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関節リウマチ
(rheumatoid arthritis, RA)
• 原因不明の全身性炎症性疾患。慢性関節破壊が進行する。関節の滑膜が主病変で、滑膜の増殖、炎症から軟骨、骨が破壊される。
• 肺線維症、血管炎などの全身症状をきたすことがある。
• IgGのFc部分に対する自己抗体(リウマトイド因子)やシトルリン化された自己抗原に対する自己抗体が高頻度に検出される。
全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus:SLE)
• 複数の遺伝的影響のもとに、自己の細胞成分(nucleochromatin、spliceosomeなど)に対するT細胞、B細胞の免疫応答が生じ、結果として病態形成性IgG自己抗体、免疫複合体、抗体依存性細胞傷害、自己反応性T細胞などが生じ、腎臓、心臓、肺、中枢神経、血管など全身の臓器障害が引き起こされる。
頬部紅斑 抗核抗体: 患者血清を細胞と反応させると、核が染まる
=核の成分と反応する抗体がある。
膠原病・リウマチ性疾患の問題点
全身性エリテマトーデス
Systemic lupus erythematosus(SLE)
関節リウマチ
Rheumatoid arthritis ( RA)
全身性エリテマトーデス(SLE) :ステロ
イド療法が導入される以前の5年生存率は50%以下であり、多くは腎不全で
死亡。ステロイド、免疫抑制薬で疾患の活動性はコントロール可能となりつつあり、5年生存率は90%以上となった。しかし、現在の死因の第1位は感染症。
関節リウマチ(RA) :15年前までのRA治療は、関節破壊を有効に阻止で
きる手段がなく、対症療法が主であった。メトトレキサートと生物学的製剤の導入により、関節破壊を明確に抑制し、寛解を目指すことが可能となりつつある。しかし、結核、肺炎など感染症、発癌の上昇の副作用がある。
現在の免疫疾患の治療と限界
• 副腎ステロイド:抗炎症作用、免疫抑制作用
副作用:感染症、糖尿病、高血圧、精神症状、白内障、
緑内障、骨粗鬆症、副腎機能抑制
• シクロホスファミド:特にリンパ球(B細胞)に対する免疫抑制
副作用:骨髄抑制、出血性膀胱炎、発癌、
生殖腺への影響
• メトトレキサート:細胞分裂を抑制し、免疫抑制、抗炎症作用
副作用:肝障害、骨髄抑制、間質性肺炎
種々の新しい治療法が
自己免疫疾患に導入されている
Scott DL NEJM 2006 Smolen J NRDD 2003 Browning J NRDD2006
サイトカインなど炎症を担う分子を標的とした治療 リンパ球など免疫担当細胞を 標的とした治療
細胞内のシグナルを 標的とした治療
生物学的製剤が検討されている
自己免疫疾患の例 Chatenoud L. Current Opinion in Immunolgy 18:710, 2006
• Multiple sclerosis Anti-CD52 (alemtuzumab) Anti-VLA-4 (natalizumab)
• Rheumatoid arthritis Anti-TNF (infliximab) TNF p55 rece ptor (lenercept)
Soluble TNF p75 receptor (etanercept)
Human anti-TNF (adalimumab) Anti IL-6R(tocilizumab)
Anti-CD52 (alemtuzumab) CTLA4Ig (abatacept)
LEA29Y (belatacept)a IL-1RA (anakinra)
Anti-CD20 (rituximab) Anti-IFNg
• Juvenile rheumatoid arthritis Soluble TNF p75 receptor (etanercept) IL-1RA (anakinra)
• Lupus erythematosus Anti-CD20 (rituximab) IL-1RA (anakinra)
Anti-CD154 (BG9588) Anti-CD154 (IDEC 131)
• T1D Anti-CD3
• Psoriatic arthritis Soluble TNF p75 receptor (etanercept) Anti-CD3
• Psoriasis Anti-TNF (infliximab) LFA3-Ig (alefacept)
Soluble TNF p75 receptor (etanercept) CTLA4Ig (abatacept)
Anti-CD11a (efalizumab)
Human anti-TNF (adalimumab)
• Vasculitis Anti-CD52 alone or associated to anti-CD4
Anti-CD20 (rituximab)
• Uveitis Anti-CD25 (basiliximab)
• Crohn’s disease Anti-TNF (infliximab) Anti-VLA-4 (natalizumab)
しかし、現在のところ、これらは根本的な治療法ではない、、、
生物学的製剤とは
生物から産生される物質を利用した薬剤
• 生物学的製剤とは、ワクチン、抗毒素、血液製剤、インターフェロン等を示す用語として用いられてきたが、平成14 年7月に公布された改正薬事法では、従来の狭義の生物学的製剤から、遺伝子組み換え医薬品、組織細胞由来製品、生物由来の原料を使用した医療機器を含め、広く生物由来製品として新たに制定。
• 改正薬事法では、生物由来製品とは、「人その他の生物(植物を除く)に由来するものを原料又は材料として製造される医薬品、医薬部外品、化粧品又は医療機器のうち、保険衛生上特別の注意を要するものとして、厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて指定するもの」とされている。
抗体製剤の種々の作用 標的との反応だけではない
2:52, 2003
6:75, 2007
TNFαの作用 TNF阻害薬の単純な作用:中和
TNF産生細胞、標的細胞の細胞死 Fcγ受容体を介して、刺激的に働きうる
RAの病態におけるTNF-α (腫瘍壊死因子-α)
• 滑膜細胞の増殖誘導
• 血管内皮細胞での接着分子の発現誘導
• T細胞、B細胞の活性化
• 滑膜細胞からの炎症性サイトカイン誘導、PG、NOなどの誘導
• マトリックスメタロプロテナーゼ(MMP)の誘導
• 破骨細胞の活性化
RAの病態の特徴 滑膜細胞の増殖 免疫反応 炎症性サイトカイン MMPによる軟骨の破壊 破骨細胞による骨破壊
TNF-αの作用でかなりのRAの病態を説明できる Th17/
Adapted from Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2004;4(Suppl. 3):S18-S24.
Infliximab
Adalimumab
Golimumab
IgG1
Fc
Fab
Etanercept
IgG1
Fc
Receptor
Monoclonal
antibody
Human
Human
recombinant
receptor/Fc
fusion protein
Chimeric
Fab′
Certolizumab
pegol
PEG
PEGylated
humanized
Fab′ fragment
2 × 20 kDa
PEG
TNF阻害作用を持つ生物学的製剤
TNF阻害薬は、臨床症状・炎症を抑制するだけでなく、
関節の破壊をかなり抑制することが期待されている The PREMIER study: adalimumab plus MTX versus MTX alone or adalimumab alone
in patients with early, aggressive RA Breedveld FC et al. Arthritis Rheum 54:26,2006
• 臨床症状抑制はAdalimumab+MTX>MTX>Adalimumabだが、
• Sharpスコアはadalimumab+MTX>Adalimumab>MTX
関節の破壊 Sharpスコア 臨床寛解率
活動性の高い早期RAにTNF阻害+MTX療法を1年間行い、寛解後にTNF阻害療法を中止したが、寛解は継続した
Quinn MA, Emery P et al. Arthritis Rheum 52:27,2005
• 発症1年以内のRA20名をMTX+INFかMTX+placeboのRCT
• 1年後のMRIではMTX+INFでは新たな骨びらんは生じなかった。
• 寛解後、INFを中止して1年間経過観察したが、7/10人で寛解は維持されていた。
• MTX+placebo群も反応しているので、2年後のDAS、X線スコアには差がなかったが、HQLなどは明らかにMTX+INF群の方が良かった。
MRIによる MCPのerosion
MTX+INF
2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology
recommendations for the use of disease‐modifying antirheumatic drugs
and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis Singh JA et al. Arthritis Care & Research 64:625, 2012
関節リウマチ患者に抗TNFα抗体療法をすると
TGF-βを介して制御性T細胞が誘導される Nadkarni S et al J Exp Med 204: 33, 2007
• 関節リウマチ患者のCD4+CD25+の制御性T細胞の表現型をしている集団は、制御機能が欠如している?
• しかし、このような欠陥は抗TNF-α抗体療法で正常に戻る可能性がある。
新しい治療効果??
生物学的製剤と
投与時反応(infusion reaction) • 投与終了2時間以内に生じた有害事象
• 発熱、血圧変動、胸痛、呼吸困難など。
• インフリキシマブでは、マウス由来の蛋白に対する抗体(HACA: human anti-chimeric
antibody)によると考えられる。
• 本邦インフリキシマブ5000例では9.7%。
• 2年以上の中断後の再投与に注意。
抗TNF療法と感染症
• 急性感染症合併時には使用すべきでない。
• ガイドラインの6ヶ月は目安。治癒が確信されていればよい。
• 生物学的製剤が肝炎ウイルスの活性化を誘発するかの結論は出ていない。
• 一般感染症では肺炎が最多。本邦インフリキシマブ5000例では2.2%。投与2回目から4回目に多い。
65才以上、糖尿病の合併、既存の呼吸器疾患が宿主要因として有意。
• 真菌や放線菌など、従来まれであった起因菌も報告されている。
抗TNF療法と結核
• TNFαは肉芽腫形成による病原体の封じ込めに中心的役割。
• 本邦は国際的にみて、結核の「中蔓延国」 • 本邦インフリキシマブ5000例では0.3%。疑い例
0.1%。抗結核薬の予防投与例からはほとんど発症せず。
• 問診、ツベルクリン反応、胸部X線撮影、必要に応じ胸部CT。患者との接触歴あり、発赤径20mm以上、硬結、異常陰影などのいずれかあれば、INH 300mg/日
ニューモシスティス肺炎
• 日和見感染症。MTXの使用でも散見。
• 本邦インフリキシマブ5000例では0.4%。
• 潜在的持続感染の再活性化の可能性あり。既往を有する患者は注意。
• 欧米では報告が少なく、本邦特有の可能性も。ただし、欧米では原因菌の染色による同定により確定診断。我が国ではβ-D-G高値と喀痰PCR陽性での診断例が多い。
RAと悪性リンパ腫、抗TNF療法
• RAにおける悪性リンパ腫の合併リスクは報告により1.9-
6.64
• スエーデンの報告では、治療薬の影響でなく高い疾患活動性における高い合併率と結論
Baecklund E et al. Arthritis Rheum 54:692, 2006
• 米国では、MTXと抗TNF療法無し群で標準化罹患比が1.0、インフリキシマブ治療群2.6、エタネルセプト治療群3.8。しかし高い活動性症例に対する抗TNF療法のバイアスの可能性もあり。
Wolf F et al. Arthritis Rheum 50:1740, 2004
抗TNF療法と悪性腫瘍
• 抗TNF療法(インフリキシマブとアダリムマブ)RCTのメタ解析:悪性腫瘍のオッズ比は3.3(95%CI, 1.2-9.1)、重篤感染症は2.0(CI, 1.3-3.1)。悪性腫瘍は高用量群に多かった。
Bongartz T et al. JAMA 295:2275, 2006
• PREMIERtrialを含めると悪性腫瘍のオッズ比は2.02(95%CI, 0.95-4.29)になる?
Costenbader K et al JAMA 296:2201, 2006
• もともと多い悪性リンパ腫は除外すべきだ? Callegari RE et al.JAMA 296:2202, 2006
RA患者におけるTNF阻害薬の投与期間と 心血管リスク減少との関連
• CORRONAのRA患者9,589例中、合計4,651例(48.5%)にTNF阻害薬が投与された
• 心血管(CV)イベント発生率は、TNF阻害薬投与患者では100患者・年あたり0.76であるのに対し、TNF阻害薬非投与患者では100患者・年あたり1.24であった。
• TNF阻害薬はRA患者のCVリスクを経時的に低下させ、長期治療に伴う著しいリスク減少があることを強く示唆。CV疾患はRA患者における死亡の主要原因である。CVイベントが減少する機序は、炎症の軽減に関連すると考えられるが、他の因子にも起因していると思われる。
Jeffrey Greenberg,et al.Arthritis Rheum:54(9);S427,2006
RAにおけるIL-6の役割
• RAではIL-6は関節滑膜細胞やマクロファージから持続的、過剰に産生される。
• IL-6は自己免疫反応を増強し、自己抗体の産生増加を引き起こす。
• 局所のVEGFを誘導し、血管新生に関わる。
• 破骨細胞の分化を誘導、MMPの産生を誘導し軟骨を破壊する。
Nishimoto N et al 4:386, 2004
免疫応答の亢進 炎症反応の亢進
血液学的異常 骨・軟骨破壊
Tocilizumab(抗IL-6R抗体)
• IL-6が細胞膜上のIL-6RまたはsIL-6Rと複合体を形成。細胞膜上のシグナル伝達分子gp130と会合、gp130の二量体が形成され、シグナルが伝達される。
• tocilizumabは膜型IL-6RとsIL-6Rの両方を認識するヒト化モノクローナル抗体
Nishimoto N et al 4:386, 2004
TH1
B cell
IL-6 plays a role
in B cell proliferation an differentiation
Activated
B cell
IL-6
Ig production
Differentiation/proliferation
Dendritic cells Range of cytokines
including IL-6
Cytokine production
Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139.
TH0
Plasma
cell
B細胞の増殖・分化
The role of IL-6
in T helper cell differentiation
Autoimmune
disease 1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235.
2. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.
IFNγ
IL-12
IL-4
TGFβ
TGFβ
IL-6
TH0
TH2
Treg
TH17
TH1
Th17細胞への分化
IL-6 blockade by tocilizumab may
modify imbalance in Th17/Treg. Tanaka T et al. FEBS Letters 585: 3699, 2011
IL-6 directly induces osteoclast formation by
a RANKL-independent mechanism
Synovial
fibroblast
RANK M-CSF
Macrophage
Osteoclast
IL-6, TNF-, IL-1
Cathepsin K
RANKL
Bone
IL-6
Differentiation
Activation
RANKL
expression
M-CSF = macrophage colony stimulating factor;
RANKL = receptor activator of
nuclear factor- ligand
1. De Benedetti F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:3551–3563.
2. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.
3. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488.
破骨細胞形成に
直接関与
IL-6 in RA: Articular effects
IL-6
Synoviocytes
Endothelial cells
VEGF
Pannus formation
Osteoclast activation
bone resorption
Joint destruction
Leukocyte
recruitment
Chronic
inflammation
関節に対する種々の作用
IL-6 in RA: Systemic effects
The acute-phase
response
Anaemia
Liver
Acute-phase
proteins
Hepcidin
production
Systemic osteoporosis Increased
cardiovascular risk
IL-6
HPA axis Fatigue and mood Inflammation
IL-6の全身への影響
Summary of IL-6 effects in RA
Immune system
• B cell
• T cell
Local effects
• Osteoclast activation
• Neutrophil recruitment and
survival
• Pannus formation
Systemic effects
• Acute-phase protein production
• Increased CV risk
• Anaemia via hepcidin production
• Osteoporosis
• HPA axis – fatigue and mood
IL-6
RAにおけるIL-6の影響:1)免疫系、2)関節局所、3)全身
免疫系への影響
関節局所への影響 全身への影響
~ X線評価者盲検化比較試験 ~
13回投与 (8mg/kg 4週間隔)
0 52週 28
28週時評価 最終評価
既存の治療を継続 (DMARDs、免疫抑制剤の種類、投与量は変更可能)
開始時評価
トシリズマブ群
(n=158)
コントロール群
(n=148) 0 52週 28
Ann Rheum Dis, 66:1162-7 2007
試験デザイン
改善率
ACR改善率(最終観察時)
ACR20 ACR50 ACR70
(n=142) (n=157) (n=142) (n=157) (n=142) (n=157)
100
80
60
40
20
0
35.2
*
89.2
14.1
*
71.3
5.6
*
46.5
対照群
アクテムラ8mg/kg群
* p<0.001
(%)
χ2検定
Ann Rheum Dis, 66:1162-7 2007
ACR改善率(第Ⅲ相試験 SAMURAI試験)
Erosionスコア JSNスコア total Sharpスコア
X線による評価(52週時)
ベースラインからの平均変化量
(n=143) (n=157) (n=143) (n=157) (n=143) (n=157)
8
6
4
2
0
3.21
*
0.85
2.91
†
1.49
6.12
*
2.34
†
対照群
アクテムラ8mg/kg群
* p<0.001 p< 0.05
χ2検定
Ann Rheum Dis, 66:1162-7 2007
X線評価(第Ⅲ相試験 SAMURAI試験)
トシリズマブによる感染症の発現頻度
• 呼吸器感染症 106例 2.73%
肺炎 58例 1.49%
肺結核 3例 0.08%
非定型マイコバクテリア 感染 8例 0.21%
ニューモシスティス・ジベロシ肺炎 6例 0.15%
• 尿路感染症 24例 0.62%
• 皮膚感染症 110例 2.83%
帯状疱疹 52例 1.34%
蜂巣炎 34例 0.88%
• 敗血症 7例 0.18%
全例調査の中間報告 3,881例
消化管穿孔例
●国内の関節リウマチ症例で因果関係の否定できない 副作用は3例
・3例は「汎発性・穿孔性腹膜炎(S状結腸)」、「上行結腸(憩室)穿孔穿孔性腹膜炎」、「腸管穿孔(S状結腸憩室)」
⇒すべての事象は適切な処置により軽快または回復。
⇒すべての事象は長期のステロイド投与が実施されていたが、トシリズマブ投与期間中に発現しているため、因果関係が否定されていない。
(社内データ)
全例調査の中間報告 7例/3,881例=0.18%
発現までの投与回数 1~5回
T細胞の活性化
T細胞
抗原提示細胞(APC)
TCR: T cell receptor
APC: antigen-presenting cell (s)
TCR MHC
CD80/86
CTLA4
CD28
シグナル2
シグナル1
血清IL-6、MMP-3、TNFαに対する
アバタセプトの影響 (in vivo)
Emery P et al. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl 3): 432.
IL-6 MMP-3
TNFα
30
20
10
0
-
10 -
20 -
30 -
40 -
50 -
60 30
20
10
0
-
10 -
20 -
30
-
10
0
-
20 -
30 -
40 -
50 -
60
-36.3 *
*
-23.6
-12.8 **
4.51
3.1
-10.8
アバタセプト群 (n=256)
プラセボ群 (n=133)
TNF阻害薬効果不十分なRAに対しアバタセプトまたはプラセボを6ヵ月間投与し、血清中マーカーを測定した。グラフはいずれもベースラインからの変化。 *p<0.0001、**p<0.05、平均±標準誤差
IL-6
(p
g/m
L)
TN
Fα
(p
g/m
L)
MM
P-3
(n
g/m
L)
soluble CTLA-4 splice variant
potentiates regulatory T cell function and
protects from autoimmune disorders
• CTLA4 gene variation associates with multiple autoimmune disorders including RA.
Ueda H et al. Nature 423: 506, 2003
Okada Y et al. Nat Genet, 2012
• The CTLA4 susceptibility allele was found to generate decreased levels of mRNA encoding soluble CTLA-4 (sCTLA-4).
• Loss of sCTLA-4 impairs the function of regulatory T (Treg) cells
Gerold KD et al Diabetes 60:1955, 2011
ATTAIN試験
24ヵ月継続投与におけるACR改善率の推移
Genovese MC et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 547-554.
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 6 12 18 24 0
(月)
改善基準を達成した患者の割合
(%)
ACR20
ACR50
ACR70
59.4 59.9 54.8 56.2
33.2 34.1 30.0
23.5
11.5 17.1 17.1 16.1
TNF阻害薬抵抗性症例を対象にアバタセプトまたはプラセボをDMARDsに6ヵ月間併用した無作為化二重盲検比較試験。 6ヵ月時に盲検解除後はオープンラベル試験として長期継続投与。
CTLA4-IgのRAへの治療の特徴
• TNF阻害療法への反応はステロイドに似ていて、急速に反応し、治療の中断で効果は急速に失われる。これに対して、B細胞除去療法やCTLA4-Igなどの副刺激阻害療法では、緩徐な、しかし長期間にわたる効果がある。寛解も有意に得られた。
• 疾患発症の早期ではより効果が期待できる。
Yazici Y et al. Ann Rheum Dis 67(Suppl II):126, 2008
Emery P et al. Ann Rheum Dis 67(Suppl II):89, 2008
• RF,CRP,sIL-2R,IL-6,TNF-α,E-selectin,MMP-3などのマーカーの低下がみられ、T細胞の反応と抗体産生の抑制も見られた。
• TNF阻害療法では完全な関節破壊の抑制が認められるが、abatacept
では、その抑制は100%でなく、しかし、最初の1年より2年目でより強い抑制が見られた。
• TNF阻害療法で見られた、抗核抗体産生促進や心不全の増悪などの副作用は見られなかった。
http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/CD008794/pdf_fs.html
Serious adverse effects
and infections
Serious infections
Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab
Overall
Serious adverse effects
Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab
Overall
0.65 (0.42 to 1.01) 1.17 (0.72 to 1.34) 0.55 (0.29 to 1.06) 1.45 (0.92 to 2.27) 1.23 (0.92 to 1.63) 1.06 (0.67 to 1.66) 1.29 (0.98 to 1.70) 1.10 (0.79 to 1.53) 1.25 (0.75 to 2.06)
1.11 (0.94 to 1.31)
Odds Ratio (95% CI)
Odds Ratio (95% CI)
P (drug) =0.099
P (drug) =0.027
0.57 (0.30 to 1.08) 1.12 (0.73 to 1.70) 1.08 (0.47 to 2.50) 3.51 (1.59 to 7.79) 1.06 (0.74 to 1.51) 1.29 (0.71 to 2.35) 1.45 (0.99 to 2.13) 0.97 (0.64 to 1.48) 1.58 (0.85 to 2.94)
1.19 (0.94 to 1.52)
0.1 1.0 10.0
Odds Ratio (95% Cl) Favors Biologic Favors Placebo
2011
生物学的製剤の思いがけない副作用 ヒト免疫学の重要性
• natalizumabはリンパ球などの血球系細胞に発現するα4インテグリンに対するヒト化抗体。
• α4インテグリンはリンパ球の末梢組織での血管外遊走と定着に重要。中枢神経系脱髄疾患の多発性硬化症MSの治療薬として2004年承認。
• 3例が、ヒトポリオーマ属であるJCウイルス感染性脱髄性脳炎(進行性多巣性白質脳炎progressive multifocal
leukoencephalopathy, PML)が発生、3ヶ月後に自主的発売中止。
Yousry TA et al. N Engl J Med 354: 924, 2006
• しかし、FDAはMSに対する従来の薬剤にない優れた効果を評価し、2006年再認可。
• リンパ球遊走阻害による中枢神経系での免疫監視機構の破綻?α4インテグリンの選択的阻害によるJCウイルスの活性化と脳内移行の関与?(単純ヘルペス脳炎の報告はなし)
Langer-Gould A et al. N Engl J Med 353: 375, 2005
免疫学的寛容は抗原特異的である
A系統の新生マウスにB系統マウスの細胞を投与し、
6週後にB系統とC系統マウスの皮膚を移植すると
B系統マウスのグラフとは生存するが、
C系統のグラフとは拒絶される。
抗原特異的に病的な免疫を制御し、
健常な免疫部分を残すことが
1つの理想的な免疫療法ではないか?
制御性T細胞は抗原特異的に効果を発揮?
経口免疫寛容