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非線形回帰分析の基礎
東京理科大学
浜田知久馬
第24回EUA 2017/10/13
1
発表要旨
非線形回帰分析は，薬物動態試験で薬物の血中濃度にコンパートメントモデルをあてはめる場合や，酵素反応速度にミカエリス・メンテン式をあてはめる場合等に用いられる．線形回帰分析では，最小２乗法によってパラメータの推定が行われるが，これを非線形モデルに拡張したものが，非線形最小２乗法である．最小２乗法は誤差にいくつかの条件を課すと，最良線形不偏推定量というよい推定量になるためよく用いられ，解析的に解を求めることができるが，非線形モデルでは，解を得るために反復計算が必要になる．
本発表ではチュートリアルとして，非線形回帰分析を回帰分析と対比させて解説を行う．
2
内容
3
・非線形回帰モデル ・最良線形不偏推定量（BLUE）の考え方 ・最小２乗推定量 ・線形回帰モデルの一般解 ・非線形回帰の最小２乗推定 ・1-コンパーネントモデルの例 ・線形と非線形回帰モデル ・非線形変量効果モデル
非線形回帰分析とは？ Nonlinear Regression Model
•パラメータに関して非線形な関係の
モデルを用いた回帰分析
• 誤差平方和を最小にするパラメータを
最小2乗法によって求める
4
なぜ非線形回帰？
事前の知識でｙとｘの関係式が知られている 微分方程式によって，xに対するyの変化が記述される． –通常の線形回帰モデルでは 表現できない． –応用の世界で確立された理論モデル を用いる． –特定のパラメータの推定（消失速度定数Ke， IC50等)の推定に興味があることが多い.
5
6
非線形モデル 酵素反応モデル Michaelis-Menten式
基質濃度Vと反応速度Sの関係
max,][
2max/,][
][,0][
0,0][
][
][max
0
0
VVS
VVKmS
SVS
VS
SKm
SVV
≒ショ糖のブドウ糖と果糖 への分解反応
7
logistic曲線(シグモイド型)の式を用いて，非線形回帰で算出する 算出するパラメータ
max ： 最大値
min ： 最小値
Hill ： シグモイド曲線の傾き
IC50 ： 50%阻害濃度
求めるパラメータが4種類あるので，4パラメータロジスティックモデル と
呼ばれる．
minmin)(max50
HillHill
Hill
ICconc
concy
濃度(conc)
反応（
y）
max=100 min=0 Hill=-1 IC50=50
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
IC50
Hill
阻害大
min
max
IC50算出に際した阻害曲線イメージ
IC50算出のモデル式
非線形モデル 4パラメータ ロジスティックモデル
8
非線形モデル 経口投与 1-コンパートメントモデル
• Cj ：時点tj （j=1,...m ）での血中濃度（gL-1）
• Vd ：分布容積（L）
• ka ：吸収速度定数（hr-1）
• kel ：消失速度定数（hr-1）
• D ：投与量（g）
jjj tkatkelVdkelka
DkatC
expexp
9
回帰分析とは
回帰分析：regression analysis
回帰：サケが生まれた川に回帰する，あるいは頭上の太陽が地球の北回帰線，南回帰線まで来て戻るという意味で使われている．
回帰分析とは何が戻るのか？
平均への回帰 regression to the mean
生徒たちが中間試験と期末試験を受けるとしよう．中間試験で特別に高得点だった生徒たちに注目して調べると，（たぶん期末試験でも得点は高い方だろうが）一般に中間試験のときよりは平均に近い（平均からの偏差がより小さい）結果になる．それは，中間試験で働いた「幸運」（偶然）が，期末試験では必ずしも働かなかったからである．
10
11
身長は回帰する
イギリスの遺伝学者Ｆ．ゴールトン（ダーウィンのいとこ）（1822-1911）は，イギリスの1000あまりの世帯について，父親の身長と息子の身長をグラフに描いてみて，
「身長の高い父親の息子の平均身長は，その父親ほど高くない」，
「身長の低い父親の息子たちの平均は，その父親ほど低くない」
ということに気づいた．そして，これを平均への「回帰（regression）」現象と呼んだ．
「回帰係数は１より小さい」
12
63.50
66.83
70.17
73.50
x 61.20
65.53
69.87
74.20
y 1.00
16.67
32.33
48.00
height
父親の身長
子供の身長
13
y = 25.27995 + 0.626949×x
単位はインチ
父の身長：ｘ
息子の身長：ｙ
係数は１以下
ゴールトン（統計学者）への手紙
「私は，オックスフォード大学に応用統計学の教授ポストか，講座のようなものを寄付したいと考えている．ついては，相談にのってほしい」
ゴールトンは後にオックスフォード大学の教授に
14
15
ラブレターの主は
フローレンス・ナイチンゲール（Florence Nightingale, 1820-1910）
ナイチンゲールは伝記では 「情熱の統計家」と称せられている
2015年5月26日 読売新聞：体重を継続的に量るだけで肥満が改善することが，愛知県蒲郡市の
市民3240人の調査でわかった．
• 体格指数（BMI）で肥満，普通（18.5以上25未満），やせの3群に分けて，それぞれの群でBMIがどう変化したかを調べた．
• 肥満の群では，男性の平均BMIが0.12減って27.30，女性が0.27減って27.41となり，減量に効果があった．逆に，やせの群では，男性が0.37増えて17.85，女性が0.23増えて17.83となった．普通の群は横ばいだった．
肥満 M：-0.12 F:-0.27
やせ M：+0.37 F:+0.23 16
17
ダーツ投げのうまさを測る基準 精度(precision）：精密 正確(accuracy)：偏りなし
18
偏り，正確さ，精度
不偏だけど精密でない 偏りありかつ
精密でない
不偏で精密 偏りあるけど精密
19
推定量の良さの基準
• βの推定量ｂがあるとする.
• 推定量の良さの基準で最も一般的なのは平均二乗誤差(Mean Square Error：MSE)
期待値（平均値）計算:
)][(]][[2
])][[(]])[[(
]])[][[(
])[(
22
2
2
E
bEbEbE
bEEbEbE
bEbEbE
bEMSE
β E[b]
20
ＭＳＥ
Ｖ[b] ｂｉａｓ
推定量の分散 推定量の偏り
両方を同時に最小化できるか？
分散を0 → 常にｂ＝0 Ｖ[b]=0
])][[(]])[[( 22 bEEbEbEMSE
21
推定での方法論的課題
どんな推定量Zが良い推定量？ 定性的条件
不偏性＝期待値が未知母数に一致
線形性＝推定量がYの線形式を
満たすものの中で
ある規準量,例えば分散を最小(最良,有効）にするものを良いとする⇒最良線形不偏推定量
(BLUE: Best Linear Unbiased Estimator)
最良 線形 不偏 推定量
][ZE
2111 YaYaZ
min][ ZV
22
最小二乗法の良さを示す定理
定理１ (線形推定論の基本定理)
線形模型で誤差の３条件が成り立つとき，未知母数の最小二乗推定量は最良線形不偏推定量BLUE :Best Linear Unbiased Estimatorである．
定理２ (正規推定論の基本定理)
線形模型で誤差の４条件が成り立つとき，未知母数の最小二乗推定量は最良不偏推定量である．
定式化
23
2
2
22
11
][,][
][,0][
ii
ii
i
nn
YVYE
UVUE
U
UY
UY
UY
は互いに独立
0
0
0
24
誤差の3(4)条件⇒BLUEにするため
条件１：独立性 ⇒ 誤差は独立
互いに影響を及ぼさない
条件２：不偏性 ⇒ 誤差の期待値が 0
モデルが正しい
E[Ui] = 0 ; i = 1, 2, …, n
条件３：等分散性 ⇒ 誤差の大きさは同じ
V[Ui] = 2 ; i = 1, 2, …, n
条件４：正規性：誤差の分布は正規分布
Ui
25
代表値の考え方 代表値との差の2乗和が 最小になるAを求める
1
3
5
6
9
A
26
最小2乗の意味
5:
min
8.4:
0)(2
)9()6()5()3()1(
min)(
96531
22222
2
medianA
AyS
meanyAnAy
AydA
dS
AAAAA
AyS
,,,,:y
i
i
i
i
i
27
μの最小2乗推定量：算術平均
のとき最小＝
次関数についてのは
Y
S
YnYY
YYY
YYY
YS
n
i
i
n
i
n
i
i
n
i
i
n
i
i
2
)()(
)()(
)(
min)(
1
22
1 1
22
1
2
1
2
Y
28
μの最小2乗推定量
ynY
Yd
YYd
d
dS
YS
n
i
i
n
i
i
n
i
ii
n
i
i
1
1
1
22
1
2
022
)22(
)2(
0
min)(
谷底では勾配は
単回帰分析:最小2乗法による推定
29
7
1
2
10 )(i
ii xbbyS
xbby 10
水直方向の距離の ２乗和を最小
水平方向や垂線ではない
b0，b1と２乗和S
30
b0=1，b1=1.5，2乗和＝27
7
1
2
10 )(i
ii xbbyS
31
谷底ではb0，b1方向の傾きが0
等高線プロット
32
b0=1，b1=1.5，2乗和＝27
最小２乗法による回帰直線
33
３２
３２
1.5２
1.5２
1.5２
1.5２
275.1)5.1(3)3(5.1)5.1( 222222 S
重心を通る
緑の正方形の面積の和
垂線の２乗和を最少
34
XY 32
３２ ３２
３２ ３２
36)3(03)3(03 222222 S
緑の正方形の面積の和
単回帰分析
35
xx
xy
i
i
i
ii
i
iii
i
ii
i
ii
S
S
xx
yyxx
b
xxbyxbbyxbyb
xbbyxdb
dS
xbbydb
dS
xbbyS
7
1
2
7
11
11000
7
1
2
10
1
7
1
2
10
0
7
1
2
10
)(
))((
)(,
0)(2
0)(2
)(
b0 ，b1の 2元連立 方程式
36
本のページ数と値段 切片のない回帰分析
iii XY
X
Y
モデル：
ページ数
本の値段
:
:
誤差平方和
37
次関数の2
)( 2
1
ii
n
i
XYS
最小点では 勾配は0
切片のない回帰分析
38
YXXXTT 1
1
2
1
1
2
1
222
1
2
1
)(
022
)2(
2:)(
::
n
i
i
n
i
ii
n
i
i
n
i
ii
iiii
n
i
ii
n
i
iii
X
YX
XYX
d
XYXYd
d
dSU
XYS
XY
XY
次関数の
モデル：
ページ数本の値段，
切片のない回帰分析
39
YXXX
YX
XXXX
YX
TT
T
TT
1
1
2
1
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
)(
1)(,
n
i
i
n
i
ii
n
i
ii
n
i
i
n
i
i
nn
X
YX
YX
X
X
Y
Y
Y
X
X
X
(ｎ×1) (ｎ×1)
(n×1)
(n×1) (1×n)
(1×n) 最小2乗法の一般解の行列表記
切片のない回帰分析（行列表記） T：転置transpose 行と列の入れ替え
(n×1)→転置 (1×n)
40
n
i
ii
n
n
n
i
i
n
n
YX
Y
Y
Y
XXX
X
X
X
X
XXX
1
2
1
21
1
22
1
21
YX
XX
T
T
(1×n)
(1×n)
(n×1)
(n×1)
41
axdx
dy
axy
2
2
切片 傾き
2次関数の勾配は直線
n
i
i
n
i
ii XYXd
dSU
1
2
1
22
勾配が0に なるβ
最小2乗法の一般解
42
YXXXTT 1)(
る必要がないパラメータ毎に微分す
と任意の
解任意のデザイン行列の
乗解ベクトル行の最小：
ル行の反応変数のベクト：
列のデザイン行列行
2)
p)(
1)
)(
2p
p:
1
n
n
n
YXXX
Y
X
TT
平均値のデザイン行列
43
XββyX
5
4
3
2
1
1
1
1
1
1
y
y
y
y
y
44
yn
y
y
y
y
y
y
y
n
n
i
i
n
i
i
n
i
11
1
5
4
3
2
1
1
)(
111
51
1
1
1
11
11111
YXXX
YX
XX
TT
T
T
単回帰分析のデザイン行列
45
xxxy SS
xby
y
y
y
y
y
y
y
x
x
x
x
x
x
x
/)(
1
1
1
1
1
1
1
11
7
6
5
4
3
2
1
7
6
5
4
3
2
1
YXXX
yX
TT
1-way ANOVAのデザイン行列 3群 n=2 １ １ ２ ２ ３ ３
46
13
12
1
1
6
5
4
3
2
1
)(
101
101
011
011
001
001
yy
yy
y
y
y
y
y
y
y
YXXX
yX
TT
X1：２群であれば１ X2：3群であれば１
1-コンパートメントモデル 人体を１つの容器に想定
47
Vd
XC
tkCC
0
0 )exp(
Ckdt
dC
48
非線形モデル 1-コンパートメントモデル
49
)008.0exp(0 tCC
初期濃度:0C
非線形モデル 1-コンパートメントモデル
50
消失速度定数:
)exp(
k
tkC
1-コンパートメントモデル
51 ために有用適切な初期値を求める
る線形モデルに帰着でき
の傾きが切片が
を対数変換すると血中濃度
：消失速度定数初期濃度
kC
tkCC
kC
tkCC
,log
loglog
C
:
)exp(
0
0
0
0
1-コンパートメントモデル
52
0.008傾き：
)008.0exp(8.0 tC
)8.0log(切片：
tC 008.0)8.0log(log
53
54
1-コンパートメントモデル
55 とはできない．解析的に解を求めるこ
正規方程式
0))exp()(exp(2
0))exp()(exp(2
)exp()(
))exp((
)exp(
0
1
0
10
0
2
0
1
0
ii
i
ii
ii
i
i
ii
ii
i
iii
tkCCtktdk
dS
tkCCtkdC
dS
tkCCxg
tkCCS
tkCC
)()'(2)( 2
xgxgdx
xdg
56
誤差平方和 2
0
1
))exp(( ii
i
tkCCS
57
0dk
dS
対数誤差平方和
(0.00842，0.8476）
00
dC
dS
2
0
1
))exp((loglog ii
i
tkCCS
NLINプロシジャのプログラム
proc nlin data = a0 plots(stats=none)=all list;
parms K = 0 C_0= 0.8;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
list：微分した結果を表記する機能
数学に自信がない人に便利な機能
58
59
Listing of Compiled Program Code
Stmt
Line:Col
Statement as Parsed 微分した結果
1 346:1 MODEL.CONC = C_0 * EXP(- K * time);
1 346:1 @MODEL.CONC/@K = C_0 * - time * EXP(- K * time);
1 346:1 @MODEL.CONC/@C_0 = EXP(- K * time);
1 346:1 @@MODEL.CONC/@K/@K = C_0 * - time * - time * EXP(- K * time);
1 346:1 @@MODEL.CONC/@K/@C_0 = - time * EXP(- K * time);
1 346:1 @@MODEL.CONC/@C_0/@K = - time * EXP(- K * time);
非線形最小二乗法の推定
• 解析的に解を求めることができないので反復
計算で求める．
• 初めのパラメータの値（初期値）を指定(param文)．
• あるパラメータの推定値に基づき，
新しいパラメータの推定を繰り返す．
• 新しい誤差平方和とその前の誤差平方和を比較．
両者が同じ程度なら繰り返しは終了．
• うまく収束しないことがある．
60
61
推定の要約
手法 Gauss-Newton
反復回数 7
R 5.656E-7
PPC(K) 5.232E-8
RPC(K) 1.59E-6
Object 3.05E-10
目的関数 0.001771
読み込んだオブザベーション数 9
使用されたオブザベーション数 9
欠損値のオブザベーション数 0
62
反復計算の段階 7回で収束 （ガウス・ニュートン法）
反復 K C_0 平方和
0 0 0.8000 1.9311
1 0.00290 0.6759 0.1996
2 0.00637 0.7702 0.0166
3 0.00814 0.8358 0.00200
4 0.00841 0.8471 0.00177
5 0.00842 0.8476 0.00177
6 0.00842 0.8476 0.00177
7 0.00842 0.8476 0.00177
63
等高線プロット（収束過程）
初期値(0,0.80） ★
★
★ ★ ★ (0.00842，0.8476）
64
要因 自由度 平方和 平均平方 F 値 近似 Pr > F
Model 2 1.8942 0.9471 3742.68 <.0001
Error 7 0.00177 0.000253
Uncorrected Total
9 1.8959
パラメータ 推定値 近似標準誤差 近似 95% 信頼限界
K 0.00842 0.000295 0.00773 0.00912
C_0 0.8476 0.0152 0.8116 0.8836
近似相関行列
K C_0
K 1.0000000 0.7656120
C_0 0.7656120 1.0000000
65
予測曲線と信頼区間
残差プロット 残差(residual)：実測値
66
外れ値等は観察されない
NLINプロシジャの 収束アルゴリズム
method = gauss|marquardt|gradient
gauss: ガウス-ニュートン法（デフォルト）
marquardt: マルカート法（お勧め）
gradient: 最急降下法
67
68
最急降下法のプログラム
proc nlin data = a0 method=gradient
plots(stats=none)=all list;
parms K = 0 C_0= 0.8;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
69
反復計算の段階
反復 K C_0 平方和
0 0 0.8000 1.9311
1 495.5 -2.8220 1.8959
NOTE: 収束基準は満たされましたが，モデルに何らかの問題が存在する可能性があります．
初期値の変更と境界の設定
proc nlin data = a0 method=gradient
plots(stats=none)=all list;
parms K = 0.008, C_0=0.8;
bounds K>0, 2>C_0>0;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
70
パラメータ 推定値 近似標準誤差 近似 95% 信頼限界
K 0.00776 0.000432 0.00674 0.00878
C_0 0.8017 0.0223 0.7490 0.8544
グリッド（格子）サーチ
proc nlin data = a0 method=gradient
plots(stats=none)=all list;
parms K = 0.007 to 0.009 by 0.0001
C_0= 0.7 to 0.9 by 0.01;
bounds K>0, 2>C_0>0;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
71
グリッド（格子）サーチ グリッドサーチ
K 21通り C_0 21通り 平方和
0.00700 0.7000 0.0324
0.00710 0.7000 0.0335
0.00720 0.7000 0.0348
0.007 to 0.009 by 0.0001 0.7 to 0.9 by 0.01 最小のものが初期値
72
パラメータ 推定値 近似標準誤差
近似 95% 信頼限界
K 0.00846 0.000296 0.00776 0.00916
C_0 0.8499 0.0153 0.8138 0.8861
0.00850 0.8500 0.00179
ガウス-ニュートン法に一致
73
反復 K C_0 平方和
0 0.00850 0.8500 0.00179
★:初期値
誤差平方和
0.7 to 0.9
★:初期値
収束させるための工夫
1)収束アルゴリズムを変更
2)パラメータの初期値を変更
（グリッドサーチ）
3)パラメータの下限,上限を変更
4)収束条件の変更
5)パラメータ化の変更
6)外れ値の検討,除去
7)時点の制限 74
75
モデルが正しい場合
76
外れ値が存在
77
等分散性が成立しない場合
78
モデルが正しくない場合
線形モデルと非線形モデル
101
))exp(()exp(2
))exp((
)exp(
)(2
)(
1
2
1
1
2
1
ii
i
ii
ii
i
iii
ii
i
i
ii
i
iii
xyxxd
dS
xyS
xy
xyxd
dS
xyS
xy
βについての２次関数
βについての直線式
線形モデルと非線形モデル
線形モデル 非線形モデル
解
推定法 解析的に解が 得られる
反復計算で数値解を求める
推定可能性 初期値，アルゴリズムに依存
誤差平方和 パラメータの2次関数
パラメータの2次関数ではない
102
YXXXTT 1)( 0F(βy
β
F(β ))(
)T
d
d
.存在する
の逆行列がXXT
xy )exp( xy
103
テオフリィン（抗喘息薬）の血中濃度
１２人
測定時点(10点)：0,15分,30分,1時間,3時間,
5時間，7時間,9時間,12時間,24時間
吸収過程のある1コンパートメントモデル
itaiei
eiaii
aieiit etktk
kkCL
kDkC
)exp()exp(
)(
104
NLINのプログラム 個人（固定）ごとのパラメータの推定
proc nlin data=theoph;
parms cl=1 ka=0.1 ke=1;
model conc=dose*ke*ka*(exp(-ke*time)
-exp(-ka*time))/cl/(ka-ke);
by subject;
output out=out p=p;
run;
proc gplot uniform;by subject;
plot conc*time p*time/overlay;
symbol1 i=none c=red h=4 v=star;
symbol2 i=spline c=blue h=4 v=none;run;
105
推定したパラメータ数：48
ID _SSE_(誤差） cl ke ka
1 4.2860 0.019923 0.05395 1.77742 2 8.9483 0.044765 0.10166 1.94267 3 0.4363 0.039559 0.08142 2.45357 4 5.7320 0.037400 0.08747 1.17148 5 13.4635 0.043604 0.08844 1.47149 6 2.4442 0.051137 0.09953 1.16372 7 0.9966 0.051595 0.10225 0.67974 8 3.6834 0.046462 0.09196 1.37552 9 2.4889 0.032687 0.08663 8.86557 10 1.3514 0.032443 0.07397 0.69550 11 0.4262 0.057246 0.09812 3.84905 12 2.8092 0.041997 0.10558 0.83290
106
CL最小 ke最小
代謝能力 が低い
107
誤差 最大
ｋａ 最小
108
ｋａ 最大
代謝能力 が高い
ｋe 最大 ＣＬ最大
ke大 誤差 最小
109
要約統計量
変数 平均 中央値
標準偏差
変動係数
最小値
最大値
_SSE_ 3.922 2.649 3.87 98.681 0.426 13.463
cl 0.042 0.043 0.01 24.366 0.02 0.057
ka 2.19 1.424 2.281 104.17 0.68 8.866
ke 0.089 0.09 0.015 16.316 0.054 0.106
SSE：Sum of Square Error DF=8 誤差分散：3.922/8=0.490
パラメータ間の相関 CLとKaに正の相関（代謝能力）
110
r=0.84807
111
NLMIXEDプロシジャ
NL：Non Linear 非線形モデル(NLIN）
＋
MIXED：混合（変量）効果(MIXED）
パラメータの個体間変動をモデル化
＋
GENMOD：正規分布，２項分布，ポアソン分布等
112
変量効果モデル
：個体内変動の共分散と
の個体間変動：の個体間変動，
～～
2
12
2
2
2
1
2
2
212
12
2
1
2
1
32211
,:
:
),0(,,0
0
)exp(),exp(),exp(
)exp()exp()(
skCLc
ksCLs
sNesc
csN
b
b
kbkbCL
etktkkkCL
kDkC
a
a
it
i
i
eiiaiii
itaiei
eiaii
aieiit
keは個体間変動が小さいので変量効果は入れない
113
NLMIXEDのプログラム
proc nlmixed data=theoph; parms ll1=-1.5 l2=0 ll3=-0.1 beta1=-3 beta2=0.5 beta3=-2.5 ls2=-0.7; s2 = exp(ls2);l1 = exp(ll1);l3 = exp(ll3); s2b1 = l1*l1*s2;cb12 = l2*l1*s2;s2b2 = (l2*l2 + l3*l3)*s2; cl = exp(beta1 + b1); ka = exp(beta2 + b2); ke = exp(beta3); pred = dose*ke*ka*(exp(-ke*time)-exp(-ka*time))/cl/(ka-ke) ; model conc ~ normal(pred,s2); random b1 b2 ~ normal([0,0],[s2b1,cb12,s2b2]) subject=subject out=random; predict pred out=out; estimate 'cl' exp(beta1);estimate 'ka' exp(beta2); estimate 'ke' exp(beta3);estimate 's2' exp(ls2); estimate 's2b1' l1*l1*s2;estimate 'cb12' l2*l1*s2; estimate 's2b2' (l2*l2 + l3*l3)*s2;run;
114
Additional Estimates
Label Estimate Standard Error DF t Value Pr > |t| Alpha Lower Upper
cl 0.03968 0.002361 10 16.81 <.0001 0.05 0.03442 0.04494
ka 1.6170 0.3216 10 5.03 0.0005 0.05 0.9004 2.3336
ke 0.08551 0.004383 10 19.51 <.0001 0.05 0.07574 0.09527
s2 0.5016 0.06837 10 7.34 <.0001 0.05 0.3493 0.6540
s2b1 0.02803 0.01221 10 2.30 0.0445 0.05 0.000833 0.05523
cb12 -0.00127 0.03404 10 -0.04 0.9710 0.05 -0.07712 0.07458
s2b2 0.4331 0.2005 10 2.16 0.0560 0.05 -0.01353 0.8798
推定したパラメータ数：7
s2b1：CLの個体間分散， s2b2：kaの個体間分散 cb12:CLとkaの共分散，s2:個体内分散
固定効果モデルの誤差分散：3.922/8=0.490
115
予測血中濃度曲線（変量）
116
予測血中濃度曲線（変量）
117
予測血中濃度曲線（変量）
固定・変量効果モデル
１）モデルのあてはまりは固定と変量効果モデル
で変わらない．
パラメータ数（48→7）を減少させることで安定化．
２）変量効果モデルでは，パラメータの集団平均
とばらつきを評価できる．
３）他人の情報を利用することで，個体レベルの
推定精度の向上．
４）測定時点の違いを考慮，測定時点数の少な
い個体の情報を 適切に利用することが可能． 118
b0，b1と２乗和S
119
7
1
2
10 )(i
ii xbbyS
b0=35，b1=-2，2乗和＝34
120
谷底ではb0，b1方向の傾きが0
