窗通风与不开窗相比室内空气交换率非常高71
)
机构设计规划人员都很愿意采用自然通风的方式#
但必须了解自然通风也有其局限性)第一#有效的
自然通风方式不一定就是打开窗户那么简单)了解
在不同气候条件下和一天的不同时段的气流量和方
向非常关键)开闭内层门的效果也需要加以考虑)
PLY
最近出版了一本复杂且基于证据的医疗机构
空气感染控制自然通风指南7-
)指南推荐了平均每
小时换气次数的最低值#考虑到了不同环境的波
动$新建或改建空气传播传染病隔离病区应达到每
位患者1(0I
%
9
'综合病区与门诊部最小为每位患
者(0I
%
9
'走廊和临时场所达到-K5I
%
9
1
+
4
#不
需要考虑患者数)气流方向应设计成从传染源流向
室外)如果自然通风不能达到上述要求#就需要机
械通风或者混合通风)我们建议在房间上部设置空
气灭菌消毒装置作为自然通风的补充#特别是在夜
晚或者寒冷的季节必须关窗的时候74
)
在资源有限地区在房间上部设置空气灭菌消毒装置
的利与弊
除了自然通风以外#没有其他工程技术手段比
在房间上部安装紫外线照射空气消毒装置 !
f):
Z8
"更有效77
)在寒冷气候条件下#相比自然通风
和高流量机械通风装置#这也是最适合的方式)然
而#
f)Z8
经常被误解和被不正确安装)杀菌照射
通常用于以下4
种环境消毒$
1
"直接#无遮盖的
空气消毒'
-
"通风管道内消毒或室内空气净化'
4
"房间上部空气消毒)在东欧地区#无遮盖的杀
菌紫外线 !
f):<
#
-573+
紫外线"被用作无人占
用时整个房间的消毒#但它并不适合预防结核菌传
播控制#因为$
1
"尚无证据表明#结核分枝杆菌
一旦在物品表面附着#还可以再次变成可以抵达肺
泡的微粒#并悬浮起来'
-
"紫外线不是一种理想
的表面去污方式#因为很多阴影区表面是照射不到
的'
4
"当存在传染源时#空气消毒对保护屋内的
人最有效75
)
f)Z8
通风管道中可以减少病菌的再
次循环#对减少房间内或病区内的传播没有太大作
用)在一个设计良好的空气净化中的f)Z8
可以
有效对流入其中的空气进行消毒#但对房间内整体
消毒效果影响受到每小时无菌空气换气当量或 *洁
净空气产生速率+这一指标的限制7(
)小型空气净
化装置的 *洁净空气产生速率+很低#经常挂在走
廊或病房的墙壁上#除非房间很小#否则几乎没有
作用)这些仪器通常被标榜为简单,快速的结核病
传播控制方式#给人虚假的安全感和毫无意义的降
低危害作用)采用滤膜过滤式空气净化器#带杀菌
灯或者不带的#也是同理#受上述洁净空气产生速
率的限制)
相反#固定的房屋上部f)Z8
可以为一个大
房间内的空气一次性消毒76
#
7O
)机械通风难以完成
房间下方空气消毒#可以采用慢速风扇进行垂直空
气混合#以完成有效消毒7;
!图(
")
近期的南美洲和南非医院的对照研究表明10
#
-0
个 *每小时房屋换气次数+ !
@<L
%
>
"#具有
60k
#
O0k
的杀菌效率 !灭活结核病患者排出的结
减少耐药结核病传播101
!!
图F
!
房间顶部紫外线消毒杀菌装置
核菌气溶胶"
50:5-
)这些结果高度依赖安装的技术细
节$特别是#房屋上部平均紫外线通量 !接收到各
照射源的辐照剂量"和垂直空气混合量7;
)
目前推广房屋上部f)Z8
有两个技术壁垒)
第一#
f)Z8
技术不属于任何一个专业条例)建筑
师,工程师不会学习到如何使用f)Z8
#也是因为
这个领域尚未充分发展)建筑师和灯光设计师都对
它的使用非常陌生)继续在国际上培训一批能够使
用这项技术的工程师和建筑师)为此#
f)Z8
专家
们必须依据最佳文献证据#建立国际标准)目前进
行了初步尝试#但仅限于国内#即美国国立职业安
全与健康研究所出版了一个标准#然而此标准关于
剂量指南的部分难以实施54
)该标准推荐房屋上部
平均紫外线通量应该达到40
#
50
%
P
%
B+
-
#但是
难以在安装之前预测这个指标#而对安装后平均紫
外线通量又没能建立一个标准方法)另一个常用的
经验规则是为每平方米地板提供1KO6P f):<
照
射)南非医学研究委员会也开发了一个使用房屋上
部f)Z8
的指南 !
>%%
R
$%%
dddTA#>,#&%>?3C*T*$
F
%
%/
%
F
"?D,&?3,AT
R
DC
")为了使安装安全有效#需要
一名有经验的顾问和一个可以检测f):<
剂量的
f)
检测仪)世界健康服务提供在线 !
ZLJ*3:
&?3,T*$
F
"也有很多关于结核病感染控制的免费建
议和资源#包括如何找到有经验的空气消毒国际
顾问)
另一个壁垒是资源有限地区缺乏高质量,低价
格的f)Z8
设备57
)如果建立详细技术规格#应鼓
励当地制造商生产f)Z8
#并且接受大学,卫生与
安全机构的标准测试)设备应符合在当地和所在地
区的标准)
-573+
波长的紫外线 !
f):<
"
紫外线安全使用是最后一个障碍)现代杀菌灯
主要产生-573+
紫外线辐射 !
f):<
"#并产生少
量臭氧)即使剂量很小#空气中没有任何保护的微
生物也会很快被-573+
紫外线杀死#人类暴露时
主要被最外层死皮组织吸收#很少辐射会被真皮层
或晶状体吸收55
)因此#暴露在阳光时#长波紫外
线会造成皮肤癌和白内障#而杀菌紫外线很少发
生5(
)
-
个最近发表的研究表明房屋上部f)Z8
对
房间内的人具有很小的危险56
#
5O
)最近也发表了紫
外线维护数据--
)维护需要经常用酒精擦拭紫外
灯#并定期更换紫外灯)与通风同时进行时#让有
经验的公司定期来进行维护#确保效率)
在资源有限地区使用呼吸防护装置的利与弊
传统认为#呼吸防护就是指使用呼吸器 !不是
口罩"#呼吸器是是专门设计用来保护佩戴者免受
带菌飞沫等空气传播危险因子的)外科口罩便于佩
戴,价格便宜#虽然也覆盖口鼻部#但不是设计用
来保护佩戴者#而是为了防止佩戴者向外科手术室
内喷出较大飞沫)尽管效果并不明确#外科口罩也
被用于减少结核病与流感患者产生的可吸入颗粒)
目前应用最广泛的呼吸器是美国.;5
标准和欧盟
UUS-
标准的)可抛弃呼吸器由多种形状 !杯状或
鸭嘴状"与尺寸的面部滤膜#两根用于保证脸部密
封的橡皮带#与防止从鼻部漏入空气的可塑形的鼻
夹构成)美国疾病预防控制中心提供了一个有效呼
吸器的指南>%%
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%#此网站主要面向资源丰富的低患病率地区)
呼吸器在资源有限地区使用有很多障碍)首先
呼吸器佩戴并不舒适#不适合长时间连续佩戴#但
来自已知和未知的传染性病人和可疑者的风险是无
处不在的)为了使佩戴效果最佳#每个佩戴者都应
该进行适合度测试)使用标准的适合度测试工具与
操作规程#这些规程容易掌握和现场使用#但不需
要经常测试)为了佩戴合适#应该配备多种型号和
尺寸的呼吸器#因为没有一种型号和尺寸是可以适
合所有人的)所有这些都需要相应的经费与培训)
在高负担地区#每只呼吸器经费从1
美元到-
美元
不等)经常听到这样的问题 *一个可抛弃呼吸器可
以使用多久&+专家的回答是 *只要结构完整无损#
10-
!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
想使用多久都可以+#同时指出最大的局限性在于
橡胶带的老化#造成脸部密封不紧密)橡胶带松弛
得非常快#取决于带子的质量与佩戴次数)
为了降低成本#莱索托的耐多药肺结核与
L8)
治疗项目试点使用了多种非抛弃型橡胶带呼
吸器)这些呼吸器也使用良好)一个非抛弃型呼吸
器的价格约为抛弃型呼吸器的10
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倍#但通过
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1-
个月更换一次滤筒#便可无限次使用)起
初打算使用图6
所示的彩色工业用呼吸器#但考虑
到可能会令患者恐惧#影响医患间沟通#放弃了这
种考虑)然而#工作人员觉得患者都很快适应了他
们的奇怪打扮)尽管沟通起来更加吃力#但许多员
工选择一直佩戴呼吸器#因为这些呼吸器更舒适#
感觉对耐多药%广泛耐药肺结核保护效果更好)如
果选择过滤桶密闭的型号#可以很容易地清洁其表
面)总的来说#在资源有限地区#需要专门为医疗
设计更好的非抛弃型呼吸器)理想的话#外观上更
适合医疗使用并且更容易进行交流)
图G
!
莱索托#卫生伙伴耐多药肺结核医院#
日常使用可抛弃型与可重复使用型呼吸器
结!!
论
我们认为应在耐药结核病宣传中不断地强调感
染与再感染问题#及时堵住源头)应该为感染了耐
药菌株的患者提供有效的治疗#通过症状筛查早期
发现,分诊,快速确诊并转入督导化疗#这是减少
医院,诊所和社区中传播最关键的策略)推广社区
治疗#取代在医院与诊所治疗#为社区提供必要的
基础设施#也是减少机构内传播的有效策略)在社
区采用培训后的工作人员进行有效治疗#可减少其
在社区的风险)为等待区和综合病区的非结核病可
疑者提供及时监测,分诊与快速确诊和推断性治疗
也是重要策略之一)建筑物的设计应考虑预防空气
传染病在病人与医务人员中传播)分诊,快速确诊
与隔离对于广泛耐药患者尤其重要#因为尚无办法
对其进行快速有效治疗)根据当地具体情况,自然
通风,机械通风和紫外线空气杀菌消毒都可以减少
非可疑者与未充分治疗的耐药患者的传播风险)采
用正确佩戴的呼吸器进行呼吸防护#这是保护医护
人员的最后一道屏障)尽管单独采用任一方法都是
不完整的#呼吸防护仍然为上述讨论划上一个
句号)
"赵津 译!
何广学 审校#
"本文编辑$范永德#
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耐多药肺结核治疗失败的定义
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根据世界卫生组织 4耐药结核病规划管理指
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1
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-
#耐多药肺结核 !至少同时对异烟肼和利福
平产生耐药"治疗转归中对 *失败+的定义为$
*在最后1-
个月的治疗中#
5
次培养中-
次或-
次
以上培养为阳性#或者最后4
次培养中任意一次出
现阳性#被定义为治疗失败)如果临床上因治疗效
果差或不良反应#而决定提前终止治疗#也被定义
为失败+)江振源和他的同事4 指出#这个治疗失
败的定义无法前瞻性地用于临床病例管理#也就是
说倘若患者痰保持阳性#根据这个定义无法判断究
竟是哪个月应该宣布治疗失败)并且#这个定义没
有考虑到修改无效化疗方案#医生对此定义可以有
不同的解释)江振源等4 支持队列分析的原则#建
议$如果患者在耐多药治疗中由于痰菌未阴转而更
改方案#应被判定为治疗失败#并重新登记为 *既
往接受过二线药治疗的耐多药肺结核+)上述定义
的另外一个不足是#此定义完全根据培养结果#没
有考虑到临床进展和痰涂片结果的转化#并且没有
考虑到一次孤立的培养阳性常常是由于菌种鉴定或
实验室误差造成的假阳性7
)
国际防痨和肺部疾病联合会 !
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"组
织了专家工作组探讨耐多药肺结核治疗失败的定
义)经过;
轮的修改#专家工作组提出以下建议$
由于以下原因需要更改化疗方案 !更改方案中
-
种或-
种以上药物"或者终止治疗的情形应被定
义为耐多药肺结核治疗失败$
1T
既往未使用过二线药的患者在治疗(
个月
时,既往使用过二线药的患者以及广泛耐药肺结核
!
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"患者在治疗1-
个月时#缺乏细菌学反
应且临床改善差'
-T
既往未使用过二线药的患者在治疗至少(
个
月后,既往使用过二线药的患者在治疗1-
个月时#
在初始反应之后#细菌学逆转并伴随临床恶化'
4T
药物不良反应)
注意事项$
1T
缺少细菌学反应是指在治疗(
个月或最晚
1-
个月痰培养未阴转#和 !或"涂片阳性等级未
下降)
-T
细菌学逆转是指在初始阴转后#出现连续
-
次痰涂片或连续-
次培养阳性)在初始阴转后#
如果仅有1
次孤立的痰涂片或培养阳性#而不伴有
临床恶化#则不是治疗失败的充足证据)
4T
因为药物不良反应替换单药不能被认为是
治疗失败)
如果治疗转归定为 *失败+且需要开始不同方
案的治疗#则病人应在耐多药登记本重新编号,分
类,登记)
上述治疗失败的标准和确定失败的时间是根据
专家的意见提出的#因此难免主观#需要进一步研
究来加以验证)在目前阶段尚缺乏足够证据#不能
正确制定出完全定量的标准#因此在定义中提出定
性标准#将有助于制定相应的研究计划)在未来取
得足够的证据后#治疗失败的定义标准应被进一步
修订)
宣布治疗失败的时机的选择需要在-
个方面权
衡$既不能轻易放弃一个方案#因为可用于治疗耐
多药的药物种类非常有限'也不要延长使用一个无
10(
!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
效方案#因为可能会扩大患者的耐药谱)由于种种
原因#以前从未使用过二线药物的新耐多药结核病
人#以及既往使用过二线抗结核药的病人或是广泛
耐药结核病人#宣布治疗失败的时机应该是不同
的)据报道#大部分治愈的耐多药肺结核患者在(
个月痰菌阴转5
#
(
)对于从未使用过二线药的耐多药
肺结核新患者来说#早宣布治疗失败可避免耐药谱
扩大#可以为后续的治疗保留药物)而对于既往使
用过二线药的耐多药肺结核患者和广泛耐药患者#
一般来说转归不太乐观#需要长时间治疗才能实现
阴转6:11
)对于他们来说#这很可能是最后一次治
愈的机会)
引入痰涂片镜检结果可以避免没有随访检查结
果就判断失败的情况#因为在实际工作中#很多项
目不能提供高质量且规律的痰培养随访检查)此
外#涂阴是孤立的培养假阳性所特有的)此提议的
定义不需要采用昂贵,复杂#且延迟时间长的指纹
技术宣布判断治疗失败)
在耐多药治疗中经常出现药物不良反应#这导
致方案中与不良反应有关的药品被停药1-
)停止使
用那些造成严重不良反应或者产生威胁患者生命的
不良事件的药品是合理的)然而#对造成轻微不良
反应的药品不应该很快停药'在消除患者疑虑的同
时#使用减轻症状的药物可以增强患者耐受性)建
议不要将因不良反应替换1
种药物定义为治疗失
败'而需替换-
种或-
种以上药物建议定义为治疗
失败#因为此时方案可能已经不起作用了)
此提议的失败定义需要在全球水平#如遏制结
核病合作伙伴,耐多药肺结核工作组作进一步讨
论#以达成国际共识)
"赵津 译!
刘宇红 审#
"本文编辑$郭萌#
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05.5#67%89:8
!通信!
药物驱动的依赖和剥夺效应可以作为结核患者治疗的工具吗%
W>*3
F
等发表了关于利福平依赖型%增强型多
耐药结核这一不常见的现象#引起大家高度兴趣1
)
但是#我们并不完全同意作者提出的观点)我们认
为结核分枝杆菌菌株可以成为利福平依赖菌#当剥
夺药物之后菌株会死亡#因此可以发展出新的化疗
策略控制结核病#尤其是耐药性结核病)
我们之前提出了增强对药物的依赖#当剥夺化
疗药物之后将造成对药物的饥饿这一概念#可以在
肿瘤学上作为一项化疗策略使用)将这样的现象命
名为药物驱动的依赖和剥夺效应 !
7J:G
"
-
)这一
概念应用在肿瘤学上的例子如节拍化疗#即是建立
在长期每天使用低剂量化疗药物的基础上的4
)因
此#癌细胞在慢性暴露于抑制有丝分裂的药物如
R
#B&?%#Q,&
或?3B$?A%?3,
的情况下#可以诱发对抗
癌药物产生依赖的克隆细胞#此类细胞在抗癌药物
存在的条件下才能维持正常的生长)另一方面#一
旦去除药物#此类细胞即会死亡)
这个模型可用于感染性疾病领域#特别是可以
用于结核病#可以用类似的方式解释7J:G
的原
理)根据达尔文原则#在给定的环境中#那些能够
将环境障碍 !如抗菌素"转化为复制动力的的细菌
克隆#将会有非常重要的生存优势)因此#当治疗
人类的感染时#经过一段时间的化疗#大部分存活
下来的细菌成为对化疗耐受的细菌#因而能够存活
并复制)可以将化疗结果由生长障碍 !敏感菌"转
化为中立 !耐药菌"以至于帮助改善生存 !依赖
菌"的细菌则有最强大的适应性)对这些细菌可以
通过去除依赖的药物来进行消除)
W>*3
F
等的报道
表明了这一现象1
)
与之矛盾的现象是#延长细菌接触抗菌素的时
间是使细菌发生耐药的一个工具)因此#在细菌转
化为耐药菌的过程中#存在由于复制和 !或"耐药
增强导致疾病恶化的风险)从而可以假定药物依赖
性菌落产生之前必须有耐药菌存在的状态)当联合
应用几种抗菌药物时#可以创造反复的杀伤,耐
药,依赖,饥饿状态#从而克服出现一过性耐药的
状态)
结核患者中#感染的缓慢发生 !进化"以及对
长期治疗的需要均利于这种7J:G
模型的建立)有
报道显示#利福平依赖性结核分枝杆菌在没有利福
平的培养基中的生长延迟了4
周#并且诱发了细胞
壁发生损伤的非正常细菌克隆出现7
)在其他细菌
的研究上#
J#//A
等报道了依赖利福平的大肠埃希
菌的出现5
)尽管没有在动物模型中证实利福平依
赖模式(
#但是在1
例病人中显现出的7J:G
现象提
示了应用于7J:G
模型进行临床治疗的可能性)
我们需要进一步的体外实验,动物实验以及后
续人群中的临床实验来证实我们的假设#并证实应
用7J:G
控制除利福平依赖性菌株之外的疾病的
前景)
回!!
复
感谢@3D$c
博士和S#A
b
"?,$
博士对我们这篇
文章 *利福平依赖型%增强型多耐药结核病+
1 的关
注与评价)他们通过在肿瘤学研究中的观察#假设
存在药物驱动的依赖和剥夺效应 !
7J:G
"#据此推
测在控制结核病和耐多药结核病中#可以通过去除
利福平的方式建立新的化疗策略-
)然而我们不支
持这样的推测#原因如下$
首先#尽管在缺乏利福平的培养基中#利福平
依赖型%增强型耐多药结核分枝杆菌生长状态不良#
但是细菌并没有死亡)尤其是很多观察到的菌株并
没有严格的建立起对利福平的依赖性#而是表现出
利福平引起的生长增强)例如#细菌在无利福平的
情况下依然生长#只不过不如在含利福平的环境中
生长良好而已)必须强调的是#在我们对于特定病
例的报告中#病人去除利福平后治愈并不单纯是化
疗方案中去除利福平的结果#而更可能是由于化疗
方案中去除利福平之后#添加其他二线抗结核药物
引起的灭菌效果)
其次#在实践中不可能按照@3D$c
博士和
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博士的推测制定如下的化疗策略$首先使
细菌产生对利福平的耐药#并转化为利福平依赖
菌#然后通过去除利福平引起细菌对此药的饥饿#
最终造成细菌的死亡)这是因为在结核化疗中不会
单独应用利福平#我们甚至不清楚在大多数接受化
疗的病人中细菌是否会发生对利福平的依赖)现实
的情况是#当检测出对利福平耐药时#化疗方案会
10O
!!
国际结核病与肺部疾病杂志中文版
去除利福平#而不是持续应用直到诱导出毒力更强
的利福平依赖菌#进而因去除利福平引起细菌
死亡)
第三#尚不清楚利福平依赖型%增强型耐多药
结核分枝杆菌出现的频率#在接受抗结核化疗并且
成功治愈的多数病人中#此类细菌的出现可能不常
见)即使在发生耐药的病人中#也不是所有的细菌
都能发生对利福平的依赖和生长增强现象#因为我
们对诱导产生利福平依赖型%增强型耐多药结核分
枝杆菌的环境并不了解)此类细菌的出现可能是因
为环境中持续存在的利福平压力#也可能是因为特
殊的菌株和宿主因素导致)上述因素难以控制#而
且此类细菌的产生也难以预测#所以将此推测应用
于目标明确的结核病控制策略中是不可能的)
最后#药物驱动的依赖和剥夺效应 !
7J:G
"
的概念源于肿瘤学对于癌细胞系的体外研究#而体
内的情况更为复杂#
7J:G
的模型可能很难建立
起来)
感谢作者对我们研究的关注#但是基于上述原
因#我们认为7J:G
模型不会建立新的结核病和耐
多药结核病的控制策略)
"姜广路 译!
刘宇红 校#
"本文编辑$张晓进#
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