West Japan Oncology Group

西日本がん研究機構

WJOG9416L

[高齢進行非小細胞肺癌患者に対する PEG-G-CSF 支持下の

ドセタキセル＋ラムシルマブ療法の多施設共同単群第 II 相試験]

[Docetaxel plus Ramucirumab with pegylated granulocyte-colony stimulating factor

support for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: A multicenter

prospective single arm phase II study: DRAGON study]

【WJOG 理事長】

中川 和彦 近畿大学医学部附属病院 腫瘍内科

【グループ代表者】

山本 信之 和歌山県立医科大学 呼吸器内科・腫瘍内科

【研究代表医師】

秦 明登

神戸低侵襲がん医療センター 呼吸器腫瘍内科

〒650-0046 神戸市中央区港島中町 8 丁目 5-1

Tel：078-304-4100 Fax：078-304-0041

E-mail：akitohata@hotmail.com

プロトコール作成履歴

2019 年 1 月 14 日 常任理事会承認(ver. 1.1)

(プロトコール改訂履歴は最終頁に記載)

UMIN ID：UMIN000030598

WJOG9416L(Ver.1.10)

1

0. 概要

0.1. シェーマ

0.2. 目的

一次治療の全身化学療法における高齢（75 歳以上）進行非小細胞肺癌患者に対する

ペグフィルグラスチム（pegylated-granulocyte-colony stimulating factor: PEG-G-CSF）

支持下のドセタキセル（Docetaxel: DOC）+ラムシルマブ（Ramucirumab: RAM）療法の有

効性と安全性を検証する。

主要評価項目：奏効率

副次評価項目：無増悪生存期間、全生存期間、安全性

0.3. 対象

一次治療の全身化学療法における高齢（75 歳以上）進行非小細胞肺癌患者

0.4. 治療

DOC（60 mg/m2, day 1）&PEG-G-CSF（3.6 mg, day 2-4 に 1 回投与）+ RAM（10 mg/kg,

day 1）

3 週間毎に投与。

DOC および RAM 両剤共に中止となる、もしくはプロトコール治療無効と判定するまで継

続。

高齢者（75歳以上）

進行非小細胞肺癌

一次治療の全身化学療法

PS 0-1

ドセタキセル 60mg/m2, day 1

ラムシルマブ 10mg/kg, day 1

ペグフィルグラスチム 3.6mg, day 2-4 に 1 回投与

3 週 1 回投与 PD まで

WJOG9416L(Ver.1.10)

2

0.5. 適格基準（登録時は除外基準および注記を参照のこと）

【IC】

1. 登録日の年齢が 75 歳以上である。

2. 試験参加について文書で患者本人から同意が得られている。

【組織型】

3. 組織診または細胞診で非小細胞癌であることが確認されている。

【病巣の広がり】

4. 根治的放射線照射不能 IIIB/IIIC 期、IV 期、または術後再発症例

5. 測定可能病変（RECIST v1.1）を有する。

6. 症状のある脳転移および、放射線照射や外科的処置を要する脊椎転移を有さない。

7. 症状を有する上大静脈症候群がない。

8. コントロール不良の心嚢液、胸水、腹水のいずれも有さない。（胸水に関しては、抗

菌薬、タルク、OK432（これ以外の抗がん剤は不可）の胸腔内注入後、排液を中止

して 2 週間経過した時点で、胸水がコントロールされている場合は登録可能。）

9. 画像所見による制限

I. 癌による主要血管への浸潤又は主要血管の狭小化がない

II. 組織型に関係なく、画像により腫瘍内空洞化が認められない

III. 区域枝までの中枢気道への腫瘍の露出が認められない

【全身状態・検査】

10. PS は ECOG の規準で 0 または 1 である。

11. 登録前 14 日以内の最新の検査値（登録日の 2 週間前の同一曜日は可）が、以下

のすべてを満たす。

白血球数≧3,000/mm3

好中球数（分節核球＋桿状核球）≧1,500/mm3

ヘモグロビン≧9.0 g/dL

血小板数≧10×104 / mm3

総ビリルビン≦1.5 mg/dL

AST および ALT≦100 IU/L （肝転移による場合は≦200 IU/L）

CRE≦1.5 mg/dL、またはクレアチニン・クリアランス 40 mL/分以上［Cockcroft-

Gault 式で 40 mL/min 未満の場合でも、24 時間蓄尿法による実測値で 40

mL/min 以上であることが確認されれば適格とする。］

*：Cockcroft-Gault 式

男性：Ccr=｛（140－年齢）×体重（kg）｝/｛72×血清 CRE 値（mg/dL）｝

女性：Ccr=0.85×｛（140－年齢）×体重（kg）｝/｛72×血清 CRE 値

（mg/dL）｝

国際標準比（INR）1.5 以下

室内気にて SpO2 ≧ 92% 。

ただし、SpO2 ＜ 92 % の場合、PaO2 ≧ 60 torr を満たせば適格とする。

尿蛋白が 1+以下の患者。2+以上の場合は、24 時間蓄尿し、24 時間の蛋白量が

WJOG9416L(Ver.1.10)

3

1000 mg 未満の場合、適格とする。

12. HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体が陰性である。

ただし、HBｓ抗体 and/or HBｃ抗体陽性の場合、HBV-DNA 陰性であれば登録可。

【前治療】

13. 細胞障害性薬剤および RAM の投与歴がない。

ただし、EGFR 遺伝子のエクソン 19 欠失変異あるいはエクソン 21 の L858R 変異お

よび ALK 融合遺伝子の少なくとも 1 つを有する症例では EGFR/ALK-TKI による治

療が終了していること（終了の理由は問わない）

14. 術後再発症例では 1 レジメンの術後化学療法を許容する。

登録時点で術後化学療法の最終投与日から 24 週以上経過していること。

なお、プラチナを含むレジメンの場合プラチナ製剤の変更は 1 レジメンとみなす。

術後化学療法に EGFR/ALK-TKI を含み、最終投与日から 31 日目以降に再発が

確認されている場合、再度の EGFR/ALK-TKI 投与が行われ、その治療が終了して

いること。

EGFR/ALK-TKI を含む術後化学療法を受けた症例の 30 日以内の再発について

は、EGFR/ALK-TKI による治療が終了したものとみなす

15. 登録前 28 日以内に全身麻酔を伴う手術が行われていない。

登録までの 7 日間に皮下静脈アクセス器具が留置されていない。

過去 2 ヵ月間に外科的治療を実施した場合、術後出血、合併症又は創傷合併症が

ないこと

16. 転移巣に対する放射線治療（脳転移巣に対するγナイフ治療を含む）終了後 1 週

間経過している（終了日を Day1 として Day8 以降である）こと。

17. 原疾患に対する胸部放射線照射歴がない。

18. 他のがん種に対して、胸部放射線療法、化学療法、いずれの既往もない。なお、他

のがん種に対する手術、ホルモン療法は許容する。（他のがん種に対する術後補

助化学療法としての経口抗がん剤治療は、内服終了から 5 年以上経過している場

合は許容する。）

0.6. 予定登録数と研究期間

予定登録数： 65 例

研究期間： 4 年

登録期間： 2 年

追跡期間： 最終症例登録日より 1 年

解析期間： 追跡期間終了後 1 年

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4

0.7. 連絡先

試験内容に関する連絡先

研究代表医師 秦 明登 （神戸低侵襲がん医療センター 呼吸器腫瘍内科）

Tel：078-304-4100 Fax：078-304-0041

E-mail： akitohata@hotmail.com

登録に関する連絡先と受付時間

WJOG データセンター

Tel：06-6633-7400 Fax：06-6633-7405

E-mail：datacenter@wjog.jp

受付時間：月～金 9 時～17 時（祝祭日，年末年始 12/29-1/3 を除く）

0.8. 試験運営費用

本試験の運営に要する費用は、日本イーライリリー社の支援を受ける。

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5

目次

0. 概要 ................................................................................................................................. 1

0.1. シェーマ ..................................................................................................................... 1

0.2. 目的 .......................................................................................................................... 1

0.3. 対象 .......................................................................................................................... 1

0.4. 治療 .......................................................................................................................... 1

0.5. 適格基準（登録時は除外基準および注記を参照のこと） ............................................. 2

0.6. 予定登録数と研究期間 .............................................................................................. 3

0.7. 連絡先 ...................................................................................................................... 4

0.8. 試験運営費用............................................................................................................ 4

1. 目的 ................................................................................................................................. 9

2. 背景と研究計画の根拠 ..................................................................................................... 9

2.1. 対象 .......................................................................................................................... 9

2.1.1. 疫学 ................................................................................................................... 9

2.1.2. 組織分類............................................................................................................ 9

2.1.3. 病期分類............................................................................................................ 9

2.1.4. 病期別標準治療と予後 ...................................................................................... 9

2.1.5. 予後因子/予測因子 ......................................................................................... 10

2.1.6. 対象集団選択の根拠 ....................................................................................... 10

2.2. 対象に対する標準治療 ............................................................................................ 12

2.3. プロトコール治療 ..................................................................................................... 13

2.3.1. 本試験の試験治療レジメン ............................................................................... 13

2.3.2. 治療レジメン設定の根拠 .................................................................................. 13

2.4. 試験デザイン ........................................................................................................... 14

2.4.1. 本試験の臨床的仮説と Phase 設定 .................................................................. 14

2.4.2. エンドポイントの設定根拠 ................................................................................. 15

2.5. 登録数設定根拠 ...................................................................................................... 15

2.6. 予定登録数と研究期間 ............................................................................................ 15

3. 本試験で用いる基準および定義...................................................................................... 16

3.1. 期間の定義 ............................................................................................................. 16

3.2. 病理診断の定義 ...................................................................................................... 16

3.3. 病期分類の定義 ...................................................................................................... 16

3.4. 効果判定の定義 ...................................................................................................... 16

3.5. 有害事象の定義 ...................................................................................................... 16

4. 患者の選択 .................................................................................................................... 16

4.1. 適格基準 ................................................................................................................. 16

4.2. 除外基準 ................................................................................................................. 18

4.3. 登録手順 ................................................................................................................. 19

4.4. 登録に関する連絡先 ............................................................................................... 19

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6

4.5. 登録の完了 ............................................................................................................. 20

4.6. 注意事項 ................................................................................................................. 20

5. プロトコール治療計画 ..................................................................................................... 20

5.1. 使用薬剤情報.......................................................................................................... 20

5.2. 治療内容 ................................................................................................................. 20

5.3. 治療開始 ................................................................................................................. 21

5.3.1. 治療前中止 ...................................................................................................... 21

5.4. プロトコール治療終了 .............................................................................................. 21

5.4.1. プロトコール治療完了の定義 ............................................................................ 22

5.4.2. プロトコール治療無効の表現について .............................................................. 22

5.4.3. プロトコール治療中止の際の Grade4 の有害事象の定義 .................................. 22

5.4.4. 同意撤回の報告に関する注意 .......................................................................... 22

5.5. 各コース投与基準と治療変更基準 ........................................................................... 22

5.5.1. 2 コース目以降の各コース投与基準 ................................................................. 22

5.5.2. 2 コース目以降 減量基準 ................................................................................ 23

5.5.3. 薬剤投与中止基準 ........................................................................................... 24

5.6. 併用療法および支持療法 ........................................................................................ 25

5.6.1. 推奨される併用療法・支持療法 ........................................................................ 25

5.6.2. 許容されない併用療法・支持療法 ..................................................................... 26

5.7. 後治療 .................................................................................................................... 26

6. 予期される有害事象 ....................................................................................................... 26

6.1. 使用薬剤による予期される有害反応 ........................................................................ 26

6.2. 有害事象の評価 ...................................................................................................... 27

6.3. 有害事象( adverse event, AE )と有害反応（adverse reaction, AR） ............................ 27

7. 重篤な有害事象および疾病等の報告 .............................................................................. 28

7.1. 報告義務のある有害事象および疾病等 ................................................................... 28

7.2. 報告 ........................................................................................................................ 28

7.3. 報告後の流れ.......................................................................................................... 29

7.4. 効果安全性評価委員会における検討 ...................................................................... 29

7.5. 試験期間中の総合的な安全性評価 ......................................................................... 29

8. 評価項目・臨床検査 ........................................................................................................ 29

8.1. 登録前検査および評価項目 .................................................................................... 29

8.2. プロトコール治療期間中の検査および評価項目 ....................................................... 30

8.2.1. 安全性評価項目 ............................................................................................... 30

8.2.2. 有効性評価項目 ............................................................................................... 31

8.3. 試験治療終了後の検査、評価項目 .......................................................................... 31

8.3.1. 治療終了後の安全性評価 ................................................................................ 31

8.3.2. 治療終了後の有効性評価 ................................................................................ 31

8.4. スタディカレンダー ................................................................................................... 33

9. データ収集 ...................................................................................................................... 34

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7

9.1. 登録番号 ................................................................................................................. 34

9.2. EDC（Electric Data Capturing）使用のための ID およびパスワード発行 ..................... 34

9.3. 症例報告書 ............................................................................................................. 34

9.3.1. 症例報告書の種類 ........................................................................................... 34

9.3.2. 症例報告書の記載 ........................................................................................... 34

9.4. 症例報告書の回収方法 ........................................................................................... 35

9.5. 症例報告書の提出期限 ........................................................................................... 35

9.6. 原資料の特定.......................................................................................................... 35

10. 有効性と安全性 .......................................................................................................... 36

10.1. 定義 ........................................................................................................................ 36

10.1.1. 奏効割合.......................................................................................................... 36

10.1.2. 全生存期間 ...................................................................................................... 36

10.1.3. 無増悪生存期間 ............................................................................................... 36

10.1.4. 早期死亡.......................................................................................................... 36

10.1.5. 治療関連死 ...................................................................................................... 36

11. 統計的事項 ................................................................................................................. 36

11.1. 解析対象集団.......................................................................................................... 37

11.2. データの取扱い ....................................................................................................... 37

11.2.1. 試験実施計画書逸脱データの取扱い ............................................................... 37

11.2.2. 欠落、不採用および異常データの取扱い .......................................................... 37

11.3. 統計解析手法.......................................................................................................... 37

11.3.1. 患者背景.......................................................................................................... 38

11.3.2. 主解析と判断基準 ............................................................................................ 38

11.3.3. 副次的解析 ...................................................................................................... 38

11.3.4. 中間解析.......................................................................................................... 38

12. 研究終了 .................................................................................................................... 38

13. 倫理的事項 ................................................................................................................. 38

13.1. 患者のプライバシーの保護 ...................................................................................... 39

13.2. 同意の取得 ............................................................................................................. 39

13.3. 説明文書による患者への説明事項 .......................................................................... 39

13.4. 説明文書および同意文書 ........................................................................................ 40

13.5. 被験者およびその関係者からの相談に対する対応 .................................................. 40

13.6. 患者の健康被害に対する責任および補償 ............................................................... 40

14. モニタリングと監査 ...................................................................................................... 40

14.1. モニタリング ............................................................................................................. 40

14.2. モニタリングの報告 .................................................................................................. 40

14.3. 監査 ........................................................................................................................ 41

15. 試験の品質管理および品質保証 ................................................................................. 41

15.1. データの品質管理 ................................................................................................... 41

15.2. データの品質保証 ................................................................................................... 41

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8

15.3. 原資料等の閲覧 ...................................................................................................... 41

15.4. 記録の保存 ............................................................................................................. 41

16. 試験実施に関する変更、中止ならびに終了 ................................................................. 41

16.1. 試験実施計画書の改訂 ........................................................................................... 41

16.2. 試験実施計画の遵守 ............................................................................................... 42

16.3. メモランダム ............................................................................................................ 42

16.4. 試験実施中止および中断 ........................................................................................ 42

17. 業務委託先に対する監督 ............................................................................................ 43

18. 総括報告書 ................................................................................................................. 43

19. 試験の費用負担 ......................................................................................................... 43

19.1. 試験運営費用.......................................................................................................... 43

19.2. プロトコール治療に必要な費用 ................................................................................ 43

20. 利益相反（Conflict of Interest：COI）に関する事項 ....................................................... 43

21. 試験成果の帰属と結果の公表 .................................................................................... 43

21.1. 結果の公表 ............................................................................................................. 43

21.2. データの提供 ........................................................................................................... 44

21.3. データの二次利用 ................................................................................................... 44

21.4. 知的財産権 ............................................................................................................. 44

22. 臨床研究に関する情報の公表 .................................................................................... 44

23. 試験実施体制 ............................................................................................................. 44

24. 文献 ............................................................................................................................ 44

25. 実施計画書改訂履歴 .................................................................................................. 46

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9

1. 目的

高齢（75 歳以上）進行非小細胞肺癌患者に対する一次治療の全身化学療法としての

PEG-G-CSF 支持下の DOC+RAM 療法の有効性と安全性を検証する。

主要評価項目：奏効率

副次評価項目：無増悪生存期間、全生存期間、安全性

2. 背景と研究計画の根拠

2.1. 対象

2.1.1. 疫学

本邦における肺がんの死亡率は 1950 年以降男女とも一貫して増加しており、2010 年の

年間肺がん死亡数は約 70,000 人と、男女ともがん死亡の第 1 位である(1。肺がん罹患

率は年齢とともに急激に高くなる傾向にあり、肺がん死亡率の年次推移でも 75 歳以上

の占める割合は 1996 年で男性が 40%、女性は 51%であり、2015 年には男性 55-58%、

女性 65-66%とさらに増加すると予想されている(2。

2.1.2. 組織分類

肺癌は非小細胞肺癌と小細胞肺癌の二つに大別され、前者が全肺癌のうち、80%程を

占める。非小細胞肺癌はその組織型により腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌等に分類され、

非扁平上皮癌（扁平上皮癌以外の非小細胞肺癌）は男性では肺癌全体の約 65%、女性

では 85%を占めている。

2.1.3. 病期分類

非小細胞肺癌は進行度によって I 期から IV 期に分類される。T 因子は腫瘍最大径と他

臓器浸潤の程度によって規定され、N 因子は所属リンパ節転移の広がり、M 因子は遠

隔転移の有無によって規定される（肺癌取扱い規約第 8 版参照）。

2.1.4. 病期別標準治療と予後

非小細胞癌に対する臨床病期別の標準治療を以下に示す。腫瘍最大径が 2 cm 以下

の臨床病期 IA 期に対する標準治療は手術で、術後補助化学療法は行われない。腫瘍

最大径が 2-3 cm の IA 期に対する術後補助化学療法は評価が定まっていないが、IB、

IIA、IIB、IIIA 期に対しては手術に加えて術後補助化学療法が行われる。また IIIA 期およ

び IIIB 期に対しては化学放射線同時併用療法が標準治療である。化学放射線療法の

適応のない IIIB 期や、IV 期に対しては分子標的治療を含めた化学療法が行われる。非

小細胞肺癌外科切除例における病理病期ごとの 5 年生存割合は、IA：86.8%、IB：73.8%、

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10

IIA：61.6%、IIB：49.8%、IIIA：40.9%、IIIB：27.8%、IV：27.9%との報告がある 3)。非小細胞肺癌

の 3 分の 2 は発見時すでに遠隔転移を有するもしくは根治的放射線照射不能の進行癌

である。後述の特異的な遺伝子の変化を持たない 75 歳未満の PS 良好な進行非小細

胞肺癌に対する初回化学療法はプラチナ製剤を含む併用療法が標準治療として確立し

ているが生存期間中央値は 12-15 か月であり、予後不良な疾患群である(4-6。

2.1.5. 予後因子/予測因子

非扁平上皮非小細胞肺癌の約 9 割を占める肺腺癌の約 30-40%に EGFR 遺伝子変異を

認め、また 4-5%に ALK 融合遺伝子が認められる。これらの患者群においては EGFR-

TKIs（ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ）や ALK-TKIs（クリゾチニブ、アレクチニ

ブ）が奏効割合 60-80%、無増悪生存期間約 1 年程度と高い効果を示し、これら特定の

分子プロファイルを持つ患者の生存期間は延長している(7-12。一方、これらの分子標的

治療薬の対象とならない進行非小細胞肺癌に対する化学療法の成績は生存期間中央

値が 12-15 か月と決して満足出来るものではない。また、これまでの臨床試験の結果か

ら年齢（高齢であること）は、予後不良因子とはならない。

2.1.6. 対象集団選択の根拠

75 歳以上を対象とした根拠

高齢化社会の進展に伴い、特に本邦では高齢者進行非小細胞肺癌患者は益々増える

と考えられ、この患者群に対するより効果的な治療法の開発が望まれている。高齢者を

何歳以上とするかについては一定のコンセンサスがあるわけではないが、海外および

本邦の高齢者を対象とした大規模比較試験は 70 歳以上を対象としているものが多い。

一方、本邦においては"非高齢者"進行非小細胞肺癌患者を対象としたプラチナ併用化

学療法を用いた大規模比較試験の多くは 75 歳未満を対象として行われており、「70-

74 歳」は高齢者を対象とする試験と非高齢者を対象とする試験の双方に重なり合うグ

レーゾーンの年齢層となっていた。これまでの臨床試験の結果から、日常診療において

は臓器機能が保たれ、PS 0-1、「70-74 歳」の患者群に対しては特別な理由の無い限り

プラチナ併用化学療法が初回治療として行われているのが実状である。75 歳以上であ

れば、まず臓器予備能の低下している高齢者と判断してよいと考えられること、「非高齢

者」を対象とした試験との境界を明確にして、「非高齢者」と「高齢者」それぞれの患者群

での標準的治療確立を目指すという観点から、本試験においては 75 歳以上を対象とし

て選択した。

EGFR/ALK-TKIs 以外の全身化学療法歴のない根治的放射線照射不能 IIIB/IIIC 期又

は IV 期を対象とした根拠

全身状態の保たれた遠隔転移を有する IV 期患者もしくは根治的放射線照射不能の IIIB

期患者に対する化学療法は生存期間を延長し、QOL も改善することから、化学療法を

行うことが日本肺癌学会肺癌診療ガイドライン2015年版で勧められている。また、EGFR

遺伝子変異陽性患者においては EGFR-TKIs、ALK 融合遺伝子陽性患者においては

WJOG9416L(Ver.1.10)

11

ALK-TKIs による治療が高い効果を示し、本試験の対象である高齢者においても

EGFR/ALK-TKIs 治療が初回治療として選択されることが多いと考えられる。よって下述

のごとく本試験の対象として EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性患者に限り

EGFR/ALK-TKIs の前治療を受けたことを条件とし、EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝

子陰性及び不明の根治的放射線照射不能 IIIB/IIIC 期又は IV 期の患者を対象とした。

EGFR 遺伝子変異（エクソン 19 欠失変異、エクソン 21 の L858R 変異）や ALK 融合遺伝

子を有する患者では、1 次治療として EGFR/ALK-TKIs による治療が終了している場合

を対象とした根拠

本邦においては進行非小細胞肺癌の約 20-30%で EGFR 遺伝子変異、約 5-10%に ALK

融合遺伝子が認められる。化学療法未治療 EGFR 遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌

を対象としたプラチナ併用化学療法と EGFR-TKIs のランダム化比較第 III 相試験の結

果が報告されている。西日本がん研究機構（WJOG）で行われた WJTOG3405 試験では

177 人の患者がシスプラチンとドセタキセルの併用化学療法とゲフィチニブ単剤治療と

に割り付けられ、主要評価項目である無増悪生存期間中央値が併用化学療法群で 6.3

か月であったのに対し、ゲフィチニブ群では 9.2 か月とゲフィチニブ群での優越性が証明

された（HR：0.489、95%信頼区間：0.336-0.710、p<0.0001)(8。また、北東日本研究グルー

プ（NEJ）にて行われた NEJ002 試験では 230 人の EGFR 遺伝子変異陽性未治療進行

非小細胞肺癌患者がカルボプラチン・パクリタキセル併用療法とゲフィチニブ単剤治療

のいずれかに割り付けられ、併用化学療法群の無増悪生存期間中央値が 5.4 か月であ

ったのに対して、ゲフィチニブ群では 10.8 か月であり、ゲフィチニブ群の優越性が証明さ

れるとともに（HR：0.30、95%信頼区間:0.22-0.41、p<0.001）(9、QOL の面でもゲフィチニブ

の優れた効果が示された(13。また、ALK 融合遺伝子患者対象に行われた PROFILE1014

試験においては、343 人の患者がシスプラチン＋ペメトレキセドまたは ALK-TKI である

クリゾチニブに割り付けられた。主要評価項目である無増悪生存期間は併用化学療法

群で中央値 7.0 か月であったのに対し、クリゾチニブ群では中央値 10.9 か月とクリゾチ

ニブの優越性が証明された（0.45; 95%信頼区間, 0.35-0.60; P<0.001)14）。以上より EGFR

遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性患者の初回治療としての EGFR/ALK-TKI 単剤は標

準治療として位置付けられている。

本試験の対象である高齢者においても EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性患者

においては効果と毒性の観点から EGFR/ALK-TKI 単剤が初回治療として選択されるこ

とが多い。しかしながら、EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性の場合も EGFR/ALK-

TKIs が奏効した後、ほぼ全例が再発し、その後は EGFR/ALK-TKIs 以外の標準的な化

学療法が実施されることになる。EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性患者における

初回治療 EGFR/ALK-TKIs の無増悪生存期間が約 1 年前後、全生存期間が 2-3 年程

度であり、EGFR/ALK-TKIs 治療増悪後の化学療法での生存期間は 1-2 年程度で、こ

れは EGFR 遺伝子変異陰性患者に標準的な化学療法を行った場合の予後とほぼ同じ

である。これらを踏まえ、EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性進行非小細胞肺癌に

おいて初回治療として EGFR/ALK-TKIs 治療終了後の化学療法に対する感受性、生存

期間は EGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陰性の場合と同等であることから、EGFR 遺

WJOG9416L(Ver.1.10)

12

伝子変異/ALK 融合遺伝子陽性患者に関しては初回治療として EGFR/ALK-TKI 単剤治

療が終了した殺細胞性抗癌剤未施行例を対象とすることとした。

術後補助化学療法（EGFR/ALK-TKI 以外）の最終投与から 6 か月以上経過している術

後再発患者を対象とした根拠

非小細胞肺癌の術後再発の多くは遠隔再発であり、これらの患者に対する治療戦略は

初発 IV 期の患者と同様であることから、本試験の対象に含めた。術後補助化学療法の

最終投与から 6 か月以上経過していれば、その毒性の影響も無いと考えられる。

2.2. 対象に対する標準治療

現在の標準治療に至る治療開発の経緯

進行非小細胞肺癌に対する初回化学療法においては、プラチナ製剤を含む併用療法が

best supportive care（BSC）と比較して生存期間を延長し、死亡のリスクを 27%低下（ハザー

ド比 0.73）、1 年生存割合を 10%向上させることがメタアナリシスによって示されている(15。日

本肺癌学会肺癌診療ガイドライン 2015 年版においても若年者、PS 0-1 の進行非小細胞肺

癌においては「プラチナ製剤と第 3 世代抗癌剤の併用投与が推奨される」とされている。な

お、「第 3 世代抗癌剤」とは、イリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、

DOC、S-1、アムルビシン、ペメトレキセドを指す。

高齢者進行非小細胞肺癌を対象とした臨床試験は欧州及び本邦を中心に報告されてお

り、Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS) Group は 70 歳以上、PS 0-2 の

高齢者を対象としてビノレルビン（VNR）単剤と BSC とのランダム化比較第 III 相試験を実施

した。奏効割合は VNR 群で 19.7%、生存期間中央値は VNR 群：28 週、BSC 群：21 週であ

り、VNR 群が有意に生存期間で優った。また、QOL も VNR 群で良好であり、高齢者進行非

小細胞肺癌における初回化学療法の意義が初めて示された(16。

その後、WJOG で、70 歳以上、PS 0-2 の高齢者を対象として、DOC と VNR の単剤同士

のランダム化比較試験が行われた（WJTOG9904）。計 182 人が登録され、180 人が適格で

あった。奏効割合はVNR 単剤が 9.9%、DOC単剤が 22.7%と有意に DOC群で良好であった。

primary endpoint である全生存期間は有意差はないものの、生存期間中央値は DOC 群

/VNR 群が各々14.3 か月/9.9 か月と DOC 群で良好であり、無増悪生存期間は有意に DOC

群が上回った（ハザード比：0.606、95%信頼区間：0.450-0.816、P<0.001）(17。この結果から、

本邦における高齢者進行非小細胞肺癌に対するみなし標準治療は DOC 単剤療法となっ

た。

一方、JCOG 肺がん内科グループでは、70 歳以上の高齢進行非小細胞肺癌患者を対象

として DOC 単剤に対する DOC+CDDP 併用療法の優越性の検証を目的に、「高齢者進行

非小細胞肺癌に対する DOC と DOC+CDDP 併用を比較する第 III 相比較試験（JCOG0207）」

を行った。WJTOG9904 が DOC 60 mg/m3 を 3 週毎に投与するレジメンを採用していたのに

対し、JCOG0207 では DOC：25 mg/m3 を 1 週毎に 3 週投与して 1 週休薬するレジメンであ

った。JCOG0207 は予定登録数 230 人の半数を超えた時点（126 人）で行われた第 2 回中

間解析において、70-74 歳の患者群において試験治療である DOC+CDDP 併用療法の有

効性が強く示唆されたため試験中止となった。この中間解析結果の解釈として、JCOG0207

WJOG9416L(Ver.1.10)

13

で標準治療に設定された DOC 単剤療法の 1 週毎投与の治療効果が不十分である可能性

が考えられ、引き続いて行われた JCOG0803/WJOG4307L 試験では、標準治療を DOC 単

剤（3 週毎）に変更し、同じ試験治療 DOC+CDDP 併用療法とのランダム化比較を行った。

JCOG0803/WJOG4307L は同じく 70 歳以上の高齢進行非小細胞肺癌患者を対象として、

DOC 単剤（3 週毎）に対して、DOC+CDDP 併用療法の全生存期間における優越性の検証

を目的とした第 III 相試験である。JCOG0803/WJOG4307L では予定登録数 380 人の半数

を超えた時点（222 人）で行われた第 1 回中間解析において、試験治療である DOC+CDDP

併用療法の全生存期間が標準治療である DOC 単剤療法の全生存期間を下回っており、

無効中止となった（ハザード比：1.18、95%信頼区間：0.83-1.669） (18 。ただし、JCOG0803

/WJOG4307L における DOC 単剤療法の生存期間中央値は 14.8 か月であり、WJTOG9904

と同様に 14 か月を超える良好な生存期間中央値を示した。第 III 相試験において DOC 単

剤（3 週毎）よりも優れた有効性を示した治療レジメンは無いことから、本邦における高齢者

進行非小細胞癌における現在の標準治療は DOC 単剤（3 週毎）である。

2.3. プロトコール治療

2.3.1. 本試験の試験治療レジメン

DOC（60 mg/m2, day 1）&PEG-G-CSF（3.6 mg, day 2-4 に 1 回投与）+ RAM（10 mg/kg,

day 1）

3 週間毎に投与。

DOC および RAM 両剤共に中止となる、もしくはプロトコール治療無効と判定するまで継

続。

2.3.2. 治療レジメン設定の根拠

上述のように進行期高齢者非小細胞肺癌の初回化学療法は VNR やゲムシタビン単剤が

標準治療であった頃と比較すると進歩していると言えるが、その治療効果は十分とは言え

ない。殺細胞性抗癌剤の治療効果はプラトーに達することはこれまでのプラチナダブレット

に関する試験データからも推測される。よって、高齢者に対しても有効な分子標的治療が

求められる。

このような分子標的治療の候補のひとつとしては vascular endothelial growth factor

（VEGF）に対する治療が挙げられる。VEGF-A に対する抗体である Bevacizumab（Bev）は

CBDCA+PTX に上乗せすることで非小細胞肺癌の生存を有意に延長した(19。しかし、同試

験の高齢者 subset では、生存期間は Bev 併用群と化学療法単独群で有意差はなく、 Bev

併用群で grade3 以上の毒性の頻度が高かったと報告された(20。このようなデータもあり、日

本肺癌学会のガイドラインにおいては高齢者に対しての Bev 併用療法は推奨されていない。

RAM は血管新生阻害作用を有し、VEGFR-2 の細胞外ドメインに対して高い親和性を有

する組み換えヒトモノクローナル抗体である。非小細胞肺癌の二次治療における DOC 単剤

と DOC+RAM の比較第 III 相試験が行われ、全生存期間は 10.5 カ月 vs. 9.1 カ月（hazard

ratio 0.86, 95% CI 0.75−0.98; p=0.023）と有意に延長した。また、奏効率（23% vs. 14%）、無増

悪生存期間中央値（4.5 カ月 vs. 3.0 カ月）も DOC+RAM 群で良好であった(21。本邦で行わ

WJOG9416L(Ver.1.10)

14

れた同様のデザインの比較第 II 相試験においても、全生存期間（15.2 カ月 vs. 14.0 カ月）、

奏効率（28.9% vs. 18.5%）、無増悪生存期間（5.2 カ月 vs. 4.2 カ月）とやはり DOC+RAM の高

い治療効果が示唆された(22。これらのデータからも高齢者の現在の標準治療の一つである

DOC に RAM を併用することでより高い治療効果が期待できる可能性がある。

有害事象に関しては、DOC+RAM 群で出血イベント、高血圧、蛋白尿等の血管新生阻害

薬特有の有害事象の頻度がやや高いものの、ほとんどが grade2 以下の軽微なものであっ

た。他の有害事象、特に非血液毒性に関しては DOC+RAM は DOC 単剤とほぼ同等であっ

た。しかし、DOC+RAM 療法の臨床的問題的として、高い発熱性好中球減少症（FN）の頻度

がある。DOC+RAM および DOC 単剤の FN の頻度は、海外での比較第 III 相試験で 16% vs.

10%、本邦での比較第 II 相試験で 33% vs. 20%（両群ともに FN による死亡例はなし）と両試

験ともに DOC+RAM 群で高くなっている。

この問題の解決策として、G-CSF の予防的投与が挙げられる。ASCO のガイドラインでは

G-CSF の一次的予防投与を考慮してもよいレジメンとして、FN の頻度≥20%を挙げており、

DOC+RAM で使用することは妥当であると言える。

更に、近年本邦でも承認された PEG-G-CSF は 1 サイクルあたり 1 回の投与で FN の頻

度を減らすことが種々の癌腫で示されている。PEG-G-CSF（ペグフィルグラスチム）は、フィ

ルグラスチムの血中半減期を延長する目的で創製されたポリエチレングリコール（PEG）分

子（分子量約 20,000）をフィルグラスチムの N 末端に共有結合した修飾タンパク質である。

PEG は水溶性高分子であり、タンパク質に PEG を結合させることにより、腎臓におけるク

リアランスを低下させると共に、プロテアーゼによる加水分解を遅延させ、血中半減期を延

長させる。乳癌患者 346 名を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較第 III 相試験が

本邦で実施され、FN の発症割合は PEG-G-CSF 群 1.2%（173 名中 2 名）、プラセボ群

68.8%（173 名中 119 名）と PEG-G-CSF 群はプラセボ群と比較して有意に FN の発症を予

防した(23。非小細胞肺癌においても同様に FN 発症リスクの軽減が期待できると考えらえる。

以上の背景より、DOC+RAM は DOC 単剤に比べて良好な治療効果が期待できるが FN

のみが問題であり、これを克服できれば高齢者の新たな標準的治療に成り得ると考える。

よって、今回、全身化学療法一次治療の高齢進行非小細胞肺癌患者に対する PEG-G-

CSF 支持下の DOC+RAM 療法の多施設共同単群第 II 相試験を立案した。

2.4. 試験デザイン

2.4.1. 本試験の臨床的仮説と Phase 設定

DOC+RAM 療法への PEG-G-CSF のサポートが FN の頻度を下げて、安全性を向上させ、

かつ dose intensity を保つことにより奏効率を向上させ、更に DOC 中止後の RAM 継続療

法が無増悪生存期間を延長し、相乗効果的に有効性を向上させ得るとの臨床的仮説を立

てている。

まずは上記 3 剤併用療法の有効性と安全性を検証するために単群第 II 相試験を立案した。

今回の結果が promising であれば、以下の第 III 相試験への発展性がある。

WJOG9416L(Ver.1.10)

15

現在本邦で行われている DOC 単剤 vs. CBDCA+PEM の比較第 III 相試験（JCOG1210 /

WJOG7813L）の結果、

1) DOC 単剤が有効性で勝っている場合

DOC 単剤 vs. DOC+RAM+PEG-G-CSF の優越性試験

2) CBDCA+PEM が有効性で勝っている場合

G-CSF を併用することで DOC の弱点である血液毒性が克服される可能性があり、

CBDCA+PEM vs. DOC+RAM+PEG-G-CSF の優越性試験

3) CBDCA+PEM が有効性で勝ることができず非劣勢のみが証明された場合

DOC 単剤 vs. DOC+RAM+PEG-G-CSF の優越性試験

2.4.2. エンドポイントの設定根拠

Primary endpoint：奏効率

本試験は初回治療 （殺細胞性抗癌剤） の高齢者非小細胞肺癌患者に対する

DOC+RAM+PEG-G-CSF の治療効果を探索的に評価するものであり、primary endpoint

は単群第 II 相試験では一般的なものである奏効率とした。

Secondary endpoints：無増悪生存期間、全生存期間、安全性

2.5. 登録数設定根拠

国内で実施された WJTOG9904 の高齢者初回治療における DOC 単剤の奏効率は

22.7%、二次治療における DOC+RAM と DOC 単剤を比較した第 II 相試験の DOC

単剤の奏 効率は 18.5%であった。これらの結果を参考に閾値奏効率を 20%とした。

一方、上記ランダム化第 II 相試験での DOC+RAM の奏効率は 28.9%であった。初

回治療かつ PEG-G-CSF 投与による dose intensity の維持による効果の上乗せを期

待して、期待奏効率を 35%とした。

以上より、閾値奏効率を 20%、 期待奏効率を 35%と設定し、有意水準片側 5%、検出力

80%の条件で二項分布に基づく正確法により必要症例数を算出すると 59 例となる。若干

の脱落例を想定し、65 例を予定登録数と設定した。

2.6. 予定登録数と研究期間

予定登録数： 65 例

研究期間： 4 年

登録期間： 2 年間

追跡期間： 最終症例登録日より 1 年

解析期間： 追跡期間終了後 1 年

WJOG9416L(Ver.1.10)

16

3. 本試験で用いる基準および定義

3.1. 期間の定義

本試験の期間は以下に定義する。

試験期間 ：登録開始日から解析期間終了まで

登録期間 ：登録開始日から最終登録日まで

追跡期間 ：最終登録日から 1 年後まで

解析期間 ：追跡期間終了から 1 年後まで

3.2. 病理診断の定義

組織分類については、肺癌取扱い規約第 8 版に従う。

3.3. 病期分類の定義

病期分類は肺癌取扱い規約第 8 版に従う。

3.4. 効果判定の定義

腫瘍縮小効果判定は「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECIST ガイ

ドライン）改訂版 version 1.1―日本語訳 JCOG 版―：Revised RECIST guideline（version

1.1）」に従った手順により行う。

3.5. 有害事象の定義

有害事象の評価は、“National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events Ver 4.0(NCI-CTCAE) [日本語訳 JCOG 版]”に準じて行う。

4. 患者の選択

以下の適格基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しない患者を登録適格例とする。

4.1. 適格基準

【IC】

1. 登録日の年齢が 75 歳以上である。

2. 試験参加について文書で患者本人から同意が得られている。

【組織型】

3. 組織診または細胞診で非小細胞癌であることが確認されている。

【病巣の広がり】

4. 根治的放射線照射不能 IIIB/IIIC 期、IV 期、または術後再発症例

5. 測定可能病変（RECIST v1.1）を有する。

6. 症状のある脳転移および、放射線照射や外科的処置を要する脊椎転移を有さない。

7. 症状を有する上大静脈症候群がない。

WJOG9416L(Ver.1.10)

17

8. コントロール不良の心嚢液、胸水、腹水のいずれも有さない。（胸水に関しては、抗

菌薬、タルク、OK432（これ以外の抗がん剤は不可）の胸腔内注入後、排液を中止

して 2 週間経過した時点で、胸水がコントロールされている場合は登録可能。）

9. 画像所見による制限

I. 癌による主要血管への浸潤又は主要血管の狭小化がない

II. 組織型に関係なく、画像により腫瘍内空洞化が認められない

III. 区域枝までの中枢気道への腫瘍の露出が認められない

【全身状態・検査】

10. PS は ECOG の規準で 0 または 1 である。

11. 登録前 14 日以内の最新の検査値（登録日の 2 週間前の同一曜日は可）が、以下

のすべてを満たす。

白血球数≧3,000/mm3

好中球数（分節核球＋桿状核球）≧1,500/mm3

ヘモグロビン≧9.0 g/dL

血小板数≧10×104 / mm3

総ビリルビン≦1.5 mg/dL

AST および ALT≦100 IU/L （肝転移による場合は≦200 IU/L）

CRE≦1.5 mg/dL、またはクレアチニン・クリアランス 40 mL/分以上［Cockcroft-

Gault 式で 40 mL/min 未満の場合でも、24 時間蓄尿法による実測値で 40

mL/min 以上であることが確認されれば適格とする。］

*：Cockcroft-Gault 式

男性：Ccr=｛（140－年齢）×体重（kg）｝/｛72×血清 CRE 値（mg/dL）｝

女性：Ccr=0.85×｛（140－年齢）×体重（kg）｝/｛72×血清 CRE 値

（mg/dL）｝

国際標準比（INR）1.5 以下

室内気にて SpO2 ≧ 92% 。

ただし、SpO2 ＜ 92 % の場合、PaO2 ≧ 60 torr を満たせば適格とする。

尿蛋白が 1+以下の患者。2+以上の場合は、24 時間蓄尿し、24 時間の蛋白量が

1000 mg 未満の場合、適格とする。

12. HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体が陰性である。

ただし、HBｓ抗体 and/or HBｃ抗体陽性の場合、HBV-DNA 陰性であれば登録可。

【前治療】

13. 細胞障害性薬剤および RAM の投与歴がない。

ただし、EGFR 遺伝子のエクソン 19 欠失変異あるいはエクソン 21 の L858R 変異お

よび ALK 融合遺伝子の少なくとも 1 つを有する症例では EGFR/ALK-TKI による治

療が終了していること（終了の理由は問わない）

14. 術後再発症例では 1 レジメンの術後化学療法を許容する。

登録時点で術後化学療法の最終投与日から 24 週以上経過していること。

なお、プラチナを含むレジメンの場合プラチナ製剤の変更は 1 レジメンとみなす。

WJOG9416L(Ver.1.10)

18

術後化学療法に EGFR/ALK-TKI を含み、最終投与日から 31 日目以降に再発が

確認されている場合、再度の EGFR/ALK-TKI 投与が行われ、その治療が終了して

いること。

EGFR/ALK-TKI を含む術後化学療法を受けた症例の 30 日以内の再発について

は、EGFR/ALK-TKI による治療が終了したものとみなす

15. 登録前 28 日以内に全身麻酔を伴う手術が行われていない。

登録までの 7 日間に皮下静脈アクセス器具が留置されていない。

過去 2 ヵ月間に外科的治療を実施した場合、術後出血、合併症又は創傷合併症が

ないこと

16. 転移巣に対する放射線治療（脳転移巣に対するγナイフ治療を含む）終了後 1 週

間経過している（終了日を Day1 として Day8 以降である）こと。

17. 原疾患に対する胸部放射線照射歴がない。

18. 他のがん種に対して、胸部放射線療法、化学療法、いずれの既往もない。なお、他

のがん種に対する手術、ホルモン療法は許容する。（他のがん種に対する術後補

助化学療法としての経口抗がん剤治療は、内服終了から 5 年以上経過している場

合は許容する。）

4.2. 除外基準

【重複がん】

1. 活動性の重複がんを有する（同時性重複がん/多発がんおよび無病期間が 5 年以

内の異時性重複がん/多発がん。

ただし局所治療により治癒と判断される Carcinoma in situ（上皮内癌）や粘膜内癌

相当の病変は活動性の重複がん/多発がんに含めない）。

【合併症】

2. 全身的治療を要する感染症を有する。

3. 胸部 CT で明らかな間質性肺炎または肺線維症を有する。

4. コントロール不良の糖尿病を合併している。

5. 標準的な医学的管理にもかかわらず、コントロールできない動脈高血圧症（収縮期

血圧 150 mmHg 以上又は拡張期血圧 90 mmHg 以上）を有する患者。

6. 臨床的に問題となるうっ血性心不全（NYHA II-IV）又は薬剤でコントロールできない

不整脈を有する患者。

7. 腸閉塞を有する患者。もしくは炎症性腸障害、広範囲な腸切除（慢性下痢による半

結腸切除又は広範囲な小腸切除）、クローン病、潰瘍性大腸炎又は慢性下痢の既

往／現病歴を有する患者。

8. コントロールできない血栓・塞栓症既往歴を有する患者。

9. HIV 関連疾患を有する。

10. 精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される。

11. Child-Pugh 分類 B のスコア（又はより重度）の肝硬変、または肝性脳症の既往もし

WJOG9416L(Ver.1.10)

19

くは臨床的に重要な腹水を有する肝硬変（重症度は問わない）がある。

*：肝硬変による臨床的に重要な腹水の定義は、利尿薬又は穿刺による継続した

治療が必要であることとする。

【他疾患の治療】

12. ステロイド剤またはその他の免疫抑制剤の継続的な全身投与（内服または静脈内）

を受けている。

13. ワルファリン、低分子量ヘパリン又は類似薬による抗凝固療法を受けている患者。

*：予防的な低用量抗凝固療法を受けている患者は、適格基準で規定する凝固パ

ラメータ（INR 1.5 以下）を満たしている場合、登録できる。

14. 非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs；インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン又

は類似薬など）を用いた長期治療を受けている。

または他の抗血小板薬（クロピドグレル、チクロピジン及びジピリダモールなど）を

投与されている患者。

*：325 mg/日までの低用量アスピリンの使用は許容する。

*：NSAIDs の投薬は登録の 7 日前までに終了すること、試験期間中は連続 10 日

間以内の頓用での使用は許容する。

【全身状態】

15. 登録時に腋窩温で 38℃以上の発熱を有する。

16. 登録までの 2 ヵ月間に喀血の既往歴を有する患者。

17. 登録までの 6 ヵ月間に心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管発作又は一過性脳虚血

発作などの動脈血栓症が発現した患者。

18. 登録までの 28 日間に重篤な又は治癒しない創傷、潰瘍又は骨折が発現した患者。

19. 登録までの 3 ヵ月間に重大な出血障害、血管炎又はグレード 3 以上の胃腸出血が

発現した患者。

20. 登録までの 6 ヵ月間に消化管穿孔又は瘻孔が発現した患者。

21. ポリソルベート 80 を含む薬剤に対して過敏症の既往歴がある。

22. 試験期間中に大手術が予定されている患者。

4.3. 登録手順

担当医師または協力者は、インターネット経由で本試験の WEB 登録システムにアクセ

スする。

登録システムの指示に従い必要な情報を入力し、登録する。

登録結果として、症例番号および体表面積から算出された各薬剤の参考投与量を入手

する。

登録はメンテナンス時を除き、24 時間受付可能である。

Web 登録 URL ： https://edmsweb23.e-trial.co.jp/wjog_edc/

4.4. 登録に関する連絡先

WJOG データセンター

WJOG9416L(Ver.1.10)

20

TEL：06-6633-7400 FAX： 06-6633-7405

E-mail： datacenter@wjog.jp

受付時間：月～金、9 時～17 時（祝祭日、年末年始 12/29-1/3 を除く）

EDC システムトラブル発生時

イートライアル ヘルプデスク TEL:0120-972-172

受付時間：月～金、9 時～17 時（祝祭日、年末年始 12/29-1/4 を除く）

4.5. 登録の完了

登録番号、治療群および薬剤参考投与量が登録確認画面に表示されることをもって、

登録完了とする。

4.6. 注意事項

1) 一度登録された患者は、登録は取消されない（データベースから抹消されない）。

2) 重複登録の場合には、原則として初回の登録情報（登録番号）を採用する。

3) 誤登録および重複登録が判明した場合は、速やかに WJOG に連絡する。

4) 登録時に EDC より発行される体表面積と薬剤投与量は参考量である。必ず施設

採用の計算式で確認の上、投与量を決定する。

5. プロトコール治療計画

5.1. 使用薬剤情報

本試験で使用する薬剤は、医療機関において使用されている市販薬を使用する。

なお、後発医薬品（ジェネリック医薬品）の使用は制限しない。

ドセタキセル （DOC）

ラムシルマブ （RAM）

ペグフィルグラスチム （PEG-G-CSF）

5.2. 治療内容

DOC（60 mg/m2, day 1） & PEG-G-CSF（3.6 mg, day 2-4 に 1 回投与） + RAM（10 mg/kg,

day 1）

3 週間毎に投与。

DOC および RAM 両剤共に中止となる、もしくはプロトコール治療無効と判定するまで継

続。

WJOG9416L(Ver.1.10)

21

治療は 3 週を 1 コースとして繰り返し、「6.5.3. 薬剤投与中止基準 」の 「DOC の投与

中止基準」「RAM の投与中止基準」に該当するまで、それぞれの薬剤治療を継続する。

DOC & PEG-G-CSF あるいは RAM の単独投与であってもプロトコール治療とみなす。

DOC 投与の際は必ず PEG-G-CSF も投与する。

RAM 単剤投与となった場合、PEG-G-CSF は投与しない。

投与量のまるめ計算：DOC、RAM は原則として小数点一位を切り捨て。

体重変動に伴う投与量の調節：投与量はコース毎に再計算して調整する。ただし、治療

開始前に比して体表面積が±10%未満の変動であれば、同量投与であっても逸脱とは

しない。

5.3. 治療開始

原則として登録日から 14 日以内に安全性を確認した上でプロトコール治療を開始する。

14 日を超えてプロトコール治療を開始した場合は、その理由を報告すること。

5.3.1. 治療前中止

何らかの理由によりプロトコール治療を開始できないと判断した場合、プロトコール治療

前中止とし、治療終了報告に詳細を記載し、速やかに提出すること。

5.4. プロトコール治療終了

1) プロトコール治療が無効と判断した場合（6.4.2 参照）

2) プロトコール治療が継続できない場合

(i) Grade4 の有害事象が認められた場合（6.4.3 参照）

(ii) Grade1 以上の肺臓炎が発生した場合。

(iii) 投与予定日から 3 週間経過（前コース day43 以内）しても DOC & PEG-G-CSF

あるいは RAM いずれも投与できない場合。ただし、祝祭日による遅延は許容

WJOG9416L(Ver.1.10)

22

する。

(iv) 担当医師または施設研究責任医師が安全性を考慮し、プロトコール治療を継

続できないと判断した場合

3) 患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合

(i) 有害事象との関連が否定できない理由により中止を希望した場合

(ii) 有害事象との関連のない理由により中止を希望した場合

(iii) 同意を撤回した場合（患者が本試験への参加そのものを取りやめた場合）

4) プロトコール治療中に死亡した場合

5) 登録後、不適格が判明しプロトコール治療続行が患者の不利益になると判断され

た場合

6) プロトコール治療期間中の何らかの事情による転院

5.4.1. プロトコール治療完了の定義

治療完了の定義は設けない。

5.4.2. プロトコール治療無効の表現について

治療無効とは、治療開始後に原病が増悪したことの臨床的な判断を言う。

5.4.3. プロトコール治療中止の際の Grade4 の有害事象の定義

CTCAE v4.0 における下記の有害反応(血液毒性)を除く。

「貧血」「骨髄細胞減少」「リンパ球数減少」「好中球数減少」「白血球数減少」「血小板数

減少」「CD4 リンパ球減少」

また、生化学検査のうち一過性の Grade4 発生で生命を脅かすと判断されないものは治

療中止要件としない。

5.4.4. 同意撤回の報告に関する注意

同意の撤回は以後のデータの収集を行わない。プロトコール治療拒否または同意撤回

のどちらであるか患者の意思を十分確認すること。

5.5. 各コース投与基準と治療変更基準

投与中止、休止、休薬およびスキップには有害事象を基準とし、投与量の変更には有害反応を基

準とする。

投与基準と治療変更基準についての用語は以下の通りとする。

中止： 治療の一部または全部の、再開しない途中終了

休止・休薬： 再開可能性がある、一時的中断

スキップ： 治療の一部または全部を投与せず、次のスケジュールに進むこと

5.5.1. 2 コース目以降の各コース投与基準

投与予定日前日または当日に以下の DOC&PEG-G-CSF と RAM の開始基準を満たし

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23

ていることを確認し投与を開始する。

DOC&PEG-G-CSF の開始基準

Neut. >= 1.500 / mm3

Plt. >= 100,000

Cr. =< 1.5 mg / dl

AST & ALT =< 100 IU/L

DOC による有害反応（脱毛以外） =< Grade 1

もしくはベースラインに回復

RAM の開始基準

血圧 高血圧 Grade3 以下

（十分にコントロールされている）

尿蛋白 定性検査 =< +1

出血 =< Grade1

担当医師が安全性を考慮して延期が必要と判断した場合、そのコースを延期できる。

DOC&PEG-G-CSF の開始基準を満たしていない場合は、回復するまで当該コースを延

期する。

RAM の開始基準のみを満たしていない場合は、当該コースは RAM を休薬し、DOC

&PEG-G-CSF のみを投与する。

コース開始延期後は DOC&PEG-G-CSF、RAM の投与日をそのコースの day1 とする。

（ただし、スタディカレンダーに記載されている胸部・腹部 CT の撮影スケジュールは変

更しない）

投与予定日から 3 週間経過（前コース day43 以内）しても当該薬剤の開始基準を満たさ

ない場合は、当該薬剤の投与を中止する。（薬剤中止基準参照）

DOC & PEG-G-CSF が中止になった場合、RAM 単独でプロトコール治療を続行する。

DOC & PEG-G-CSF が中止になるまでは RAM 単独投与は行わない。

RAM が中止となった場合、DOC & PEG-G-CSF のみでプロトコール治療を続行する。

5.5.2. 2 コース目以降 減量基準

前コースにおいて以下の有害反応が認められた場合、次コースから DOC & PEG-G-

CSF 投与量を以下の基準に従い減量する。

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24

RAM および PEG-G-CSF の減量は行わない。

減量後の増量は許容しない。

DOC の減量基準

有害反応 1 回目 2 回目 3 回目

発熱性好中球減少症 50 mg/m2 40 mg/m2 中止

好中球＜500/mm3 50 mg/m2 40 mg/m2 中止

Grade3 以上の非血液学的毒性

（末梢神経ニューロパチー・悪心・嘔吐

以外）

50 mg/m2 40 mg/m2 中止

悪心・嘔吐 Grade3 以上* 50 mg/m2 40 mg/m2

末梢神経ニューロパチーGrade3 以上 中止

肺臓炎 Grade1 以上 中止

担当医が安全性を考慮して必要と認め

た場合

50 mg/m2 40 mg/m2 中止

*：グレード 3 以上の悪心又は嘔吐が発現した場合は、制吐療法を実施し、DOC の用量

は変更せず投与を継続する。制吐療法で悪心及び嘔吐が改善されない場合は、DOC

を減量する。ただし、40 mg/m2 から更なる減量は行わない。

40 mg/m2 よりさらに減量が必要となった場合は、DOC & PEG-G-CSF を中止する。

5.5.3. 薬剤投与中止基準

DOC & PEG-G-CSF の投与中止基準

1) Grade4 の非血液毒性が発現した場合

ただし、「貧血」「骨髄細胞減少」「リンパ球数減少」「好中球数減少」「白血球数減少」

「血小板数減少」「CD4 リンパ球減少」の血液毒性を除く。また、生化学検査のうち

一過性の Grade4 発生で処置を必要とせず生命を脅かすと判断されないものは治

療中止要件としない。）

2) 前コースから 43 日を越えても、DOC & PEG-G-CSF を投与できない場合

（但し祝祭日等による延期は許容する）

3) Grade 1 以上の肺臓炎が発現した場合

4) 末梢神経ニューロパチーGrade3 以上が発現した場合

5) 40 mg/m2 未満への減量が必要となった場合

6) DOC & PEG-G-CSF に対する過敏症が発現した場合

7) その他、担当医師が薬剤の投与の継続を困難と判断した場合

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RAM の投与中止基準

1) RAM の前回投与から 43 日を越えても、RAM を投与できない場合

（但し、祝祭日等による延期は許容する。また、DOC の延期を理由として 43 日を超

えた場合、50 日目の投与を可とする）

2) 以下の有害事象が発現した場合

a. RAM に対する過敏症

b. Grade 2 以上の血栓塞栓症（静脈）

c. 血栓塞栓症（動脈）

d. Grade 4 の高血圧

e. 中枢神経系出血

f. 可逆性後白質脳症症候群

g. Grade 3 以上の出血（気管支肺出血を除く）

h. 注射止血剤による治療を要する Grade 2 もしくは Grade 3 以上の気管支肺

出血

i. Grade 1 以上の肺臓炎

j. Grade3 以上のうっ血性心不全

k. 気管食道瘻

l. 消化管穿孔

m. 肝硬変による肝性脳症又は肝腎症候群

n. ネフローゼ症候群（24 時間の蛋白量が 3g を超える持続性

o. 再発性蛋白尿（24 時間の蛋白量が 2g を超える蛋白尿が 3 回認められた。

または 24 時間の蛋白量が 3 週間以内に 2g に回復しない）

3) その他、担当医師が薬剤の投与の継続を困難と判断した場合

5.6. 併用療法および支持療法

5.6.1. 推奨される併用療法・支持療法

以下の併用・支持療法が推奨される。行わなかった場合も逸脱とはしない。

1) HBs 抗体もしくは HBc 抗体陽性例に対する支持療法

「免疫抑制・化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライン」に基づき、検査と支持

療法を行う事を推奨する。

2) 制吐剤

5-HT3 拮抗剤 、NK1 受容体拮抗剤、副腎皮質ホルモン、メトクロプラミド等を症状に応

じ投与する。

3) その他

ビスホスホネート系薬剤、合併症に対する治療薬、モルヒネなどの症状緩和を目的とし

た治療薬の併用は用いている抗がん剤との相互作用がない限り可能とする。

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5.6.2. 許容されない併用療法・支持療法

プロトコール治療に影響がある治験薬は許容しない。G-CSF 製剤の追加投与は許容し

ない。また、プロトコール治療に影響がある抗がん剤、BRM 製剤、ホルモン剤、放射線

療法、温熱療法および免疫療法は許容しない。

5.7. 後治療

原則としてプロトコール治療を終了した後は、原疾患の悪化を確認するまでは、原疾患

に対する治療は実施しない。ただし、患者の希望および利益を優先する場合にはこの

限りではない。 後治療を行う場合、その治療内容は自由とする。

6. 予期される有害事象

6.1. 使用薬剤による予期される有害反応

個々の薬剤で予期される薬物有害反応は、附表にある薬剤添付文書の最新版を参照

のこと。各薬剤における代表的な臨床試験での主な有害事象について下記に記す。

既治療非小細胞肺癌患者を対象とした DOC+RAM 併用投与による国内第Ⅱ相無作

為化比較試験において、本剤が投与された 94 例中、主な副作用は好中球減少症

（95.7％）、口内炎（54.3％）、鼻出血（47.9％）、末梢性浮腫（36.2％）、発熱性好

中球減少症（34.0％）であった 22)。

重大な副作用

1. 動脈血栓塞栓症（1.5%）、静脈血栓塞栓症（6.1％）：心筋梗塞（0.2％）、脳血管障害

（0.5％）等の動脈血栓塞栓症、肺塞栓症（2.3％）等の静脈血栓塞栓症があらわれ

ることがあり、死亡に至る例が報告されている。

2. Infusion reaction（5.7％）：悪寒、潮紅、低血圧、呼吸困難、気管支痙攣等の

infusion reaction があらわれることがある。

3. 消化管穿孔（1.5％）：消化管穿孔があらわれることがあり、死亡に至る例が報告さ

れている。

4. 出血（43.9％）：消化管出血（10.9％）、肺出血（1.7％）等の出血があらわれることが

あり、死亡に至る例が報告されている。

5. 好中球減少症（60.9％）、白血球減少症（27.9％）、発熱性好中球減少症（6.4％）

6. うっ血性心不全（1.3％）

7. 創傷治癒障害（0.6％）

8. 瘻孔（0.5％）

9. 可逆性後白質脳症症候群（0.1％）：可逆性後白質脳症症候群があらわれることが

あるので、痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には、本剤の投与を

中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。

WJOG9416L(Ver.1.10)

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10. ネフローゼ症候群（0.3％）、蛋白尿（18.1％）

11. 間質性肺疾患（1.7％）：間質性肺疾患があらわれることがあるので、観察を十分に

行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

6.2. 有害事象の評価

有害事象は、Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE v4.0)、日

本語訳 JCOG/JSCO 版を用いる。

なお、有害事象の grading に際しては、それぞれ Grade 1～4 の定義内容にもっとも近い

ものに grading する。

治療関連死の場合、original NCI-CTCAE では原因となった有害事象を「Grade 5」とする

こととされているが、本試験の記録用紙への記録においては「Grade 5」とせず、「Grade

4」とする。

治療関連死に際して見られた有害事象と死亡との因果関係の考察については、有害事

象報告を行い、治療終了報告用紙や追跡調査用紙の「死亡時の状況」欄に記述する。

（事後の検討において Grade 5 とするかどうかが決定される）

6.3. 有害事象( adverse event, AE )と有害反応（adverse reaction, AR）

有害事象とは、プロトコール治療（医薬品、放射線、手術）を開始した患者に生じたあら

ゆる好ましくない医療上のできごとで、プロトコール治療との因果関係を問わない。

有害反応とは、有害事象のうち、プロトコール治療との因果関係が否定できないものを

指す。

WJOG9416L(Ver.1.10)

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7. 重篤な有害事象および疾病等の報告

重篤な有害事象の報告については、西日本がん研究機構有害事象取り扱い規程を参照のこと。

7.1. 報告義務のある有害事象および疾病等

以下を重篤な有害事象・有害反応と定義し、報告の対象とする。

1. 死に至るもの

2. 生命を脅かすもの

3. 治療のため入院または入院期間の延長が必要となるもの

4. 永続的または顕著な障害・機能不全に陥るもの

5. 先天異常を来すもの

6. その他の医学的に重要な状態と判断される事象又は反応

また、研究代表医師は臨床研究法に従い、以下の報告をする。

次に掲げる特定臨床研究の実施によるものと疑われるものであって予測できないもの：

7 日以内に報告

1. 死亡

2. 死亡につながる恐れのある疾病等

次に掲げる疾病等の発生：15 日以内に報告

特定臨床研究の実施によるものと疑われるもの

1. 死亡

2. 死亡につながる恐れのある疾病等

特定臨床研究の実施によるものと疑われるものであって予測できないもの：15 日以内

に報告

1. 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる疾病等

2. 障害

3. 障害のおそれのある疾病等

4. 1～3 まで並びに死亡及び死亡につながるおそれのある疾病等に準じて重篤である疾病

等

5. 後世代における先天性の疾病または異常

7.2. 報告

報告義務のある有害事象が発生した場合、WJOG 有害事象報告取扱い規程に従い、

定める期間内に WJOG データセンターに報告する。また、臨床研究法に従い、重篤な

疾病等は定める期間内に実施医療機関の管理者、当該実施計画に記載された認定臨

床研究審査委員会、独立行政法人医薬品医療機器総合機構および厚生労働大臣に報

告する。

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7.3. 報告後の流れ

報告のあった有害事象に関し、データセンター長、研究代表医師、グループ代表者およ

び当該症例担当医師により、当該有害事象の判断および対応に関して、原則としてメー

ルにより協議する。協議は WJOG 効果安全性評価委員長に内容を開示して行う。

有害事象に関する因果関係、予期性の判断ならびに対応については原則として協議参

加者全員の合意によって決定し、研究代表医師見解を添えて有害事象報告とその詳細

を速やかに参加施設に周知する。

7.4. 効果安全性評価委員会における検討

効果安全性評価委員長が必要と判断した場合、効果安全性評価委員会の運営規程に

従い検討される。

7.5. 試験期間中の総合的な安全性評価

試験期間中の安全性評価は、WJOG のモニタリングの定期報告に含める。

8. 評価項目・臨床検査

8.1. 登録前検査および評価項目

1) 患者基本情報

a) 患者識別コード

b) イニシャル（「＊(アスタリスク)」で代用可）

c) 生年月日（「＊(アスタリスク)」で代用可）／年齢

d) 同意取得日

e) 性別

f) PS

g) 身長、体重

h) 組織型（組織診，細胞診，確定診断日）

i) 喫煙歴（年数、本数）

j) 標的病変、非標的病変

k) 主な既往歴の有無（悪性腫瘍の既往が有る場合は、最終治療日と治療内容）

l) 主な合併症の有無

m) 薬剤アレルギーの有無

n) EGFR 遺伝子変異、ALK 融合遺伝子の有無

o) 原疾患に対する薬物療法歴（内容、最終投与日）

p) 原疾患に対する手術歴（治療内容、最終手術日）

q) 原疾患に対する放射線治療歴（治療内容、最終照射日）

2) 登録前 3 か月以内に行う検査

a) 安静時 12 誘導心電図

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b) 腫瘍マーカー（CEA、CYFRA）

c) HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体

3) 登録前 28 日以内に行う検査

a) 胸部 X 線写真

b) 胸腹部 CT（スライス厚は 5mm 以下で造影は必須とはしない。スライス厚 5mm 以

下の PET-CT は許容する。）

c) 脳 MRI または脳 CT

d) PET（-CT）または骨シンチ。

4) 登録前 14 日以内に行う観察と検査

a) 臨床所見

PS、悪心、嘔吐、アレルギー反応、その他有害事象）

b) 臨床検査

(i) 末梢血算：

白血球、好中球、ヘモグロビン、血小板

(ii) 血液生化学：

Alb、T-bil、AST、ALT、Cr、Na、K、Ca

(iii) PT-INR

(iv) 尿検査：

尿蛋白定性

(v) SpO2

8.2. プロトコール治療期間中の検査および評価項目

治療開始後の検査と臨床所見は、プロトコール治療最終日（PEG-G-CSF 投与日）から

1 か月後、1 か月以内に後治療を開始した場合その開始前の情報までを報告すること。

8.2.1. 安全性評価項目

1 コース目は、試験薬剤投与前と試験薬剤投与後 8 日後、15 日後に、2 コース目以降

は試験薬剤投与前（当日または前日）に診察して調査する。

a) 臨床所見

PS、悪心、嘔吐、発熱性好中球減少症、血栓塞栓症、アレルギー反応その他の有

害事象

b) 臨床検査

(i) 末梢血算：

白血球、好中球、ヘモグロビン、血小板

(ii) 血液生化学：

Alb、T-bil、AST、ALT、Cr、Na、K、Ca

(iii) 尿検査：

尿蛋白

(iv) SpO2

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8.2.2. 有効性評価項目

下の画像検査を行う

PFS イベントを確定するための胸・腹部 CT 及び転移部位の画像検査を治療開始日か

ら 6 ヵ月までは 6 週間毎に 1 回、6 ヵ月以降は、9 週間毎に 1 回撮影する。

（治療開始 6 ヵ月まで： 初回試験薬剤投与日を Day1 とし、Day43, 85, 127, 169。前後 1

週間を許容する。治療開始 6 ヵ月以降も許容範囲は同様とする。）

プロトコール治療終了時（有害事象中止、患者希望中止を含む）にも画像評価を行う。

1) 胸部 X 線

各コース前および治療終了時

2) 胸腹部 CT（スライス厚は 5mm 以下で造影は必須とはしない。スライス厚 5mm 以

下の PET-CT は許容する。）

3) 脳 MRI または脳 CT

登録時検査で脳転移が存在した場合および経過中に脳転移を疑った場合に実施。

造影 MRI が望ましい。

4) 骨シンチまたは PET あるいは PET-CT

登録時検査で骨転移が存在した場合、治療開始前に CT あるいは MRI で当該病

変を確認できれば、以後はその検査によって評価を継続してもよい。

骨シンチまたは PET あるいは PET-CT でしか確認ができない場合は、同じ検査方

法で 6 週（または 9 週）間毎に評価する。また、経過中に骨転移を疑った場合も上

記検査の施行を考慮する。

5) 腫瘍マーカー（CEA、CYFRA）

8.3. 試験治療終了後の検査、評価項目

試験治療終了あるいは中止後、当該症例がプロトコールの「追跡期間」に相当する期間を

満了するまで実施されるべき検査と評価。

8.3.1. 治療終了後の安全性評価

1) 臨床検査

日常の診療に準ずる。

2) 晩期毒性調査

日常の診療に準ずる。

8.3.2. 治療終了後の有効性評価

PFS イベントが確定していない患者では、確定のために 6 週間毎に画像検査を行う（初

回試験薬剤投与日を Day1 とし、Day43, 85, 127, 169）。治療開始後 6 ヵ月を経過してい

る場合は 9 週間毎に 1 回撮影する。6 週間毎、9 週間毎の撮影については撮影予定日

の前後 1 週間までを有効期間とする。

1) 増悪情報

増悪日、増悪部位、診断方法

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2) 生存情報

最終確認日、（死亡の場合）死亡日、死因

3) 腫瘍マーカー

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8.4. スタディカレンダー

登録前 1 コース目

2 コース

目以降 治療

終了時

追跡

期間中 Day1 Day8 Day15 Day1

同意取得 ●

患者背景 ●

12 誘導心電図 ●

（3 ヵ月以内）

HBｓ抗原 HBｓ抗体 HBｃ抗体

● （3 ヵ月以内）

臨床所見/ 臨床検査*1

● （14 日以内）

登録時

の検査

データ

使用可

● ● ● ● ○

胸部 X 線 ●

（28 日以内）

登録時

の検査

データ

使用可

● ● ○

胸腹部 CT ●

（28 日以内）

治療開始から 6 ヵ月まで*4： 6 週間毎に 1 回（±1 週）

治療開始から 6 ヵ月以降： 9 週間毎に 1 回（±1 週）

● ○*5

脳 MRI または 脳 CT*2

● （28 日以内）

PET-CT または 骨シンチ*3

● （28 日以内）

腫瘍マーカー ●

（3 ヵ月以内）

●：必須、○：日常診療に準ずる

*1 PT-INR は治療開始後の測定は必須ではない。

*2 登録時検査で脳転移が存在した場合は、胸腹部 CT と同様のスケジュールにて、評価を行う。

*3 登録時検査で骨転移が存在した場合は、治療開始前に CT あるいは MRI で当該病変を確認できれば、以後

はその検査によって評価を継続してもよい。骨シンまたは PET あるいは PET-CT でしか確認できない場合は、同

じ検査方法で 6 週（または 9 週）間毎に評価する。

*4 プロトコール治療開始日を day1 として、day43、85、127、169（±1 週許容）に検査を行う。

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*5 PD 以外の理由でプロトコール治療を終了した患者に関しても、以後の腫瘍評価を PD が確認されるまで必須

とする。

9. データ収集

9.1. 登録番号

患者の識別には、EDC にて登録時に付与された登録番号を用いる。

9.2. EDC（Electric Data Capturing）使用のための ID およびパスワード発行

1) 本試験では Electric Data Capturing（EDC）による web 登録システムを用いる。

2) 施設代表者は、EDC 管理責任者を選定する。施設代表が EDC 管理責任者を兼ね

る必要はなく、実際に作業する人員を指名する。

3) 研究への参加手続き完了後、WJOG は施設の EDC 管理責任者へ EDC にログイン

するための施設管理者 ID およびそのパスワードを発行する。

4) EDC 管理責任者は、EDC を使用する自施設の医師および協力者に対し、研究者

ID およびパスワードを発行する。

5) 発行された研究者 ID およびパスワード管理は、各施設で EDC 管理責任者が行う。

9.3. 症例報告書

施設研究責任医師および試験担当医師等は、試験実施計画書の規定に従い症例報告

書として EDC に登録症例の情報を入力し送信する。

9.3.1. 症例報告書の種類

1) 登録時記録

2) 治療記録

3) 臨床検査

4) 臨床所見

5) 併用療法・支持療法

6) 治療終了報告

7) 画像検査記録

8) 追跡調査

9.3.2. 症例報告書の記載

本試験は、電子的に症例報告書を作成するシステム（EDC）を使用し、症例報告書を電

子的に記録する。詳細を下記表に記す。

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システム名 E-DMS Online

システム開発会社 イートライアル株式会社

入力方法 Web 経由データ入力

入力端末 参加施設の personal computer

推奨入力環境：Windows 、Internet Explorer：バージョン 6.0 以上

入力者識別方法 ID およびパスワード

データの暗号化形式 SSL 暗号化通信

サーバー保護形式 Fire wall

EDC による症例報告書の作成

1) 施設研究責任医師又は試験担当医師等は、EDC を使用し症例報告書を作成する。

作成方法は別途手引きに定める。

2) 施設研究責任医師は、提出する症例報告書が正確、完全で、提出期限が適切であ

ること、および患者の識別に登録番号を用いていることを保証する。

3) 症例報告書中のデータのうち原資料に基づくものは、原資料と矛盾しないものでな

ければならない。

原資料と何らかの矛盾がある場合には、施設研究責任医師又は試験担当医師等はそ

の理由を説明する記録を作成し WJOG に提出するとともにその写しを保存する。

4) 施設研究責任医師又は試験担当医師等は、症例報告書の記録に変更又は修正が

発生した場合、手引きに従い変更又は修正を行う。変更又は修正は当初の記載内容を

不明瞭にするものであってはならない。

9.4. 症例報告書の回収方法

症例報告書の回収は、EDC による送信により行う。

9.5. 症例報告書の提出期限

1） 登録時記録： 登録後 14 日以内

2） 治療記録： 各コースプロトコール治療終了後、速やかに

3） 臨床検査： 検査実施後、速やかに

4） 臨床所見： 転帰確定後、速やかに

5） 併用療法・支持療法： 治療終了後、速やかに

6） 治療終了報告： プロトコール治療終了後、速やかに

7） 画像検査記録： 効果判定後、速やかに

8） 追跡調査： WJOG が指定する提出日まで

9.6. 原資料の特定

本研究における原資料は以下のものとする。

診療記録（ワークシート等も含む）、画像検査フィルム（電子データを含む）、同意書、登

録票原本、登録結果通知

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なお、症例報告書（紙、電子共に）における以下の項目については症例報告書に直接

記載した内容を原資料としてもよい。

・有害事象の発現とプロトコール治療にて使用する薬剤との因果関係

・併用薬の使用理由

10. 有効性と安全性

10.1. 定義

10.1.1. 奏効割合

腫瘍縮小効果の判定の最良総合効果は、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

(RECIST) version 1.1 日本語訳JCOG版を用いて評価を実施する。最良総合効果のCR、

PR の判定には、4 週以上の効果持続期間による確定を必要とする。ただし、最良総合

効果の SD の判定には、登録時から 6 週時の判定まで総合効果が SD であることを必

要とする。

ベースライン評価は、登録前の画像検査を用いて行う。

10.1.2. 全生存期間

登録日を起算日とし、あらゆる原因による死亡までの期間。解析を行う時点で生存して

いる患者や追跡不能例では最終生存確認日を打ち切りとする。

10.1.3. 無増悪生存期間

登録日を起算日とし、あらゆる原因による死亡日、または、増悪が確認された画像検査

日、あるいは、臨床で増悪と診断した日のいずれか早い日までの期間。

解析を行う時点で死亡または増悪が確認されていない患者や、これらのイベントに達し

た日が不明の患者は、追跡不能となる前の最も新しい外来受診日または入院中の診

療日をもって打ち切りとする。

10.1.4. 早期死亡

登録から 30 日以内、あるいは治療終了後から 30 日以内の、因果関係を問わない、す

べての死亡。

10.1.5. 治療関連死

プロトコール治療と因果関係のある死亡。

11. 統計的事項

統計解析の概要を示す。より詳細な解析方法については、別途定める統計解析計画書

に記載する。

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11.1. 解析対象集団

本試験における解析対象集団の定義は以下の通りとする。各症例の取り扱いは、デー

タ固定前に WJOG データセンターと研究代表医師および統計解析責任者が協議を行い

決定する。

解析対象集団の定義

解析対象集団 定義

全登録例 本試験に登録されたすべての症例。

最大の解析対象集

団(FAS) 登録例のうち、登録後に本試験の適格性基準を満たしていない

ことが判明し、解析に含めることが不適当であると判断された

症例を除いた症例。

試験実施計画書適

合例(PPS) 最大の解析対象集団のうち、以下を除いた症例。

1. 観測不備等により有効性が評価できない症例。

2. 投与量、投与スケジュール、併用療法などにおいて試験実

施計画書の規定から重大な逸脱・違反をした症例。

安全性解析対象集

団 登録された症例のうち、割り付けされた治療を開始して試験薬

が１度でも投与された症例。

11.2. データの取扱い

11.2.1. 試験実施計画書逸脱データの取扱い

研究代表医師、統計解析責任者および WJOG データセンターが協議を行い、取扱いを

決定する。

11.2.2. 欠落、不採用および異常データの取扱い

検査、観察項目の中で、検査、観察が一度もなされなかった項目については、欠測とし

て取り扱う。欠測に対し推定値または計算値などによるデータの補完は行わない。

11.3. 統計解析手法

有効性評価項目は、全登録例および FAS、PPS における解析を行い、FAS における解

析を主とする。

安全性評価項目は、安全性解析対象集団について解析を行う。

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患者背景は、全登録例および FAS、PPS について解析を行う。

それ以外の項目は FAS について解析を行う。

11.3.1. 患者背景

患者背景について、要約統計量を算出する。カテゴリカルデータについては、頻度と割

合を示す。連続データについては、平均値、標準偏差、中央値、最小値および最大値を

示す。

11.3.2. 主解析と判断基準

主たる解析では、プライマリーエンドポイントである奏効率について、FAS を対象に「真

の奏効率が、無効と判断する閾値奏効率以下である」という帰無仮説に対する検定を

二項分布に基づく正確な方法によって行う。帰無仮説が棄却されれば有望な治療法で

あると判断し、棄却されなければ無効と判断する。対立仮説は「真の奏効率が、有効と

判断される期待奏効率以上である」とする。区間推定には二項分布に基づく正確な方法

を用いる。

11.3.3. 副次的解析

①全生存期間・無増悪生存期間

生存曲線、生存期間中央値、年次生存割合などの推定は、Kaplan-Meier 法を用いて行

い、その 95％信頼区間を求める。年次割合の信頼区間の推定には Greenwood の公式、

中央値の信頼区間の推定には Brookmeyer and Crowley の方法を用いる。

② 安全性

CTCAEv4.0 日本語訳 JCOG/JSMO 版による全治療経過中の最悪 Grade の発現頻度

およびその割合を算出する。また，Grade3+Grade4 の発現頻度およびその割合いつい

ても算出する。

11.3.4. 中間解析

本試験は本邦の標準治療である DOC をベースにした試験治療であり、登録患者に著し

い不利益は生じないと考えられるため、中間解析は実施しない。

12. 研究終了

本研究の最終解析報告書もしくは掲載済みの学術論文が（常任）理事会に提出された

ことをもって研究終了とする。

論文掲載による終了の場合、UMIN にその URL もしくは引用された PubMed の URL を

記載する。

13. 倫理的事項

本試験に関係するすべての研究者はヘルシンキ宣言(2013 年 10 月フォルタレザ改訂

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版)、および臨床研究法（平成 29 年法律第 16 号）に従い本試験を実施する。

また、患者の緊急の危険を回避するため、その他医療上やむを得ない理由による場合を除

き、本試験実施計画書を遵守する。

13.1. 患者のプライバシーの保護

患者の氏名は参加施設から WJOG へ知らされることはない。

患者の同定や照会は、登録時に発行される患者識別コード、イニシャル、性別、生年月

日等を用いて行われ、患者名など、第三者が患者を容易に識別できる情報が WJOG デ

ータベースに登録されることはない。

患者識別コードとは、施設が患者情報を外部に提供する際に使用している番号（符号）

のことをいう。施設の方針によってカルテ番号を使用することを許容する。

13.2. 同意の取得

試験担当医師は、患者の登録の前に、説明文書を用い 13.3.の項目の十分な説明を行

う。また、患者に対して質問する機会と試験に参加するか否かを判断するための十分な

時間を与える。

患者が本試験の内容を十分理解したことを確認した後、患者本人の自由意思による試

験参加の同意を文書により取得する。

担当医師は、記名押印又は署名し、日付を記入された同意書の写しを患者に速やかに

手渡す。

同意書の原本は施設の診療録記録方針に従い、保管する。

13.3. 説明文書による患者への説明事項

1) はじめに

2) 臨床試験について

3) 病気について

4) 病気に対する治療法について

5) 対象、目的、治療法

6) 予測される治療効果と副作用

7) 期間と参加人数

8) 参加することによる利益と不利益

9) 他の治療法

10) 参加の同意、治療・検査の中止、同意の撤回

11) 中止について

12) 倫理面について

13) 直接閲覧およびデータの二次利用

14) プライバシーの保護

15) 知的財産権

16) 運営費用

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17) 利益相反

18) 費用負担と補償

19) 健康被害が発生した場合

20) 質問の自由

21) 守っていただきたいこと

22) 問合せ窓口

23) 文書による同意

13.4. 説明文書および同意文書

説明文書及び同意文書の様式は、別冊 2 の様式とし、各実施医療機関で固有の事項

以外は同じものを使用する。この様式は研究計画書の変更に伴い改訂されるものとし、

認定臨床研究審査委員会の承認を必要とする。

13.5. 被験者およびその関係者からの相談に対する対応

登録後に患者やその家族から本試験に関する相談があった場合には、原則として当該

患者の医療機関の研究者（施設研究責任医師、担当医）が対応にあたる。対応の方法

が不明な場合には、相談の内容にあわせて研究代表医師、グループ事務局、グループ

代表者、データセンター、運営事務局等と協議の上で対応する。

13.6. 患者の健康被害に対する責任および補償

施設研究責任医師あるいは試験担当医師、実施施設は，本試験の実施に起因して患

者に何らかの健康被害が発生した場合は，治療その他必要な措置を行うこととする。

試験期間中の観察・検査・使用薬剤等は患者の健康保険が適用される。また、健康被

害に対するその他必要な措置も患者の健康保険が適用される。

14. モニタリングと監査

14.1. モニタリング

本研究でのモニタリングは提出された CRF の情報に基づく、中央モニタリングとする。

この手順については、本研究のモニタリング手順書に規定する。施設を訪問してのモニ

タリングは原則として行わない。研究代表医師は、研究の進捗状況ならびに実施医療

機関の研究計画書の遵守状況を把握する。実施医療機関の原資料等を確認する必要

がありそうな問題点を特定した場合には、実施医療機関への訪問モニタリングの実施を

指示する。

14.2. モニタリングの報告

本研究の進捗状況、登録適格性、安全性、不具合等は、WJOG モニタリング定期報告と

して研究代表医師、実施医療機関の研究責任医師、西日本がん研究機構の理事会ま

たは常任理事会、効果・安全性評価委員会、臓器委員会へ提出する。また、研究代表

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41

医師はモニタリング報告書を認定臨床研究審査委員会へ提出する。実施医療機関の

研究責任医師は、施設の規定に従い、研究機関の長に対して報告する。

14.3. 監査

WJOG 施設監査の一環として WJOG 監査委員会による施設訪問監査を行う。監査の

手順については、本研究の監査手順書に規定する。実施医療機関は、研究に関する記

録（カルテ、同意書、画像、検査データ、処方箋等）を直接閲覧に供するものとする。監

査報告書は、研究代表医及び研究責任医師、WJOG 理事会または常任理事会および

臓器委員長に提出される。研究代表医師は認定臨床研究審査委員会へこれを報告す

る。

15. 試験の品質管理および品質保証

15.1. データの品質管理

本試験の実施およびデータの安全性、正確性、信頼性を確保するため、WJOG は

WJOG 標準手順書に従い、本試験の品質管理を実施し、その管理記録を記録・保存す

る。

15.2. データの品質保証

本試験の品質は、14 および 15-1 で得られる情報内で、これを保証する。

15.3. 原資料等の閲覧

研究責任医師は、研究計画書又は別の合意文書中で、研究責任医師及び実施医療機

関が、臨床研究に関連するモニタリング、監査並びに認定臨床研究審査委員会及び規

制当局の調査の際に、原資料等の全ての臨床研究関連記録を直接閲覧に供すること

に合意する。

15.4. 記録の保存

各実施医療機関の長、研究責任医師、WJOG は臨床研究法が定める保存すべき臨床

研究に係る文書または記録、あるいはその写しの取り扱いに関して、個人情報の保護

に細心の注意を払い、情報の漏洩、紛失、転記、不正な複写などがないように行う。記

録の保存期間は、研究が終了した日から 5 年が経過した日までとし、保管責任者は研

究実施施設と WJOG でそれぞれ研究責任医師とデータセンター長とする。保管期間終

了後の記録については各医療機関の定めにより廃棄する。

16. 試験実施に関する変更、中止ならびに終了

16.1. 試験実施計画書の改訂

研究計画書の改訂が、研究デザインの大幅な変更や患者のリスクが増大するような場

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合は、WJOG 効果安全性評価委員会で承認を得た後、

（１）同意・説明文書も改訂し、認定臨床研究審査委員会に提出し、審査の上承認を得

なければならない。

（２）改訂内容が、既に研究に参加している患者にも影響を与える場合、改訂後の同意・

説明文書を用いて再度同意を取得しなければならない。

（３）新規に研究に参加する被検者に対しては、改訂後の同意・説明文書を用いて同意

を取得しなければならない。

上記以外の改訂の場合、研究代表医師は改訂の内容を認定臨床研究審査委員会に

報告しなければならない。

16.2. 試験実施計画の遵守

当該臨床研究は認定臨床研究審査委員会により承認を受けた研究計画書の内容に従

って実施しなければならない。研究計画書の改訂は研究責任医師の間で協議し、研究

代表医師によって行わなければならない。研究責任医師及び研究分担医師は認定臨

床研究審査委員会の事前の審査に基づく文書による承認を得ることなく、研究計画書

からの逸脱又は変更を行ってはならない。ただし、患者の緊急の危険を回避するための

ものなどであるなど医療上やむを得ないものである場合はこの限りではない。

16.3. メモランダム

研究計画書記載の変更が研究デザインの大幅な変更や患者のリスクが増大するような

場合にあたらず、研究の円滑の遂行のために至急に周知するべき内容である場合、研

究代表医師はグループ代表者並びにデータセンター長の確認のもとにメモランダムを発

行することができる。

16.4. 試験実施中止および中断

研究代表医師は、研究自体を中止する場合には、その旨とその理由の詳細を速やかに

臨定臨床研究審査委員会と厚生労働大臣に報告する。当該臨床研究の対象者に適切

な措置を講じる。

必要に応じて対象者の措置に伴う研究終了時期やその方法について、認定臨床研究

審査委員会の意見を聴く。また、中止届を提出した場合であっても、臨床研究が終了す

るまでの間においては、疾病等報告、定期報告等を行うものとする。

なお、中止とは以下のいずれかの理由により、予定より早く試験を終了することを指す。

また、中断とは以下の理由が疑われた場合等に、症例登録を一時的に停止することを

指す。

1) 本試験の目的が達成されたと判断された場合

2) 本試験の目的の達成確立が極めて小さいと判断された場合

3) 本試験施行中の情報により、本試験の安全性に問題があると判断された場合

4) 本試験以外の情報に基づき、本試験の安全性に問題があると判定された場

合

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43

5) 本試験以外の情報に基づき、本試験の意義が否定された場合

6) 症例登録の遅延等により、本試験の完遂が困難と判断された場合

中止となった場合の追跡期間及び解析期間は最終登録日を起点として、本実施計画書

の記述に従う。

17. 業務委託先に対する監督

業務委託先に対する監督については、研究代表医師の責務とする。

18. 総括報告書

研究代表医師は、主たる解析結果の内容を総括した総括報告書を作成する。

19. 試験の費用負担

19.1. 試験運営費用

本試験の運営に要する費用は、日本イーライリリー社の支援を受ける。

19.2. プロトコール治療に必要な費用

本試験は、通常の健康保険の範囲内で行われ、試験期間中の観察・検査は患者の健

康保険が適用される。

20. 利益相反（Conflict of Interest：COI）に関する事項

1. 施設研究責任医師あるいは試験担当医師等参加施設での診療において、本試験に

関わる者の利益相反 については、参加施設の定めるところに従う。

2. 研究代表医師、グループ代表者、理事長、データセンター長等 本試験に中心的な役

割をもって関わる者の利益相反に関しては、WJOG 倫理委員会が管理する。

3. この他、WJOG の効果安全性評価委員会等の委員や、個々の WJOG 臨床試験に関

わる WJOG 事務局スタッフの利益相反に関しても同様に管理する。

4. 運営に要する費用の援助者（日本イーライリリー社）は本研究の運営、結果の解釈な

ど研究の根幹に関わることについては一切関与しない

21. 試験成果の帰属と結果の公表

21.1. 結果の公表

試験終了後、WJOG の規程に準じ、その成果をまとめ、しかるべき国内外の学会および

WJOG9416L(Ver.1.10)

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論文として発表する。

論文は原則として英文誌に投稿するものとする。

21.2. データの提供

試験終了後、規制当局の指示・指導もしくは関係企業などの希望により、個人情報を除

いた本試験データを提供することがある。。

21.3. データの二次利用

本試験で得られたデータを二次利用することが有益であると WJOG が判断した場合は、

個人情報の保護に細心の注意を払い、データの二次利用をできる。

21.4. 知的財産権

本試験の実施計画書、登録票と症例報告書のデザイン、試験実行の結果作成したデー

タベースファイルおよびそこから得られる帳票類は WJOG に帰属する。

本試験の施行において特許権などを含む知的財産権が発生した場合は、WJOG と参加

施設および資金提供者の間でその寄与度に応じて分配する。

22. 臨床研究に関する情報の公表

厚生労働省が整備するデータベース（「jRCT」（Japan Registry of Clinical Trials）という。）

に記録し公表する。

23. 試験実施体制

別冊 1 研究実施体制に記載する。

24. 文献

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25. 実施計画書改訂履歴

2016 年 8 月 11 日 プロトコールコンセプト 理事会承認

2017 年 12 月 8 日 常任理事会承認（ver1.00）

2019 年 1 月 14 日 常任理事会承認（ver1.10）