Parte 12 - Miopatías inflamatorias, Esclerodermia y síndromes de superposición 83 - Etiología y patogenia de la esclerodermia

Puntos clave Esclerodermia / esclerosis sistémica (esclerodermia) tiene una patogénesis compleja y manifestaciones clínicas proteicas que reflejan la subyacente desregulación inmune temprana y microangiopatía, así como fibrosis sistémica subsiguiente. Existe una marcada paciente a paciente variabilidad en las manifestaciones clínicas y de laboratorio, evolución de la enfermedad y las firmas moleculares, lo que sugiere la existencia de subgrupos de enfermedades distintas. Las lesiones vasculares en los vasos sanguíneos pequeños ocurren temprano y el progreso de la vasculopatía obliterante que provoca hipoxia tisular, el estrés oxidativo y las complicaciones vasculares. Desregulación inmune se manifiesta por autoanticuerpos, la evidencia de la activación inmune innata y la "firma interferón" es prominente en la cooperación Sur-Sur, pero su papel como factor primario en la patogénesis no ha sido establecida. Estudios de asociación genética implicar el antígeno leucocitario humano (HLA) y otros genes inmunorreguladores que también están asociados con el lupus eritematoso sistémico. La fibrosis se asocia con la activación sostenida de células mesenquimatosas por factores de crecimiento, citoquinas, quimioquinas, especies de oxígeno reactivo y la hipoxia, y la reactivación aberrante de las vías de desarrollo.

La esclerodermia o esclerosis sistémica (CDC) es una enfermedad poco frecuente, de causa desconocida y patogenia compleja. Las características distintivas de SSc son (1) la autoinmunidad, inflamación (2), (3) funcional y alteraciones estructurales en los vasos sanguíneos pequeños, y (4) la fibrosis intersticial y vascular en la piel y órganos internos. Esta constelación única de características fisiopatológicas diferentes pero relacionados, que se ilustran en la Figura 83-1 , representa las manifestaciones características clínicas de la esclerosis sistémica. Enfermedad en estadio temprano puede estar dominado por la inflamación y lesión vascular, mientras que en la enfermedad avanzada fibrosis e insuficiencia vascular son más prominentes. Sin embargo, existe una enorme de paciente a paciente variabilidad en estas características. Los recientes avances en la biología celular y molecular, ingeniería genética del ratón, la genómica funcional, y estudios de asociación genética revelan la participación de un gran número de moléculas, caminos, y tipos de células en SSc, produciendo un aumento de imagen matizada de la patogénesis. Los desencadenantes ambientales en un individuo genéticamente susceptible se cree que inducen una cascada de acontecimientos con lesión vascular temprano, activación de las células inmunes, la generación de la autoinmunidad, y posterior activación de los fibroblastos y la acumulación de la matriz que da como resultado daño tisular crónico y progresivo. Con el tiempo, la insuficiencia vascular y alteración generalizada causa fibrosis de los órganos vitales, lo que representa la morbilidad y mortalidad de la cooperación Sur-Sur.

Figura 83-1 El cuarteto fisiopatológico que subyace a la esclerosis sistémica. Los pacientes con

evidencia sistémica de visualización esclerosis de la inflamación, autoinmunidad, vasculopatía, y fibrosis. Autoinmunidad y vasculopatía generalmente preceden el inicio y contribuir a la progresión de la fibrosis. Obliteración vascular y fibrosis intersticial perpetuar y agravar aún más la autoinmunidad y la inflamación crónica.

Etiología

Ni la causa de la esclerosis sistémica ni la contribución exacta de los factores genéticos se entiende completamente. La evidencia indica que los agentes infecciosos, toxinas ambientales, y los medicamentos, así como microquimerismo, son posibles desencadenantes. Riesgo Genético: Estudios de la Familia

Agregación familiar de una enfermedad se considera como una prueba de susceptibilidad a la enfermedad hereditaria, pero tal agrupación se podría explicar por las exposiciones ambientales compartidas, fondo común genético, o la interacción entre los genes y el medio ambiente.

[1] El riesgo de

esclerosis sistémica es mayor entre las de primer grado familiares de los casos SSc en comparación con la población general. En un estudio realizado en EE.UU., el riesgo relativo de cooperación Sur-Sur entre los familiares de primer grado de los casos fue de 13, con una tasa del 1,6% en comparación con el 0,026% de la población general, la identificación de una historia familiar de cooperación Sur-Sur como el mayor factor de riesgo conocido.

[2 ] El único estudio gemelo de cooperación Sur-Sur hasta la fecha

reportó una tasa de concordancia enfermedad relativamente pequeño (4,7%), aunque la tasa de concordancia para anticuerpos antinucleares positivos (ANA) fue del 90% para gemelos monocigóticos (idénticos) y 40% para los dicigóticos (fraternos) gemelos .

[3] La enfermedad de Raynaud y mostrar

fibrosis pulmonar mayor prevalencia en las genealogías de los pacientes con esclerosis sistémica. [4]

Por

otra parte, las enfermedades autoinmunes entre los familiares de primer grado de pacientes con SSc se han reportado en hasta un 36% de los casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico (LES) más común. Estudios de asociación genética: los genes de susceptibilidad inmune para la Esclerodermia

La última década ha sido testigo de un rápido progreso en la delimitación de los factores genéticos de susceptibilidad en la ES. Estudios de asociación genética utilizando enfoques de genes candidatos y, más recientemente, la asociación de genoma completo (GWA) se han realizado estudios en grandes cohortes de pacientes multinacionales. El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es la región dominante genético implicado en la enfermedad autoinmune, aunque el papel de antígeno específico de leucocitos humanos (HLA) alelos en la patogénesis sigue siendo desconocido. La interpretación de las asociaciones HLA se complica por el desequilibrio de unión extensa de haplotipos de riesgo. Específicos de alelos HLA han sido durante mucho tiempo se sabe están asociados con SSc y autoanticuerpos específicos. Por ejemplo, un estudio de casos y contol de cooperación Sur-Sur reveló una fuerte asociación con HLA DRB1 * 1104, DQA1 * 0501 y DQB1 * 0301 haplotipos.

[5] gen candidato se acerca típicamente buscan

cambios en los nucleótidos únicos (polimorfismos de un solo nucleótido [SNP]) , la forma más común de ácido desoxirribonucleico (ADN) variación. No HLA genes de susceptibilidad asociados con esclerosis sistémica incluyen la proteína tirosina fosfatasa nonreceptor 22 (PTPN22), que ha sido asociada con SLE, miastenia grave, vitíligo y enfermedad de Addison; interleucina (IL)-1β y NLRP1, un inflamasoma andamio que promueve pro -IL-1β maduración y el procesamiento y el factor regulador de interferón 5 (IRF5), un factor de transcripción en el receptor de tipo Toll (TLR) que media la vía de interferón de tipo I (IFN) de inducción y está asociada con SLE, así como SSc y enfermedad pulmonar intersticial. La asociación de IRF5 con SSc es particularmente interesante, en vista de la función de IFN tipo I en las respuestas inmunes. Tabla 83-1 resume los genes de susceptibilidad SSc identificados hasta la fecha. Además de SNPs clásico, informativos polimorfismos genéticos en SSc incluir variaciones de número de copias, variantes alélicas poco frecuentes y cambios epigenéticos. La identificación de estas asociaciones genéticas requerirá un análisis en profundidad mediante profundas tecnologías de secuenciación. Tabla 83-1 - esclerosis sistémica (CDC) Genes de susceptibilidad

Lugar Cromosoma Associated cooperación Sur-Sur Subset

Mecanismo patogénico potencial

HLA 6 Vario La presentación de antígeno

PTPN22 1p3.2 Topo1 + positivo T y activación de células B

NLRP1 17p13.2 dcSSc fibrosis, pulmonar Componente inflamasoma, IL-1β procesamiento

IRF5 7q32 dcSSc Factor de transcripción necesario para la inducción de interferón de tipo I

STAT4 2q32.3 lcSSc, ACA Factor de transcripción de la IL-12 e IL-23-

BANK1 4q24 dcSSc Adaptador involucrados en la señalización de células B

TNFSF4 1q25 Cooperación Sur-Sur De células T co-estimulación

T-bet 17.q21.32 Cooperación Sur-Sur Factor de transcripción para la polarización Th1 de células T

Sobre la base de los estudios publicados en genes candidatos y en todo el genoma estudios de asociación a partir de 2011. ACA, anticuerpo anticentrómero; dcSSc, esclerosis sistémica cutánea difusa, IL, interleucina; lcSSc, limitada cutáneo cooperación Sur-Sur; esclerodermia, esclerosis sistémica.

Otros genes candidatos y en todo el genoma estudios de asociación Enfoques centrados en genes candidatos genes implicados en la homeostasis vascular o remodelación de la matriz hasta la fecha no han dado asociaciones sólidas con ES. Un estudio británico identificó un SNP funcional en el crecimiento de tejido región promotora factor (CTGF) asociada con esclerosis sistémica. Sin embargo, en otro estudio una aparente asociación con SPARC no puede ser validada en una cohorte independiente. Las posibles explicaciones de las discrepancias entre los estudios de asociación genética incluyen las diferencias étnicas en las poblaciones de estudio y la heterogeneidad de la enfermedad. Varios estudios GWA en poblaciones grandes y diversas étnicamente están actualmente en curso. Estos enfoques recomendaciones tienen la ventaja sobre los estudios de genes candidatos en cuanto a que son impulsados por descubrimiento más que una hipótesis a priori. El primer gran estudio de la ES GWA 300.000 SNPs analizados en una cohorte de 2.296 casos blancas y 5.014 controles sanos.

[6] asociaciones estadísticamente significativas con SNPs en la región HLA, así como IRF5,

TNFAIP3, yCD247, un gen implicadas en la señalización de células T y también asociado con la

susceptibilidad a la LES. Aunque estudios de asociación genética representan una zona de rápida evolución de la investigación, los resultados hasta la fecha se puede resumir de la siguiente manera: (1) Las variantes genéticas asociadas con la susceptibilidad cooperación Sur-Sur están involucrados en la respuesta inmune innata y adaptativa, y (2) que son compartidos con SLE y otras enfermedades autoinmunes. Vale la pena señalar que las asociaciones importantes se pueden perder por estudios GWA utilizando las tecnologías actuales. Por otra parte, a pesar de la gran cantidad de información emergentes, las asociaciones genéticas descubiertas hasta la fecha son de magnitud relativamente modesta, con odds ratios que son generalmente inferior a 1,5. Esto. Encontrar puntos a la importancia potencial de las interacciones gen-gen (epistasis), especialmente para los genes dentro de las mismas vías moleculares y las interacciones gen-ambiente Un reto actual en SSc investigación es cómo manejar la gran cantidad de nueva información que surge de los estudios de GWA. Además, será importante para definir cómo los genes compartidos entre diversas afecciones del sistema inmunológico contribuye a enfermedades específicas fenotipos. Arrojar luz sobre este importante problema se requieren grandes estudios colaborativos que involucran poblaciones fenotípicamente bien caracterizados de fondo variado étnico y meta-análisis.

Agentes infecciosos: virus

Junto con la exposición a ciertos agentes ocupacionales y medioambientales y drogas, virus tales como el citomegalovirus humano (hCMV) y el parvovirus B19 han sido implicados como posibles desencadenantes para SSC. Los pacientes con SSc tienen anti-HCMV anticuerpos dirigidos contra los UL83 y UL94 epítopos de la proteína en hCMV. Anti-UL94 anticuerpos pueden inducir la apoptosis de las células endoteliales y la activación de los fibroblastos, lo que sugiere un papel directo para anticuerpos antivirales en el daño tisular. Para anti-I puede reaccionar de forma cruzada con proteínas derivadas de hCMV, que implican mimetismo molecular como un mecanismo de enlace hCMV infección y SSC.

[7] El

citomegalovirus está implicada en la patogénesis de la vasculopatía del injerto, una complicación del trasplante de órganos caracterizado por formación de la neoíntima vascular y suave la proliferación de células del músculo sorprendentemente reminiscente de la vasculopatía obliterante proliferativa se ve en la ES. En fibroblastos dérmicos, hCMV estimula la síntesis del factor de crecimiento profibrótica factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF, CCN2) in vitro.

[8] La evidencia de infección por parvovirus humano

B19 también ha sido reportada en pacientes con esclerosis sistémica. Exposiciones ambientales, suplementos alimenticios, drogas y radiación

Aunque los informes de agrupación geográfica putativo sugieren un papel de las exposiciones ambientales compartidas, cuidadosas investigaciones no han logrado justificar las agrupaciones aparentes de la cooperación Sur-Sur. Por otro lado, bien documentados brotes epidémicos de enfermedades similares a la cooperación Sur-Sur con inicio agudo y curso crónico han sido reportados. Una enfermedad semejante, llamado el síndrome del aceite tóxico, producido en España y

estaba vinculada a la ingestión de los aceites de colza contaminado para cocinar. [9]

En los Estados Unidos, los suplementos dietéticos que contienen L-triptófano se vieron implicados en un brote explosivo de la eosinofilia-mialgia síndrome (EMS) en 1989.

[10] La epidemia EMS disminuido a raíz de la prohibición

de L-triptófano, pero los casos esporádicos de EMS después de la ingestión de L-triptófano y otros suplementos alimenticios siguen denunciando. Aunque la esclerodermia fibrosis de la piel es una manifestación importante de estos síndromes aparentemente de novo toxicoepidemic, junto con compromiso multisistémico, curso crónico y la autoinmunidad, la clínica asociada, histopatológicos y de laboratorio características los diferencian claramente de SSC.

[11] La frecuencia de los cooperación Sur-

Sur parece ser mayor entre los hombres con la exposición ocupacional al polvo de sílice. Esto fue confirmado recientemente por un meta-análisis de 16 estudios observacionales, con estimaciones de riesgo tan alto como 15.

[12] Otras exposiciones relacionadas con la cooperación Sur-Sur incluyen el

cloruro de polivinilo, el tolueno, el xileno, el tricloroetileno, y disolventes orgánicos. Informes adicionales alega una asociación entre la CSS y la exposición ambiental a los plaguicidas, colorantes para el cabello, y los humos industriales. Aunque la exposición al humo del cigarrillo se sabe que aumenta el riesgo de múltiples enfermedades autoinmunes, no hay evidencia hasta la fecha implican a ella como un factor de riesgo para SSc. Ciertos fármacos han sido implicados en enfermedades similares a la esclerosis sistémica. El más estudiado es la bleomicina medicamento contra el cáncer, que induce la fibrosis de la piel y de pulmón en el ratón (véase más adelante). Otros fármacos potencialmente implicados incluyen pentazocina, el docetaxel y paclitaxel taxenes y la cocaína. El uso de supresores del apetito se ha relacionado con el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La aparición de la cooperación Sur-Sur en las mujeres después de aumento de senos con implantes de silicona cosmética expresó su preocupación significativa con respecto a una posible asociación causal.

[13] Posteriores estudios a gran escala

epidemiológicos y un meta-análisis, sin embargo, no pudo confirmar un mayor riesgo de esclerosis sistémica o de otro enfermedades del tejido conectivo en mujeres con implantes mamarios de silicona.

[14] La radioterapia para los tumores malignos se ha relacionado con la aparición de novo de

cooperación Sur-Sur, así como la exacerbación de fibrosis tisular en pacientes con antecedentes de cooperación Sur-Sur.

[15] Algunos de los agentes ambientales y fármacos que se han relacionado con el

desarrollo de la esclerosis sistémica se enumeran en la Tabla 83-2 .

Tabla 83-2 - Agentes Medioambientales y Medicamentos implicados en síndromes como la esclerodermia

Químicos

Sílice

Los metales pesados

Mercurio

Productos químicos orgánicos

De cloruro de vinilo

Benceno

Tolueno

El tricloroetileno

Drogas

Bleomicina

La pentazocina

Taxol

Cocaína

Complemento Alimenticio / supresores del apetito

L-triptófano (contaminación)

El mazindol

La fenfluramina

Diethylpropion

Microquimerismo

Las mujeres sanas albergan células inmunológicas madre de origen fetal que persisten durante muchos años después del embarazo, una condición llamada microquimerismo . Algunos estudios encontraron que el número de células circulantes del feto es elevado en mujeres con SSc en comparación con las mujeres

sanas. [16,17]

Además, las células con un cromosoma masculino, presumiblemente de un embarazo con un feto masculino, se han detectado en los órganos afectados de las mujeres con esclerosis sistémica. Se ha especulado que la persistencia de células fetales en SSc puede estar relacionada con el desarrollo de la enfermedad a través de una respuesta de injerto contra huésped provocada por las células fetales o a través de un materna (auto) la respuesta inmunitaria contra las células fetales. Patología Características Generales Las características patológicas de la esclerosis sistémica son una vasculopatía no inflamatoria proliferativa / obliterante afecta a las arterias pequeñas y arteriolas en múltiples lechos vasculares y fibrosis intersticial y vascular, más prominente en la piel, los pulmones y el corazón.

[18] La inflamación es

generalmente ausente en muchos años esclerosis sistémica , pero en la fase inicial de infiltrados de células inflamatorias en la enfermedad de muchos órganos pueden ser prominentes. En la piel, los infiltrados se localizan predominantemente alrededor de los vasos sanguíneos y en la dermis reticular y se componen principalmente de CD4

+ linfocitos T y monocitos, mientras que en los pulmones, infiltrados

celulares consisten predominantemente CD8 + linfocitos T.

Patología Vascular Lesión vascular y la activación son los eventos más antiguos y primaria, posiblemente en cooperación Sur-Sur. Evidencia histopatológica de daño vascular está presente antes de la fibrosis y se puede detectar en la piel afectada y no afectada, lo que indica un proceso generalizado.

[19] fenómeno de Raynaud y otras

manifestaciones vasculares normalmente preceden a otras manifestaciones de la esclerosis sistémica. Otros signos de vasculopatía incluyen telangiectasias cutáneas; nailfold cambios capilares (vasos capilares gigante, hemorragias y zonas avasculares); PAH punta digital de picaduras; ectasia vascular antral gástrica (también llamado estómago sandía ), y crisis renal esclerodermia. La histopatológico más característico encontrar en las arterias pequeñas y medianas empresas es la proliferación de la íntima suave ( Figura 83-2 ). Hipertrofia de la íntima, la conclusión de que las acciones de cooperación Sur-Sur con arteriopatía crónica del injerto, se cree que resulta de la proliferación y migración de las células miointimal y la acumulación local de colágeno.

[20] Las membranas basales

vasculares son engrosamiento y reduplicación. Estos cambios son más prominentes en los vasos sanguíneos del corazón, los pulmones, los riñones y el tracto gastrointestinal. Un estudio sistemático de biopsias de piel SSc reveló una marcada reducción en el número de capilares (rarefacción) y la pérdida de cadherina endotelial vascular, una molécula necesaria para la formación de tubos vasculares.

[21] Notablemente, este estudio demostró que la mejoría clínica después de altas dosis de

inmunosupresores la terapia fue acompañado por la regeneración capilar en la piel.

Figura 83-2 La apariencia histológica de la vasculopatía esclerosis sistémica. Una arteriola

pulmonar que muestra hipertrofia extensa medial y engrosamiento de la íntima, lo que conduce a un estrechamiento de la luz vascular.

Fibrinolisis deteriorada, aumento de los niveles del factor de von Willebrand, y la agregación plaquetaria en curso son prominentes. Lesión de las células endoteliales en sí provoca la agregación de plaquetas más, la liberación de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la endotelina-1 (ET-1), y la apoptosis de células endoteliales.

[22] lesiones vasculíticos y deposición de complejos inmunes en las

paredes del recipiente son poco comunes. En etapas tardías de la enfermedad, la deposición de fibrina y extensa causa perivascular fibrosis progresiva oclusión de la luz, y, finalmente, hay escasez sorprendente de pequeños vasos sanguíneos y capilares en el tejido lesional.

[23] Pérdida de suministro vascular

conduce a la hipoxia tisular crónica. Vasculopatía generalizada proliferativa / obliterante de las arterias pequeñas y medianas empresas y rarefacción capilar son las características patológicas de todas las formas de cooperación Sur-Sur. En los pacientes con esclerosis sistémica asociada a la hipertensión arterial pulmonar, pulmonar arteriolar proliferación intimal y evidencia de enfermedad veno-oclusiva hepática son prominentes, mientras que en contraste con HAP idiopática, arteriopatía plexogenic no ocurre.

[24]

Tissue Fibrosis

La fibrosis se caracteriza por la acumulación excesiva de fibrilar colágenos, fibronectina, elastina, proteoglicanos, proteínas de la matriz oligomérica del cartílago (COMP), y muchas otras moléculas estructurales de la matriz extracelular (ECM). El proceso provoca la interrupción y, en última instancia, la obliteración completa de la arquitectura del tejido. De manera prominente afectados son los pulmones, el tracto gastrointestinal, el corazón, la vaina del tendón, y el tejido circundante perifascicular músculo esquelético. El examen histopatológico de los órganos muestra del tejido conectivo relativamente homogénea y acelular con gruesos haces de colágeno hialinizados. Órganos específicos de anatomía patológica,

Piel

La fibrosis de la piel, el sello distintivo de la cooperación Sur-Sur, se acompaña de fuerte expansión de la dermis con la destrucción de los folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas y otros apéndices de la piel. Acumulación de fibras de colágeno es más prominente en el reticular (profundidad) dermis y progresivamente invade la capa adiposa subyacente con atrapamiento de las células grasas. Etapa temprana biopsias de piel SSc revelar edema dérmico y infiltrados perivasculares compuestos por linfocitos T y monocitos ( Figura 83-3 ). Menos comúnmente, los mastocitos y los eosinófilos también puede ser detectado.

[25,26] La proporción de α-actina de músculo liso positivas-

miofibroblastos, un tipo de célula mesenquimal que es intermedio entre los fibroblastos y las células musculares lisas contráctiles y juega un papel importante en la fibrogénesis , se incrementa en la piel lesionada.

[27] Con la progresión de la enfermedad, la piel se atrofia con pérdida de la epidermis, dermis

crestas y borramiento de la rete clavijas reminiscencia de los cambios observados en el envejecimiento de la piel. La dermis fibrótico es en gran parte acelular y contiene acumulación densa de haces de colágeno compactos hialinizados fibronectina, ácido hialurónico, y otras proteínas estructurales. Las glándulas sudoríparas ecrinas y las glándulas atrofia con pérdida de tejido adiposo periglandular. La capa de tejido adiposo subcutáneo se borra. En un estudio doble ciego de 45 biopsias de piel SSc, el grado histológico de fibrosis de la piel se correlaciona estrechamente con el grado de afectación de la piel clínica.

[28] Reducción del número de vasos linfáticos dérmicos, los cuales pueden ser marcados,

contribuye a acumulación de líquido intersticial y edema. [29]

La escasez de los capilares dérmicos (rarefacción) está asociada con la hipoxia tisular crónica que induce factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Evidencia de la hipoxia tisular incluso se puede encontrar en no afectados clínicamente, aparentemente piel "normal".

[30]

Figura 83-3 Histología de la piel en la esclerosis sistémica cutánea difusa. Hay infiltración

perivascular en la dermis con las células inflamatorias de múltiples linajes. Activación de células endoteliales microvasculares y aumento de la deposición de matriz extracelular también son vistos(A). Posteriormente hay regresión de las características inflamatorias. Estructuras

secundarias en la piel, tales como folículos pilosos y glándulas sudoríparas y sebáceas se reducen, y papilas son aplanados (B). H & E tinción de ampliación, original × 40.

Los análisis bioquímicos muestran que los colágenos en la dermis fibrótica son normales, y las proporciones relativas de los principales colágenos fibrilares (tipo I y tipo III) son comparables con los de la piel normal.

[31] En contraste, el menor no fibrilar colágeno tipo VII, normalmente restringido a la zona de

sótano membrana dérmica-epidérmica, es abundante en toda la dermis lesionada. Las enzimas que median la modificación postraduccional del colágeno tales como la lisil hidroxilasa (PLOD2) son elevados, lo que resulta en un aumento en el colágeno derivado de aldehído enlaces cruzados, lo que puede explicar la naturaleza esclerótico denso de la dermis fibrótica.

[32]

Genoma escala de perfiles de expresión de la piel lesionada utilizando la tecnología de microarrays de ADN proporciona una comprensión cada vez más clara de los eventos de activación que subyacen a la fibrosis. Los resultados de varios estudios revelan patrones de genes alterados notablemente expresión en biopsias de piel SSc en comparación con los controles sanos. Sorprendentemente, la piel clínicamente implicados y no se involucran parecen ser indistinguibles en términos de sus perfiles de expresión génica. Muchos de los genes implicados en la homeostasis de la ECM y en factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), CCN2, IL-13, y las vías de señalización de Wnt muestran elevada expresión.

[33,34] Además, un número de genes que reflejan un fenotipo de hueso / cartílago son elevados

en la piel. Un hallazgo particularmente interesante de estos estudios es que las biopsias de piel de diferentes individuos muestran una marcada heterogeneidad en el nivel de su "firma molecular", con al menos cinco patrones distintos y reproducible identificados hasta la fecha.

[35]

Pulmones

En las primeras etapas cooperación Sur-Sur, los pulmones muestran infiltración irregular de las paredes alveolares con linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y eosinófilos ( Figura 83-4 ). En esta etapa, el fluido de lavado broncoalveolar contiene proporciones elevadas de leucocitos inflamatorios. Con la progresión, fibrosis pulmonar intersticial y predominan daño vascular, a menudo coexisten dentro de las mismas lesiones. Engrosamiento de la íntima de las arterias pulmonares, mejor visto con elastina mancha, subyace PAH en la autopsia y se asocia a menudo con la embolia pulmonar múltiple y fibrosis miocárdica.

Figura 83-4 La apariencia histológica del pulmón. La evidencia de enfermedad pulmonar

intersticial es común en la esclerosis sistémica. Aunque hay una variación sustancial en la apariencia de histología pulmonar, características consistentes incluyen la reducción de los espacios de aire y engrosamiento de las paredes alveolares con la deposición de matriz. Infiltrados de células inflamatorias pueden ser prominentes. La biopsia pulmonar rara vez se requiere para el diagnóstico.

Fibrosis pulmonar en SSc se caracteriza por la expansión del intersticio alveolar debido a la acumulación de colágeno y otras proteínas del tejido conectivo. El patrón histológico típico es la neumonitis intersticial no específica (NINE), una forma de enfermedad pulmonar intersticial caracterizada por leve a moderada inflamación intersticial, tipo hiperplasia de neumocitos II, y la distribución bastante uniforme de la fibrosis. Con menor frecuencia, la ES se asocia con la neumonía intersticial usual (UIP) patrón que se caracteriza por focos dispersos fibroblástica y la distribución desigual de la fibrosis y tiene un pronóstico peor.

[36] Progressive engrosamiento septal alveolar finalmente resulta en la obliteración de los espacios

aéreos y panal de abeja , así como la consiguiente pérdida de los vasos sanguíneos pulmonares. Este proceso afecta el intercambio de gases y contribuye al empeoramiento de la hipertensión pulmonar. Fibrosis pulmonar extensivo también puede predisponer al carcinoma pulmonar primario. Tracto Gastrointestinal Importantes cambios patológicos pueden ocurrir a cualquier nivel, desde la boca hasta el recto. El esófago está casi siempre afectado, con la fibrosis en la lámina propia, submucosa, y las capas muscular y lesiones características vasculares.

[37] La sustitución de los resultados arquitectura intestinal normal en la

actividad peristáltica desordenada, gastroesofágico dismotilidad intestinal reflujo y pequeño, pseudo-obstrucción, y el sobrecrecimiento bacteriano. Reflujo gastroesofágico crónico se complica por la inflamación del esófago, ulceraciones, y formación de estenosis. Hasta un tercio de los pacientes con SSc con reflujo gastroesofágico grave desarrollar esófago de Barrett, que se caracteriza por metaplasia del revestimiento escamoso normal del esófago en el epitelio columnar.

[38] Debido a la metaplasia de Barrett

es una lesión premaligna asociada con una de mayor 30-veces mayor riesgo de adenocarcinoma, los pacientes con esófago de Barrett necesitar un monitoreo continuo de la displasia y el adenocarcinoma. Riñones

En los riñones lesiones vasculares predominan, y la glomerulonefritis es rara, excepto en los síndromes de solapamiento. Isquemia renal crónica se asocia con glomérulos encogidas y otros cambios isquémicos. Los pacientes con esclerodermia renal aguda crisis mostrar una microangiopatía trombótica que no se distingue de otras formas de hipertensión maligna.

[39] Los cambios histopatológicos son más

prominentes en la interlobular pequeña y arqueada arterias renales, que muestran reduplicación de la lámina elástica, marcada proliferación de la íntima (papel cebolla ) y necrosis fibrinoide de las paredes arteriolares.

[40] cambios patológicos similares también han sido reportados en pacientes SSc que no

tienen crisis renal. Engrosamiento de la íntima conduce a un estrechamiento grave y la destrucción total de la luz, a menudo con hemólisis microangiopática. Cambios tubulares como el aplanamiento y la degeneración de las células tubulares ser secundaria a la insuficiencia vascular. El cuadro clínico de crisis renal esclerodermia pueden parecerse púrpura trombótica trombocitopénica (PTT). Sin embargo, reducido a niveles ausentes o la actividad de la proteasa del factor de von Willebrand escisión (ADAMTS13) no ha

sido reportado en crisis renal esclerodermia. Figura 83-5 muestra la característica de características histológicas asociadas con crisis renal esclerodermia.

Figura 83-5 apariencia histológica de crisis renal esclerodermia. Hallazgos histológicos característicos incluyen fibrosis intersticial (A) y la oclusión de las arterias intrarrenales con la

formación de neoíntima, necrosis fibrinoide de la pared del vaso, y reduplicación de la lámina elástica interna (B). Los glomérulos se encogido y carecen de células inflamatorias o cambios proliferativos (C) . intravascular trombosis parecido a los cambios de trombótica trombocitopénica pupura pueden estar presentes (D).

Corazón En la autopsia, la evidencia de afectación cardíaca se encuentra en hasta un 80% de los pacientes con esclerosis sistémica.

[41] Los derrames pericárdicos moderadas son comunes, en ocasiones pericarditis

constrictiva y fibrosis puede ocurrir. Un hallazgo patológico característico es la necrosis de miocardio banda de contracción, que se cree que reflejan los episodios repetidos de isquemia-reperfusión debido a "miocardio fenómeno de Raynaud."

[42] Significativo fibrosis intersticial y perivascular en el corazón puede

producirse en la ausencia de afectación cardíaca clínicamente evidente . Miositis músculo esquelético en SSc en ocasiones acompañados de miocarditis aguda.

[43]

Los hallazgos patológicos en otros órganos

La fibrosis de la glándula tiroides es común. Amplias bandas de tejido fibroso se ven en la glándula tiroides, con atrofia y destrucción de los folículos, en ausencia de inflamación. Alteraciones de las pruebas de función tiroidea y anticuerpos antitiroideos son comunes. La disfunción eréctil es frecuente y puede ser una forma de presentación de la enfermedad en los hombres. El examen patológico muestra extensos cambios proliferativos / obliterativa en los vasos sanguíneos del pene.

[44] La fibrosis de las glándulas

salivares y lacrimales, en ausencia de inflamación puede ocurrir y puede estar asociada con el síndrome

de Sjögren. Biopsias sinoviales mostrar fibrosis y característicos cambios vasculares en las arteriolas pequeñas.

[45]

Modelos animales de la esclerodermia

Los modelos animales de enfermedad humana son herramientas indispensables de investigación para facilitar la comprensión de los estados de enfermedad complejos. Estos modelos se utilizan para identificar los componentes celulares y moleculares del proceso patológico, descubrir potenciales dianas terapéuticas y desarrollar y evaluar nuevas estrategias de tratamiento. Un gran número de modelos de SSc putativo se ha informado, pero hasta la fecha ninguno totalmente reproducir cada una de las cuatro características cardinales de la enfermedad:. Microangiopatía obliterante y proliferativa, la autoinmunidad, la inflamación y la fibrosis

[46] Sin embargo, como se ilustra en la Figura 83 - 6 , los modelos animales

particulares recapitular seleccionados características de la enfermedad. En términos generales, los modelos de ratón de corriente se puede dividir en cuatro tipos: (1) de origen natural modelos de la enfermedad, en la que las mutaciones espontáneas se asocian con una transmisión genética como la esclerodermia fenotipo tales como piel tirante (Tsk1 / + ratón), (2) inducida modelos en los que el fenotipo de la esclerodermia es provocada por exposición a sustancias químicas o por la manipulación del sistema inmune (inducida por bleomicina piel y fibrosis pulmonar), (3) el trasplante de HLA diferente células de médula ósea resultantes en sclerodermatous crónica de injerto contra huésped crónica; y (4) las manipulaciones genéticas que dan lugar a las cepas de ratón de ingeniería con heredable esclerodermia rasgos tipo.

Figura 83-6 Los modelos animales de esclerosis sistémica. Los modelos de ratón recapitular

determinadas características fisiopatológicas de la esclerosis sistémica (CDC). Se muestran los procesos de las enfermedades principales de SSC (inflamación, autoinmunidad, microangiopatía, y fibrosis) y el grado en el cual están representadas en modelos de ratón de uso común. CTGF, el tejido conectivo del factor de crecimiento; EICH, enfermedad de injerto contra huésped; tg, transgénico.

Hereditarios Modelos Animales de Esclerodermia El Tsk1 / ratón + se caracteriza por piel y engrosamiento difuso de la inmovilización para el tejido subcutáneo subyacente. Los ratones homocigotos para la mutación Tsk1 mueren en el útero de 8 a 10 días de gestación. Sin embargo, los ratones heterocigotos (Tsk1 / +) sobrevivir y desarrollarse piel tirante. En contraste con la ES, Tsk1 / + ratones mostraron hiperplasia prominente subcutánea pero dermis relativamente insignificantes.

[47] Por otra parte, los pulmones de los ratones Tsk1 / + mostraron

cambios enfisematosos en lugar de fibrosis, y microangiopatía no ha sido reportado. Aunque la inflamación es común, Tsk1 / + ratones desarrollan autoanticuerpos dirigidos contra la topoisomerasa-I. La mutación Tsk1 ahora se sabe que es un intragenic duplicación en tándem gen fibrilina-1.

[48] fibrilina-1

es una proteína grande ECM que está ampliamente distribuido en microfibrillas, y además de su papel estructural también modula la latencia y la activación de TGF -β.

[49] fibrilina-1 mutaciones genéticas se

asocian con la enfermedad de Marfan con múltiples tejidos que muestran la activación de TGF-β. La mutación fibrilina-1 duplicación en Tsk1 ratones / + da lugar a un anormalmente grande de 450 kD proteína. Sin correspondientes fibrilina-1 mutaciones se han demostrado en pacientes con esclerosis sistémica. Aunque se ha planteado la hipótesis de que la acumulación de la anormalmente grande mutante fibrilina-1 desestabiliza la matriz

[50] o perturba el control homeostático de TGF-β latente, los

mecanismos precisos que vinculan la Tsk1 / + mutación en fibrilina-1 con el desarrollo de linfoma cutáneo hiperplasia son desconocidos. Otro modelo animal de la esclerodermia es el ratón Tsk2 que desarrolla espontáneamente como la esclerodermia cambios en la piel por 3 a 4 semanas de edad.

[51] En contraste con los ratones Tsk1 / +,

Tsk2 / + ratones tienen dermis fibrótica con una extensa infiltración con células inflamatorias mononucleares y mostrar evidencia de autoinmunidad. La mutación Tsk2, originalmente inducida en ratones normales mediante la exposición a etilnitrosourea, está localizado en el cromosoma 1 y se hereda como un rasgo autosómico dominante, aunque el defecto molecular subyacente no ha sido identificado todavía. Los modelos animales inducibles de Esclerodermia

Crónica de la piel y fibrosis pulmonar ( figura 83-7 ) puede ser inducida en ratones BALB / c o C57 mediante inyecciones subcutáneas de la bleomicina o los agentes oxidantes. La bleomicina es un medicamento de quimioterapia antitumoral que se ha reconocido que se complica por la fibrosis pulmonar. La secuencia de bleomicina inducida por cambios histopatológicos en ratones se asemeja mucho a las observadas en SSC: infiltración de células mononucleares temprano y autolimitada y aumento de la expresión de citoquinas tales como TGF-β, IL-4, IL-6, IL-13, y los monocitos proteína quimiotáctica-1 (MCP-1), seguido por la aparición de fibrosis dérmica con la deposición excesiva de colágeno y la acumulación de α-actina de músculo liso positivas-miofibroblastos.

[52] fibrosis inducida por

bleomicina puede estar vinculada a especies reactivas de oxígeno (ROS) generación, así como la activación directa de la inmunidad innata a través de TLR2. En contraste con la ES, inducida por bleomicina esclerodermia ratón no está asociado con cambios microangiopáticos o autoanticuerpos y fibrosis de la piel está limitado en alcance y la duración. Sin embargo, a la luz de su reproducibilidad, la independencia cepa relativa, y la facilidad de inducción, este modelo de ratón se utiliza ampliamente para la investigación de moléculas específicas y las vías en el desarrollo y tratamiento de la fibrosis. La inyección de los agentes oxidantes (como los radicales hidroxilo o hipoclorito) en la piel en ratones BALB / c induce la fibrosis de la piel y de pulmón, así como la aparición de autoanticuerpos específicos de la esclerosis sistémica.

[53] Los cambios patológicos están vinculados a la generación de hidrógeno peróxido

y otros ROS. La inyección subcutánea de TGF-β induce tejido de granulación y fibrosis sólo transitoria, pero la inyección simultánea de CTGF junto con TGF-β resultados en la fibrosis persistente, lo que sugiere que CTGF es necesaria para sostener la respuesta fibrótica. Sin embargo, mediada por adenovirus entrega de constitutivamente activa TGF-β I receptor es suficiente para inducir la fibrosis dérmica local. El trasplante de médula ósea o de células de bazo en irradiados subletalmente menores de histocompatibilidad no coincidentes locus ratones receptores resulta en sclerodermatous injerto-versus-host disease. Este modelo de ratón muestra firbosis intersticial y perivascular en la piel y los pulmones y la autoinmunidad.

[54] fibrosis de la piel está precedido por infiltración de células mononucleares con una

elevada expresión de TGF-β y quimioquinas.

Figura 83-7 inducida por bleomicina modelo de ratón de esclerosis sistémica. Los ratones recibieron una inyección subcutánea de PBS (A1, A3) o bleomicina (A2, A4) durante 28 días. A1-A4, cambios en la piel. A1 y A2, H & E tinción, A3 y A4, Sirius mancha roja. Nota fibrosis dérmica y la pérdida de la capa adiposa subcutánea (A2) , y el aumento de la acumulación de colágeno (A4) . B1-B4, cambios pulmonares. B1 y B2, H & E, tinción B3 y B4, tricrómico. Nota fibrosis pulmonar densa borrando el parénquima alveolar (B2, B4). C, fibrosis perivascular en las arteriolas pulmonares.

Las manipulaciones genéticas en ratones que dan lugar a fenotipos como la esclerodermia

Cepas de ratones con modificaciones genéticas de ganancia de función o de pérdida de función-que resulta en la esclerodermia espontáneos-como fenotipos se han creado. Estos transgénico, knockin y ratones knockout proporcionar unas sólidas herramientas experimentales novedosos en la investigación esclerodermia. Cepas de ratones con expresión constitutiva o inducible de TGF-β señalización en fibroblastos de recapitular las principales características clínicas, histológicas y bioquímicas de cooperación Sur-Sur y proporcionar apoyo para el papel de TGF-β perturbado señalización en la patogénesis.

[55,56] Otros modelos prometedores de transgénicos esclerosis sistémica incluyen ratones que

sobreexpresan CTGF, del receptor de PDGF (PDGFR)-α, Wnt10b, y Fra-2 y ratones nulos para caveolina-1, la relaxina, Fli-1, y A. fetuina

[57] como la esclerodermia fibrótica, vascular, y calcificada cambios en la

piel, así como en algunos casos los pulmones, desarrollan de forma espontánea en estos ratones. Otros ratones genéticamente modificados muestran aumento de la sensibilidad a la inducción de la fibrosis. Los ejemplos incluyen T-bet nula y VEGF ratones nulos. Estos modelos de ratón emergentes ofrecen nuevas oportunidades de investigación interesantes para el descubrimiento de moléculas y vías que subyacen a los rasgos patogénicos de cooperación Sur-Sur. Patogenia Visión integrada La patogenia de la esclerosis sistémica es compleja, y los modelos existentes de animales capturar sólo algunos de sus atributos diversos patológicas y clínicas. Una visión integrada de la patogénesis debe integrar las características cardinales del SSC: lesión vascular y daño, inflamación con la activación de los brazos innata y adaptativa del sistema inmunológico, y la activación de fibroblastos que resulta en fibrosis intersticial y vascular generalizada. Aunque las pruebas para cada uno se pueden encontrar en cada paciente la ES, la contribución relativa individual de estos procesos a las manifestaciones clínicas varía de un paciente a otro. Como se ilustra en la Figura 83-1 , interacción compleja y dinámica entre estos procesos distintos que se cree que es responsable de iniciar, amplificación, y el mantenimiento de daño tisular en SSc.

[58]

Enfermedad vascular La lesión vascular es probable que sea el evento inicial y proximal en SSc (ver Figura 83-5 ). La evidencia de afectación vascular es temprana y generalizada, y su evolución a través del tiempo se asocia a secuelas clínicas significativas. La presencia de nailfold cambios microvasculares, detectadas por capilaroscopia, en un individuo con el fenómeno de Raynaud aislado identifica un riesgo elevado de progresión a esclerosis sistémica, lo que indica que microvasculopatía precede a otras manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Lesión vascular y el endotelio activado

El insulto vascular inicial es desencadenada por factores circulantes tales como (no identificado) moléculas citotóxicas o células T derivadas de granzimas proteolíticas.

[59] Otras causas potenciales de

lesión vascular incluyen autoanticuerpos antiendothelial celulares, virus vasculotropic, citoquinas inflamatorias, Ros, y otras formas de estrés ambiental. La lesión vascular provoca la activación de células endoteliales, con el aumento de expresión de la adhesión de células endoteliales vasculares molécula-1 y E-selectina, secreción alterada de mediadores vasoactivos, activación de plaquetas, y la activación de las cascadas trombóticas y fibrinolíticas.

[60] En las arteriolas y capilares lesionados , las células endoteliales

activadas pueden someterse transdiferenciación a células mesenquimales a través de un proceso denominado endotelial-mesenquimal transición . Este proceso impulsado por el TGF-β y Notch se asocia con la pérdida de marcadores endoteliales CD31 tales como la adquisición y progresiva de marcadores mesenquimales tales como α-actina de músculo liso. Aunque endotelial-mesenquimal transición ha sido documentada en el cáncer, los estudios recientes identificar células endoteliales derivados de fibroblastos en la fibrosis cardiaca y pulmonar, lo que sugiere que esta forma de plasticidad de células endoteliales también pueden desempeñar un papel en la esclerosis sistémica. Activación de las plaquetas es una característica prominente temprana de la lesión vascular en SSc y se asocia con la liberación de tromboxano A 2 , PDGF y TGF β-, que potencian la vasoconstricción y también contribuir a la activación de fibroblastos y miofibroblastos transdiferenciación. Pericitos, que son de músculo liso como las células estructurales encontrados en las paredes de los vasos sanguíneos pequeños, muestran hiperplasia marcada en la piel lesionada de pacientes con estadio temprano de SSc y expresan el marcador de superficie Thy-1 (CD90) y los receptores de PDGF.

[61 , 62]

Anomalías funcionales del endotelio vascular incluyen la alteración de la producción y la capacidad de respuesta a factores derivados del endotelio vasodilatadores como el óxido nítrico (NO), trombomodulina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, y las prostaciclinas. El desequilibrio resultante de vasodilatadores y vasoconstrictores afecta las respuestas del flujo sanguíneo. Los episodios recurrentes de isquemia-reperfusión crear estrés oxidativo con la generación de H 2 O 2 y otros ROS. Microvasos dañados muestran una mayor permeabilidad vascular y la migración de leucocitos mayor transendotelial. Las plaquetas están expuestos a las estructuras subendoteliales, que agrava aún más la agregación plaquetaria. Activado células endoteliales liberan el vasoconstrictor extremadamente potente ET-1, que promueve la adhesión de leucocitos, la proliferación vascular de células musculares lisas, y activación de los fibroblastos ( Figura 83-8 ). Los niveles de ET-1 están elevados en la sangre y en los fluidos de lavado broncoalveolar de pacientes con SSc.

[63] En última instancia fibrinolítico y cascadas de

coagulación se activan, culminando en la deposición de fibrina intravascular y trombosis.

Figura 83-8 Patogénesis de la enfermedad vascular. Los resultados iniciales de lesión vascular

en células endoteliales (CE) lesión y activación, con cambios funcionales reversibles, el aumento de expresión de moléculas de adhesión, y diapedesis de leucocitos mejorada que resulta en inflamación perivascular. Endotelio dañado promueve la agregación de plaquetas y la liberación de trombina y muestra alteración de la producción de vasodilatadores como el óxido nítrico (NO), el aumento de la producción de vasoconstrictores como la endotelina-1 (ET-1), y la liberación de especies reactivas del oxígeno (ROS). La vasoconstricción y la vasodilatación consiguiente defectuoso agravar el daño vascular, que conduce a la remodelación de la pared vascular irreversible y progresiva, oclusión de la luz, la agregación de plaquetas, trombosis in situ, y la hipoxia tisular. Pérdida de vasos sanguíneos pueden ser agravados por la vasculogénesis insuficiente. ECP, células progenitoras endoteliales; IGP, la prostaglandina I; SMC, células del músculo liso.

Daño vascular y vasculogénesis En los vasos de tamaño medio y grande de una combinación de hipertrofia de las capas íntima y media y fibrosis adventicia causa estrechamiento luminal progresiva. Junto con la apoptosis de las células endoteliales, el proceso culmina en la vasculopatía obliterante y rarefacción vascular, con la disminución característica notable de los vasos sanguíneos que se observa angiográficamente en última fase de cooperación Sur-Sur. La pérdida de la microvasculatura de reducción del flujo sanguíneo y la hipoxia tisular crónica, que induce hipoxia-inducible factor-1 (HIF-1) α-dependiente de genes tales como el VEGF y sus receptores. Existe una controversia considerable con respecto al equilibrio de los factores de proangiogénicos y antiangiogénica en estos pacientes. En algunos estudios, los niveles plasmáticos de la endostatina inhibidor de la angiogénesis, un producto de degradación de colágeno tipo XVIII, se informó que se incrementó.

[64] Otros estudios, sin embargo, encontraron niveles elevados de los factores

proangiogénicos VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos, y PDGF . Además, la expresión de VEGF y sus receptores también fue elevada en tejido lesional.

[65,66] Actualmente no está claro por qué, en la cara

de hipoxia tisular y elevados factores angiogénicos, esclerosis sistémica se asocia con la pérdida progresiva de los vasos sanguíneos. Los estudios recientes implican defectuoso vasculogénesis como una posible explicación. Una reducción en el número de derivadas de médula ósea células progenitoras endoteliales circulantes y su diferenciación alterada en células endoteliales maduras ha sido descrita en pacientes con SSc.

[67-69] Debido a que CD34

+ células progenitoras endoteliales circulantes se requieren

para la vasculogénesis fisiológico en los tejidos isquémicos, falla en la movilización de células progenitoras o función compromete la reparación vascular. Si la reducción de células progenitoras endoteliales circulantes en SSc es debido al "agotamiento" de la médula ósea, la destrucción en la circulación periférica o algún otro proceso, sigue sin resolverse. Hipoxia

La microangiopatía generalizada y la pérdida capilar resultante en los tejidos afectados conduce a la disminución del flujo sanguíneo y la consecuente hipoxia. Con la aparición de la fibrosis, la excesiva acumulación de ECM aumenta la distancia de difusión de los vasos sanguíneos a las células, la hipoxia tisular más agravante.

[70] La hipoxia es un potente inductor de los factores de transcripción básicos

hélice-hélice-bucle de HIF-1α y HIF-1β. En condiciones normóxicas, celular HIF-1α es indetectable debido a su degradación proteasomal rápida y eficiente mediado por el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL) de proteínas. Debido a que en las células hipóxicas pVHL es incapaz de unirse a su diana, HIF-1α está protegida de la degradación y se transloca al núcleo, se une a secuencias de ADN reguladoras sensibles a la hipoxia, e induce la transcripción de los genes regulados por hipoxia que intervienen en la eritropoyesis, angiogénesis, y metabolismo de la glucosa. La hipoxia es también un potente in vitro e in vivo estímulo para genes de remodelación de ECM tales como colágenos, prolil hidroxilasas, y la lisil oxidasa y promueve la diferenciación de células epiteliales en miofibroblastos activados.

[71,72] Estos y

otros hipoxia inducida por las respuestas profibrogenética están parcialmente mediada por autocrina TGF-β. Un reciente documento ofrece información convincente experimental para el papel de la hipoxia en la exacerbación de fibrosis.

[73] En este estudio, los ratones con células mieloides específicos de supresión

de VEGF mostraron hipoxia aumentó notablemente tejido y activados de señalización Wnt-β-catenina en inducida por bleomicina lesión pulmonar, culminando en la exacerbación notable de la fibrosis. La presencia de hipoxia tisular severo en cooperación Sur-Sur se ha documentado no invasiva, y los niveles de oxígeno en la piel, se mostró a correlacionarse inversamente con el espesor de la piel. En otro estudio utilizando un electrodo de aguja que se inserta en la dermis, SSc pacientes mostraron niveles significativamente reducidos de PO 2 (23,7 mm Hg vs 33,6 mm Hg en los controles). Curiosamente, HIF-1α en la piel lesionada era indetectable, en lugar de elevada, como es el caso con el VEGF inducible por la hipoxia. El estrés oxidativo y las especies reactivas de oxígeno

El estrés oxidativo y niveles elevados de ROS están implicados en la patogénesis de la esclerosis sistémica.

[74] ROS podría ser generado a partir del endotelio en respuesta a repetidos episodios de

isquemia reperfusión. Fibroblastos normales expuestas a TGF-β o a PDGFR autoanticuerpos estimuladores generan ROS, mientras que explantados fibroblastos de la piel SSc espontáneamente producen cantidades excesivas de ROS a través de la oxidasa NADPH membrana Nox4.

[75] El peróxido

de hidrógeno y otros radicales libres de oxígeno, a su vez estimulan la síntesis de colágeno, TGF -β secreción, y otras respuestas fibróticas en los fibroblastos. Un papel para ROS en la patogénesis está apoyada además por un modelo de ratón de la esclerodermia inducida por inyecciones subcutáneas de peroxinitrito o hipoclorito.

[53]

Desregulación inmune Introducción Un resurgimiento del interés en la comprensión del papel de la desregulación inmune en la patogénesis de la cooperación Sur-Sur se está produciendo. Ambos brazos innata y adaptativa del sistema inmune se activan a principios de la ES, y la autoinmunidad manifiesta por autoanticuerpos altamente específicos y mutuamente excluyentes es prominente en todo el curso de la enfermedad. Tejidos lesionales muestran acumulación prominente perivascular de células inflamatorias mononucleares, mientras que los leucocitos en circulación (incluyendo las células T, células B, monocitos y células dendríticas) muestran evidencia de la activación y de la polarización y mostrar el "tipo I firma interferón" asociada con enfermedades autoinmunes LES y otras ( Figura 83-9 ).Las fuertes asociaciones genéticas entre la CSS y HLA Clase II polimorfismos locus proporcionar apoyo a la base inmunológica de la cooperación Sur-Sur. Sin embargo, si la desregulación inmune es un factor primario o significativo en la patogénesis de esclerosis sistémica todavía queda por establecer. Los actuales ensayos clínicos están evaluando la eficacia del tratamiento mieloablativo seguido de reconstitución hematopoyética como estrategia terapéutica para "reiniciar el sistema inmune" en la ES.

Figura 83-9 disregulación complejo inmune en la esclerodermia. Un evento desencadenador,

tales como infección, daño oxidativo, necrótico / apoptótica restos de células, o toxinas ambientales provoca la activación de células dendríticas, posiblemente a través de receptores de tipo Toll (TLRs). Activado células dendríticas producen interferón de tipo I (IFN), que hace que la polarización Th2 de células T, la diferenciación de monocitos a una alternativamente activado (M2) fenotipo, y la activación de células B con la maduración de células plasmáticas y la producción de autoanticuerpos. Autoanticuerpos formar complejos inmunes que a su vez inducen mayor producción de IFN tipo I a través de la señalización TLR. Th2 polarizadas células T y

macrófagos M2 secretan quimiocinas y citocinas profibróticas, la inducción de activación de los fibroblastos.Otros subgrupos de células T tales como células T reguladoras y Th17 también pueden estar implicados. DAMPS, daños patrones moleculares asociados; IL, interleucina; ROS, especies reactivas del oxígeno; TGF-β, factor de crecimiento transformante-β.

Los efectores celulares de desregulación inmune para Esclerodermia: células T, células B y monocitos / macrófagos Activación de células T La activación de las células T es evidente en los tejidos lesional, así como en la sangre periférica, y parece desempeñar un papel directo en la lesión tisular. A principios de la ES, CD4 y CD8 activadas linfocitos T y monocitos / macrófagos, y células con menos frecuencia B, eosinófilos, mastocitos y células NK, se observó en las regiones perivasculares en la piel lesionada, los pulmones y otros órganos afectados; estos infiltrados de células inflamatorias son detectables antes de la aparición de fibrosis.

[76]Los estudios de hibridación in situ muestran la expresión génica de procolágeno prominente en

estadio temprano piel SSc en fibroblastos que son adyacentes a las células inflamatorias, lo que sugiere un papel para las células inflamatorias o de sus productos solubles en la inducción de activación de los fibroblastos .

[77] El grado de infiltración de tejido linfocítico correlaciona con la gravedad y progresión de la

fibrosis de la piel. Infiltrantes de tejidos son predominantemente células T CD3

+ y CD4

+ y expresan marcadores de

activación CD69, CD45, HLA-DR, y el receptor de IL-2. Estas células T restringidas mostrar firmas receptor de células T indicativos de expansión oligoclonales de células T en respuesta a un antígeno, que aún no identificado.

[78] En los pulmones, un predominio de células CD8

+ y γ / δ células T que se

observa. [79]

Se No se sabe si las células T en el tejido lesional se activan no específica (por citocinas o quimiocinas) o específicamente en respuesta a un antígeno. La evidencia de la activación de células T en SSc también se detecta en la sangre periférica, con niveles séricos elevados de IL-2 y IL-2 expresión de receptores, y la secreción de citocinas espontánea. Linfocitos de sangre periférica muestran la "firma IFN", definido por la regulación al alza de tipo I IFN-inducible genes.

[80-82] El aumento de expresión de las

integrinas LFA-1 y α1 puede permitir a las células T para adherirse directamente al endotelio y fibroblastos. CD4 circulantes

+ células T también expresan receptores de quimioquinas elevados. Al

mismo tiempo, las células endoteliales vasculares expresan ICAM-1, E-selectina, y otras moléculas de adhesión que facilitan la diapedesis de leucocitos. Citoquinas Th1/Th2 balance y polarizadas respuestas inmunitarias

La evidencia implica una alteración del equilibrio entre T helper (Th) 1 y citocinas Th2 en la fibrosis. Células T polarizadas a un patrón Th2 secretan abundante IL-4, IL-5 e IL-13, con solamente niveles bajos de la característica de citoquinas Th1 IFN-γ. Las citocinas Th2 se consideran profibrogenic porque directamente puede estimular la síntesis de colágeno y transdiferenciación miofibroblastos, así como inducir TGF-β, un potente modulador de la regulación inmune y la acumulación de ECM. Por el contrario, IFN-γ bloques de estas respuestas y ejerce efectos antifibróticos. Así, el sesgo de la respuesta inmune hacia un patrón Th2 podrían crear un ambiente profibrótico. Los estudios en animales apoyan la importancia de una respuesta inmune Th2 polarizado en la fibrosis. Por ejemplo, las células T que han sido polarizada Th2 in vitro inducir fibrosis cuando transferidos de forma pasiva en ratones. Además, los ratones que carecen del factor de transcripción T-bet, que dirige la diferenciación de células T de células T hacia un fenotipo Th1 predominante, espontáneamente muestran una respuesta inmune Th2 polarizado y desarrollar fibrosis de la piel exagerada en respuesta a la bleomicina.

[83,84]

Los pacientes con ES mostrar una alteración del equilibrio Th1/Th2 citoquina con un perfil Th2 predominante. Por ejemplo, tanto los niveles séricos de IFN-γ y in vitro de IFN-γ producción por monocitos de sangre periférica se reducen. Análisis de microarrays de leucocitos de sangre periférica mostró SSc elevada expresión de GATA3, un factor de transcripción controla la polarización Th2. CD4 clonados

+ células T de biopsias de piel SSc secretan IL-4 pero no IFN-γ.

[85] líneas de células T

generadas a partir de biopsias de piel SSc mostrar prominente CD8 expresión y producir niveles elevados de IL-4. De manera similar, alveolares CD8

+ células T muestran la elevada producción de citocinas Th2, y

el predominio Th2 predice una disminución acelerada de la función pulmonar. [86]

Mediante el análisis de la proporción de receptores de quimioquinas asociados con Th1 frente a Th2, las células T de sangre periférica en SSc, se mostró a tienen un patrón Th2 predominante que predijo la presencia y progresión de la enfermedad pulmonar intersticial.

[87] Proteómica y análisis de microarrays de ADN demostraron un

predominio de citocinas Th2 en SSc fluidos lavado broncoalveolar y CD8 + linfocitos. Un estudio

longitudinal de pacientes con SSc mostró que mejora la piel con el tiempo se asoció con una disminución en los niveles séricos de citocinas Th2 y un aumento concomitante de IL-12, una citocina Th1.

[88]

Otros subconjuntos de células T

El subconjunto de linfocitos T Th17 está implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias. SSc pacientes han aumentado el número de IL-17 producen CD4

+ células T,

tanto en la sangre periférica y de lavado broncoalveolar. [89]

Los patrones de Th1, Th2, Th17 y las

respuestas inmunitarias predominantes podría ser útil en la identificación de fenotipos clínicos específicos en estos pacientes. Supresores de células T reguladoras (Treg) son importantes en el control de la autoinmunidad. Curiosamente, aunque la frecuencia de sangre periférica de células Treg se incrementó en pacientes con esclerosis sistémica, mostraron actividad supresora con discapacidad y la secreción de TGF-β e IL-10.

[90] Otros estudios no lograron replicar estos hallazgos demuestran que un número

reducido de Foxp3 + CD4

+ células T en la piel lesionada en comparación con otras enfermedades

inflamatorias de la piel. Monocitos y macrófagos

Monocitos y macrófagos fagocíticas regular la inmunidad innata y la reparación de tejidos. Los monocitos son una fuente importante de citocinas y quimiocinas, incluyendo IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF), 1-MCP, PDGF y TGF β-, todos los cuales son importantes en las respuestas inflamatorias y fibroproliferativa. Además, los monocitos producen colagenasas y otras enzimas que degradan la matriz que median la remodelación de tejidos. Los macrófagos son prominentes entre las células mononucleares que infiltran la piel lesionada a principios de cooperación Sur-Sur y expreso Siglec-1 y 1-FIA, los marcadores de la activación inducida por IFN. Los macrófagos presentan fenotipos discretos en respuesta a estímulos específicos, con alternativamente activados (M2) macrófagos inducidos en respuesta a IL-4 y TGF-β mediadores secretoras profibróticos. M2 macrófagos acumulan en diversos órganos en modelos animales de fibrosis, y puede ser importante en la patogénesis. En pacientes con SSc con enfermedad pulmonar activa, los macrófagos alveolares muestran un fenotipo M2 caracteriza por la secreción de mediadores profibróticos TGF-β, PDGF y IL-13. Evidencia de mastocitos locales y la activación de eosinófilos y desgranulación veces es prominente en la piel lesionada. Las células dendríticas

Estos potentes células presentadoras de antígeno encontrado en la piel y la circulación puente inmunidad innata y adaptativa, y por la modulación de células T, células B, y monocitos / macrófagos forma la función de la respuesta inmune (ver Figura 83-9 ).Las células dendríticas son la principal fuente de IFN de tipo I y también pueden secretar citoquinas fibrogénicos incluyendo TGF-β. Estudios recientes muestran que CD11c

+ células dendríticas acumulan en el tejido fibrótico en modelos animales y en pacientes con

esclerosis sistémica. Células dendríticas activadas en el tejido lesional podría directa o indirectamente modular la activación de fibroblastos residente. Además, los monocitos derivados de las células dendríticas de la sangre periférica en SSc mostrar alterado las respuestas in vitro a TLR2 / 3 ligandos y aumento de la secreción de IL-6 y IL-10, lo que favorece un sesgo Th2 de la respuesta inmune.

[91]

Autoinmunidad

Autoanticuerpos en Esclerodermia: Consideraciones patogénicos Autoinmunidad humoral, que se manifiesta por la presencia de autoanticuerpos con especificidades antigénicas múltiples, se puede detectar en el suero en prácticamente todos los pacientes. La presencia de autoanticuerpos SSC tiene una utilidad significativa en el diagnóstico y clasificación, así como en la predicción de órgano-específicas complicaciones y la evolución clínica. En contraste, una función directa de autoanticuerpos en el daño tisular no se ha establecido de manera concluyente. Autoanticuerpos en cooperación Sur-Sur tienden a ser muy específico y mutuamente excluyentes, y muestran una fuerte asociación con fenotipos de la enfermedad individuales y fondos inmunogenéticos. Los niveles de autoanticuerpos, particularmente antitopoisomerasa I, se pueden correlacionar con la magnitud de la piel y la fibrosis pulmonar y fluctúan con actividad de la enfermedad. Existen varias hipótesis para explicar la generación de autoanticuerpos en SSc. Según una hipótesis, los antígenos propios, tales como la topoisomerasa I someterse a escisión proteolítica en presencia de ROS, lo que resulta en la exposición de epítopos crípticos normalmente y se rompen en la tolerancia inmune.

[92] Otros mecanismos potenciales incluyen el mimetismo molecular como consecuencia de la

infección viral, B crónica hiperreactividad celular, y el aumento de expresión o la localización subcelular alterada de péptidos autoantigenic potenciales. Alternativamente, los autoanticuerpos SSc podría ser generado a partir de células B activadas por ligandos endógenos TLR7 tales como ácido nucleico que contiene restos celulares. Varios informes describen anticuerpos biológicamente activos dirigidos contra los componentes de ECM, receptores de membrana celular de PDGF, fibroblastos, y células endoteliales en pacientes con SSc. Autoanticuerpos estimulantes puede inducir la activación de las células diana o la apoptosis in vitro.

[93,94] En un estudio, los autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de PDGF se detectaron en cada

uno de los pacientes con esclerosis sistémica evaluado en un estudio y demostrado que induce la generación de ROS y múltiples cascadas de señalización en condiciones normales fibroblastos de la piel, lo que resulta en la diferenciación de miofibroblastos. Todavía no se sabe si estos autoanticuerpos preceder, o son una consecuencia de, fibrosis, y su papel patogénico directo en SSc queda por establecer.

Las células B en la esclerodermia

Los estudios recientes proporcionan evidencia de un posible papel directo para los linfocitos B en la patogenia de la esclerosis sistémica. Células B tienen múltiples funciones inmunes reguladoras, además de la generación de anticuerpos que incluyen la presentación de antígenos, la producción de citoquinas, la organogénesis linfoide, y diferenciación de células T. Aunque las células B no son generalmente destacado en las secciones microscópicas del tejido lesional, análisis de microarrays de ADN demostraron una firma molecular indicativo de las células B activadas con una mayor expresión de genes de inmunoglobulinas en algunas biopsias de piel SSc. Las células B son también prominentes en las biopsias de pulmón SSC.

[95] Los pacientes con SSc mostrar anormalidades intrínsecas de las células B,

con números elevados de células B vírgenes y números reducidos de células plasmáticas. [96]

Memoria de las células B están crónicamente activado y mostrar mayor CD95 y CD86, así como CD19, un receptor de superficie celular de señalización que regula intrínsecas y del receptor de antígeno inducida por las respuestas de células B. Los ratones transgénicos que sobreexpresan CD19 desarrollar autoinmunidad espontánea y altos títulos de anticuerpos para anti. Alteración de la función de células B y la activación crónica de células B en SSC no puede dar cuenta sólo para la producción de autoanticuerpos, sino también contribuir a la fibrosis porque las células B activadas secretan IL-6, que estimula directamente la activación de fibroblastos y síntesis de colágeno. Los pacientes con esclerosis sistémica también tienen niveles elevados de la célula B potente factor de supervivencia factor de activación de células B que pertenece a la familia de TNF (BAFF) en el suero y en la piel lesionada, así como una mayor expresión del receptor de BAFF en células B. A la luz de la nueva función de las células B en la patogénesis de la cooperación Sur-Sur, las terapias dirigidas a las células B están en estudio. Tipo I Firma interferón e innata Señalización inmunológico: similitudes con Lupus Eritematoso Sistémico

La estimulación de células denditic y otros tipos celulares por ligandos de TLR3 resultados en la secreción de sólido de IFN tipo I. Por consiguiente, la presencia de respuestas de IFN o IFN-inducida celulares sugiere TLR señalización mediada inmune innata.IFNs de tipo I (α y β) son ellos mismos potentes moduladores de la inmunidad innata. Elevados de expresión de IFN-regulados los genes (la "firma IFN") fue descrito por primera vez en pacientes con LES.

[97] Los complejos inmunes circulantes que contienen

autoanticuerpos antinucleic ácido servir como ligandos endógenos TLR3 que estimulan la secreción de IFN tipo I por las células dendríticas y los macrófagos. Similar al SLE, una firma de IFN se ha detectado en los leucocitos circulantes de pacientes con SSc.De hecho, un estudio reciente informó que los genes más altamente expresado en los leucocitos de sangre periférica fueron SSc IFN regulado y similares a los detectados en el LSE.

[81] Además, la incubación de los leucocitos normales con SSc sueros inducido la

secreción de IFN, indicativo de TLR3 activación por el ácido nucleico que contiene complejos inmunes en el suero.

[98] Curiosamente, los niveles séricos de IFN sólo incompatible elevado en SSc. Estas

observaciones identificar un papel importante en la señalización mediada por TLR inmune innata y IFN tipo I en cooperación Sur-Sur y poner de relieve las similitudes entre inmunopatogénicos LES y la cooperación Sur-Sur, pero no explican por qué estas dos enfermedades autoinmunes relacionadas con mostrar que no se superponen en gran medida fenotipos clínicos. El papel patogénico directo de IFN de tipo I en el desarrollo de la microangiopatía y la fibrosis en SSc queda por establecer. Fibrosis Visión de conjunto

Fibrosis, caracterizada por la sustitución de la arquitectura del tejido normal con tejido conectivo rígido paucicellular, es la característica patológica de SSc y se puede ver como una forma de cicatrización de la herida aberrante. Fibrosis representa el resultado final de una serie compleja de respuestas vasculares e inmunitarias a la lesión en un individuo genéticamente predispuestos. Como se ilustra en la figura 83-10 , lesionados o activados y células vasculares inmune producir mediadores solubles, autoanticuerpos, y ROS que inducen la activación y diferenciación de las células mesenquimales efectoras, culminando en la acumulación excesiva de ECM y en última instancia irreversible y remodelación.

Figura 83-10 patogénesis de la fibrosis. La fibrosis es el resultado final de la desregulación

inmune y daño vascular y la hipoxia. La lesión causa daño vascular, inflamación perivascular, y señalización inmune innata, con el estrés oxidativo, la secreción de citocinas inflamatorias y fibrogénicos y quimiocinas, autoanticuerpos, la activación de fibroblastos, y la acumulación de miofibroblastos. Circulando el tráfico de células progenitoras mesenquimales para y se acumulan en el tejido lesional y transdiferenciarse en fibroblastos fibróticos, la aceleración de la acumulación de matriz. La hipoxia tisular, remodelación de la matriz, y la rigidez más contribuyen a la activación de fibroblastos, que causa alteración de la arquitectura tisular y fallo orgánico. Países en desarrollo, las células dendríticas; ECM, matriz extracelular; HIF-1, factor inducible por hipoxia-1; IFN, interferón; PPAR-γ, el peroxisoma proliferador activado del receptor-γ; ROS, especies reactivas de oxígeno; TGF-β, factor de crecimiento transformante -β; TLRs, receptores Toll-like.

Matriz extracelular El ECM consiste en un compartimento celular de fibroblastos y miofibroblastos residentes y células infiltrantes, así como el tejido conectivo compuesto de grandes proteínas estructurales tales como colágenos, proteoglicanos, fibrillins y moléculas de adhesión. El ECM también sirve como un depósito para los factores de crecimiento y proteínas secuestrantes matricellular que, junto con el compartimiento de tejido conectivo, controlan la diferenciación, función y supervivencia de las células mesenquimales.El exceso de tejido conectivo resultados de acumulación de exceso de producción de fibroblastos activados por factores solubles, hipoxia, y las ROS, las señales de la ECM circundante, o a través de interacciones célula-célula. Deterioro de la degradación de la matriz y el volumen de negocio, así como la expansión de la piscina de ECM que producen las células mesenquimales, también juegan un papel. Regulación de la síntesis de colágeno

La familia de los colágenos se compone de más de dos docenas de proteínas estructurales con funciones críticas en el desarrollo de órganos, el crecimiento y la diferenciación. La ECM de la piel, huesos, tendones y está compuesto principalmente de colágeno de tipo I, con cantidades más pequeñas de colágeno de tipo III asociada. Colágeno de tipo II se encuentra principalmente en el cartílago articular. Los colágenos fibrilares constan de tres cadenas α herida al interior de una triple hélice característica, una estructura hecha posible por la presencia de un residuo glicina en cada tercera repetición de Gly-XY secuencia, donde X es frecuentemente una prolina e Y es con frecuencia un hidroxiprolina. Durante su biosíntesis, colágenos fibrilares someterse a extensas modificaciones enzimáticas dentro de la célula y el procesamiento adicional después de su secreción. Entrecruzamiento covalente estabiliza la red de fibras de colágeno en el espacio extracelular. Tipo I síntesis de colágeno está regulada por citoquinas y otros factores solubles extracelulares, ROS, la hipoxia, y el contacto célula-célula y célula-matriz-( Tabla 83-3 ). Señales ambientales permitir fibroblastos para responder a los requisitos de tejido dinámico durante el desarrollo y la reparación de tejidos. Los genes que codifican los diversos colágenos puerto de actuación cis elementos reguladores que son reconocidas específicamente por factores de transcripción de unión al ADN. Sp1, Ets1, Smad2 / 3, Egr-1, y CCAAT vinculante factor (CBF) estimular, y Sp3, C / EBP, YB1, c Krox-, y Fli 1-reprimir la transcripción.

[99] Estos factores de transcripción interactuar con entre sí y con los no-unión al ADN

cofactores, proteínas de andamios, y la cromatina enzimas modificadoras, tales como p300/CBP, PCAF, y las histonas desacetilasas. Las actividades e interacciones de los factores de transcripción y cofactores son controlados por señales extracelulares. Las enzimas que modifican la estructura de cromatina, causando que se desenrolle, mejorar la unión al ADN acceso factor a cognado de actuación cis y secuencias reguladoras de facilitar la transcripción.

[100] Las alteraciones en los niveles, actividades o

interacciones entre los diversos factores de transcripción, co-factores, y la cromatina enzimas modificadoras de contribuir a la activación de fibroblastos en SSc persistente. Tabla 83-3 - Factores extracelulares que posiblemente contribuyen a la patogénesis de la fibrosis en la esclerosis sistémica

Señal Fuente celular

TGF-β Las células inflamatorias (macrófagos, células T), plaquetas, fibroblastos

PDGF Las plaquetas, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales

CTGF/CCN2 Los fibroblastos

IGF-1 Los fibroblastos

IL-1α Los queratinocitos

IL-4, IL-13 Los linfocitos Th2, mastocitos

IL-6 Los macrófagos, células B, células T, fibroblastos

Las quimiocinas (MCP-1, MCP-3) Los neutrófilos, células epiteliales, células endoteliales, fibroblastos

Factor de crecimiento fibroblástico

Los fibroblastos

ET-1 Las células endoteliales

Ligandos Wnt Vía de desarrollo aberrante reactivado

Notch / Jagged Vía de desarrollo aberrante reactivado

Hipoxia Tejido hipóxico underperfused

ROS Generado a partir de la isquemia reperfusión

CTGF, factor de crecimiento de tejido conectivo; ET-1, endotelina-1, IGF-1, similar a la insulina del factor de crecimiento-1; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; PDGF, derivado de plaquetas factor de crecimiento; ROS, especies reactivas de oxígeno ; esclerodermia, esclerosis sistémica; TGF-β, factor de crecimiento transformante-β.

Las células efectoras de la Fibrosis: Los fibroblastos Los fibroblastos son versátiles en forma de huso células que son capaces de la síntesis y la degradación de ECM. A pesar de fibroblastos no estimuladas son biosintéticamente de reposo, bajo la influencia de las apropiadas señales extracelulares que secretan macromoléculas de ECM y factores de crecimiento, citoquinas y factores de crecimiento; adhieren y tejido conectivo contrato, y transdiferenciarse en miofibroblastos. Juntos, estos biosintética, funciones proinflamatorias, contráctil, y el adhesivo permitir fibroblastos para ejecutar la curación eficaz de la herida. Mientras que en condiciones fisiológicas el programa de reparación de fibroblastos es autolimitada, fibrosis patológica se caracteriza por la activación de fibroblastos incontrolada que provoca la acumulación exagerada ECM y remodelación.

[101] Recientes

estudios de microarrays de ADN revelan que los fibroblastos explantados de diferentes localizaciones anatómicas difieren marcadamente en su patrón de la expresión de genes, lo que sugiere que los fibroblastos en sitios diferentes en el cuerpo se podría considerar distintos tipos de células diferenciadas.

[102] La aparente "memoria de posición" de los fibroblastos se rige por la impronta genética

por las homeobox (HOX) factores de transcripción de la familia. Las células efectoras de la Fibrosis: miofibroblastos, pericitos, células endoteliales, y la plasticidad celular

En la fibrosis, la piscina tejido de las células activadas mesenquimales se expande por la proliferación no sólo de los fibroblastos locales, sino también transdiferenciación de otros tipos de células, así como la afluencia de derivados de médula ósea las células progenitoras mesenquimatosas. Los miofibroblastos se caracterizan por la actina de músculo proteína del citoesqueleto α-liso son células especializadas que surgen a partir de fibroblastos residentes, así como las células epiteliales y endoteliales y los fibrocitos en respuesta a TGF-β. Miofibroblastos sintetizar colágenos, el inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP), y otros componentes de ECM y son una fuente importante de TGF-β en la respuesta fibrótica. Durante la curación normal de las heridas, miofibroblastos se detectan de forma transitoria en el tejido de granulación temprano y luego desaparecen través de la apoptosis. La eliminación de los fibroblastos es un paso crucial en la resolución de la herida. En miofibroblastos fibrogénesis patológicos permanecen en tejido lesional, resultando en ECM excesivamente contraído que es característico de la cicatriz crónica. Pericitos son células mesenquimales en las paredes de los vasos sanguíneos pequeños que normalmente están en contacto íntimo con el endotelio subyacente y regular la homeostasis vascular. En pacientes con esclerosis sistémica, un marcado incremento en el compartimiento de pericitos microvasculares y el aumento de expresión de los receptores de PDGF ha sido reportado. Pericitos activados pueden transdifferentiate productoras de colágeno en los fibroblastos y miofibroblastos, vinculando lesión microvascular y la fibrosis. Bajo ciertas condiciones, las células epiteliales también pueden sufrir una transformación de los fibroblastos. Epitelial-mesenquimal transición (EMT) desempeña un papel fundamental durante el desarrollo embrionario de vertebrados. En la estimulación, las células epiteliales pierden marcadores característicos y la adhesión célula-célula y adquirir marcadores de fibroblastos tales como α-actina de músculo liso. Patológico EMT se produce prominente en el cáncer y está cada vez más implicada en la fibrosis renal y fibrosis pulmonar idiopática.

[103] Al igual que en las células epiteliales, células endoteliales

vasculares puede, por lesión, sufren una transición a los fibroblastos. Este proceso, llamado EndMT, se ha demostrado en diversas formas de fibrosis inducida experimentalmente. Tanto la EMT y EndMT son estimuladas por el TGF-β y Notch, y ambos procesos podrían estar implicados en la fibrosis tisular en la ES. Los fibrocitos y monocitos derivados de las células progenitoras mesenquimales

Los fibrocitos son derivadas de médula ósea CD34

+ células progenitoras mesenquimatosas están

presentes normalmente en pequeñas cantidades en la sangre periférica que puede presentar el antígeno y también sintetizar colágeno.

[104] Estos derivados de médula ósea las células expresan CD14

+ (un

marcador de monocitos), así como receptores de quimiocinas (CCR3, CCR5 y CXCR4), lo que permite que se acumulen en tejidos específicos. El papel para la circulación de fibrocitos y su tráfico en el tejido lesional en la patogénesis de la fibrosis fue establecido en modelos animales usando anticuerpos neutralizantes y CXCR4 en los ratones deficientes. Los ratones con senescencia acelerada tienen un mayor número de fibrocitos circulantes y mostrar el aumento de la sensibilidad a la fibrosis inducida por bleomicina. Se cree que en el tejido lesional, fibrocitos experimentan diferenciación en miofibroblastos activados, la pérdida de los marcadores CD14 y CD34 en el proceso, y contribuyen a la progresión de la fibrosis. Otros estudios han identificado multipotentes derivadas de monocitos las células progenitoras mesenquimatosas en sangre periférica. Sin embargo, el papel de fibrocitos y otros derivados de médula ósea en células progenitoras esclerosis sistémica asociada a fibrosis sigue siendo especulativo. Determinantes moleculares de la Fibrosis: factor de crecimiento transformante-β

La expresión de genes ECM es normalmente estrechamente regulada por mediadores paracrinos / autocrinos, el contacto célula-célula, la hipoxia, y el contacto con la ECM circundante. Varias citoquinas

están implicadas en la cooperación Sur-Sur (ver Tabla 83-3 ). De éstos, el TGF-β se considera que es el regulador principal de la fibrogénesis tanto fisiológica (curación de heridas y reparación de tejidos) y fibrosis patológica. TGF-β juega un papel esencial en la reparación del tejido normal, la angiogénesis, y la regulación inmune y está implicado en el cáncer, fibrosis, y la autoinmunidad. La mayoría de los tipos de células secretan TGF-β como un complejo latente que está retenido dentro de la ECM. En condiciones apropiadas, TGF-β latente se convierte en su forma biológicamente activa que es capaz de desencadenar respuestas celulares. La activación de TGF-β latente está controlada en parte por la fibrilina-1 y está mediada por integrinas, thrombospondins, integrina αvβ6 y enzimas proteolíticas. Debido a su papel fundamental en la orquestación de las respuestas fibróticas, TGF-β se considera como una posible diana terapéutica en SSc. El bloqueo de TGF-β actividad a través de métodos biológicos utilizan anticuerpos neutralizantes y el bloqueo de TGF-β intracelulares de señalización con pequeños inhibidores de la cinasa moleculares como la c-Abl bloqueador de mesilato de imatinib (Gleevec) están en proceso de evaluación. Hasta la fecha, pequeñas pruebas clínicas de tales intervenciones no han demostrado eficacia en signfificant modificar el curso de la fibrosis. La señalización celular por factor de crecimiento transformante-β: canónicas Rutas Smad

Un miembro de una superfamilia de citoquinas grande que también incluye la activina y proteínas morfogenéticas óseas, TGF-β es secretado por las plaquetas, monocitos / macrófagos, células dendríticas, y los fibroblastos, y tipos de células expresan más receptores de la superficie para el TGF-β. El tipo de respuesta inducida por el TGF-β es específica para el linaje de la célula diana y es dependiente del contexto. En las células mesenquimales, TGF-β actúa como un potente inductor de la síntesis de colágeno fibrilar; estimula la proliferación de fibroblastos, migración, adhesión, y transdiferenciación en miofibroblastos, y suprime la producción de metaloproteinasas que degradan la matriz ( Tabla 83-4 ). En las células endoteliales y epiteliales, TGF-β unidades de transdiferenciación en fibroblastos. Activado TGF-β se une al tipo II de TGF-β receptor, desencadenando una cascada de transducción de señal intracelular que conduce a la inducción de genes diana. El conservadas evolutivamente canónica TGF-β vía de transducción de señal implica la fosforilación del tipo I de TGF-β receptor, una quinasa serina-treonina que a su vez fosforila Smads citosólicas. Ligando inducida por fosforilación de Smad2 / 3 permite que formen heterocomplejos con Smad4 y trasladar en el núcleo, donde se unen a un consenso de unión a Smad elemento (SBE) y reclutar cofactores transcripcionales tales como el p300/CBP acetilasa histona, resultando en gen transcripción. Secuencias conservadas SBE se encuentran en muchas TGF-β-inducible genes incluyendo el tipo de colágenos I, PAI-1, α-actina de músculo liso, y CTGF. Inducida por el ligando de transducción de señales a través de la vía Smad está estrechamente controlada por inhibidores endógenos tales como Smad7 y BAMBI. Tabla 83-4 - Actividades fibrógenos de factor de crecimiento transformante β (TGF-β) de interés para la Esclerosis Sistémica

Recluta monocitos

Estimula la síntesis de colágenos, fibronectina, proteoglicanos, elastina, inhibidor tisular de metaloproteinasas; inhibe las metaloproteinasas de matriz

Estimula la proliferación de fibroblastos, la quimiotaxis

Induce la producción de citoquinas fibrogénicos: factor de crecimiento de tejido conectivo; autoinducción; tipo bloques II interferón síntesis y actividad

Estimula la producción de endotelina-1

Estimula la generación de especies de oxígeno reactivas

Estimula la expresión de receptores de superficie para el TGF-β, PDGF

Induce respuestas mitogénicas de fibroblastos a PDGF-AA

Promueve la diferenciación de fibroblastos-miofibroblastos, monocitos diferenciación de fibrocitos

Promueve epitelio-mesenquimal transición, la transición mesenquimal endotelial

Inhibe la apoptosis de fibroblastos y miofibroblastos

PDGF, derivado de plaquetas factor de crecimiento.

No canónicos factor de crecimiento transformante-β señalización Aunque la vía Smad es el mediador central de las señales de los receptores de TGF-β, la evidencia reciente indica la existencia de alternativas no Smad vías. Non-Smad moléculas de señalización activadas por el TGF-β incluyen proteínas quinasas (c-Abl, p38 y JNK, la integrina asociada a la quinasa de adhesión focal FAK, y TGF-β quinasa activada TAK1); quinasas de lípidos tales como PI3 quinasa y su objetivo aguas abajo Akt , y la fosfatasa dependiente de calcio, calcineurina. Señalización a través de c-Abl es particularmente relevante a SSC porque esta tirosina quinasa nonreceptor implicado en leucemia mieloide crónica (CML) es un mediador profibróticos señales inducida por el TGF-β y PDGF y se activa en fibroblastos SSc.

[105] El imatinib es un inhibidor eficaz de molécula pequeña de c-Abl que es altamente

efectivo para el tratamiento de CML. En fibroblastos de piel esclerodermia en cultivo imatinib invirtió la expresión anormal de genes ECM, y en modelos de ratón de la esclerodermia, el tratamiento con imatinib impedido el desarrollo de fibrosis de la piel.

[106]

Las citoquinas, factores de crecimiento, quimiocinas, y mediadores lipídicos

Múltiples citoquinas, factores de crecimiento, quimiocinas, y de eicosanoides que regulan la acumulación de ECM y función de las células mesenquimales muestran la expresión o actividad aberrante en SSc. Mediadores solubles tales como CTGF, PDGF, IL-4, IL-6, IL-13, F2a adenosina, prostaglandinas, y ácido lisofosfatídico (LPA1) cada uno contribuir a la patogénesis de la fibrosis y por lo tanto, representan posibles dianas terapéuticas. Crecimiento de tejido conjuntivo Factor/CCN2

CTGF es una rica en cisteína de 40-kD miembro de la familia del gen CCN-respuesta temprana. Este factor de crecimiento matricellular está implicada en la angiogénesis, la curación de heridas, y el desarrollo. En adultos normales, CTGF es indetectable, pero su expresión es marcadamente elevada en condiciones fibróticas. Los niveles séricos de CTGF se correlaciona con la extensión de la piel y fibrosis pulmonar en pacientes con SSc. La expresión de CTGF puede ser inducido en fibroblastos normales mientras que la estimulación por el TGF-β, IL-4, y VEGF, bloquean el TNF y iloprost. Los ratones transgénicos que sobreexpresan CTGF desarrollar esclerodermia cutánea difusa fibrosis y la patología microvascular.

[107] In vitro, CTGF ejerce múltiples efectos profibróticos en fibroblastos normales. Debido a

que muchos de estos efectos son análogos a aquellos de CTGF inducida por TGF-β, se ha sugerido que el TGF-β respuestas están mediadas a través de CTGF endógeno. La identidad de los receptores celulares de CTGF y el mecanismo de acción subyacente en CTGF respuestas profibróticos permanecen incompletamente caracterizado. Crecimiento Derivado de Plaquetas Factor

PDGFs están unidos por puentes disulfuro proteínas heterodiméricas que actúan principalmente sobre las células del estroma y regular el proceso de cicatrización de la herida. Aislado originalmente a partir de plaquetas, isoformas del PDGF también son secretadas por los macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. PDGF, señalización a través de los receptores transmembrana α y β, actúa como un potente mitógeno y quimioatrayente para fibroblastos. Además, PDGF induce la generación de ROS y estimula la síntesis de colágeno, fibronectina, y proteoglicanos, así como la secreción de TGF-β1, 1-MCP, y IL-6. Los ratones transgénicos que expresan constitutivamente activa un PDGF-α del receptor de desarrollar fibrosis progresiva en la piel y órganos múltiples.

[108] lesional fibroblastos de piel de pacientes SSc

mostrar PDGF elevada y PDGF-β la expresión del receptor, [109]

y los niveles de PDGF se incrementó en el broncoalveolar líquido de lavado. En pacientes con SSc, los anticuerpos en suero contra el receptor de PDGF induce la activación de fibroblastos y la generación de ROS in vitro, sin embargo, estos anticuerpos no son específicos para SSc y también se han detectado en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped.

Vías de Desarrollo: Wnt y Notch

Las vías de desarrollo de Wnt y Notch necesarias para la embriogénesis parecen estar desregulados en la fibrosis y la esclerosis sistémica. Los Wnts comprenden una familia de glicoproteínas pobremente solubles con la doble función en la adhesión célula-célula y la regulación transcripcional. Aunque Wnts tienen papeles esenciales en la morfogénesis, la homeostasis de células madre, y la determinación del destino celular, señalización Wnt anormal está implicado en el cáncer colorrectal, así como la osteoporosis reumatoide y osteoartritis,, PAH, y el envejecimiento. La señalización de Wnt intracelular está mediada a través canónica (β-catenina) y las vías no canónicos, y hay una amplia cross-talk con TGF-β señalización. La transcripción de un gran número de genes con funciones biológicas diversas, incluyendo múltiples genes asociados con la remodelación de tejidos y fibrosis patológica son inducidos por Wnt a través de β-catenina. Ratones transgénicos que sobreexpresan Wnt10b o un mutante constitutivamente activa-β-catenina desarrollar cicatrización de heridas exuberante, fibrosis dérmica, y aumento de la síntesis de colágeno en la piel.

[110] Los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar

idiopática mostrar aumentado nuclear β-catenina acumulación fibrótica en los focos. Análisis de perfiles de expresión de biopsias de piel SSc muestra una elevada expresión de ligandos Wnt, receptores de Wnt, y los objetivos de Wnt. Notch es un receptor transmembrana activado por su ligando, dentada, que tiene un papel fundamental en el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas, y la reparación de tejidos. Notch regula la señalización de células endoteliales y fibroblastos respuestas, incluyendo la diferenciación de miofibroblastos. Un modelo de ratón de la esclerodermia mostró Notch marcadamente activa la señalización en la piel y los pulmones, y la actividad de ADAM-17, una proteinasa inducida por el TGF-β y ROS que inicia la transducción de la señal Notch, fue elevado en las biopsias de piel SSC.

[111]

Las interleucinas

IL-1 es secretada por múltiples tipos de células. Un estudio reciente mostró que la cooperación Sur-Sur queratinocitos epidérmicos se activan y secretan IL-1α. Co-cultivo de queratinocitos SSC con fibroblastos de la piel normales resultó en la activación de fibroblastos y la diferenciación de miofibroblastos que fue mediada por IL-1α secretada por los queratinocitos. La citocina Th2 IL-4 estimula la proliferación de fibroblastos, la quimiotaxis, la síntesis de colágeno, y la producción de TGF-β, CTGF, y TIMP. Los niveles séricos de IL-4 se encuentra elevado en la ES, y el número de IL-4-productoras de linfocitos T se incrementa en la sangre periférica y la piel. IL-6, producida por los monocitos y los linfocitos T, fibroblastos, y células endoteliales, estimula la síntesis de colágeno y TIMP-1 y promueve una respuesta inmune Th2 polarizado. Las actividades biológicas de IL-6 está mediada a través de la vía de señalización JAK-STAT intracelular compartida con otras citoquinas. Los niveles séricos de IL-6 son elevados en SSc y correlacionada con la gravedad de la afección de la piel. IL-13 está implicada en el asma y otras afecciones fibróticas. Los efectos profibróticos de IL-13 incluyen tanto mecanismos indirectos debido a la estimulación de TGF-β producción por los macrófagos y la estimulación directa de la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno. Los niveles séricos de IL-13 se elevan en la ES. Las quimiocinas

Las quimioquinas representan una superfamilia de más de 40 bajo peso molecular mediadores solubles originalmente se caracterizan por sus efectos quimiotácticos de leucocitos, pero ahora se reconoce que tienen un amplio rango de dianas celulares y actividades biológicas. Juegan un papel importante en la angiogénesis, la curación de heridas, y la fibrosis. Las quimioquinas CC MCP-1 estimula la producción de colágeno directamente, así como a través de la inducción de la endógeno TGF-β producción.Los niveles séricos de MCP-1, junto con las de MIP-1α, IL-8, CXCL8, y CCL18, son elevados en la esclerosis sistémica y se correlacionan con la severidad de la fibrosis de la piel. Las células mononucleares y fibroblastos dérmicos de SSc pacientes espontáneamente producir estas quimiocinas, y lesional fibroblastos SSc mostrar upregulation constitutiva del receptor de MCP-1 de CCR2. Debido a MCP-1 conduce una respuesta Th2, el eje de MCP-1-CCR2 se cree que desempeñan un papel importante en la patogénesis de la esclerosis sistémica mediante la amplificación de la estimulación del colágeno y la promoción de la producción de citoquinas Th2. Significativamente, MCP-1 ratones nulos son resistentes al desarrollo de la fibrosis inducida por bleomicina.

[112] Enhanced MCP-1 y MCP-3 de expresión se observó

en la piel lesionada en SSc, particularmente en la enfermedad temprana. Estas quimioquinas promueven la migración transendotelial de células mononucleares in vitro. Los niveles de MIP-1α, CXCL8, y CCL18 también son elevados en el líquido de lavado broncoalveolar esclerosis sistémica. Un estudio demostró que los elevados niveles identificados CCL18 SSc pacientes que tenían fibrosis pulmonar, y cambios en los niveles séricos de CCL18 mostró una fuerte correlación negativa con los cambios en la función pulmonar en esta cohorte. Quimiocinas adicionales sobreexpresados en tejido lesional o suero en pacientes con esclerosis sistémica o en modelos animales de esclerodermia incluyen RANTES y PARC (quimiocinas CC), así como la IL-8, MIP-2, y fractalquina (quimiocinas CXC). La proteína-1 similar a la insulina factor de crecimiento de unión (IGFBP-1) estimula la síntesis de colágeno y la proliferación de fibroblastos e induce TGF-β. Los pacientes con esclerodermia tienen niveles elevados de IGF-1 en los líquidos de lavado broncoalveolar. La expresión de IGFBP-3 es marcadamente elevada en los fibroblastos SSc. Adenovirally sobreexpresión mediada de IGFBP-5 resultó en la inducción de la crónica como la esclerodermia fibrosis en ratones.

[113]

Lípidos bioactivos

Una variedad de lípidos bioactivos son potentes moduladores de la función de los fibroblastos. Aunque algunos prostanoides inhibir las respuestas fibróticas a través de una variedad de mecanismos, la prostaglandina F (PGF 2

α ) se demostró que era elevado en pacientes con fibrosis pulmonar y puede

estimular la producción de colágeno y la proliferación de fibroblastos. [114]

Los ratones con deleción dirigida del receptor de PGF son protegida inducida por bleomicina fibrosis pulmonar. Ácido lisofosfatídico (LPA), generado a través de la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, ejerce múltiples actividades biológicas a través de receptores transmembrana acoplados a la proteína G-. Recientemente LPA fue mostrado para inducir la quimiotaxis de fibroblastos y la producción de CTGF. Los niveles de LPA son elevados en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar. Además, LPA1 ratones knockout están protegidos de la piel inducida por bleomicina y la fibrosis pulmonar. Un estudio reciente indica que el LPA induce αvβ6 integrina mediada por TGF-β activación en las células epiteliales, lo que contribuye a sostenidos autocrina TGF-β señalización.

[115]

Regulación de la función de los fibroblastos a través de señalización inmune innata: Los receptores tipo Toll y el inflamasoma

La firma IFN observados en los leucocitos cooperación Sur-Sur y la asociación genética con los mediadores de la inmunidad innata apoyo al papel de los TLR mediada por la respuesta inmune innata en la cooperación Sur-Sur. Todos membrana celular y TLRs endosomal se expresan en fibroblastos normales. La activación de TLR4 por lipopolisacárido (LPS) desempeña un papel crítico en la fibrosis hepática, con sensibilización a TGF-β como el mecanismo subyacente. Además, TLR4 también indujo la expresión de los factores de transcripción Egr-1 profibróticas y Egr-2. En la ES, TLRs fibroblastos pueden ser activados por ligandos TLR endógenos llamados daños asociados a patrones moleculares generados

por la lesión de los tejidos, la autoinmunidad y el estrés oxidativo. TLR ligandos endógenos que podrían jugar un papel en la cooperación Sur-Sur pertenecen a tres categorías: ECM derivados de moléculas como el ácido hialurónico y su pequeño peso molecular, productos de degradación, tenascina C, dominio adicional empalmados alternativamente A (EDA) de la fibronectina y biglycan; estrés celular proteínas tales como la HMGB1 y Hsp60, y los ácidos nucleicos y complejos inmunes liberados por las células dañadas o necróticas. La expresión de TLR3 y TLR4 es elevada en la piel SSc y las biopsias de pulmón y está acompañado por aumentos sustanciales en el hialuronano, tenascina C, y los niveles de fibronectina alternativamente empalmados. El TLR3 ligando poli (I: C) provoca la inducción dramática de IFN de tipo I, IL-6, y otras citoquinas inflamatorias, así como moléculas de ECM, en fibroblastos normales. Estas observaciones sugieren que los fibroblastos expuestos a ligandos de TLR endógenos durante interruptor de lesiones de tejidos a un fenotipo activado.De esta manera, TLR fibroblastos de señalización iniciada por daños asociados-ligandos de TLR endógenos en SSc podría convertir una reparación autolimitada tejido regenerativo en una cicatriz fibrótica aberrante e intratable. Recientemente identificados sensores de inmunidad innata, además de TLRs incluir como NOD-receptores (NLRs), RIG-I y NALP3. Estos receptores intracelulares responder a citosólica ácidos nucleicos, moléculas asociadas con daños endógenos, y de señales ambientales tales como sílice, bleomicina y gadolinio. Una vez activado, estos receptores facilitar el montaje inflamasoma con la activación de la caspasa-1 y la secreción de proIL-1β y IL 18-. NLRP1 es un gen de susceptibilidad para SSc y fibrosis pulmonar asociada. Inflamasoma activación e IL-1β juegan un papel importante en la fibrosis experimental de ratón y parece ser importante en la activación de fibroblastos de SSc también.

[116]

Regulación negativa de la acumulación de matriz extracelular

Para evitar la acumulación de matriz excesivo y cicatrización en respuesta a una lesión, los mecanismos redundantes biológicos han evolucionado. Los fibroblastos están equipadas con las moléculas endógenas que reprimen la expresión de genes ECM y TGF β-estimulación. Por ejemplo, Smad7 es un Smad inhibidor que bloquea el TGF-β de transducción de señales mediante la aceleración de la ubiquitina mediada por TGF-β degradación receptor. Deterioro funcional de Smad7 fue demostrada en fibroblastos SSc. Otras células intrínsecas represores endógenos de la síntesis de colágeno incluyen la transciption factores Sp3, Fli 1-, p53, Ras, Nrf2, y el receptor de la hormona nuclear, el peroxisoma proliferador activado del receptor-γ (PPAR-γ). Deterioro de la expresión, la inducción o la función de estos inhibidores endógenos pueden ser responsables por no limitar activación de los fibroblastos en SSc. El interferón-γ

IFN-γ, producida principalmente por linfocitos Th1, es un importante regulador negativo de la expresión de genes de colágeno y activación de los fibroblastos. IFN-γ reprime la expresión de genes de colágeno y abroga la estimulación inducida por el TGF-β.

[117] IFN-γ es también un potente inhibidor de la proliferación

de fibroblastos, fibroblastos contracción mediada por matriz, y transdiferenciación miofibroblastos. Significativamente, algunos estudios han demostrado que los fibroblastos de pacientes

con SSc son relativamente resistentes a los efectos inhibidores de IFN-γ. Los ensayos clínicos de IFN-γ en SSc han demostrado una mejoría modesta e inconsistente en fibrosis de la piel. Peroxisoma proliferador activado del receptor-γ

PPAR-γ es una molécula intracelular que modula la señalización de TGF-β y plasticidad de las células mesenquimales y está funcionalmente asociado con la fibrosis. Originalmente identificado en adipocitos como un regulador clave de la adipogénesis y metabolismo de los lípidos, PPAR-γ es una molécula de doble función que actúa tanto como un receptor nuclear de hormonas y ligando-inducible factor de transcripción. Varias fracciones de lípidos electrófilos y prostanoides como la prostaglandina J 15d- 2(15d-PGJ 2 ) sirven como ligandos endógenos para PPAR-γ. Sensibilizan a la insulina fármacos tales como rosiglitazona y pioglitazona son potentes farmacológicos γ PPAR-agonistas. PPAR-γ modula los procesos vasculares e inmune, y anormal PPAR-γ función está implicada en la lipodistrofia, la aterosclerosis, la hipertensión arterial pulmonar, y enfermedades inflamatorias. La activación de los fibroblastos con 15d-PGJ 2 o farmacológica de PPAR γ ligandos-dio lugar a una supresión virtual de la producción de TGF-β colágeno inducida por transdiferenciación miofibroblastos, EMT y otros dependientes Smad3 las respuestas transcripcionales. La expresión y la actividad de PPAR-γ se altera en pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa (dcSSc).

[118] Por otra parte, PPAR γ-expresión muestra una relación inversa con

una mejora de la señalización de TGF-β en el tejido lesional. De nota, múltiples factores implicados en la patogénesis de esclerosis sistémica, incluyendo TGF-β, ligandos Wnt, IL-13, hipoxia, LPA, y CTGF inhiben potentemente PPAR-γ expresión, lo que podría explicar alteración de PPAR-γ expresión en SSc. En conjunto, estos resultados implican alterado PPAR γ-la expresión y función en la cooperación Sur-Sur.

La esclerodermia fibroblastos

Los fibroblastos explantadas de la piel lesionada o pulmones fibróticos de los pacientes con SSc mostrar un fenotipo anormal activado que persiste durante su paso en serie in vitro, lo que indica alteración autónoma en función de la célula. El "fenotipo SSC" se caracteriza por lo siguiente: aumento de la síntesis de ECM, la secreción de citocinas profibróticas y quimiocinas, y la resistencia a IFN-γ y otras señales inhibidoras. Por otra parte, los fibroblastos SSc mostrar características de transdiferenciación miofibroblastos, en parte debido a la activación constitutiva de la quinasa de adhesión focal FAK. Se sigue sin resolverse si el fenotipo activado esclerodermia fibroblastos representa una anormalidad intrínseca o activación en respuesta a estímulos exógenos en el medio fibroso. Numerosas moléculas de transducción de señales y regulación transcripcional se ha informado que se expresa anormalmente o activados constitutivamente en fibroblastos SSc. La lista incluye a la proteína quinasa C, Smad3, Egr-1, p300, y c-Abl. La expresión elevada de los factores prosupervivencia Bcl-2 y Akt en fibroblastos SSc puede jugar un papel en su resistencia relativa a la apoptosis. Debido a que la mayoría de las características de fibroblastos SSc puede ser inducido en fibroblastos normales por tratamiento con TGF-β, se ha sugerido que el fenotipo de la ES es debido a autocrina TGF-β señalización. Los niveles de TGF-β receptores están elevados en fibroblastos de SSC, que podrían permitir que estas células para montar una respuesta fuerte a los bajos niveles de producción endógena TGF-β o para el medio ambiente de TGF-β. Además, los fibroblastos SSc tienen niveles elevados de trombospondina y avß3 integrinas, que median latente de TGF-β de activación en la superficie celular. Consistente con la autocrina TGF-β hipótesis, los fibroblastos SSc mostrar constitutivos TGF-β señalización, con la activación Smad3 elevada, y la interacción constitutiva con el p300/CBP histona acetiltransferasa. Otros estudios demuestran una expresión defectuosa o la función de los supresores endógenos de TGF-β de señalización y de la producción de MEC, lo que sugiere que la falta de terminar la activación de fibroblastos puede representar un defecto fundamental en SSc. Moléculas endógenas que regulan negativamente la activación de fibroblastos incluyen Fli-1, PTEN, PPAR γ, y Smad7. Autocrina TGF-β activación de fibroblastos no puede explicar completamente todas las características fenotípicas de fibroblastos SSc, tales como la producción de CTGF constitutiva, lo que indica que ambos Smad-independientes de TGF-β mecanismos de señalización, así como no-TGF-β mediada por los acontecimientos de activación, están implicados en la inducción o el mantenimiento del fenotipo ES. El fenotipo autónoma SSC también podría resultar de anormal mediada por la integrina señalización de la ECM circundante. Por otra parte, las alteraciones epigenéticas en fibroblastos SSc se asocian con disfunción persistente de fibroblastos y heredable. Por ejemplo, el silenciamiento del FLI-1 gen, un importante regulador endógeno negativo de la expresión de genes de colágeno, por metilación del ADN o la desacetilación de histonas cromatina suprime su expresión en fibroblastos de la piel lesionada, lo que aumenta la síntesis de colágeno.

84 - Características clínicas y tratamiento de la esclerodermia Francesco Boin , Fredrick M. Wigley Puntos clave La esclerosis sistémica es una enfermedad multisistémica del tejido conectivo que afecta a la piel y órganos internos. El proceso de la enfermedad se caracteriza por la inflamación crónica con grados variables de fibrosis (acumulación de colágeno) en los tejidos afectados y la vasculopatía obliterativa de vasculatura periférica y visceral. Puede estar asociada con una alta morbilidad y mortalidad en ciertos subgrupos, en particular cuando los pulmones, el corazón, el tracto gastrointestinal y los riñones están involucrados. La gestión eficaz de manifestaciones de la enfermedad órgano-específicas se recomienda, aunque no la terapia modificadora de la enfermedad está actualmente disponible. Perspectiva histórica

Algunos consideran que la primera descripción de la esclerosis sistémica (esclerodermia) fue propuesta en 1753 por Cario Curzio (Nápoles, Italia).

[1] Sin embargo, una revisión cuidadosa del caso reportado

sugiere que el diagnóstico era realmente Escleredemadebido a la distribución de los cambios en la piel y el hecho de que el joven de 17 años, mejoró con derramamiento de sangre, la leche caliente, y pequeñas dosis de mercurio. En 1836, Fantonetti (1791-l877), un médico milanés, fue el primero en usar la palabraesclerodermia para designar una enfermedad de la piel en la edad adulta. Sin embargo, es probable que este paciente también tenía Escleredema. El primer caso convincente de la esclerodermia se informó en 1842, luego de varios casos aceptables fueron publicados antes de 1847, cuando utilizó el término Gintrac sclerodermie, . establecer esta condición como una entidad clínica específica

[2] En 1860,

numerosos casos han sido reportados, y los artículos la revisión de la enfermedad fueron publicados. Maurice Raynaud (1834-1881) describió un paciente con sclerodermie y inducida por el frío "locale asphyxie"-ésta fue la primera descripción del fenómeno de Raynaud en la esclerodermia. Sir William Osler describió mientras que la esclerodermia en la Universidad Johns Hopkins Hospital entre 1891 y 1897.

[3] Osler reconoció la naturaleza sistémica de la enfermedad y quedó tan impresionado con

la gravedad de la esclerodermia, que escribió:

En sus formas más agravados, esclerodermia difusa es una de la más terrible de todas las enfermedades humanas. Al igual que Tithonous, a "dónde poco a poco", y como él para ser "golpeado y desfigurado y perdido" hasta que uno es, literalmente, una momia, envuelta en una cada vez más pequeño, poco a poco contratación piel de acero, es un destino no se muestra en ninguna tragedia , antiguo o moderno.

Matsui (Japón, 1924) hizo hincapié en la importancia de la afectación visceral como parte de la esclerodermia basa en varias autopsias. Goetz (Ciudad del Cabo, 1945) confirmó la afectación multisistémica y sugirió que la enfermedad se llamará esclerosis sistémica progresiva .

[4]

El concepto de subtipos de esclerodermia se inició en 1964, cuando Winterbauer reportado casos con la CRST ( c alcinosis, R fenómeno Aynaud, el s clerodactyly y t elangiectasia) síndrome.

[5] Un grupo similar

de pacientes se registró en 1920 y fue nombrado después de los autores-el síndrome Thiberge-Weissenbach. Velayos y colegas reconocieron que dismotilidad esofágica era común en estos pacientes, por lo que ahora se llama el síndrome de CREST.

[6] En 1969, 58 casos de autopsia de la esclerodermia

se compararon con controles pareados. [7]

Los órganos que se encuentren con frecuencia y de manera significativa implicados por esta enfermedad eran la piel, el tracto gastrointestinal, pulmones, riñones, músculo esquelético, y el pericardio. Este primer informe se describe la naturaleza sistémica de la enfermedad vascular esclerodermia con los resultados de ambos riñones y pulmones cambios arteriales. En 1979, Rodnan introdujo un método clínico para evaluar la extensión de la enfermedad de la piel.

[8] Steen y Medsger con otros llevados a cabo amplios estudios de grandes poblaciones de pacientes

con esclerodermia, la definición de la evolución clínica y subtipos específicos de la enfermedad. En la década de 1970, un subcomité de expertos establecido criterios diagnósticos, y Leroy y sus colegas sugirieron la clasificación de los dos subgrupos principales de enfermedades definidas por la afectación de la piel: limitado y difuso . Más tarde, trabajar por varios investigadores reconocieron que la esclerodermia tiene una base autoinmune con aparición de autoanticuerpos específicos asociados con subtipos de la enfermedad y útil en la predicción de evolución de la enfermedad. El trabajo científico en la era moderna ha revelado detalles sobre la patogénesis de la enfermedad y ha llevado al reconocimiento de que la esclerodermia es una enfermedad poligénica compleja autoinmune asociada con un proceso de enfermedad única con fibrosis tisular. Aunque ningún fármaco ha sido descubierta con claras modificadores de la enfermedad propiedades y la capacidad de controlar totalmente el proceso de la enfermedad subyacente, importantes avances se han hecho en el manejo de la enfermedad de órgano específico. El descubrimiento de que una convertidora de la angiotensina inhibidor de la enzima podría revertir la crisis de esclerodermia renal en la década de 1970 ha cambiado el curso de la enfermedad renal en la esclerodermia y ha mejorado la supervivencia de los pacientes. Las terapias actuales para gastrointestinal, enfermedad cardíaca, pulmonar pulmonar, vascular, e intersticial han mejorado la calidad de vida y supervivencia.

Epidemiología Incidencia y prevalencia La esclerodermia es una enfermedad rara, con una incidencia estimada de aproximadamente 18 a 20 casos por millón de habitantes por año, y una prevalencia de 100 a 300 casos por millón de habitantes. Las tasas notificadas varían según el método de determinación de la población objeto de estudio y la definición de la enfermedad. La esclerodermia se encuentra en todas las razas y en diferentes áreas geográficas, pero la prevalencia y severidad de la enfermedad varían entre los diferentes grupos raciales y étnicos. La prevalencia de la esclerodermia parece ser mayor en los Estados Unidos, donde se ha estimado en 24,2 por 100.000, que en Europa, donde los estudios recientes en Islandia, Inglaterra, Francia y Grecia han estimado tasas que variaron entre 7,1 a 15,8 por 100.000.

[9] En Australia, las

estimaciones son similares a los de Estados Unidos y Japón tiene una menor prevalencia reportada, similar a la de Europa.

[10] La mayor prevalencia se registra entre la esclerodermia Choctaw nativos

americanos, en los que la enfermedad parece ser más grave. [11]

Varios estudios en Estados Unidos muestran que los afroamericanos tienen una mayor edad de la tasa de incidencia y enfermedad experiencia más severa que los blancos.

[12] Ocurrencia no es diferente de zonas urbanas a las

rurales. Reportes ocasionales han descrito un número inusualmente elevado de casos de esclerodermia se observan en las regiones geográficas restringidas, lo que sugiere la distribución no aleatoria de la enfermedad. Por ejemplo, en una zona rural de la provincia de Roma, un conjunto geográfico de la esclerodermia y enfermedad con características relacionadas se informó, lo que sugiere la prevalencia de 1000 veces mayor que la esperada.

[13] Del mismo modo, un estudio realizado en el Reino Unido informó

de una mayor prevalencia de esclerodermia en tres áreas geográficas agrupadas cerca de los aeropuertos en comparación con otras zonas del Reino Unido.

[14]

La edad media de aparición es entre los 35 y 50 años, y la enfermedad es más común entre las mujeres (3 a 7: 1 mujer-a-hombre). Inicio de la enfermedad en los ancianos está bien descrito, es raro que la enfermedad se manifieste antes de los 25 años. La mayor edad de inicio de síntomas se asocia con mayor riesgo de enfermedad multisistémica y, en concreto con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Un aumento progresivo de la incidencia de la esclerodermia se ha observado con el aumento de edad.Durante el periodo de 1963 a 1982, en Pittsburgh, Pennsylvania, las tasas más altas de la esclerodermia se observaron entre las edades de 45 y 54 años en las mujeres negras, y entre las edades de 55 y 64 años en las mujeres blancas.

[15] edad más joven en el diagnóstico de enfermedades entre las

mujeres negras en comparación con las mujeres blancas se informó de Detroit, Michigan. [9]

Supervivencia

La mortalidad de los pacientes con esclerodermia es alta, y la mayoría de las muertes se atribuyen directamente a las manifestaciones de la enfermedad.

[16] De hecho, el pronóstico en la esclerodermia es

muy variable, y la supervivencia se ve influenciada por subtipo de enfermedad, el grado de afectación de órganos internos, y las condiciones comórbidas. Los factores asociados con un mal pronóstico incluyen la enfermedad cutánea difusa, la presencia de enfermedad pulmonar (especialmente PAH), afectación renal, enfermedad multisistémica, la evidencia de la enfermedad cardíaca, la edad avanzada de inicio de la enfermedad y la presencia de anemia. La tasa de mortalidad estandarizada (SMR) es la medida utilizada para evaluar la mortalidad relativa de una enfermedad en comparación con la población general. Las encuestas de los pacientes con esclerodermia reportar un SMR 1,46 a 7,1. Un estudio encontró que entre 284 pacientes con esclerodermia que murieron, la duración media de la enfermedad estimada a partir de la aparición del fenómeno de Raynaud hasta que la muerte fue de 7,1 años para los pacientes con enfermedad cutánea difusa y 15,0 años para las personas con enfermedad de la piel limitada. Entre los no relacionados con la esclerodermia causas de muerte son eventos, como se esperaba, infecciones, tumores malignos y las enfermedades cardiovasculares. Aunque la aterosclerosis prematura ha sido implicado como la causa de muerte temprana en otras enfermedades inflamatorias autoinmunes, un aumento de la prevalencia de la arteria coronaria o la implicación macroscópica cerebrovascular allá de lo esperado en la población general no se ha demostrado todavía en la esclerodermia. Varios estudios sugieren que la principal causa de muerte ha cambiado con el tiempo. Mejora de la supervivencia en los últimos años se cree que es secundaria a tratamientos más efectivos para órgano-específicas basadas en las complicaciones. Parece claro que la historia natural de la esclerodermia complicaciones renales ha cambiado secundaria al uso de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) para la crisis renal. Históricamente, los pacientes con crisis renal esclerodermia tenían una supervivencia al año inferior al 15%.

[17] Recientes estudios caso-control llevados a cabo después de la

introducción de los inhibidores de la ECA sugieren que más del 85% de 1-año de supervivencia. La prevención y el tratamiento farmacológico de la enfermedad pulmonar intersticial y PAH se cree que tienen un impacto. Los estudios de cohorte han demostrado mejoría en la supervivencia global en los pacientes con esclerodermia. En un esclerodermia centro, a 10 años de supervivencia desde el diagnóstico de la enfermedad mejoraron un 54% en el grupo de 1972-1981 al 66% en el grupo de 1982-1991.

[18] Otro estudio encontró que el 5-años de supervivencia entre los pacientes con esclerodermia

cutánea difusa mejoró de 69% en 1990-1993 al 84% en 2000-2003 ( P = 0,018), mientras que a los 5 años la supervivencia de los pacientes con esclerodermia cutánea limitada se mantuvo en 93% y 91%, respectivamente.

[19]

Exposiciones Ambientales

La concentración geográfica de los casos de esclerodermia sugiere que la exposición ambiental puede ser responsable de la enfermedad, pero la prueba definitiva de que falta todavía. Las epidemias de enfermedades exposición como la esclerodermia siguiente a la dieta ( L -triptófano o el aceite de colza adulterado), ocupacional (sílice), o toxinas farmacológicas (por ejemplo, bleomicina, basados en gadolinio agentes de contraste) apoyan la idea de que la exposición ambiental puede desencadenar una enfermedad fibrótica . Típico esclerodermia se encuentra entre los mineros del carbón y trabajadores expuestos a la sílice, en particular los trabajadores masculinos. Un meta-análisis de los riesgos de exposición a la sílice encontraron que el estimador de riesgo relativo combinado (CERR) fue de 1,03 (95% intervalo de confianza [IC]: 0,74 a 1,44) en mujeres y 3,02 (IC 95%, 1.24 a 7.35) en varones.

[20] Aunque la

exposición ocupacional a los solventes (diluyente de pintura o removedores, alcoholes minerales, tricloroetileno, tricloroetano, gasolina percloroetano,, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados y solventes de BTX que contienen benceno, tolueno o xileno) o cloruro de polivinilo se informa estar asociada con esclerodermia, el papel de estos agentes en la causa de la enfermedad es controversial y no está demostrada. Del mismo modo, los informes de casos han sugerido que la presente silicona en los implantes mamarios ha provocado la esclerodermia, pero los grandes estudios epidemiológicos no han encontrado una mayor incidencia de esclerodermia de lo esperado en mujeres con implantes mamarios o la exposición a la silicona. Fármacos implicados como potencialmente causante de la esclerosis sistémica (CDC)-como enfermedades incluyen bleomicina, pentazocina y la cocaína. Factores Genéticos

Aunque el riesgo absoluto para el agrupamiento familiar sigue siendo bajo (1%), los estudios de Australia y los Estados Unidos sugieren que los antecedentes familiares de la esclerodermia incrementa el riesgo de enfermedad, con un riesgo relativo de primer grado en torno a 14 y de hermanos en el rango de 15 a 19 años.

[21] Los factores genéticos fueron investigados por un estudio de 42 parejas de gemelos entre los

que al menos uno de los gemelos tenían esclerodermia. [22]

La tasa de concordancia general fue baja en el 4,7% y fue similar entre los gemelos monocigóticos y dicigóticos pares. Aunque una asociación entre el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de alelos y la esclerodermia se ha informado, esto no se ha confirmado de forma coherente.

[23] Este hallazgo es un argumento en contra de la susceptibilidad genética

fuerte y favorece un papel para los eventos ambientales y / o epigenéticos. Introducción a las características clínicas Criterios diagnósticos Un subcomité del Colegio Americano de Reumatología (ACR) estableció los criterios diagnósticos basados en el consenso de expertos que evaluaron un estudio multicéntrico de pacientes con esclerodermia en comparación con otros grupos de pacientes (Tabla 84-1 ).

[24] El objetivo de estos

criterios fue proporcionar certeza diagnóstica y la consistencia de la investigación y otros ejercicios documentales. El único hallazgo de engrosamiento de la piel típica de la esclerodermia proximal a la articulación metacarpofalángica (MCP) articulaciones de las manos se considera un criterio importante confirmar el diagnóstico. Esto incluye cambios en la cara, brazos, piernas y tronco. Si engrosamiento de la piel sólo se encuentra distal a las articulaciones MCF, a continuación, dos de los tres criterios menores (pozos digitales, esclerodactilia y fibrosis pulmonar en la radiografía de tórax) debe estar presente para confirmar el diagnóstico. Estos criterios son muy específicos (98%) para el diagnóstico de esclerodermia, pero se consideran demasiado limitado en cuanto a que excluye a los pacientes con expresión temprana o leve de la enfermedad. Muchos pacientes con engrosamiento de la piel se limita a los dedos y otras sin cambios en la piel se reconoce que tienen enfermedad sistémica y sin embargo no cumplen los criterios de la ACR. Grandes estudios longitudinales confirman que un alto porcentaje de pacientes con fenómeno definitivo de Raynaud y típicos esclerodermia clavo veces cambios capilares, junto con esclerodermia autoanticuerpos específicos, desarrollar esclerodermia en un 2 -. A 4 años periodo de seguimiento

[25] Por

lo tanto, , aunque los criterios del ACR tienen un papel definitivo en la definición de casos para fines de investigación, el médico debe tener en cuenta las características sutiles de la enfermedad para hacer un diagnóstico precoz para la gestión. La mayoría de los expertos aceptan el hallazgo de tres de las cinco características del síndrome CREST ( c alcinosis, R fenómeno Aynaud, elcorreo disfunción gastroesofágico, s clerodactyly, t elangiectasias) para hacer un diagnóstico clínico de la esclerodermia. En la práctica clínica, es necesario reconocer que algunos pacientes no desarrollan cambios en la piel, y sin embargo tienen enfermedad sistémica (esclerosis sistémica sine esclerodermia), y muchos pacientes se presentan con expresión parcial de la enfermedad (por ejemplo, enfermedad de Raynaud con las uñas veces cambios solamente) y posteriormente desarrollan enfermedad bien definida. Los expertos argumentan que los pacientes con expresión parcial, especialmente cuando una determinada relacionada con la esclerodermia autoanticuerpo está presente, se debe considerar para tener un diagnóstico de la esclerodermia y deben ser tratados en consecuencia.

Tabla 84-1 - Diagnóstico Establecimiento de Esclerodermia

Criterios ACR

un

Proximal cooperación Sur-Sur (proximal al MCP / MTP)

b

Boxes digitales

c

Esclerodactilia

d

Fibrosis pulmonar (radiografía de tórax; TCAR)

Debe tener: (a) uno o dos de (b), (c), o (d)

Criterios de CREST

Calcinosis

Fenómeno de Raynaud

Alteración de la motilidad esofágica

Esclerodactilia

Telangiectasias

Debe tener tres de las cinco características

Criterios Menores * †

Definido fenómeno de Raynaud

Anormales asas capilares

Autoanticuerpos específicos esclerodermia

Debe tener los tres

ACR, Colegio Americano de Reumatología; CREST, calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasias, RX de tórax, radiografía de tórax; TCAR de alta resolución tomografía computada, MCP, las articulaciones metacarpofalángicas; MTPS, las articulaciones metatarsofalángicas, esclerodermia, esclerosis sistémica . * Algunos expertos continúan clasificar a los pacientes con criterios de menor importancia sólo como enfermedad indiferenciada conectivo con características esclerodermia.

† Zonas proximales son la cara. Autoanticuerpo incluye antitopoisomerasa anticentrómero, (Scl-70), y anti-ARN polimerasa III.

Clasificación y subgrupos clínicos

El proceso de la enfermedad de esclerodermia es compleja, y su manifestación clínica es muy heterogéneo tal de que la enfermedad se expresa en varios fenotipos clínicos distintos. La clasificación de los pacientes en subtipos es útil tanto para fines de investigación y para la práctica clínica. Un subtipo específico puede definir un mayor riesgo de afectación de órganos internos y el pronóstico en general. La manera tradicional de clasificar a los pacientes es por el grado de engrosamiento de la piel tal como se determina por examen físico. La piel se obtuvo por pellizcar un pliegue y decidir si es anormalmente engrosado debido al proceso de la esclerodermia. Un comité de expertos decidió por consenso que los dos principales grupos de pacientes pueden ser identificados en base a la distribución de los cambios en la piel y se asocian los resultados clínicos y de laboratorio que se observaron ( Figura 84-1 ).

[26] Los

pacientes que se considera que tienen la enfermedad cutánea difusa si cambios en la piel se encuentra proximal a los codos o las rodillas y / o en el tronco, excluyendo la cara. Estos pacientes tienden a tener

un mayor riesgo de enfermedad multisistémica y la supervivencia de los pobres. Los pacientes que se considera que tienen la enfermedad limitada si se producen cambios en la piel distal a los codos y / o rodillas, y no en el maletero. Engrosamiento de la piel facial puede estar presente en el grupo limitado. Algunos argumentan que el término síndrome CREST debe ser eliminado, y que estos pacientes deben ser clasificados en el grupo de la piel limitada. Otros creen que el síndrome de CREST es un subtipo único en el grupo más amplio de enfermedades de la piel limitados con evolución clínica distinta.

Figura 84-1 Clasificación de los subconjuntos esclerodermia y clínica. La mayoría de los

expertos clasifican esclerodermia en dos grupos principales: limitado y difuso. Limitada incluye pacientes sin alteraciones de la piel (esclerosis sistémica "sine" esclerodermia) y de tipo I o II, que no tienen extremidades más proximal o afectación del tronco.

Otro sistema de clasificación menos popular divide a los pacientes en tres grupos en función de cambios en la piel: limitado (sólo los dedos), intermedio (piel de los codos o las rodillas) y difusa (piel por encima de los codos y / o rodillas y / o tronco). Los estudios que utilizan esta clasificación han encontrado que el grupo intermedio tenía distintos resultados clínicos, incluyendo una estadística de supervivencia intermedios entre limitado (el mejor) y difusa (peor).

[27] Un subtipo de la enfermedad con ausencia de

fibrosis de la piel ha sido reconocido y se denomina como esclerodermia sine esclerodermia. Los estudios

serológicos han demostrado que la presencia de autoanticuerpos específicos predice las características clínicas de la enfermedad, lo que sugiere que la clasificación puede estar basada en el tipo de autoanticuerpos (ver "Natural History"). Los pacientes con la expresión temprana o parcial de la enfermedad (por ejemplo, el fenómeno de Raynaud solo con las uñas de plegado anormalidades asa capilar) a menudo son diagnosticados de enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (UCTD). Alrededor del 20% de estos pacientes desarrollarán características claras de la esclerodermia, generalmente dentro de 2 a 4 años de seguimiento.

[25]

Pacientes con esclerodermia tienen a menudo características de otra enfermedad reumática o autoinmune. Estos pacientes se considera que tienen un síndrome de superposición . Los síndromes de solapamiento más comunes son poliartritis, miositis, complejo sicca, y el hipotiroidismo. Menos frecuentes son la cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, vasculitis, artritis reumatoide y anticuerpos citoplasma neutrófilos (ANCA)-asociado pauciinmune glomerulonefritis. Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) es un síndrome de superposición, con las características de la esclerodermia, polimiositis, lupus-like erupciones, y poliartritis reumatoide-como. Historia Natural de la Enfermedad

La historia natural de la esclerodermia varía mucho dependiendo del subtipo específico de la enfermedad establecida en un paciente. Esclerodermia tiende a ser una enfermedad monofásica crónica, a diferencia de lupus eritematoso sistémico, que se caracteriza por la quiescencia interrumpida por brotes de la enfermedad repentinos. El patrón de la enfermedad y el grado o tipo de afectación de órganos internos son variables, pero generalmente se puede predecir por la extensión de la piel afectada.Enfermedad del órgano interno es más grave en los pacientes con el tipo de piel difusa que en aquellos con esclerodermia limitada. El curso de la enfermedad es generalmente indolente en pacientes con esclerodactilia solos. En estos pacientes, el paso de los años desde la aparición del fenómeno de Raynaud antes de disfunción orgánica evidente manifiesta, aunque la enfermedad multisistémica explosivo puede emerger rápidamente durante varios meses en pacientes con alteraciones cutáneas generalizadas.Del mismo modo, cuando los pacientes con enfermedad de la piel mejora difuso piel experiencia, nueva enfermedad órgano interno es generalmente poco frecuentes. El grado de engrosamiento de la piel varía en magnitud y progresión en el tiempo, con algunos casos detener después de varios meses con enfermedad relativamente leve, y otros evolucionan durante años para involucrar a la mayor parte de la superficie del cuerpo (véase la " participación de la piel "). Los pacientes clasificados en la esclerodermia limitada grupo puede tener afectación cutánea intermedia,

que se extiende sobre la piel con las manos y los antebrazos o las pantorrillas, pero no sobre el tronco. Estos pacientes parecen tener una enfermedad de curso intermedio que no es tan grave como la de los pacientes con enfermedad cutánea generalizada. El grupo intermedio ha disminuido la supervivencia en comparación con los pacientes con esclerodactilia sólo. Aunque el grado de enfermedad de la piel proporciona una guía aproximada por el que predecir curso de la enfermedad, muchas excepciones se han observado. La variabilidad está asociada a otros factores clínicamente definidos, como la edad, el género y raza / origen étnico. Edad tardía al inicio aumenta los riesgos para la supervivencia de la HAP y pobres. Los varones pueden tener una enfermedad de curso más agresivo que las mujeres. Afro-americano o nativo de raza americana predice un curso de la enfermedad de mal en peor enfermedad multisistémica.

[9]

Principios Generales de Evaluación de la Enfermedad

Enfermedad de Medición de la actividad y severidad Uno de los retos en el estudio o el cuidado de los pacientes con esclerodermia consiste en determinar y medir la actividad de la enfermedad, la gravedad y el daño. Estas medidas no son independientes uno de otro y por lo tanto no puede considerarse de forma aislada. La actividad es una medida de la enfermedad en curso que es dinámico y reversible, es un reflejo directo de los procesos biológicos en curso, como autoinmune mediada por la inflamación o la fibrosis tisular progresiva. La severidad es una medida del impacto de los daños en la persona o un órgano específico en un momento dado. En el extremo, la gravedad es una medida de la fase final irreversible daño. Es importante distinguir entre la actividad de la enfermedad reversible daño irreversible en tanto que puede causar angustia clínica, sin embargo, difiere de intervención para los dos. Los pacientes con esclerodermia acumular daño irreversible en el tiempo, por lo tanto la medida de la actividad se realiza mejor en la enfermedad temprana, cuando la enfermedad tiene el potencial de invertirse. Medida de los cambios en el espesor de la piel (piel de Rodnan escala modificada) se utiliza como una medida sustituta de la gravedad de la enfermedad y un predictor de la extensión de la afectación de órganos y el pronóstico en general (véase la sección manifestación piel).

[28] También se utiliza como un

cuantificable, puntuación fácil de obtener, y válida, cambiando con el tiempo en respuesta a la terapia. Por lo tanto, la puntuación de la piel ahora se utiliza como una medida de la actividad de la enfermedad y se emplea en ensayos clínicos como una medida de resultado primaria. En pacientes con enfermedad cutánea difusa, la mejora en la puntuación de la piel está asociado con un mejor resultado clínico. Un conjunto básico de elementos que cubren 11 dominios (piel, músculo-esquelético, cardíaco, pulmonar, renal, gastrointestinal, relacionada con la salud de calidad de vida, la salud global, fenómeno de Raynaud, úlceras digitales, y la tasa de biomarcadores de sedimentación globular y la proteína C-reactiva) ahora se considera que proporciona los valores mínimos de tratamiento clínicamente relevantes efecto, tal como se definen por consenso de los expertos en la materia.

[29] escalas más detalladas para órganos específicos

también están en uso. Por ejemplo, una herramienta de evaluación de la piel combina la modificación puntuación Rodnan piel con una puntuación analógica visual (VAS) de la evaluación del paciente de la actividad de la piel, un EVA de la evaluación del médico de la actividad de la piel, y las medidas obtenidas por un durómetro.

[30] A escala gastrointestinal ha sido desarrollado para definir leve hasta una

enfermedad gastrointestinal grave. [31]

Los expertos que revisaron las actuales medidas de resultado en la evaluación de la HAP en relación con esclerodermia decidió que pulmonares arteriales y presiones vasculares pulmonares y la función cardiaca, medida por cateterismo cardíaco derecho y ecocardiografía; la prueba de esfuerzo, medido por 6 minutos a pie y la saturación de oxígeno con el ejercicio, Nueva York la clase funcional, la gravedad de la disnea en una EAV y las mediciones de la calidad de vida y la función obtenida por SF-36 y el Cuestionario de Evaluación de la Salud y el Índice de Discapacidad (HAQ-DI), y la escala global del médico, medida por la supervivencia, son medidas importantes. Otras medidas de resultado que se consideran válidos incluyen puntuación de Raynaud condición para la gravedad de Raynaud, la capacidad vital forzada, y el índice de Mahler disnea de seguir la enfermedad pulmonar intersticial, la creatinina sérica, la presión arterial, y el recuento completo de la sangre durante una crisis renal esclerodérmica, así como la creatina sérica fosfoquinasa seguir enfermedad muscular. Una escala de gravedad de la esclerodermia ha sido desarrollado por Medsger para evaluar el estado de gravedad de la enfermedad en pacientes individuales tanto en un momento dado y longitudinalmente ( Tabla 84-2 ).

[32] Esta escala se basa en la puntuación que va de 0 (normal) a 4 ( etapa final) para cada

sistema de órganos implicados en la esclerodermia, incluyendo una medida general, junto con las medidas del sistema vascular periférico, la piel, las articulaciones y tendones, tracto gastrointestinal, pulmón, corazón y riñón. Esta escala de gravedad es ahora usado por muchos expertos para definir el estado de un paciente en ensayos clínicos y en la investigación sobre los riesgos para la investigación de los resultados clínicos. Tabla 84-2 - Medsger gravedad sistémica Esclerosis Escala *

Órganos y sistemas

0 (Normal) 1 (leve) 2 (Moderado) 3 (grave) 4 (End Stage)

General Pérdida de peso <5%; Ht 37% +; Hb 12,3 + g / dl

Peso pérdida del 5% -10%; Ht 33% -37%; Hb 11.0-12.2 g / dL

En peso de pérdida del 10% -15%; Ht 29% -33%; Hb 9.7-10.9 g / dl

En peso de pérdida del 15% -20%; Ht 25% -29%; Hb 8.3-9.6 g / dl

Peso pérdida de 20 +%, 25% Ht, Hb <8,3 g / dl

Vascular periférica

No Raynaud, enfermedad de Raynaud no se requiere vasodilatadores

Vasodilatadores que requieren de Raynaud

Digital cicatrices por picaduras

Ulceraciones digitales de punta

Digital gangrena

Piel TSS 0 TSS 1-14 TSS 15-29 TSS 30-39 TSS 40 +

Articulaciones / FTP 0-0.9 cm FTP 1.0-1.9 cm FTP 2.0-3.9 cm FTP 4.0-4.9 FTP 5.0 + cm

Órganos y sistemas

0 (Normal) 1 (leve) 2 (Moderado) 3 (grave) 4 (End Stage)

tendones cm

Músculo Fuerza normal muscular proximal

Debilidad proximal, leve

Debilidad proximal, moderada

Debilidad proximal, grave

Deambulación ayudas requeridas

Tracto gastrointestinal

Esofagograma normal, normal del intestino delgado

Hipoperistaltismo distal del esófago, intestino delgado serie anormal

Los antibióticos necesarios para el sobrecrecimiento bacteriano

Síndrome de malabsorción; episodios de pseudo-obstrucción

Hiperalimentación necesario

Pulmón

DLCO 80 +% 80 +% FVC, sin fibrosis en la radiografía; PAPs <35 mm Hg

DLCO del 70% -79%, FVC 70% -79%; basilar estertores; fibrosis en la radiografía; PAPs 35-49 mm Hg

DLCO del 50% -69%, FVC 50% -69%; PAPs 50-64 mm Hg

DLCO <50%, FVC <50%; PAPs 65 + mm Hg

El oxígeno necesario

Corazón ECG normal; FEVI 50 +%

ECG defecto de conducción; FEVI 45% -49%

ECG arritmia; FEVI 40% -44%

ECG arritmias que requieren tratamiento; FEVI 30% -40%

CHF; FEVI <30%

Riñón

No hay antecedentes de SRC con creatinina sérica <1,3 mg / dl

Historia de SRC con una creatinina sérica <1,5 mg / dl

Historia de SRC con creatinina sérica 1.5-2.4 mg / dL

Historia de SRC con creatinina sérica 2.5-5.0 mg / dL

Historia de SRC con creatinina sérica> 5,0 mg / dL o requerido diálisis

Adaptado de Medsger TA Jr., Bombardieri S, Czirjak L, et al: Evaluación de la gravedad de la enfermedad y el pronóstico, Clin Exp Rheumatol 21 (3 Suppl 29): S51, 2003.

ICC: insuficiencia cardiaca congestiva, DLCO, la capacidad de difusión del monóxido de carbono,% del valor teórico; ECG, electrocardiograma, FTP, punta de los dedos a la palma de la distancia en flexión; FVC, la capacidad vital forzada, predijo%, Hb, hemoglobina, Ht, hematocrito; FEVI , fracción de eyección, SPAP, la presión de la arteria pulmonar estimada por Doppler eco; SRC, esclerodermia crisis renal; TSS, la puntuación total de la piel, Peso, el peso. * Si dos elementos se incluyen para un grado de gravedad, sólo una es necesaria para que el paciente se obtuvo como enfermedad de que nivel de gravedad.

El Cuestionario de Evaluación de la Salud y el índice de discapacidad (HAQ-DI) es una herramienta de auto-administrada inicialmente desarrollado para la artritis reumatoide para medir el deterioro funcional, sino que ha sido validado y utilizado en la esclerodermia, así, en el que se correlaciona con signos físicos objetivos y refleja la enfermedad Por supuesto. Mayores grados de deterioro se encuentran en las puntuaciones del HAQ en pacientes con esclerodermia cutánea difusa con la enfermedad, el aumento de las puntuaciones de la piel, la función anormal de la mano, la presencia de masajes miopatía o la fricción y el dolor articular.

[33] Cambio en la puntuación HAQ ocurre con los cambios de afectación de la piel y la

enfermedad de órgano progresivo.[34]

El HAQ es útil en la evaluación de pacientes con enfermedad de Raynaud y se correlaciona con la gravedad y la presencia de úlceras digitales. VAS instrumentos que evalúan la enfermedad en varios dominios específico para esclerodermia se añaden a la HAQ a centrarse en aspectos específicos de la esclerodermia, incluidas las medidas de Raynaud y úlceras digitales. Además, la encuesta SF-36, un simple instrumento de autoinforme compuesto de 36 elementos en 8 dominios, se utiliza para evaluar la salud relacionados con la calidad de vida. El desarrollo de una escala de actividad es mucho más difícil que se establecen medidas de gravedad. Los intentos de incluir evaluar los cambios en la puntuación de la piel y la evidencia de la enfermedad pulmonar activa y documentación de la insuficiencia cardiaca congestiva o una crisis renal esclerodermia. Una puntuación compuesta genera como una evaluación global del médico se ha utilizado para medir la actividad de la enfermedad. Esta puntuación global simple tiene mérito, pero se ve influido, además de la actividad, según la gravedad de órganos y daño irreversible.

[35] Un grupo de estudio

europeo desarrollado la enfermedad Valentini índice de actividad, que actualmente se utiliza en los estudios clínicos.

[36] Este índice proporciona más de una evaluación específica de órgano de una medida

de la actividad global. La enfermedad Medsger escala de gravedad tiene el potencial para medir la actividad si se utiliza en los estudios con observaciones de serie, cuando escalas individuales de órganos se pueden combinar en una puntuación compuesta. Intermedio biomarcadores clínicos y serológicos están siendo investigados como candidatos para definir y predecir la actividad de la enfermedad y el pronóstico, pero ninguno ha demostrado ser confiable y válida. La medición de factores de fase aguda (por ejemplo, velocidad de sedimentación globular, la proteína C reactiva) son inespecíficas, pero se

incluyen por consenso experto en algunos sistemas diseñados para medir la actividad de la enfermedad. En la actualidad, no "estándar de oro" está disponible para medir la actividad de la enfermedad en la esclerodermia y la definición de marcadores biológicos u otras medidas de actividad de la enfermedad sigue siendo un reto importante. Autoanticuerpos

La medición de los autoanticuerpos presentes en la esclerodermia puede ser útil para determinar las características clínicas y el pronóstico de la enfermedad, ya que los específicos de la esclerodermia relacionados con autoanticuerpos se han establecido como fuertes predictores de la evolución de la enfermedad y el patrón de las complicaciones de órganos ( Tabla 84-3 ).

[37] Los tres tipos más

frecuentemente observados de la esclerodermia autoanticuerpos específicos son anticentrómero, me antitopoisomerasa, y anticuerpos anti-RNA polimerasa III. Tabla 84-3 - Autoanticuerpos y fenotipos asociados para Esclerodermia

Antígeno Subtipo Fenotipo clínico

La topoisomerasa 1 (Scl70)

Difundir Fibrosis pulmonar, afección cardíaca

Centrómero (proteína B, C)

Limitado Isquemia severa digital, PAH, síndrome sicca, calcinosis

ARN polimerasa III Difundir Enfermedad grave de la piel, los tendones masajes, crisis renal (± sine esclerodermia)

U3-RNP (fibrilarina) Difusa o limitada

Primaria HAP; afectación esofágica, cardíaca y renal, enfermedad muscular

Th / A Limitado Fibrosis pulmonar, crisis renal rara, menor disfunción GI

B23 Difusa o limitada

PAH, enfermedad pulmonar

Cardiolipina, β 2 GPI Limitado PAH, pérdida digitales

PM / Scl Superposición Miositis, fibrosis pulmonar, acro-osteolisis

U1-RNP Superposición SLE, artritis inflamatoria, fibrosis pulmonar

Adaptado de Boin F, Rosen R: Autoinmunidad en la esclerosis sistémica: conceptos actuales, Curr Rheumatol Rep 9:165-172, 2007.

GI, gastrointestinal; GPI, glicoproteína I; HAP, la hipertensión arterial pulmonar; ARN, ácido ribonucleico; RNP, partícula de ribonucleoproteína; eritematoso LES, lupus sistémico.

Anticentrómero pacientes suelen ser mujeres mayores blancas. Enfermedades de la piel por lo general es limitado y por lo general implica sólo los dedos. El curso de la enfermedad es indolente, ya menudo el diagnóstico se retrasa hasta que se descubren anticuerpos anticentrómero o enfermedad de órganos finales se hace evidente. Los pacientes frecuentemente desarrollan las características del síndrome CREST. Calcinosis subcutánea es una manifestación tardía, apareciendo en áreas tales como pequeños grupos en los dedos ya lo largo del antebrazo y la pierna anterior inferior. El fenómeno de Raynaud puede llegar a ser grave y se asocia con mayor riesgo de enfermedad macrovascular. Mayor riesgo de gangrena y la amputación digital, se observa en el grupo de anticentrómero-positivo. La enfermedad pulmonar intersticial es menos común y es aislado y progresiva, enfermedad pulmonar vascular con HAP y la insuficiencia cardiaca derecha ocurren en una proporción significativa de pacientes. En general, sin embargo, los anticuerpos anticentrómero generalmente son predictores de un pronóstico favorable. La presencia de anticuerpos anticentrómero también se puede observar en pacientes con síndrome de Sjögren primario que no tienen la esclerodermia. Antitopoisomerasa anticuerpos I se observa en el 30% de los pacientes afroamericanos y se correlacionan con un mal pronóstico y una mayor mortalidad relacionada con la esclerodermia. La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) está altamente asociada con anti-topoisomerasa, independiente del grado de enfermedad de la piel. Los pacientes con frecuencia tienen enfermedad cutánea difusa y están en riesgo de rápidos cambios en la piel y la crisis renal, generalmente en los primeros años de la aparición de la enfermedad. El fenómeno de Raynaud puede ser el primer síntoma, siguió en los primeros años de la enfermedad por cambios en la piel y las articulaciones tendón de participación que lleva a contracturas, sobre todo en los dedos y los codos. El grado de engrosamiento de la piel varía mucho en estos pacientes, pero por lo general el nivel de severidad de la afectación cutánea se establece en los primeros 1 a 3 años de enfermedad. Anti-ARN polimerasa III anticuerpos se asocian con la enfermedad de la piel rápido y agresivo difuso y afectación renal. Estos pacientes tienen la peor afectación cutánea con enfermedad cutánea generalizada rápido asociada con signos y síntomas de la fibrosis de tejido profundo que comprometan las articulaciones, los tendones y los músculos. Las contracturas en flexión de los dedos, muñecas, codos, hombros, caderas, rodillas y tobillos son las complicaciones que pueden ocurrir a los pocos meses del inicio de la actividad de la enfermedad. Masajes de fricción son comunes. Un "fibrosante" miopatía sin inflamación, junto con la piel y enfermedades de las articulaciones, conduce a la pérdida de resistencia y

flexibilidad. Discapacidad significativa se produce en la enfermedad temprana. Anti-ARN polimerasa III pacientes positivos no son propensos a tener enfermedad gastrointestinal grave y están relativamente protegidos de desarrollar enfermedad vascular pulmonar o ILD. Sin embargo, están en riesgo elevado (aproximadamente 25% a 40% de las patentes) para el desarrollo de enfermedad renal esclerodermia con crisis hipertensiva. Riesgo es mayor en los primeros años, cuando la piel está cambiando rápidamente. Las enfermedades del corazón pueden ser una complicación tardía, pero de gran invalidez de la piel y enfermedades del tejido profundo es el más preocupante problema a largo plazo en este subtipo de la esclerodermia. Otros anticuerpos antinucleolar se encuentran entre los subgrupos de pacientes con esclerodermia y se asocian con fenotipos clínicos específicos y los resultados clínicos. De éstos, los anticuerpos y los anticuerpos anti-Th/To anti-PM/Scl están asociados con la enfermedad cutánea limitada, mientras que los anti-U3-RNP (fibrilarina) anticuerpos se asocian con enfermedad difusa. Anti-Th/To está en mayor riesgo para el desarrollo de ILD severa e hipertensión pulmonar. Anti-U3-RNP es otro predictor de un pronóstico menos favorable con una mayor frecuencia de afectación de órganos internos, incluyendo la enfermedad pulmonar intersticial, PAH, y crisis renal. Es frecuente la presencia en los afro-americanos y se asocia con la enfermedad cutánea difusa y mal pronóstico. Cambios en la piel hiperpigmentadas y hipopigmentadas son comunes, y contracturas de las articulaciones grandes asociados con la enfermedad muscular inflamatoria o fibrosa dar lugar a una morbilidad significativa. La enfermedad cardíaca es a menudo subclínica hasta finales etapas de la enfermedad, cuando tanto la insuficiencia cardíaca derecha y la izquierda puede ocurrir. Anti-PM/Scl, anti-Ku, y los anticuerpos anti-U1-RNP se observa principalmente en pacientes con síndromes de solapamiento. La presencia de anti-PM/Scl se asocia con aparición brusca de debilidad debido a la enfermedad inflamatoria muscular y un mayor riesgo de enfermedad pulmonar intersticial. Anti-Ku positividad ha demostrado estar asociada con el músculo y la participación conjunta. Anti-U1-RNP se observa en pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo y es común entre los afroamericanos con esclerodermia limitada. Poliartritis, miositis, lupus y con la piel o la afectación renal son complicaciones comunes. Un subconjunto pueden desarrollar la enfermedad cutánea difusa, y el riesgo de aparición tardía de la HAP se incrementa en general.Aunque un poco común autoanticuerpos anti-B23 se asocia con hipertensión arterial pulmonar, hasta un 11% de los pacientes con esclerodermia puede probar negativo para anticuerpos antinucleares. Manifestaciones clínicas y tratamiento Principios generales de gestión Varios principios básicos pueden ser de ayuda en el manejo de los pacientes con esclerodermia. El primero es que la esclerodermia abarca subconjuntos de la enfermedad, cada uno con un fenotipo clínico único, por lo cuidadosamente para determinar el subtipo específico de la paciente fija la escena para decidir la terapia. Los problemas clínicos y la actividad de la enfermedad en la esclerodermia son altamente variables en la expresión, incluso dentro de un subtipo dado. Esta variabilidad se cree que es secundaria a la diferente susceptibilidad a, o el riesgo de las complicaciones sistémicas. También es debido a la presencia de un proceso biológico dinámica única para la esclerodermia. Por lo tanto, los pacientes se mueven a través de las etapas del proceso de la enfermedad con actividad de la enfermedad que varía con el tiempo y se puede desplazar en la naturaleza. Los signos clásicos de eventos inflamatorios a menudo están presentes durante la fase inicial de la enfermedad, pero más tarde, un indolente proceso fibrótico subclínica es dominante y gradualmente causa daño a los órganos. Aunque la piel puede ser el sitio de los hallazgos físicos más dramáticos, esclerodermia es una enfermedad multisistémica, y el médico debe buscar principios basados órgano de complicaciones, incluyendo cardiopulmonar, afectación gastrointestinal, renal, o musculoesquelético. La comprensión de los defectos de las investigaciones actuales, no quedar encerrados en "tradicional" terapia centrada en un enfoque de órganos específicos, y definir el subtipo de la enfermedad y el nivel de actividad de la enfermedad son los más importantes en el establecimiento de una gestión óptima. Aunque hay buenos estudios se han realizado para demostrar la eficacia de este enfoque, parece razonable usar la terapia de combinación con un control rápido del proceso inmune inflamatoria temprana, seguido de la inmunosupresión de mantenimiento durante un tiempo prolongado. El programa anti-inflamatorio se acopla entonces con la terapia específica de órgano (véase las secciones posteriores). El componente que falta en este enfoque global es la disponibilidad de un agente antifibrótico directa capaz de prevenir la progresión de la fibrosis vez que la fase inflamatoria está bajo control. Obviamente, la intervención temprana es lo más importante para el éxito, una vez irreversible del tejido o daño de órganos se ha señalado, la atención de apoyo se convierte en la principal ya menudo la única opción.

Fenómeno de Raynaud

Puntos clave

Fenómeno de Raynaud (FR) es común en la población general y se presenta generalmente con un curso clínico benigno. En la esclerodermia, la RP es más clínicamente sintomático y puede estar asociado con manifestaciones de isquemia digital. Regulación del tono vasomotor anormal y enfermedad progresiva endoteliales de los vasos y estructurales ocurren en RP asociados a esclerodermia. El tratamiento para RP debe incluir el control de la reactividad vascular excesiva, la modificación estructural de la enfermedad vascular, y la prevención de eventos microthrombotic.

Fenómeno de Raynaud (FR) es una respuesta exagerada vascular de la circulación arterial digital, activado por temperatura ambiente frío y el estrés emocional. El diagnóstico de la peste bovina se basa en una historia de sensibilidad excesiva frío y los eventos recurrentes de palidez bien delimitadas y / o cianosis de la piel de los dedos ( Figura 84-2 ). El escaldado refleja vasoespasmo arterial digital y cianosis es secundaria a la desoxigenación del lento flujo sanguíneo venoso. Algunas piel rubor (enrojecimiento) puede seguir debido a la hiperemia reactiva después de que el flujo de sangre normal ha sido restaurado. Fenómeno de Raynaud ocurre en 3% a 15% de la población general. Es más común entre las mujeres (3 a 4: 1), y es probable que comience antes de los 20 años de edad. Durante la exposición al frío (especialmente durante las temperaturas cambiantes y los meses de invierno), los ataques de Raynaud aumentarán en frecuencia e intensidad. El fenómeno de Raynaud puede clasificarse clínicamente en formas primarias y secundarias ( Figura 84-3 ). RP primaria se produce cuando no proceso de la enfermedad está asociada con la recurrencia de episodios vasoespásticas. Distinguir RP primarios de la asociada con un trastorno subyacente es frecuentemente difícil. La juventud en el inicio (<20 años), las manifestaciones simétricas de los síntomas, gravedad leve a moderada, no hay asociación con ulceración o gangrena digital de tejido, normal clavo veces el examen capilar, y un anticuerpo negativo antinucleares (ANA) títulos son indicativos de primaria RP.

[38] RP Secundaria ocurre en una

variedad de entornos, incluyendo trastornos del tejido conectivo y otras enfermedades reumáticas, traumatismos ocupacionales (por ejemplo, un martillo hipotenar síndrome de Down), el uso de ciertos medicamentos (por ejemplo, los agentes de la migraña, derivados de la ergotamina, bleomicina), aumento de la viscosidad sanguínea y enfermedad vascular obstructiva o compresión (por ejemplo, el síndrome de salida torácica, la aterosclerosis obliterante tromboangeítis).

Figura 84-2 fenómeno de Raynaud activo con bien delimitada palidez en las yemas de los

dedos en un paciente esclerodermia.

Figura 84-3 Enfoque diagnóstico del fenómeno de Raynaud. Cambios POEMAS, polineuropatía,

organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y la piel; CTD, enfermedades del tejido conectivo, MRA, angiografía por resonancia magnética, MRI, imágenes por resonancia magnética.

Nail veces capilaroscopia es la herramienta más utilizada en la cabecera para distinguir a los pacientes con RP primaria de las personas con esclerodermia u otra enfermedad reumática. Maricq y colaboradores describieron por primera vez el patrón anormal de las uñas veces los vasos capilares se ven en la esclerodermia.

[39] El método más simple de detección consiste en recubrir la piel del pliegue ungueal con

aceite de inmersión y luego ver el área usando un microscopio de disección bifocal o una dispositivo de mano tal como un oftalmoscopio fijado en 20 o 40 dioptrías. Un clavo computarizado veces videocapillaroscopy técnica se utiliza en los centros de especialidades. Esta técnica proporciona imágenes digitales mejoradas que pueden evaluar el flujo sanguíneo local y seguir el curso de la enfermedad.

[40] Aunque los pacientes con RP primaria puede tener normales y delgadas, las uñas

empalizada veces asas capilares ( Figura 84-4 ), en el FR secundario, capilar dilatación loop / ampliaciones y abandonos representan las características más destacadas. Los patrones de anomalías capilares parecen correlacionarse con el curso de manifestaciones de enfermedades sistémicas. Dilatación capilar (gigante capilares), microhemorragias, y algunos desorganización de la red capilar son típicos de la enfermedad temprana, deserción escolar, áreas avasculares y signos de neoangiogénesis con manifiesto extraña distorsión de la arquitectura en las etapas posteriores de la esclerodermia.

[41,42]Aproximadamente el 20% y el 30% de los pacientes con RP y uñas anormales veces

cambios capilares desarrollarán las características clínicas de la esclerodermia, generalmente dentro de un 2 - a. período de 3 años

[25] Los pacientes que se presentan con la enfermedad, clavo veces cambios

capilares, y la presencia de un autoanticuerpo relacionada con la esclerodermia tienen una probabilidad de 70% a 80% de desarrollar esclerodermia dentro de 2 a 3 años de presentación. Por lo tanto,

capilaroscopia representa una importante herramienta estándar que se puede utilizar para examinar pacientes con RP.

Figura 84-4 Los patrones de las uñas pliegue anomalías capilares evaluada por videocapillaroscopy en pacientes con esclerodermia. Arriba a la derecha, "patrón temprano" muestra la presencia de algunos ampliada / gigante capilares, pocas hemorragias capilares, y no evidente pérdida o distorsión de los capilares. Abajo a la izquierda , "Active patrón" se presenta con frecuencia asas dilatadas capilares, microhemorragias frecuentes, pérdida moderada de capilares y desorganización leve de la arquitectura capilar. Abajo a la derecha, "patrón Late" se caracteriza por la pérdida severa de capilares con zonas avasculares, ramificadas / tupido capilares (neovascularización), y la desorganización de la arquitectura capilar normal. G, gigante capilares, L, pérdida de capilares, M, microhemorragias, N neoangiogénesis, esclerodermia, esclerosis sistémica.

En la esclerodermia, RP y la isquemia digital son las manifestaciones clínicas de la enfermedad, tanto fijo estructural vascular y la regulación anormal de control vasomotor local. Cold inducida por la vasoconstricción de los vasos sanguíneos periféricos normalmente se produce a través de la estimulación simpática. Termorregulación anormal se asocia con una vasculopatía nonvasculitic caracterizado por disfunción endotelial y la proliferación fibrótica, que produce un aumento en el contenido de colágeno de la íntima de los vasos pequeños y medianos y causa la pérdida de flexibilidad vaso y obliteración de su lumen. Digital enfrentando con pérdida de tejido yema del dedo y pequeñas ulceraciones dolorosas, superficiales son muy comunes y por lo general se observan secundaria a la enfermedad que afecta a las arterias pequeñas y arteriolas de la piel ( Figura 84-5 ). Ulceración grande y profunda de la porción distal del dedo es una consecuencia del mayor buque (por ejemplo, la arteria digital) de oclusión asociado con vasoespasmo grave. El último caso, generalmente se presenta como una clara demarcación del dedo distal con dolor intenso, localizada secundaria a la isquemia. La falta de revertir estos acontecimientos pueden llevar a la pérdida del dedo entero o la integridad física secundaria a infarto de tejido profundo.

Figura 84-5 fenómeno de Raynaud y esclerodermia puede estar asociada con úlceras digitales y isquemia digital grave. A , úlceras traumáticas más de las articulaciones interfalángicas proximales. B y C , úlceras isquémicas digitales de la enfermedad arterial pequeña. D , Digital

gangrena secundaria a enfermedad macrovascular .

Aunque un número de métodos se puede utilizar para anotar objetivamente ataques de RP, ninguna prueba se considera práctico o reproducible suficiente para reemplazar a los criterios clínicos para el diagnóstico y manejo. Los pacientes con un ataque activo RP presentará con frialdad de los dedos involucrados distales y / o de los pies, que pueden estar asociados con una línea de demarcación de palidez o cianosis de piel. En etapas posteriores de la FR grave, si se deja sin tratamiento, uno puede encontrar signos de isquemia crítica digital que resulta en ulceraciones digitales dolorosos y sin tregua. Estos hallazgos justifican un tratamiento médico inmediato. Varios métodos pueden utilizarse para evaluar la severidad de la RP. Tradicionalmente, la paciente se le pide que utilizan un diario para registrar la frecuencia y la duración de los ataques durante el día de la actividad habitual. Puntuación de Raynaud condición (RCS) es una medida basada en el paciente que toma en cuenta el impacto de la peste bovina el paciente, incluyendo el dolor, la incomodidad, y el efecto sobre la función diaria. Otras medidas basadas en laboratorio, incluyendo láser Doppler, la termografía, la pletismografía y métodos, se utilizan en un intento de obtener datos objetivos. Tratamiento del fenómeno de Raynaud y la isquemia digital El objetivo principal en el tratamiento de la RP es la prevención de la isquemia digital mediante el uso de medidas no farmacológicas y farmacológicas ( Figura 84-6 ). En el marco de isquemia digital aguda, intervención rápida con ambas modalidades de tratamiento es necesario. La terapia no farmacológica principal y más importante de la prevención es evitar las frías temperaturas ambientales, en particular la transición de un ambiente tibio o caliente a uno frío. A temperatura ambiente caliente reduce la frecuencia y la gravedad de RP. Todos los pacientes con RP debe entender que la ropa debe ser capas y sueltos, con el objetivo de mantener una temperatura corporal tibia, no sólo calor de las extremidades afectadas. Los pacientes que tienen un evento isquémico agudo se tratan mejor con el descanso en un ambiente cálido (casa u hospital), aislado de las bajas temperaturas. Otros tratamientos posibles incluyen minimizar la angustia emocional (reducir el tono simpático) y evitar factores agravantes, como el tabaquismo, fármacos simpaticomiméticos (por ejemplo, las preparaciones para el resfriado común), medicamentos para la migraña (por ejemplo, los agonistas de la serotonina) y β-bloqueantes no selectivos (por ejemplo, propranolol). Aunque las terapias conductuales (biofeedback, entrenamiento autógeno, y el condicionamiento clásico) son reportados a ser útil, su beneficio es controversial, y no desempeñan ningún papel en el tratamiento de la isquemia aguda relacionada con la esclerodermia.

[43] De hecho, la

biorretroalimentación sola no es útil por RP primaria.

Figura 84-6 Aproximación al tratamiento farmacológico de fenómeno de Raynaud (FR) y la

isquemia digital aguda. ACE, enzima convertidora de angiotensina; IV, intravenosa; PDE-5, la fosfodiesterasa-5; ISRS, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

La terapia farmacológica para RP en la esclerodermia incluye el uso de una variedad de vasodilatadores orales o sistémicos. Bloqueadores de los canales de calcio se considera que son agentes de primera línea terapéutica en el tratamiento de la RP. Esta clase de medicamento actúa principalmente mediante la inducción de la vasodilatación arterial a través de la inhibición directa de la contracción de las células musculares lisas de los vasos;. Sin embargo, estos agentes proporcionan beneficios adicionales al reducir la activación de las plaquetas y la inhibición oxidativa

[44,45] La mayoría de estudios publicados que

evalúan la eficacia de los canales de calcio bloqueantes en RP han empleado dihidropiridinas (por ejemplo, nifedipina, amlodipina, nisoldipina, isradipina, felodipina), y pocos han analizado nondihydropyridines, que parecen ser más eficaces en primaria que en secundaria RP.

[46,47] Un meta-

análisis de 17 estudios que evaluaron la eficacia de las formulaciones de corta y larga acción de los bloqueadores de los canales de calcio reportó una reducción del 33% en la severidad de ataque y una reducción de cerca del 50% en el número de ataques por semana.

[48] La recomendación actual es usar

un largo formulación de liberación de un bloqueador del canal de calcio para el tratamiento de RP no urgentes. La dosis debe ajustarse a la eficacia clínica, pero los efectos secundarios comunes (hipotensión, cefalea, edema pedal) deben ser vigilados. Para los casos urgentes de RP, una formulación de acción rápida de la medicación es preferida, pero titulación deben ser monitorizados cuidadosamente. Aunque los bloqueadores de los canales de calcio son los agentes más probables para ser eficaz, una serie de otros vasodilatadores se utilizan, incluyendo los nitratos, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafil), prostaglandinas por vía intravenosa, y agentes simpaticolíticos (por ejemplo, prazosina). Entre otros agentes que se están probando en el tratamiento de la RP son fármacos que aumentan la disponibilidad del óxido nítrico de serotonina-bloqueadores de recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina), inhibidores de la Rho-quinasa, la inyección local de toxina botulínica (Botox), antioxidantes (acetilcisteína), bloqueadores de los receptores de angiotensina, y α2-adrenérgicos selectivos antagonistas de los receptores. Una combinación de estos agentes, si se tolera, se puede utilizar en casos refractarios. Diversas formulaciones de nitroglicerina tópica y oral son empleados.

[49,50] Aunque un

cierto grado de eficacia se obtiene, el uso de nitroglicerina está limitado por efectos secundarios sustanciales, incluyendo dolor de cabeza, mareos, y la irritación local de la piel. El monofosfato de guanina cíclico fosfodiesterasa-5 inhibidores se cree que son eficaces en el tratamiento de la RP en sostener el efecto vasodilatador del óxido nítrico.

[51,52] Los estudios que utilizan inhibidores de la

fosfodiesterasa han informado de efectos variables, y el fármaco ideal y la dosificación no tienen todavía ha definido. A pesar de la ventaja teórica de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un estudio de quinapril mostró que estos medicamentos no afectó a la aparición de úlceras digitales o la frecuencia o gravedad de los episodios RP.

[53] Por lo tanto, aunque las ACE son críticos para la tratamiento de una

crisis esclerodermia renal (ver sección renal), que no tienen un papel importante en la gestión de los RP. Nuevo énfasis está puesto en la prevención de la enfermedad vascular esclerodermia a través del uso de fármacos inmunosupresores y vasoprotectora. Inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) reductasa (estatinas) puede modificar la progresión de la lesión vascular y puede prevenir la isquemia vascular a través de diferentes funciones pleiotrópicas, como por la mejora de la disfunción endotelial, la reducción de la coagulación, y la introducción de algunos efectos anti-inflamatorios.

[54,55]Los

datos sugieren que las estatinas pueden aumentar el número de células progenitoras endoteliales y puede mejorar el remodelado vascular después de la lesión.

[56,57] En un estudio aleatorizado, controlado

con placebo de pacientes con esclerodermia con secundario RP , el uso de estatinas redujo significativamente el número de úlceras digitales formados.

[58]

Las infusiones intravenosas de las prostaglandinas vasodilatadoras (alprostadil, epoprostenol, iloprost, treprostinil) reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de Raynaud y son más útiles en los períodos de isquemia crítica sostenida. Estas prostaglandinas son eficaces en el tratamiento de la RP debido a su efecto vasodilatador fuerte, la inhibición de la agregación plaquetaria, y la mejora de la función vascular a través de otros mecanismos. Prostaciclinas intravenosos pueden administrarse intermitentemente a los pacientes con esclerodermia durante los meses de invierno o durante todo el año, o se pueden usar de forma aguda durante una crisis vascular. Prostaglandinas orales tienen una absorción variable y aún no están disponibles. La endotelina-1 está implicada en la patogénesis de la RP y la enfermedad vascular de la esclerodermia.

[59] Bosentan, un endotelina-1 antagonista de los receptores, se estudió en un ensayo

aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego que mostró eficacia en la prevención nuevas úlceras digitales, junto con la función de la mano mejor, pero no mejoró la cicatrización de las úlceras existentes en comparación con placebo.

[60]

Simpatectomía es una opción viable para los pacientes con RP que no responden a la terapia médica, sino que debe considerarse como la intervención aguda durante un evento isquémico crítico. Simpatectomía localizada digital con la lisis de fibrosis alrededor del vaso es eficaz para la isquemia aguda y se ha reemplazado en su mayoría simpatectomía cervical.

[61,62] Las respuestas a

simpatectomías sugieren que el beneficio a largo plazo derivado de estas intervenciones es limitado. De hecho, los ataques de Raynaud eventualmente se repiten, y la terapia médica es necesaria para evitar nuevos eventos. La evaluación cuidadosa de la enfermedad macrovascular corregible se debe hacer cuando se enfrentan con isquemia digital aguda, sobre todo cuando el dedo entero está demarcada, o cuando el caso involucra una extremidad inferior. En este contexto, los estudios pertinentes, como la ecografía Doppler arterial o imágenes angiográficas están garantizados. Si la enfermedad macrovascular está presente, la cirugía vascular puede ayudar a aliviar el proceso oclusivo. Participación preferencial de la arteria cubital se ha informado en pacientes con esclerodermia.

[63]

Los pacientes con isquemia es crítica debe ser hospitalizado para reducir la actividad vasoespástica, mantener el calor y permitir la rápida iniciación de la terapia vasodilatadora. Intravenosas prostaglandinas vasodilatadoras se puede infundir a maximizar la vasodilatación. El tratamiento antiplaquetario con aspirina a dosis bajas puede ser útil, pero su ventaja no ha sido probada en la fase aguda. La heparinización puede ser considerado durante las crisis agudas isquémicas de los dedos, pero la anticoagulación crónica en la esclerodermia no es recomendable. Simpatectomía Química del dedo afectado, realizado por la infiltración local con lidocaína o bupivacaína, puede proporcionar un alivio inmediato. En casos de resistencia, un abordaje quirúrgico de la simpatectomía digital se utiliza. Lesiones isquémicas digitales deben ser tratados con antibióticos tópicos y la limpieza diaria con agua y jabón. Procedimientos de desbridamiento debe realizarse con mucha cautela porque el trauma del tejido puede extender el daño debido a la naturaleza avascular del tejido digital. Lesiones digitales que evolucionan a gangrena seca, deberá permitirse a someterse autoamputation. Amputación quirúrgica se ofrece sólo lo mejor para el dolor intratable o infección de tejidos profundos. Compromiso de la piel

La manifestación clínica más evidente de la esclerodermia es una enfermedad de piel. El grado de participación puede variar entre los pacientes, y la participación puede cambiar en la gravedad y la distribución en el tiempo en el mismo individuo. Casi todos los pacientes con esclerodermia presenta engrosamiento de la piel y el endurecimiento debido al aumento de colágeno y la deposición de matriz extracelular en la dermis. La distribución de los cambios de la piel es característica, con una participación más frecuente e intensa de los dedos, las manos, los antebrazos, las piernas distales, los pies y la cara, y, en menor medida, las extremidades y el tronco proximal anterior. Ahorradores de la espalda media es típica. La esclerodermia es clásicamente subdivide en limitada y difusa formas cutáneas ( Figura 84-7 ). Esclerodermia limitada se define por engrosamiento de la piel limita a la cara y las extremidades distalmente a los codos y las rodillas. Comúnmente, en esta forma de la enfermedad, solamente los dedos y la cara están involucrados. Por el contrario, la participación cutánea difusa se caracteriza por engrosamiento de la piel generalizada, incluyendo extremidades proximales y áreas troncales. Afectación de la piel proximal define el subconjunto cutánea difusa, pero puede estar ausente en las etapas tempranas de la enfermedad. Los signos de engrosamiento de la piel no son evidentes en el contexto de otras manifestaciones de la enfermedad (por ejemplo, fenómeno de Raynaud, las uñas de plegado anomalías capilares), ni evidencia de implicación de órganos internos. Esta presentación clínica se conoce como esclerosis sistémica sine esclerodermia. Tradicionalmente, los pacientes se agrupan en subconjuntos de piel limitada y difusa, pero la evidencia sugiere la existencia de un grupo intermedio de pacientes. Cada subconjunto de enfermedad definida por el grado de engrosamiento de la piel tiene un patrón único de manifestación de la enfermedad y el riesgo de resultados clínicos específicos. Por lo tanto, la expresión de la enfermedad de la piel puede ser utilizado como un predictor o un "biomarcador clínico" del curso de la enfermedad. El grado variable de afectación de la piel se puede cuantificar mediante examen físico. El sistema de puntuación más ampliamente aceptado (escala modificada piel de Rodnan) se aplica, pellizcando la piel en 17 diversas áreas del cuerpo y subjetivamente promediando el espesor de cada sitio específico desde 0 = normal a 3 = muy gruesa ( Figura 84-8 ). La puntuación de la piel (máximo, 51) es una herramienta útil la medición clínica que puede usarse para cuantificar la severidad de la enfermedad de la piel.

[28] Aunque el alcance general de la afectación de la piel según se

mide por la puntuación de la piel puede predecir ciertos resultados clínicos, lo hace no definir la calidad del proceso de la piel ni el nivel de actividad de la enfermedad en cualquier punto en el tiempo. Por lo tanto, es importante seguir la puntuación de la piel con el tiempo y para medir los cambios de forma secuencial para controlar la progresión de la enfermedad.

Figura 84-7 La afectación cutánea en la esclerodermia se subdividen en "limitadas" y formas "difusas" cutáneas. A Esclerodactilia, en la enfermedad cutánea limitada. B , los cambios del tronco en la enfermedad cutánea difusa. C , signos inflamatorios en la enfermedad temprana activa de la piel. D , Finger contractura en la fase crónica fibrótica de afectación de la piel en la

esclerodermia.

Figura 84-8 Método utilizado para semi-cuantificar grosor de la piel en la esclerodermia. La

puntuación modificada Rodnan piel se obtiene mediante la palpación clínica de 17 áreas diferentes del cuerpo (dedos, manos, antebrazos, brazos, el pecho, el abdomen, los muslos, las piernas y los pies) y un promedio subjetiva del espesor de cada sitio específico: 0 = normales (A) ; 1 = leve (B) , 2 = moderada (C) , y 3 = grave (D) . La puntuación máxima es 51.

La afección cutánea en la esclerodermia comienza con signos clínicos de inflamación. Esto se llama la fase edematosa porque se caracteriza por edema sin fóvea de áreas del cuerpo afectadas. En esclerodermia limitada, este evento es leve y se limita a los dígitos, sin embargo, en la forma difusa de la enfermedad, la inflamación cutánea y edema puede ser extendido y tan impresionantes en las extremidades como para imitar un estado de sobrecarga de fluidos, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva .Edema también pueden causar la compresión del tejido local. Por ejemplo, sobre la participación de la zona de la muñeca, los pacientes con esclerodermia no es infrecuente diagnosticada con el síndrome del túnel carpiano (especialmente en la aparición de la enfermedad) para explicar la mano y la muñeca incomodidad. En asociación con edema, signos y síntomas de la inflamación son comunes. El eritema de la piel y prurito intenso y dolor (véase la figura 84-7C ) son característicos de avance de la enfermedad activa cutánea difusa. Este dolor neuropático tiene una calidad con un reporte de "alfileres y agujas" sensación. El proceso de la enfermedad conduce a la pérdida de apéndices de la piel, así como una disminución del crecimiento del cabello y la pérdida de las glándulas sudoríparas exocrinas y, por lo tanto la superficie de la piel se vuelve seca e incómoda. Pápulas pequeñas se puede ver en áreas de trauma como resultado de arañazos, dando a la superficie una textura de adoquines. La fase edematosa continúa durante varias semanas, pero eventualmente da lugar a una etapa fibrótica, con actividad prolongada que puede durar meses o años. Durante la fase de fibrosis, inflamación aguda es clínicamente menos evidente, y la deposición en la dermis de colágeno excesivo y otro material extracelular engrosa la piel, por lo que es inflexible y provocando una mayor pérdida de apéndices cutáneos.Fibrosis se extiende más allá de la dermis en las capas más profundas con pérdida de tejido adiposo subcutáneo (lipodistrofia). En las etapas tardías de la enfermedad, la piel se adelgaza realmente con atrofia inflamatoria y tiene un límite-down apariencia.Deeper fibrosis tisular provoca contracturas permanentes alrededor de las articulaciones o puede implicar músculo subyacente, causando una miopatía (ver la Figura 84-7D ). Los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollar los amplios cambios más dramáticos de la piel, las personas con enfermedad de la piel limitada puede observar sólo los dedos hinchados y engrosamiento digital típico de esclerodactilia. A facies enmascarados, pequeñas aberturas oral y orbital y verticales surcando la piel perioral son consecuencias de la piel y la fibrosis del tejido blando. En algunos pacientes, la atrofia de las encías y la piel facial de apriete hacer que los dientes delanteros parezcan más prominentes. Las contracturas en flexión de los dedos, muñecas y codos suelen aparecer secundario a esclerosis y fibrosis dérmica con atrofia de los tejidos subyacentes. Úlceras en la piel puede desarrollarse como una complicación de la fibrosis avascular o piel dañada adelgazado y son muy comunes en los sitios de trauma, como en las articulaciones metacarpofalángicas o digitales interfalángicas proximales o en la punta de los codos, sobre todo cuando las contracturas articulares están presentes en estos sitios (ver Figura 84-5 ). Ulceraciones pueden señalar secundaria a enfermedad vascular subyacente y la isquemia tisular (ver sección de la enfermedad vascular). Tobillo o úlceras extremidades inferiores ocurren raramente secundaria a enfermedad macrovascular oclusivo o comorbilidades (enfermedad venosa).Hipopigmentación (vitiligo-como) y / o hiperpigmentación de la piel ("sal y pimienta" apariencia) se pueden desarrollar normalmente en la cara, brazos y tronco ( Figura 84-9A ). General de bronceado de la piel se puede observar, incluso en ausencia de exposición al sol.

Figura 84-9 manifestaciones cutáneas en pacientes con esclerodermia. A , Vitiligo-like ("sal y pimienta") decoloración de la frente. B , grandes telangiectasias faciales.

Participación activa de la piel puede persistir durante los primeros 12 a 18 meses de la enfermedad, sin signos clínicos de inflamación más o fibrosis cutánea progresiva visto después de este intervalo. Durante esta última etapa, la piel comienza a reparar y puede regresar a la textura normal o, en las zonas más afectadas (por ejemplo, los dedos, las manos), puede llegar a ser delgada y atrófica. Durante esta fase de recuperación, el crecimiento de nuevo cabello robusto se ve, en particular en los antebrazos, y desaparecen picazón y dolor, en consonancia con la resolución espontánea de actividad de la enfermedad. Después de años desde la aparición de la enfermedad, la piel raramente recae de nuevo en una fase activa y gradualmente se puede recuperar la textura y el color normales. Los pacientes que establecieron con el tiempo su fenotipo como limitada a los dedos (más o menos cambios faciales) no se convierten en la forma difusa de la enfermedad. Las telangiectasias son lesiones eritematosas enmarañados cutáneas de origen vascular, por esta razón, se blanquean en la presión local. Se componen de vasodilatados vénulas post-capilares sin evidencia de inflamación y se asemejan al tipo de lesiones observadas en el síndrome de Osler-Weber-Rendu (telangiectasia hemorrágica hereditaria). Las telangiectasias se desarrollan principalmente en los dedos, las manos, la cara y las membranas mucosas, pero también pueden encontrarse en las extremidades y el tronco ( Figura 84-9B ). Ellos tienden a ser más numerosas con el tiempo en ambos tipos limitados y difusa de la enfermedad de la piel, y es más evidente en los pacientes blancos con esclerodermia limitada. El mecanismo biológico que conduce al desarrollo de telangiectasias en la esclerodermia se cree que está relacionada con la hipoxia tisular crónica subyacente que estimula la secreción anormal de

factores de crecimiento vascular (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]).Por lo tanto, el desarrollo de telangiectasias puede indicar una lesión vascular en curso y reparación vascular anormal o angiogénesis. La carga total de telangiectasias se asocia con un mayor riesgo de hipertensión pulmonar, sugiriendo que son biomarcadores clínicos de la enfermedad vascular sistémica. Nail-pliegue anomalías capilares se puede observar después de inmersión en aceite se aplica a la superficie de la piel en la base de las uñas de las manos, y la visualización directa se realiza con un oftalmoscopio o por videocapillaroscopy. A principios de los bucles capilares dilatados, esclerodermia (gigante capilares) y microhemorragias puede ser visto. En etapas posteriores, los capilares clavo veces se atenúan y desorganizado (véase la sección sobre los cambios vasculares). A pesar de la evidencia de inflamación activa durante la fase temprana edematosa de afectación de la piel esclerodermia, los corticosteroides sistémicos no parecen ser eficaz para detener la progresión de la enfermedad. Una variedad de otros fármacos inmunomoduladores y agentes más nuevos con potencial "modificadores de la enfermedad propiedades" (es decir, antifibrótico) se han utilizado para controlar la enfermedad de la piel, pero hasta la fecha, ninguno ha probado ser un éxito uniforme (véase la sección de tratamiento). En la primera etapa activa de la esclerodermia difusa, prurito puede ser uno de los síntomas más preocupantes. Los antihistamínicos, analgésicos o antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, doxepina) se utiliza a menudo, pero normalmente sólo proporcionan beneficio parcial. La sequedad de la piel resulta superficie del daño a las estructuras exocrinas causados por el petróleo disminución o ausencia natural (sebo) de producción. Esto puede empeorar prurito, dando lugar a trauma de la piel debido al rascado repetitivo. Infección y ulceración tisular secundario también puede resultar. El mejor enfoque de tratamiento se caracteriza por la aplicación frecuente de una preparación tópica emoliente, limpieza periódica con agua y jabón, y el uso de antibióticos tópicos para cualquier ulceración de la piel traumático. La terapia física es muy importante para evitar que la piel severas y contracturas de las articulaciones, y para ayudar a los pacientes con actividades de la vida diaria. Afectación gastrointestinal

Puntos clave

Las manifestaciones de alteración de la motilidad intestinal están siempre presentes en la esclerodermia y puede afectar a cualquier segmento del tracto gastrointestinal. La participación del tracto gastrointestinal superior es más común y se puede presentar con síntomas severos. La disfunción e insuficiencia de la parte baja del tracto gastrointestinal se asocia a peor pronóstico.

Casi todos los pacientes con síntomas de la esclerodermia enfermedad gastrointestinal, que van desde una enfermedad leve reflujo gastroesofágico (ERGE) para la disfunción intestinal grave, que puede ser potencialmente mortal. Prácticamente cualquier segmento del tracto gastrointestinal puede ser afectado ( Tabla 84-4 ). Tabla 84-4 - Manifestaciones gastrointestinales de la Esclerodermia

Sitio Manifestación Manejo

Orofaringe

Perioral piel tirante

Disminución de la apertura oral

Periodontitis, enfermedad de las encías

Sequedad en la boca

El cuidado regular dental y periodontal

La saliva artificial

Dificultades para deglutir Dirigida ejercicios de deglución y la rehabilitación

Sitio Manifestación Manejo

La tos, la aspiración

Esófago

El reflujo ácido (acidez)

La disfagia

Modificaciones de estilo de vida

Inhibidores de la bomba de protones

Procinéticos

Las estenosis

El esófago de Barrett

La endoscopia digestiva alta

Estómago La gastroparesia, dispepsia

Procinéticos

Ectasia vascular antral gástrica

Inhibidores de la bomba de protones, el reemplazo de hierro

Endoscópica con láser o crioterapia

Transfusiones

Cirugía

Intestino delgado y grueso

Hipomotilidad, estreñimiento

Los laxantes suaves

Agentes promotilidad

Sobrecrecimiento bacteriano, diarrea

Pseudo-obstrucción

La neumatosis intestinal

Malabsorción

Antibióticos rotación

Octreotide

Evitar la cirugía

La nutrición enteral o parenteral apoyo

Pseudodivertículos colon

Sitio Manifestación Manejo

Anorrecto Esfínter incompetencia

El biofeedback, nervio sacro, la cirugía

Orofaringe Los pacientes pueden informar de que la masticación es difícil debido a la disminución de la flexibilidad facial causado por la piel y más profundamente fibrosis tisular. Perioral estiramiento de la piel puede resultar en una disminución de abertura oral y la incapacidad para abrir la boca lo suficiente para el cuidado dental apropiado o para morder en grandes alimentos sólidos tales como una manzana ( Figura 84-10 ). Membranas secas resultantes de la producción de saliva disminuye puede llevar a la masticación difícil. En algunos pacientes, la enfermedad periodontal y la regresión goma de aflojamiento causa de los dientes, que además afecta a la capacidad de masticar.

Figura 84-10 Las manifestaciones orales. Una piel perioral apretando con aperature disminuido oral, frunciendo alrededor de los labios y las membranas secas. B , la enfermedad periodontal con la regresión de la goma y el aflojamiento de los dientes. C y D , Telangiectasias en los labios

y la lengua.

Función faríngea superior es generalmente normal, pero un subgrupo de pacientes puede desarrollar una miopatía que causa debilidad de los músculos faríngeos, simulando una enfermedad neuromuscular.

[64] Esta manifestación se caracteriza por una disfunción faríngea con problemas para

tragar y tos iniciadores frecuentes debido a la penetración laríngea y puede estar asociado con un riesgo aumentado de aspiración de alimentos o líquidos. Aunque limitados estudios patológicos de las estructuras faríngeas superiores han examinado la esclerodermia, fibrosis tanto miositis y se sabe que se producen. Esófago

La disfagia debido a enfermedades del esófago es el síntoma gastrointestinal más frecuente y ocurre en aproximadamente el 90% de los pacientes. Ardor de estómago, regurgitación y disfagia para sólidos y pastillas (más líquidos) se enumeran los síntomas más comunes, pero el dolor atípico retroesternal (especialmente por la noche), tos periódica, un sentido de la comida se "pega" en el esófago, y las náuseas pueden resultar de disfunción esofágica. Implicación del esófago en la esclerodermia se caracteriza por la pérdida de la función normal del músculo liso, especialmente en los dos tercios inferiores del esófago, y la hipotonía del esfínter esofágico inferior ( Figura 84-11A ). Estudios funcionales de la motilidad esofágica sugieren que la disfunción neuronal es común en pacientes con esclerodermia, y que esto puede preceder a la disfunción miopático y cambios histológicos en las capas de músculo liso.

[65] evaluación manométrica ha identificado la presencia de hipomotilidad esofágica en las áreas que

más tarde no mostró cualquier anormalidad histológica del músculo liso. Otros estudios han demostrado actividad esofágico músculo liso en respuesta a la estimulación farmacológica (metacolina) al comienzo de la enfermedad, pero no en pacientes con esclerodermia más avanzada. La causa de estas anormalidades es desconocida, pero la evidencia clara indica que la disfunción neuronal precede a la enfermedad muscular.

Figura 84-11 manifestaciones gastrointestinales en la esclerodermia. A pecho, tomografía

computarizada (CT) (vista sagital) que muestran alteración de la motilidad esofágica severa con dilatación y (flecha) la retención del contenido gástrico. B , Endoscopia superior: gástricos antrales ectasias vasculares que se presentan como "sandía" . estómago C y D , Plain abdominal

de rayos X y TAC abdominal: alteración de la motilidad del intestino delgado con pseudo-obstrucción, neumatosis quística intestinal.

La fibrosis tisular es a menudo evocado como la causa de la enfermedad del esófago en la esclerodermia. Sin embargo, los estudios patológicos demostrar atrofia de las capas del músculo liso del esófago distal en la ausencia de fibrosis significativa. La isquemia del esófago en la esclerodermia es sugerido por estudios funcionales que muestran deficiencias flujo sanguíneo esofágico después de la exposición al frío y protocolos de recalentamiento. Hiperplasia no inflamatoria capa íntima en las arteriolas del tracto gastrointestinal ha sido descrito. Infiltrados inflamatorios por lo general no están presentes en el músculo liso a menos esofagitis severa transmural está presente. Esto sugiere que la inflamación no es una característica cardinal de la patogénesis de las lesiones esofágicas del músculo liso en la esclerodermia. La severidad de los síntomas esofágicos pueden no reflejar exactamente la gravedad de la enfermedad subyacente. Por lo tanto, todos los pacientes con esclerodermia deben ser evaluados por completo la participación de esófago. Si no se trata, reflujo gastrointestinal puede ocasionar esofagitis, hemorragia, estenosis esofágicas o lesiones precancerosas, tales como esófago de Barrett. El paciente asintomático

sin pruebas de laboratorio anormales (anemia, pruebas positivas de sangrado gastrointestinal) no requiere intervenciones específicas. Los pacientes con ERGE leve puede tratarse empíricamente con inhibidores de la bomba de protones y puede ser seguido clínicamente si llegan a ser libre de síntomas con los datos de laboratorio normales. Cuando los síntomas más graves están presentes (por ejemplo, la ERGE con disfagia), o cuando falla el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, una endoscopia digestiva alta es necesaria para evaluar plenamente la anatomía del esófago y la extensión de la enfermedad relacionada. Direct endoscopia es apropiado para descartar esófago de Barrett, estenosis, o un sitio de la esofagitis no controlada o sangrado. Ingesta de bario y cine esofagografía-son pruebas sensibles para las estenosis esofágicas. Sin embargo, la medición directa de la motilidad esofágica mediante manometría esofágica puede ser necesaria si la causa de síntomas como dolor torácico atípico no está claro. Aunque las complicaciones de esófago de Barrett (por ejemplo, cáncer, esofágico) son poco comunes, la revisión periódica de la endoscopia para valorar de nuevo estado es recomendable, incluso si los síntomas están bajo control terapéutico. Es crítico que los pacientes alterar la conducta alimentaria para complementar la terapia de medicación. Los pacientes a menudo les va mejor por comer comidas más pequeñas con mayor frecuencia, evitar la ingesta de alimentos durante varias horas antes de acostarse, moviendo la comida principal a mediodía, salir a caminar después de las comidas para ayudar a vaciar gastroesofágico y la eliminación de los alimentos que agravan los síntomas (por ejemplo, las salsas picantes , con cafeína o bebidas gaseosas). La hora de acostarse es a menudo el tiempo de reflujo severo. Esto se puede mejorar evitando llenar el estómago por lo menos 2 a 3 horas antes de la hora de acostarse y por la elevación de la cabeza y el tronco durante el sueño. El tratamiento del reflujo por la supresión del ácido gástrico con antiácidos o la histamina-2 (H 2 ) - es útil, pero en general decepcionante en la esclerodermia. A la inversa, los inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, lansoprazol) puede ser muy eficaz.Por lo general, el uso prolongado diaria es necesaria. Las dosis más altas pueden ser utilizados periódicamente para los síntomas de vanguardia. Si los síntomas no se controlan con dosis de los medicamentos recomendados, a continuación, un oficial de 24 horas estudio ambulatorio de pH puede ser necesario determinar si los síntomas son persistentes debido al reflujo ácido incontrolada. Un fármaco procinético (por ejemplo, metoclopramida, domperidona, eritromicina) debe ser añadido cuando los síntomas de disfagia o hallazgos endoscópicos de esofagitis están presentes a pesar del uso de la supresión de ácido eficaz. Estos medicamentos suelen ser eficaces durante principios de la enfermedad, pero son menos propensos a ayudar más adelante, con la disfunción del esófago avanzado. El uso prolongado de procinéticos pueden ser necesarios. Muchos pacientes responden a dosis relativamente bajas, por ejemplo, la hora de acostarse solo. Dado el mayor riesgo de complicaciones neurológicas con el uso de metoclopramida, domperidona muchos recomiendan como una alternativa relativamente más seguro a largo plazo cuando el tratamiento procinético que se necesita. Estómago

El grado de retraso del vaciamiento gástrico (gastroparesia) es poco apreciada en la esclerodermia y la gastroparesia menudo causa saciedad precoz, empeoramiento de los síntomas de ERGE, anorexia, dolor abdominal, sensación de hinchazón o náuseas.Frecuentemente, la pérdida de peso en pacientes con esclerodermia es una consecuencia de la ingesta calórica pobre debido a la falta de apetito de la función gástrica pobres. Procinéticos se utilizan para mejorar el vaciado gástrico síntomas y afines.Gastritis o úlcera gástrica puede ocurrir. La dilatación de la microvasculatura en la mucosa gástrica se encuentra en un subconjunto de pacientes. Esta manifestación, también llamada ectasia vascular antral gástrica (DIO), se cree que es causada por una angiogénesis anormal, dando lugar a la dilatación de microvasos extraño y arterial-venosa (AV) malformaciones similares a las telangiectasias visto en la piel, los labios y orales membranas mucosas. En general, estas lesiones son asintomáticas, pero pueden ser responsables de la hemorragia gastrointestinal oculta. Grupos amplios de malformaciones AV conducir a la presencia de rayas longitudinales rojas en el revestimiento interior del estómago, que convergen hacia el píloro y se describe en la endoscopia como "estómago sandía", basándose en su apariencia ( Figura 84-11B ). El tratamiento endoscópico con fotocoagulación con láser o crioterapia puede ser utilizado para la ablación de los vasos sangrantes. En raras ocasiones, el sangrado asociado con DIO es refractario y requiere transfusiones múltiples, repetidas láser o la crioterapia o la cirugía gástrica incluso (por ejemplo, la resección gástrica antral o). Tracto gastrointestinal inferior

Distensión abdominal, distensión abdominal, diarrea y estreñimiento son quejas comunes causadas por alteración de la motilidad del intestino delgado y grueso. Los estudios funcionales y patológicos de nuevo sugieren que la fibrosis enfermedad microvascular, disfunción neural, atrofia del músculo liso, y tejido similares a las observadas en el esófago están causando la enfermedad intestinal. La mayoría de los casos se presentan en forma similar al síndrome del intestino irritable (IBS). El estreñimiento debido a la función intestinal lento o atónica puede dar lugar a episodios repetidos de diarrea con malabsorción, pérdida progresiva de peso y la desnutrición aguda. La diarrea se cree que es causada por el sobrecrecimiento bacteriano, como consecuencia de la disfunción del intestino, pero otras causas han sido considerados, incluyendo la disminución del flujo sanguíneo mesentérico o insuficiencia

pancreática. Los episodios recurrentes de pseudo-obstrucción constituyen uno de los problemas intestinales más graves en la esclerodermia. Estos episodios se confunden a veces las emergencias quirúrgicas. Pseudo-obstrucción es una manifestación de pérdida profunda de la función del músculo liso intestinal, causando dismotilidad severa y los segmentos de dilatación luminal. La neumatosis quística intestinal a veces complica la esclerodermia del intestino cuando hay fugas de gas en la pared intestinal enfermo y pistas en el mesenterio del intestino o la cavidad peritoneal, imitando una perforación intestinal ( Figura 84-11C y D ). Asintomáticos de boca ancha divertículos, también resultan de fibrosis y atrofia de la pared intestinal, son patognomónicas de la esclerodermia. El vólvulo, estenosis y perforación son complicaciones poco frecuentes de afectación intestinal grave. Gestión del tracto gastrointestinal inferior incluye evitar un ciclo de estreñimiento diarrea través de la ingestión adecuada de fibra, el uso de suavizante de heces (docusato), o, si el estreñimiento es grave, las dosis periódicas de los laxantes osmóticos (polietilenglicol). Lubiprostona es útil si predomina el estreñimiento crónico. Otros fármacos procinéticos son menos eficaces para el tratamiento del tracto gastrointestinal inferior. La octreotida se informa para ayudar a los pacientes con severa hipomotilidad gastrointestinal inferior y pseudo-obstrucción. En los casos de distensión abdominal, episodios recurrentes de diarrea o episodios de pseudo-obstrucción, el uso de antibióticos cíclicos y / o probióticos es útil. Nutrición parenteral total puede llegar a ser necesaria en pacientes con enfermedad intestinal grave relacionada con la esclerodermia sin respuesta al tratamiento médico. La presencia de insuficiencia intestinal es una complicación de mal pronóstico. La incontinencia fecal puede dar lugar a la esclerodermia causado por la disfunción de los dos internos (atrofia y fibrosis) y externos (debilidad) esfínteres anales. El éxito del tratamiento reafirmante incluye taburete textura, la realización de ejercicios para fortalecer los músculos pélvicos, proporcionando métodos de biofeedback, y la realización de la reparación quirúrgica de factores agravantes como el prolapso rectal o hemorroides severas. La afectación pulmonar

La afectación pulmonar se encuentra en la mayoría de los pacientes con esclerodermia. La enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar se reconocen como las complicaciones pulmonares más comunes y ahora se considera como la causa principal de muerte en la esclerodermia. En combinación, se estima que son responsables del 60% de las muertes relacionadas con la esclerodermia.

[18] Están

presentes en muchos pacientes, al mismo tiempo, pero un proceso puede predominar sobre la otra. La enfermedad pulmonar puede ocurrir sin síntomas o puede causar insuficiencia respiratoria progresiva y limitación severa de la calidad de vida. Adicional complicaciones pulmonares tales como la aspiración crónica, enfermedad pleural, neumotórax espontáneo, debilidad neuromuscular, neumonitis inducida por fármacos, y el cáncer de pulmón se deben considerar en el diagnóstico diferencial de un paciente de esclerodermia se presenta con síntomas respiratorios. Enfermedad pulmonar intersticial

Puntos clave

La enfermedad pulmonar es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con esclerodermia. La fibrosis pulmonar se produce en los dos subconjuntos limitados y difusa de la esclerodermia, una enfermedad de curso variable en función de la gravedad y el resultado. No blancas y antitopoisomerasa 1-positivas pacientes generalmente tienen el peor pronóstico. Las pruebas de función pulmonar (espirometría y capacidad de difusión) es útil para la detección y el seguimiento de la enfermedad pulmonar intersticial (ILD). El grado de fibrosis pulmonar en alta resolución de tomografía computarizada (TCAR) predice los resultados. Tratamiento de la esclerodermia relacionada ILD se limita a la inmunosupresión. Los factores de riesgo para la hipertensión arterial pulmonar incluyen la aparición tardía de la esclerodermia, el fenotipo limitado, la presencia de telangiectasias numerosas y positivas anticuerpos anticentrómero.

La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) es la manifestación pulmonar más frecuente y se presenta en algún grado en el 80% de los pacientes con esclerodermia cutánea difusa y en el 20% de los pacientes con enfermedad de la piel limitada. Mayor riesgo de desarrollar EPI progresiva grave se ha observado en pacientes con afectación cutánea difusa, afro-americanos, nativos americanos, y los positivos para antitopoisomerasa 1 (Scl-70), anti-U3-RNP, o anticuerpos anti-Th/To. Los datos de un estudio reciente de pacientes con enfermedad pulmonar activa mostrar que los pacientes con limitada y aquellos con esclerodermia difusa eran indistinguibles con respecto a sus funciones pulmonar de referencia, aunque los pacientes con enfermedad de la piel limitada presentado con fibrosis pulmonar más extenso, quizás reflejando un retraso en el diagnóstico y una progresión más avanzada de la enfermedad pulmonar antes de entrar al estudio.

[66]

ILD generalmente se manifiesta con la disminución de los volúmenes pulmonares y fibrosis parenquimatosa con mayor engrosamiento intersticial reticular que es mayor en las bases pulmonares. Los estudios patológicos han mostrado que el patrón histológico más común de la alveolitis fibrosante en la esclerodermia es la neumonía intersticial no específica (NINE), en oposición a la

neumonía intersticial usual (UIP), que es en lugar de la presentación común de la fibrosis pulmonar idiopática. Un modelo mixto de NSIP y UIP también se puede encontrar. La clasificación histopatológica no parece predecir el resultado, que está más relacionado con la gravedad inicial de la enfermedad y las medidas funcionales respiratorias.

[67] Por esta razón, una biopsia quirúrgica de pulmón no es necesario

en la configuración de los pacientes con esclerodermia que están siguiendo un curso de enfermedad típica . Aunque ILD se caracteriza generalmente por un defecto funcional ventilatoria restrictiva con el intercambio gaseoso reducido, en etapas posteriores de la enfermedad de algún grado de obstrucción de las vías respiratorias puede ser encontrado en asociación con panal de abeja de parénquima pulmonar y bronquiectasias. Reacciones pleurales no son comunes en la esclerodermia. Raros casos de neumotórax espontáneo, síndrome de distrés respiratorio del adulto, y la hemorragia pulmonar se han reportado. Aspiración secundaria a enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), infección secundaria, y la insuficiencia cardiaca puede complicar el curso de la enfermedad pulmonar esclerodermia. Algunos autores consideran ERGE asociadas con la aspiración crónica un factor potencial de incitar para el desarrollo de ILD en la esclerodermia.

[68]

Durante las primeras etapas de ILD, la alveolitis fibrosante activo subyacente puede ser totalmente asintomáticos y no se puede detectar por radiografía de tórax convencionales. Los síntomas más comunes de la enfermedad pulmonar esclerodermia son la disnea (inicialmente de esfuerzo) y la fatiga. Dolor en el pecho no es típico, y tos no suele ser una complicación tardía, particularmente en asociación con la presencia de bronquiectasias de tracción. Tos en la esclerodermia a menudo no es un problema de pulmón primario, sino más bien es una manifestación de la ERGE con irritación asociada laríngea. El hallazgo más característico de ILD en el examen físico es bilateral inspiratorio crepitaciones finas (es decir, "velcro" estertores) en las bases pulmonares.Las pruebas de función pulmonar (PFT) es el método más comúnmente utilizado para detectar enfermedad pulmonar intersticial ( Figura 84-12 ). La primera anomalía funcional es una reducción en la capacidad de difusión con respiración única de monóxido de carbono (DLCO). Aunque una disminución de la DLCO se correlaciona con la gravedad de la fibrosis pulmonar, medida por HRCT y predice un peor resultado, no es una medida muy específica y puede ser anormal también en el contexto de la enfermedad vascular pulmonar y la enfermedad subyacente obstructiva crónica / enfisema. Un defecto ventilatorio restrictivo es identificado por una depresión de la capacidad vital forzada (FVC) y la capacidad pulmonar total (TLC). Las mediciones seriadas de FVC son la herramienta más fiable para seguir ILD. Una disminución de la CVF de más de 10% del valor basal a menudo es indicativa de actividad de la enfermedad y se asocia con aumento de la mortalidad. La función pulmonar puede permanecer estable después de una disminución inicial en el comienzo de la enfermedad, o puede progresar a 4 - a intervalos de 6 meses hasta que se desarrolla la enfermedad grave después de unos pocos años. Los pacientes que se presentan con una FVC normal durante las primeras etapas de la esclerodermia tienen un pronóstico mejor de pulmón, y una pronta reducción de la CVF es probable que esté asociado con la progresión de la afectación pulmonar, generalmente dentro de los primeros 2 a 3 años desde la aparición de la enfermedad. La presencia de ILD predice la mortalidad aumentó. Un estudio encontró que los pacientes con EPI severa tienen una tasa de supervivencia de 9 años de aproximadamente 30%, mientras que los pacientes sin afectación orgánica grave tienen una tasa de supervivencia de 72%.

[18] La disminución más rápida de la CVF se cree que

ocurre dentro de los primeros 3 años desde la aparición de la enfermedad, pero la progresión de ILD puede ocurrir en años posteriores, por lo que se recomienda que el estado respiratorio ser monitorizados sobre una base regular, y que la función pulmonar un examen cada año.

Figura 84-12 Aproximación a la enfermedad pulmonar en la esclerodermia. Este método se

recomienda para todos los pacientes con esclerodermia tanto con enfermedad de reciente aparición y de larga data. BAL, lavado broncoalveolar, CT, tomografía computarizada, DLCO, la capacidad de difusión, ECHO, ecocardiografía, FVC, la capacidad vital forzada, PAH, hipertensión arterial pulmonar, PFT, pruebas de función pulmonar, TLC, la capacidad pulmonar total.

Alta resolución de tomografía computarizada (HRCT) es más precisa que la radiografía de tórax en la evaluación de la enfermedad pulmonar difusa, es un método bien establecido, sensible y no invasivo de detección y caracterización de ILD en la esclerodermia. La extensión de la fibrosis pulmonar en HRCT se correlaciona estrechamente con anormalidades PFT y se puede utilizar para predecir el pronóstico.

[69] La

evidencia reciente muestra que el grado de cambios HRCT, junto con el nivel de déficit de la función pulmonar se puede utilizar para generar un sistema de clasificación simple ( limitado vs enfermedad extensa) con valor pronóstico bueno.

[70] Un FVC inferior a 70% o una extensión de la enfermedad en

HRCT mayor que 20% predice la progresión de enfermedad pulmonar intersticial y mayor mortalidad. HRCT características de fibrosis están presentes en 55% a 65% de todos los pacientes con esclerodermia y en casi todos los pacientes con anomalías en las pruebas de función pulmonar.La primera y más común anormalidad en HRCT se encuentra generalmente en la parte posterior y basilar de los pulmones en la forma de un aumento atenuaciones pulmonares subpleurales en la ausencia de distorsión de la arquitectura distinta. Con la progresión de la enfermedad, el aumento de "vidrio esmerilado" (opacidades GGO) se ven, pero se ha comprobado que estos cambios por sí solos no son siempre indicativos de inflamación activa, ni pueden predecir la progresión de sí mismo. Posterior detección de un patrón reticular fino a menudo precede a la fibrosis pulmonar abierta manifestada por la

distorsión del parénquima, reticular engrosamiento intersticial intralobular, bronquiectasias de tracción y bronquiolectasias, y, en las últimas etapas, los espacios aéreos de panal y quísticas ( Figura 84-13 ). Cuando reticulares anormalidades intersticiales están presentes en la TCAR, la regresión de la enfermedad rara vez, o nunca, se produce.

Figura 84-13 Esclerodermia relacionada con enfermedad pulmonar intersticial: de alta resolución de tomografía computarizada de tórax que muestra scan (A) pulmonar normal, (B) la inflamación alveolar activo ("vidrio esmerilado" opacidad), y ( C) en fase terminal enfermedad pulmonar con panal de abeja . D , Gross patología. E , Histología mostrando alveolitis fibrosante.

Los estudios patológicos en los pacientes con esclerodermia con enfermedad pulmonar preliminares han mostrado que la fibrosis pulmonar es precedida por la presencia de un infiltrado mixto inflamatoria intersticial se derrama en los espacios alveolares (alveolitis). Se ha supuesto que la medición de niveles anormales de células inflamatorias en el lavado broncoalveolar (BAL) habría permitido la identificación de pacientes con enfermedad pulmonar activa con riesgo de progresión y con beneficio potencial de la terapia inmunosupresora. Los datos publicados han demostrado que un recuento anormal de células BAL, en particular con el aumento de los granulocitos (neutrófilos y eosinófilos), se asocia con una enfermedad pulmonar más grave y la mortalidad en pacientes con esclerodermia ILD.

[71] Sin embargo, el valor de la

citología de BAL en la predicción de pulmón progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento no se ha confirmado de manera uniforme. Son pocos los estudios observacionales han indicado que la presencia de alveolitis granulocítica BAL se asoció con un deterioro significativo de las pruebas de función pulmonar con el tiempo en pacientes que no reciben terapia inmunosupresora.

[72] Por el contrario, otros

estudios no encontraron una clara asociación entre BAL anormalidades celulares y clínicos resultados.

[73] En la actualidad, la evidencia para recomendar el uso clínico rutinario de la citología BAL

para predecir los resultados en pacientes con esclerodermia y LDI es todavía insuficiente. La detección temprana y la intervención terapéutica del sistema siguen siendo esenciales en la prevención de la progresión de la enfermedad pulmonar. El tratamiento actual de la esclerodermia relacionada ILD es más a menudo dirigido contra la respuesta inmune y el proceso inflamatorio de mediación lesión pulmonar y fibrosis tisular. Un estudio aleatorizado controlado con placebo, comparando 1 año de ciclofosfamida oral versus placebo sugiere un beneficio modesto del fármaco activo (mejora de la CVF).

[66]Este beneficio se mantuvo a los 18 meses, pero se perdió por completo después '2 años de

seguimiento, lo que sugiere que un enfoque secuencial o inmunosupresora de mantenimiento puede estar indicada para mantener la respuesta clínica. Otros estudios sugieren beneficios usando ciclofosfamida intravenosa mensual seguida de azatioprina como tratamiento de mantenimiento. Varios estudios retrospectivos han mostrado pequeños beneficio moderado de micofenolato de mofetilo (MMF) con una mejora en la estabilización o de la función pulmonar, lo que sugiere que este fármaco puede llegar a ser un tratamiento seguro y eficaz en pacientes con esclerodermia, y una posible alternativa a la ciclofosfamida. Aunque se necesitan más estudios para confirmar los beneficios de la terapia inmunosupresora en la esclerodermia asociada a ILD, los nuevos medicamentos están bajo investigación, incluyendo inmunoterapias específicas y moléculas biológicas antifibróticos terapia (ver sección general). Protocolos inmunosupresores más agresivos, como el trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas, precedidos por los regímenes de acondicionamiento mieloablativo o immunoablative, están bajo investigación, pero su toxicidad del tratamiento sigue siendo una preocupación. Sigue siendo muy importante seguir una cuidadosa selección de los pacientes y para tratar sólo aquellos con evidencia de enfermedad pulmonar activa. De hecho, en la mayoría de los casos, ninguna o una mínima progresión a la enfermedad grave se ve a pesar de cierta evidencia de fibrosis pulmonar subyacente. Esto se hace mejor con estudios seriados y la evaluación cuidadosa de las pruebas de función pulmonar y la TACAR. El trasplante de pulmón es una opción en pacientes con EPI severa que no responde al tratamiento médico. Cuidadosamente seleccionados pacientes con esclerodermia sometidos a trasplante de pulmón tienen una morbilidad y mortalidad similares ya que los pacientes sometidos a trasplante pulmonar idiopática de la enfermedad.

[74] Un estudio retrospectivo de 47 pacientes con esclerodermia que se

sometieron a un trasplante de pulmón se ha encontrado que el 1 - y 3-años las tasas de supervivencia fueron del 68% y el 46 %, respectivamente. Hipertensión Pulmonar Enfermedad pulmonar vascular arterial es una manifestación común de la esclerodermia, cuando se asocia con hipertensión arterial pulmonar (HAP), representa un difícil desafío clínico con consecuencias potencialmente mortales. El proceso vascular pulmonar puede ser indolentes y permanecen clínicamente silente, o puede conducir a insuficiencia respiratoria secundaria a HAP grave e insuficiencia cardíaca asociada a la derecha. Los síntomas típicos asociados con manifiesta clínicamente HAP incluyen disnea de esfuerzo, fatiga y, con menor frecuencia, dolor torácico o síncope. El examen físico puede ser normal durante las primeras etapas de HAP, pero a medida que la enfermedad progresa, el destacado un soplo sistólico de regurgitación tricúspide, un componente fuerte pulmonar, la S2, un galope S3 y signos de insuficiencia cardíaca derecha (lado derecho paraesternal tirón, y el pulso venoso yugular elevada,

hepatomegalia, signos de sobrecarga de líquidos con edema periférico) se ven. Posteriormente en la enfermedad, los pacientes se presenta disnea con poca actividad, tienen una taquicardia en reposo, y puede aparecer cianótica. Síncope o muerte súbita puede ocurrir debido a una insuficiencia cardíaca congestiva y la hipoxia. HAP suele ser una complicación tardía de la esclerodermia, generalmente se manifiesta después de 10 años desde la aparición de la enfermedad, particularmente en pacientes con afectación cutánea limitada. Teniendo en cuenta las consecuencias potencialmente devastadoras de la PAH, el diagnóstico precoz es muy importante. Examen cama simple no es muy sensible, especialmente durante las primeras etapas, por lo que se recomienda para examinar a todos los pacientes con esclerodermia pruebas objetivas, tales como electrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECHO), y las pruebas de función pulmonar ( Figura 84-14 ). El ECG puede ser normal, pero a medida que la enfermedad progresa, los signos de tensión cardíaca derecha con hipertrofia ventricular derecha y desviación del eje a la derecha se puede observar. Detección por ECHO de aumento de la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) es útil, pero los valores deben ser confirmadas por el cateterismo cardíaco derecho (RHC), dada la posibilidad de resultados falsos positivos o falsos negativos. Cuando el ECHO estima una PSVD mayor que 45 mm Hg, aproximadamente el 95% del tiempo, esto será confirmado por RHC.

[75] Algunos utilizan

el gradiente tricúspide (TG) como una medida de la presión arterial pulmonar. Cribado no invasivo adicional incluye las pruebas de función pulmonar. Una baja capacidad de difusión (DLCO) sin evidencia de enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva (baja capacidad vital forzada, o FVC) sugiere un defecto en el intercambio gaseoso pulmonar secundaria a enfermedad vascular o HAP. DLCO puede disminuir progresivamente durante años antes del diagnóstico de HAP se ha establecido.

[76] El aumento de suero

N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) puede indicar la presencia de HAP y la tensión del corazón derecho, incluso cuando los niveles son moderadamente elevados ( > 395 pg / ml).

[77] El diagnóstico de HAP deben ser confirmados por RHC, que proporciona una medición directa de

la hemodinámica pulmonar. HAP se define como descansando presión arterial pulmonar media igual o mayor que 25 mm Hg, con normal presión capilar pulmonar en cuña igual o inferior a 15 mm Hg. Además de confirmar anormales valores hemodinámicos, la RHC puede ayudar a diferenciar lo verdadero de PAH hipertensión venosa pulmonar secundaria a insuficiencia cardíaca izquierda o enfermedad oclusiva pulmonar. La prueba de caminata de 6 minutos puede proporcionar información de referencia funcional, pero no se puede evaluar con precisión la gravedad de la HAP. Debido a que en los pacientes con esclerodermia, los parámetros hemodinámicos basales no se correlacionan bien con el curso clínico de la HAP, la nueva prueba cardiopulmonar dinámico como ECHO de estrés con ejercicio y ejercicio durante RHC se han introducido, pero su papel en el diagnóstico o seguimiento de PAH todavía no se ha establecido plenamente .

Figura 84-14 Aproximación a la esclerodermia asociada a la hipertensión arterial pulmonar

(HAP). Este método se recomienda para todos los pacientes con esclerodermia con la nueva aparición de la enfermedad o especialmente enfermedad de larga data con esclerodermia limitada. IC, índice cardíaco, EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; DLCO, la capacidad de difusión, ECHO, ecocardiografía, ERA, antagonista del receptor de endotelina; eRVSP, que se estima la presión sistólica del ventrículo derecho; FVC, la capacidad vital forzada, enfermedad ILD, pulmonar intersticial, IV, intravenoso , PA, presión sistólica de la arteria pulmonar; PAP, la presión de la arteria pulmonar; PCW, presión de enclavamiento capilar; PDE5I, inhibidor de la fosfodiesterasa-5, PVR, la resistencia vascular pulmonar, SC, subcutánea; TLC, la capacidad pulmonar total en las pruebas de función pulmonar. La clase funcional: World Health Organization (WHO) la clasificación funcional de la gravedad de la enfermedad en la HAP según el nivel de función y los síntomas asociados. El aumento de la clase funcional OMS refleja síntomas más severos y una mayor restricción de la actividad.

Con base en la definición y las herramientas utilizadas para obtener mediciones, la prevalencia de HAP en la esclerodermia se ha comunicado con la variabilidad. Uso de ECHO como una herramienta de diagnóstico, la prevalencia de HAP se ha estimado en entre 30% y 50% de todos los pacientes estudiados, y las investigaciones utilizando confirmatoria RHC han detectado una prevalencia de 8% a 12%.

[78,79] Clínicamente, la esclerodermia relacionada con la enfermedad vascular pulmonar puede

presentar en tres formas diferentes. En algunos pacientes, se manifiesta y progresa PAH aislado como severa en ausencia de otra enfermedad pulmonar significativa. En otros, puede estar asociada con fibrosis pulmonar leve o grave que se cree que conducir la enfermedad vascular y PAH por causa hipoxia crónica junto con la destrucción del parénquima pulmonar y de la vasculatura subyacente. Asociación de EPID y HAP por lo general implica un peor pronóstico. En un tercer grupo de pacientes, la enfermedad vascular pulmonar presenta con disnea de esfuerzo, disminución aislada de la DLCO con ningún signo significativo de ILD (es decir, bajos volúmenes pulmonares), y un eco normal de reposo y / o RHC. Estos pacientes se considera que tienen la enfermedad microvascular pulmonar y pueden estar en alto riesgo de desarrollar HAP manifiesta. Aumento del riesgo de desarrollar HAP se ha asociado con la enfermedad cutánea limitada, tardía edad de inicio de síntomas de la esclerodermia, la presencia de telangiectasias numerosas DLCO baja, y la presencia de anti-U3-RNP anticuerpos. Algunos estudios sugieren que la presencia de anticentrómero, anti-B23, y anti-β- 2 -glicoproteína I también aumenta el riesgo de PAH.

PAH tiene un impacto importante en la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes afectados. El curso natural de la enfermedad se caracteriza por la progresión del deterioro hemodinámico, dando lugar a insuficiencia cardíaca derecha y que conduce a un mal resultado. A pesar de la disponibilidad de nuevas terapias dirigidas, la mediana de supervivencia en los pacientes con esclerodermia con rangos de HAP entre 1 y 3 años.

[80,81] Un progresivo incremento rápido de la presión pulmonar es más probable que

ocurra en pacientes con enfermedad cutánea limitada y tardía de la inicio de la esclerodermia. [82]

Este curso más agresivo se asocia con una alta mortalidad. La supervivencia en los pacientes con HAP asociada a ILD es significativamente peor (supervivencia a 3 años, 46%) que en aquellos con HAP sola (supervivencia a 3 años, 64%).

[83] Esta diferencia se explica, posiblemente, por la presencia en la

esclerodermia de comorbilidades subyacentes, y en particular de cardiaca biventricular (miocardio) participación. Un aumento de 10 veces en los niveles de NT-proBNP se asocia con una mayor mortalidad.

[84,85] ECHO hallazgos pueden ayudar a predecir el pronóstico. Por ejemplo, el grado de

tricuspídeo sistólico del plano anular (TAPSE) refleja la función del ventrículo derecho. A TAPSE de menos de 1,8 cm se asocia con una menor supervivencia en los pacientes con HAP.

[86] Un estudio

reciente identificó que la resistencia vascular pulmonar, el índice de volumen sistólico, y la capacitancia arterial pulmonar se asociaron con la supervivencia.

[87] Esto sugiere que el derecho disfunción ventricular

se asocia con un peor resultado. El sexo masculino y mayor New York Heart clase funcional también tienen un impacto negativo pronóstico. Se sugiere que la supervivencia ha mejorado con los modos actuales de terapia. Una encuesta encontró que el 47% de 2-años de supervivencia en los controles históricos en comparación con el 71% entre los pacientes tratados con la terapia moderna.

[88]

Todos los pacientes con HAP se les anima a seguir un estilo de vida activo según la tolerancia. Programas de educación formal y el ejercicio pueden mejorar su calidad de vida. El tratamiento convencional incluye tratamiento con diuréticos (del asa y diuréticos ahorradores de potasio) y la terapia de oxígeno suplementario si es necesario. La anticoagulación se utiliza si no hay riesgo definido para el sangrado. Aunque los bloqueadores de canales de calcio pueden ayudar a los pacientes con evidencia de respuesta vasodilatadora aguda durante las pruebas de hemodinámica, este es un hallazgo poco común en la esclerodermia. En años recientes, un número de agentes dirigidos han hecho disponibles para el tratamiento de la HAP. Muchos ensayos clínicos de estos medicamentos en la hipertensión arterial pulmonar primaria han incluido aproximadamente el 20% de los pacientes con enfermedad del tejido conectivo, principalmente esclerodermia. Tratamientos específicos incluyen los derivados de prostaglandina (epoprostenol, treprostinil, beraprost, iloprost), antagonistas de los receptores de endotelina (bosentan, sitaxentan, ambrisentan) y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil). Estas intervenciones pueden mejorar la hemodinámica, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida. No existen pruebas de ensayos clínicos sugiere que cualquiera de estos agentes es superior a otro. La mayoría cree que la intervención temprana es muy importante, y que la terapia de combinación puede ser útil (ver Figura 84-14 ). Las decisiones relativas a los agentes preferidos para utilizar y la forma de entrega se basan en su mayoría en las preferencias personales y la situación clínica de cada paciente. Para los pacientes con enfermedad leve a moderada (clase funcional I o II), un agente oral única se inicia normalmente (es decir, sildenafil, bosentan, ambrisentan). Nuestra preferencia es el uso de sildenafil, dado su perfil de efecto secundario favorable. Los pacientes que presentan una enfermedad más grave (clase III o IV) y aquellos monoterapia no se tratan generalmente con prostaglandinas por vía intravenosa o por inhalación, solos o en combinación con uno o dos agentes orales. Sildenafil y bosentan se puede utilizar en combinación, incluso si surge la preocupación acerca de su interacción y hepatotoxicidad aumentada.

[89,90] pulmonar o el trasplante de corazón-pulmón para la

HAP sigue siendo el tratamiento de último recurso cuando el tratamiento médico fracasa. Los pacientes con esclerodermia que han sido cuidadosamente seleccionados para trasplante tienen un resultado que es similar a las otras causas de enfermedad pulmonar. PAH en la esclerodermia es una enfermedad progresiva para la que no hay tratamiento específico o una sola puede ser suficiente.Por lo tanto, el seguimiento longitudinal cuidadoso es importante. Prueba no invasiva con la evaluación clínica periódica con el tiempo de caminata de 6 minutos, repita las pruebas de función pulmonar y los estudios de ECHO son útiles. Cuando una decisión terapéutica importante que se necesita, tales como el cambio o la adición de una nueva terapia, una repetición RHC puede ser indicada. La mejora adicional en la supervivencia de los pacientes con esclerodermia con HAP puede resultar de futuras intervenciones terapéuticas dirigidas del proceso inflamatorio subyacente y la proliferación desregulada de mediación endotelial remodelado vascular pulmonar y el consiguiente fracaso del corazón derecho. La afección cardíaca

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad cardíaca en la esclerodermia son muy variables, que van desde la afectación cardíaca clínicamente silente a la insuficiencia cardiaca franca. La prevalencia de enfermedad cardiaca varía de 10% a más del 50%, dependiendo del método de diagnóstico utilizado, pero en general se tiende a ser subestimado. Los síntomas tales como disnea, dolor torácico o palpitaciones son comúnmente piensa que es secundaria a la afectación de los órganos más obvio, como los pulmones o el tracto gastrointestinal superior, y la contribución de las enfermedades del corazón a menudo no se aprecia hasta en etapas posteriores. La enfermedad cardíaca puede ocurrir en ambos subtipos difusos y limitados de la esclerodermia y puede manifestarse como un problema cardíaco primario o en asociación con el fracaso de otros órganos. Cuando sea clínicamente evidente, la

enfermedad cardíaca conlleva un mal pronóstico en general y predice la supervivencia más corta.

[91] Junto con fibrosis pulmonar y la hipertensión arterial pulmonar, enfermedades cardíacas cuentas

para la mayoría de las muertes en la esclerodermia. Un estudio encontró que el 25% de las muertes podrían estar directamente relacionados con las enfermedades del corazón (en su mayoría insuficiencia cardíaca y arritmias).

[16] En un meta-análisis, la afección cardíaca se asocia con una mayor mortalidad

(razón de riesgo, 2,8, 95% intervalo de confianza [IC], 2,1 a 3,8) después de los ajustes por edad y sexo.

[92] Un estudio que comparó 129 pacientes con esclerodermia con una fracción de eyección del

ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 55% con 256 pacientes con FEVI normal demostró que el sexo masculino, la edad , ulceraciones digitales, miositis, sin uso de bloqueadores de los canales de calcio fueron factores independientes asociados con la disfunción ventricular izquierda.

[93]

La enfermedad cardíaca en la esclerodermia puede ser caracterizado por la afectación del endocardio, miocardio, pericardio y, por separado o simultáneamente. Como consecuencia, derrame pericárdico, auricular y / o arritmias ventriculares, enfermedad de conducción, regurgitación valvular, isquemia de miocardio, hipertrofia de miocardio, insuficiencia cardíaca y se informe de todos. Pericarditis clínicamente manifiesta es poco común, pero derrame pericárdico asintomático y benigno hemodinámicamente son frecuentemente detectados por ECHO. En un estudio controlado, derrame pericárdico significativo se encontró en el 15% de los pacientes en comparación con el 4% de los controles.

[94] Los estudios

patológicos han demostrado que un cierto grado de afectación pericárdica es detectable en el 33% y el 77% de los pacientes con esclerodermia, generalmente con evidencia de una pericarditis fibrinosa con adhesiones y crónicas infiltrados de células inflamatorias.

[95] El compromiso hemodinámico secundario a

la fisiología de taponamiento es rara, pero puede requerir una intervención aguda con medicamentos anti-inflamatorios, pericardiocentesis, o la creación de una ventana pericárdica para la descompresión lenta. La presencia de un derrame pericárdico grande incluso si asintomática es un signo de mal pronóstico, especialmente si se asocia con HAP o enfermedad renal. Fibrosis miocárdica focal es el sello de participación establecido cardiaca primaria en SSc y por lo general no es secundario a la enfermedad aterosclerótica coronaria. De hecho, los estudios patológicos y una encuesta de angiografías coronarias han encontrado poca participación de las arterias coronarias en pacientes con esclerodermia.

[7,96] A diferencia de otras enfermedades reumáticas como la artritis

reumatoide o el lupus eritematoso sistémico, esclerodermia no muestra inequívocamente un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria independiente de los factores de riesgo habituales. Sin embargo, los síntomas típicos de pecho debe hacer uno considerar la aterosclerosis de los vasos coronarios u otro proceso. Dolor torácico atípico también puede ser causada por problemas músculo-esqueléticos, enfermedad de reflujo esofágico, o HAP que imitan la enfermedad cardíaca. Las lesiones fibróticas en el corazón de los pacientes con esclerodermia son irregulares, involucran el miocardio de ambos ventrículos, y por lo general se acompaña de evidencia de enfermedad microvascular con hipertrofia concéntrica íntima asocia con necrosis fibrinoide de las arterias coronarias intramurales y arteriolas.

[97] Esto se traduce en reduce la reserva de flujo coronario incluso con arterias coronarias

epicárdicas normales y en ausencia de disfunción cardíaca manifiesta clínicamente. [98]

El vasoespasmo y asociados defectos de perfusión miocárdica se demuestra que se producen en reposo, con el ejercicio, y después de la exposición al frío.

[99] Estos hallazgos sugieren que la fibrosis miocárdica puede estar

asociado con vasoespasmo reversible de la circulación coronaria microvascular, y que agentes vasodilatadores, tales como bloqueadores de los canales de calcio pueden tener la capacidad de mejorar el flujo coronario y prevenir la lesión cardíaca.

[100] Los pacientes con dolor torácico de tipo angina y puede

necesitar para someterse a estudios angiográficos porque los estudios nucleares de perfusión son probable que sea anormal como resultado de una enfermedad microvascular. El electrocardiograma (ECG) y monitoreo Holter a menudo se muestran algunos trastornos de la conducción cardíaca o arritmias asintomáticas, las cuales se cree que son consecuencias de la fibrosis miocárdica. Extrasístoles ventriculares son la anormalidad más común, pero la disfunción del nodo sinusal, en primer grado bloqueo cardíaco, arritmias supraventriculares (taquicardia supraventricular, fibrilación auricular) y arritmias ventriculares (taquicardia ventricular) también se observan. Bloqueo cardíaco completo es poco común. Esclerodermia relacionada con síncope es una manifestación de mal agüero de la fase final del HAP o una arritmia importante. Cuando se sospecha una arritmia, un estudio Holter debe ordenarse con prontitud. Una evaluación más extensa con estudios electrofisiológicos está indicada en casos graves, porque un marcapasos o tratamiento ablativo puede ayudar en la gestión de estas complicaciones que amenazan la vida. La ecocardiografía transtorácica (ETT) es un tipo ampliamente utilizado de pruebas cardiacas no invasivas, sino que representa una herramienta sensible para detectar la presencia de enfermedad cardíaca. TTE puede proporcionar estimaciones de elevada del ventrículo derecho (VD) y las presiones de la arteria pulmonar, así como la evidencia de disfunción cardiaca derecha como la dilatación auricular y ventricular septal o alteraciones de la contractilidad. Un deprimido ventricular izquierda (LV) contractilidad no se detecta con frecuencia en pacientes con esclerodermia con el uso de ETT convencional, pero alteraciones de la relajación se puede encontrar en hasta el 40% de los casos.

[101] disfunción diastólica

ventricular izquierda se detecta especialmente en pacientes con difusa esclerodermia, y puede ocurrir en ausencia de hipertensión arterial sistémica (independiente de la enfermedad renal) y en asociación con la enfermedad vascular pulmonar. Aunque TTE es muy útil en el seguimiento de anomalías cardíacas subyacentes más adelante en el proceso de la enfermedad, le falta un poco de sensibilidad en las fases preclínicas de la implicación del corazón. Nuevos métodos de diagnóstico tales como ecocardiografía

Doppler tisular (TDE), con o sin imágenes tensión, y la resonancia magnética (MRI) se han aplicado más recientemente para estudiar las enfermedades del miocardio en la esclerodermia, que muestra la capacidad de detectar anomalías antes de la ecocardiografía convencional y con mayor precisión.

[102103] prueba de esfuerzo provocativa durante la ecocardiografía se puede utilizar para detectar

disfunción diastólica subyacente y la hipertensión pulmonar no reconocidos previamente por estudios de descanso. Evaluación cardíaca que se ha mejorado la medición sistemática del péptido natriurético cerebral (BNP) o su pro-hormona N-terminal pro-BNP (NT-proBNP). Los niveles sanguíneos de NT-proBNP reflejan tanto RV y el volumen del VI o sobrecarga de presión.Puede ser una prueba útil y un marcador pronóstico para el seguimiento de la insuficiencia cardíaca derecha o izquierda en pacientes con esclerodermia.

[85104]

Los pacientes con inflamación cutánea difusa del músculo esquelético y la esclerodermia (polimiositis) son particularmente propensos a desarrollar cardiomiopatía severa y tienen un pronóstico particularmente pobre. Miocarditis aguda también puede ocurrir en asociación con la enfermedad inflamatoria muscular y puede presentarse como insuficiencia cardíaca repentina. Institución del sistema de tratamiento inmunosupresor está indicado en estos casos. Una biopsia endomiocárdica puede ser útil en la diferenciación de miocarditis abierta de la fibrosis de miocardio comúnmente presente en los pacientes con esclerodermia. La afectación renal

Puntos clave

La esclerodermia renal crisis (SRC) es una afección potencialmente mortal que ocurre en el 5% al 10% de los pacientes con esclerodermia. Los factores de riesgo para la enfermedad de la piel incluyen SRC temprano difuso, el uso de corticosteroides, y la presencia de anti-anticuerpos ARN polimerasa III. La intervención temprana farmacológico con convertidora de angiotensina inhibidores de la enzima es crucial para controlar y posiblemente revertir el proceso de la enfermedad.

La afectación renal en la esclerodermia clásicamente se caracteriza por la aparición brusca de la presión arterial muy alta (hipertensión maligna), la renina plasmática elevada, aumento de la creatinina sérica y el reflejo de la insuficiencia renal aguda, junto con un conjunto de síntomas y manifestaciones clínicas tales como dolores de cabeza, malestar general, retinopatía hipertensiva, encefalopatía, edema pulmonar, normalmente conocida como esclerodermia crisis renal (SRC). La enfermedad renal en la esclerodermia también puede ser asintomática, ya pesar de la alta prevalencia de las lesiones histopatológicas típicas renovasculares de vasculopatía esclerodermia, disfunción renal clínicamente importante, independiente de la esclerodermia crisis renal, es visto sólo en una minoría de pacientes.

[105] A pesar de SRC es la más

reconocida complicación renal, función renal anormal puede ser explicado por factores distintos de la esclerodermia enfermedad renal intrínseca, como los efectos secundarios de los medicamentos, condiciones de comorbilidad asociada, o corazón, gastrointestinales, o enfermedad pulmonar. Un estudio sugirió que la proteinuria leve inexplicable sin pérdida de la función renal o indicios de enfermedad glomerular es un signo común de enfermedad renal en la esclerodermia.

[106] Una enfermedad renal

inflamatoria superpuesta también puede ocurrir en la esclerodermia. Varios casos de pauciinmune glomerulonefritis necrotizante asociada con la mieloperoxidasa (MPO)-anticuerpos específicos frente al citoplasma de antineutrophilic (ANCA) han sido reportados en pacientes con esclerodermia con una presentación imitando SRC.

[107]

SRC debe ser considerado en pacientes con esclerodermia con elevación repentina y grave de la presión arterial, con o sin insuficiencia renal, en pacientes con insuficiencia renal repentina, con o sin hipertensión, y en pacientes con inicio súbito anemia hemolítica microangiopática, con o sin hipertensión o insuficiencia renal. Hipertensión maligna solo, sin signos de disfunción renal o anormalidades leves de orina es poco probable que sea debido a SRC. Esclerodermia crisis renal se produce en% 5% a 10 de los pacientes y principalmente en aquellos con esclerodermia difusa. Por lo general, se encuentra dentro de las primeras 2 a 4 años desde la aparición de la enfermedad. La duración media estimada de la esclerodermia en el momento del diagnóstico de SRC es de 8 meses.

[108109] Ocurrencia en la enfermedad más tarde es poco

común. [108]

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar SRC son los que tienen la esclerodermia cutánea difusa, sobre todo los que tienen la piel rápidamente progresiva enfermedad.SRC es una complicación poco frecuente en los pacientes con esclerodermia limitada (aproximadamente 1% a 2%). Los afroamericanos y los pacientes con enfermedad cutánea difusa que son tratados con una dosis alta de corticosteroides (> 40 mg / día de prednisona) o ciclosporina en dosis bajas tienen un riesgo mayor de desarrollar un SRC. Una dosis baja a largo plazo de prednisona puede ser también un factor de riesgo para SRC. Por esta razón, se recomienda evitar los corticosteroides o de utilizar dosis menores de 10 mg al día si es necesario. Crisis renal se asocia también con un ANA positivo (patrón moteado) anti-U3-RNP y por lo general no se observa en pacientes con anticuerpos anticentrómero. Los anticuerpos a la RNA polimerasa III se han encontrado en aproximadamente el 60% de los pacientes con SRC en una encuesta.

[108] Aunque para anti anticuerpos son frecuentes en los pacientes con enfermedad cutánea

difusa, no hay asociación entre su presencia y SRC ha sido reportado.Hipertensión no maligno, análisis de orina anormal, y aumentos aislados de la actividad de la renina plasmática no son predictores de un SRC.

[110]

Los pacientes que experimentan SRC presente con signos típicos de la hipertensión maligna, incluyendo dolor de cabeza, visión alterada, signos de insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar florida, confusión, o signos neurológicos secundarios a la encefalopatía hipertensiva en el contexto de una presión arterial anormalmente alta, por lo general por encima de 150 / 90 mm Hg. Encefalopatía hipertensiva se caracteriza por un inicio agudo o subagudo de letargo, fatiga, confusión, dolores de cabeza, trastornos visuales (incluyendo ceguera por retinopatía hipertensiva), convulsiones o hemorragia cerebral. En aproximadamente el 10% de los casos, se produce SRC con presión arterial normal. Nueva aparición anemia, derrame pericárdico asintomático y la enfermedad cardiaca puede preceder a un SRC. Las pruebas de laboratorio pueden mostrar en el inicio de creatinina normal o alta, modesta proteinuria ausente, y / o hematuria microscópica. La insuficiencia renal por lo general no es el problema que se presenta en un SRC, sino más bien es una complicación tardía de la enfermedad no tratada. Sin embargo, un rápido aumento en la creatinina sérica puede ocurrir durante varios días con una bastante benignos análisis de orina, menos de 2 g de la excreción de proteínas en 24 horas y una hematuria leve con algunos cilindros granulares. Una anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia puede acompañar o preceder un SRC y puede ser el único hallazgo en un paciente normotensos. Esta presentación con SRC normotensos por lo general implica un peor pronóstico. Distinguir SRC asociado a microangiopatía trombótica de la púrpura trombótica trombocitopénica idiopática puede ser difícil, pero es importante porque los tratamientos son diferentes. Ensayos precisos para ADAMTS (a disintegrin y metaloproteinasas [la familia ADAM] con trombospondina-1 dominios) -13 actividad puede ser útil, ya que su nivel debe ser normal en la esclerodermia. Peor evolución es más frecuente entre los hombres y entre los pacientes con creatinina mayor de 3 mg / dl (265 mmol / L). Aproximadamente dos tercios de los pacientes con SRC requerirá apoyo con diálisis renal, pero alrededor de la mitad se recupera la función y ser capaz de interrumpir la terapia, generalmente dentro de varias semanas, más antes de 6 meses.

[108] Sin embargo, los casos de

recuperación de hasta 24 meses de soporte diálisis se ha informado, distinguiendo SRC de otras causas de insuficiencia renal. La crisis renal realmente imita hipertensión maligna con insuficiencia renal rápidamente progresiva secundaria a la enfermedad microvascular, vasoespasmo e isquemia tisular. La lesión característica de la enfermedad vascular como la hiperplasia intimal o estrechamiento luminal relativo, en particular las arterias arqueadas renal se detecta incluso en pacientes sin SRC. Aunque la patología renal está bien descrito, la patogénesis de la crisis renal sigue siendo poco conocida. Se supone que la enfermedad renal intrínseca recipiente se complica por un vasoespasmo intensa activación altos niveles de renina en plasma, lo que resulta en hipertensión maligna. Antes del descubrimiento de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), crisis hipertensiva renal tenía casi uniformemente un desenlace fatal. En contraste, los pacientes tratados con inhibidores de la ECA tiene un buen pronóstico 60% del tiempo, y la muerte o el final enfermedad renal en etapa ahora es mucho menos común. La tasa de mortalidad a 1 año asociado con SRC ha disminuido del 76% a menos del 15%. Sin embargo, a pesar del tratamiento antihipertensivo agresivo, la supervivencia a 5 años de los pacientes con SRC sigue siendo sólo el 65%. Aunque los inhibidores de la ECA son estándar en la terapia de SRC, no queda claro si otras drogas relacionadas tales como bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) puede ser eficaz en el tratamiento o prevención de una crisis. La endotelina y otros mediadores de la enfermedad vascular están implicados en la patogénesis de la SRC, por lo que la interferencia con la función de endotelina por un inhibidor específico pueden ofrecer un nuevo enfoque terapéutico. Una prostaglandina vasodilatadora (prostaciclina) también puede proporcionar un control rápido de la presión arterial al tiempo que mejora el flujo sanguíneo renal. El resultado global de la SRC sigue siendo insatisfactorio en términos de evolución de la enfermedad aguda, la morbilidad y la necesidad de un trasplante renal o apoyo a largo plazo con la diálisis renal. Los datos sugieren que el uso de un inhibidor de la ECA antes de una crisis no impide que un SRC.

[108]

Cualquier nuevo desarrollo hipertensión en un paciente esclerodermia deben evaluarse urgentemente porque la clave para una terapia exitosa es la detección temprana y la intervención rápida ( Figura 84-15 ). Los pacientes con SRC deben ser hospitalizados y de inmediato comenzó a un inhibidor de la ECA. Captopril, un inhibidor de la ECA de acción rápida, se debe comenzar, para permitir el aumento de dosis hasta que la presión arterial sistólica se ha reducido en 20 mm Hg/24 hr evitando al mismo tiempo la hipotensión. El tratamiento continúa con un inhibidor de la ECA, incluso si la creatinina sigue en aumento. Cuando las dosis completas de un inhibidor de la ECA no está controlando la presión arterial, otros medicamentos antihipertensivos pueden ser agregados, incluyendo bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la endotelina y la prostaciclina o un ARB (que se infunde). Algunos pacientes continúan teniendo una insuficiencia renal progresiva a pesar de lograr el control de la presión arterial.Otras causas de enfermedad renal siempre es necesario considerar, especialmente en pacientes con esclerodermia limitada, y en aquellos con un alto nivel de proteinuria o análisis de orina anormal, tales como cilindros de glóbulos rojos. La biopsia renal se debe hacer para confirmar el diagnóstico y para comprender mejor el pronóstico mediante la determinación del grado de daño renal. Detección de biopsia renal de otras formas de inflamación glomerular es importante ya que determinará un enfoque diferente tratamiento específico.

Figura 84-15 Gestión de crisis renal esclerodermia. IECA, inhibidores de la enzima convertidora

de inhibidor; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina, BP, la presión arterial, BCC, bloqueador del canal de calcio, ETA, antagonista del receptor de endotelina, IV, intravenosa, SRC, esclerodermia crisis renal.

Trasplante renal ha realizado con éxito en pacientes con esclerodermia, proporcionando un beneficio de supervivencia global más de diálisis a largo plazo. La supervivencia del aloinjerto renal en 3 años es de aproximadamente 60%, que es comparable con la tasa observada en el lupus eritematoso sistémico. No se recomienda para perseguir trasplante renal hasta que es evidente que la recuperación no se producirá espontáneamente. Esto puede ser determinado, en parte, mediante la evaluación del grado de daño en la biopsia renal y esperando por lo menos 6 meses (algunos sugieren 2 años) después de la recuperación de la crisis aguda. La recurrencia de SRC es raro (5%) después del trasplante renal. Participación Musculoesqueléticas

Los síntomas musculoesqueléticos son casi siempre presente en la esclerodermia, por lo general son de origen multifactorial, y con frecuencia son los primeros síntomas de la enfermedad. Los síntomas más comunes son dolor inespecífico, rigidez y malestar difuso muscular que imita al síndrome gripal. Deterioro de la función de la mano, que se caracteriza por la movilidad de la mano disminuido, destreza reducida, y la fuerza de agarre disminuyó, en particular, es una importante fuente de dificultad para realizar actividades de la vida diaria. El grado y el tipo de enfermedad musculoesquelética variar mucho y son influenciados por la duración de la enfermedad, el nivel de actividad global de la enfermedad, y el subtipo de afectación de la piel. Por ejemplo, en la esclerodermia difusa temprana, el dolor es a menudo muy extendido en las áreas de inflamación de la piel y fibrosis avance que pueden implicar estructuras articulares, tendones, tejido subcutáneo y músculo subyacente. En la enfermedad difusa etapas posteriores, contracturas articulares, atrofia muscular se asocia a menudo con dolor y pérdida de función, causando discapacidad significativa. En pacientes con esclerodermia limitada, los dedos hinchados y la pérdida de función de la mano y agarre pueden ser los únicos síntomas musculoesqueléticos en todo el curso de la enfermedad. Aunque la evidencia histológica sugiere que se produce sinovitis, artralgias, dolor y rigidez sin signos de artritis franca constituyen el cuadro clínico habitual. Sin embargo, la superposición de síndromes como la poliartritis reumatoide, o enfermedad muscular inflamatoria puede dominar el cuadro clínico en un paciente individual. En la fase edematosa temprana de la esclerodermia difusa, a menudo los pacientes son diagnosticados con un síndrome del túnel carpiano debido a la hinchazón y la inflamación de los tejidos blandos en la mano y la muñeca. Artritis erosiva con estrechamiento del espacio articular se puede ver, pero la hinchazón de tejidos blandos, osteopenia periarticular y contracturas de la articulación son más comunes. Resorción ósea distal, osteolisis, y calcinosis periarticular se encuentran en los dedos de los pacientes con etapas posteriores esclerodermia difusa. Las contracturas de la interfalángica proximal (IFP) y las articulaciones metacarpofalángicas (MCF) son los más comunes, y rara vez de la interfalángica distal (IFD). Los pacientes con enfermedad cutánea difusa desarrollar contracturas de las articulaciones grandes, como las muñecas, codos, hombros, caderas, rodillas y tobillos. Estas contracturas son el sello de la esclerodermia severa y están asociados con la fibrosis y anquilosis de la articulación, como resultado de la enfermedad en la piel que la recubre, fascia, cápsula articular y los tendones. Masajes de fricción del tendón se puede sentir como una crepitación gruesa sobre las juntas o sobre el antebrazo o la pierna con el movimiento articular adyacente. Estos masajes se cree que es secundaria a la tenosinovitis de bajo grado, edema local y fibrosis de la vaina del tendón, fascia y estructuras comunes. Masajes de fricción se ven sobre todo en pacientes con enfermedad cutánea difusa, cuando están presentes, son un indicador de un mal pronóstico global. Se encuentran en aproximadamente 15% a 30% de los pacientes y son más comunes en los pacientes con enfermedad cutánea difusa y en pacientes con antitoposiomerase, la polimerasa de ARN anti-, o anticuerpos anti-U3-RNP.

[111]

La prevalencia de síntomas de inflamación de las articulaciones en la esclerodermia se estima en estudios de observación relativamente pequeñas para ser alrededor de dos tercios de los pacientes.

[112.113] Un estudio multicéntrico grande reportado las frecuencias de sinovitis, roces de fricción

del tendón, y contracturas articulares a ser 16%, 11% y 31%, respectivamente. [114]

sinovitis, masajes de fricción del tendón y contracturas articulares son más probables de ocurrir juntos y son más frecuentes en los pacientes con el subconjunto cutánea difusa. Estas manifestaciones también tienden a estar asociados con vascular severa, muscular, renal y afectación pulmonar intersticial. La sinovitis, contracturas articulares, tendones y masajes de fricción están asociados con una enfermedad más grave y con la inflamación sistémica. Artritis erosiva se asocia comúnmente con calcinosis periarticular ( Figura 84-16A ) y se puede ver con la pérdida ósea significativa o la osteolisis. Un estudio radiológico de 120 pacientes encontró anormalidades tales como la erosión (21%), estrechamiento del espacio articular (28%), artritis (que se define por la erosión concomitante y estrechamiento del espacio articular) (18%), desmineralización radiológica (23%), osteolisis acro-( 22%), contractura en flexión (27%), y calcinosis (23%).

[114] Los estudios radiológicos

mediante ecografía y resonancia magnética confirman que la participación de la mano es impresionante, con articular, el hueso y los cambios de tejidos blandos.

[115,116] La reabsorción distal de falanges se

asoció significativamente con úlceras digitales y calcificación extra-articular, contractura en flexión se asoció con la forma cutánea difusa y con Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ) las puntuaciones de discapacidad.

[117] calcinosis es más frecuente en pacientes con úlceras digitales, pero fue igualmente

observado en pacientes con el subtipo cutánea difusa o limitada. Calcinosis se ve a menudo en el tejido subcutáneo en áreas de trauma, tales como las superficies de extensión de los antebrazos, los codos o

las rótulas. A diferencia de la calcinosis más difuso visto en pacientes con miositis, depósitos de calcio en la esclerodermia tienden a encontrarse en grupos alrededor de las articulaciones y los sitios de trauma. Estos depósitos pueden restringir movimiento de la articulación y puede ser asociado con la inflamación aguda similar a una artritis gotosa, o los depósitos se pueden romper a través de la piel, llorando un espesor de material blanco. Una vez que la piel está rota, infección secundaria puede ocurrir.

Figura 84-16 A , las manos de un paciente con esclerodermia que muestra la reabsorción de las falanges distales correspondiente a la evidencia radiográfica de ( B y C ) acro-osteolisis,

calcinosis, y erosiones articulares.

Poliartritis erosiva, la artritis reumatoide aparentemente específico para la esclerodermia, o seropositivo puede ocurrir en pacientes con enfermedad de la piel limitada o difusa. Sin embargo, la prevalencia de la esclerodermia con solapamiento con artritis reumatoide es inusual (1% a 2%) con una incidencia estimada de 5%.

[114.118.119] Esto se confirma por la baja frecuencia de anticuerpos de la proteína citrulinados

anticíclicas encontrados en pacientes con esclerodermia y artritis. Cuando una artritis inflamatoria está presente, los medicamentos tradicionales utilizados en la artritis reumatoide puede ser útil. Una serie de casos demostraron que el factor de necrosis tumoral (TNF) etanercept inhibidor parecía ser eficaz en la mejora de la enfermedad inflamatoria articular activo en un subconjunto de pacientes con esclerodermia, y en general era segura y bien tolerada. Una sensación de debilidad en los músculos de las manos, los brazos y las piernas es muy común (80%) y puede ser sutil o profundo. Un estudio encontró debilidad mensurable en el 30% de los pacientes con más proximal que distal fuerza comprometida.Miopatía en un individuo esclerodermia es a menudo multifactorial, pero los pacientes con miopatía están en mayor riesgo de mala evolución y una disminución de la supervivencia.

[120] La debilidad es a menudo causada por la atrofia muscular secundaria a la falta de

flexibilidad debido a la enfermedad de las articulaciones y la piel fibrótica con falta de movilidad habitual y el ejercicio. También puede ocurrir debido a la desnutrición resultante de enfermedad intestinal esclerodermia. Debilidad muscular en la esclerodermia puede ser secundaria a una enfermedad muscular directa. En la esclerodermia difusa, la fibrosis puede extenderse en el músculo estriado, provocando atrofia muscular y debilidad clínica. Esto ha sido llamado una miopatía fibrosante. Se presenta en el

contexto de una enfermedad grave cutánea difusa con contracturas de las articulaciones y la elevación leve de la creatina fosfoquinasa (CPK). La electromiografía (EMG) demuestra miopatía nonirritable y biopsia muscular muestra poca inflamación, fibrosis y atrofia muscular de tipo 2. La miopatía fibrosante no responde a los tradicionales medicamentos anti-inflamatorios, incluyendo los corticosteroides. Este tipo de enfermedad muscular está asociada con cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, arritmia y que puede ser grave e irreversible.

[120]

Aproximadamente el 5% al 10% de los pacientes con esclerodermia tienen una enfermedad muscular inflamatoria que puede seguir el mismo curso que polimiositis y otras formas de miopatía inflamatoria idiopática. Los pacientes se presentan con debilidad muscular proximal rápido asocia a una elevada CPK. EMG muestra miopatía irritable, y la biopsia muscular es típico de una miositis inflamatoria. En algunos casos severos con polimiositis, la miocarditis puede ocurrir con insuficiencia cardíaca. Los altos niveles de anti-PM/Scl-100 anticuerpos se encuentran en aproximadamente el 4% de los pacientes con esclerosis sistémica y los pacientes a menudo se presentan con enfermedad muscular inflamatoria aguda. Los pacientes con debilidad muscular debe ser evaluada para buscar causas subyacentes, con el uso de medidas de laboratorio de enzimas musculares, estudios electromiográficos, resonancia magnética y biopsia muscular. Estos estudios ayudarán a diferenciar las formas inflamatorias musculares forman otras enfermedades de miopatía. Participación endocrino

Disfunción endocrina puede complicar el curso y el tratamiento de los pacientes con esclerodermia. El problema endocrino más común asociada con esclerodermia es la enfermedad de la tiroides, y la frecuencia de otras endocrinopatías es similar a la de la población general. La enfermedad de tiroides se informó en el 10% y el 15% de los pacientes con esclerodermia.

[121,122] En un estudio de casos y

controles encontró unos 10 a 14 veces más de riesgo de hipotiroidismo en la esclerodermia. [123]

La evidencia de fibrosis, tanto de la tiroides y el daño autoinmune existe . Los pacientes con las características del síndrome CREST (calcinosis subcutánea, fenómeno de Raynaud, hipomotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias) son más propensas a tener hipotiroidismo que aquellos con enfermedad cutánea difusa. Una base autoinmune para la enfermedad de la tiroides es sugerido por una serie, que se ha encontrado la tiroiditis de Hashimoto en 6% y la enfermedad de Graves en 3% de los pacientes.

[124] Un estudio de 719 pacientes con esclerodermia encontró que 273 (38%) tenían por lo

menos un otro condición autoinmune, la enfermedad más frecuente fue tiroidea autoinmune.

[125] Autoanticuerpos tiroideos se encuentran comúnmente en los pacientes con

esclerodermia con hipotiroidismo. Además, la asociación de síndrome de CREST con hipotiroidismo autoinmune y cirrosis biliar primaria se ha informado, lo que sugiere múltiples objetivos autoinmunes en estos pacientes. La enfermedad de tiroides puede no ser reconocida en los pacientes con enfermedad subclínica o con síntomas asociados con la enfermedad multisistémica crónica. Se recomienda que la

función tiroidea deben ser controlados periódicamente, especialmente en pacientes con esclerodermia limitada con el síndrome de CREST y en aquellos con enfermedad de larga evolución. Otras manifestaciones asociadas

Hay que reconocer que en los pacientes que tienen complicaciones esclerodermia, varias son menos frecuentes ya menudo olvidado de esta enfermedad pueden requerir atención. El conocimiento de estos problemas asociados pueden mejorar la calidad de vida y prevenir la angustia indebida. La enfermedad ósea puede producirse por una variedad de razones. La mayoría de los pacientes con esclerodermia son mujeres que están cerca de o en la menopausia, y por lo tanto están en riesgo de osteoporosis y sus complicaciones. Este riesgo se incrementa en la naturaleza inflamatoria crónica de la enfermedad, el desuso, y varios medicamentos usados comúnmente. La malabsorción y la falta de exposición al sol puede causar deficiencia de vitamina D, y la disfunción intestinal puede limitar la ingesta de calcio. Necrosis avascular de los huesos del carpo de la muñeca se informa y se cree que es secundaria a la esclerodermia enfermedad vascular periférica. En la resorción Además, osteolisis u ósea de las extremidades o mechones de los dedos, falanges medias, distal del radio, cúbito y huesos (con menos frecuencia, la clavícula distal, las costillas, la mandíbula y dedos distales) puede ocurrir ( Figura 84-16B y C ). Acro-osteolisis es bastante común, se presenta con un acortamiento del dedo o el dolor de la yema del dedo. La osteolisis se piensa que es una manifestación de la enfermedad vascular periférica y el flujo de sangre pobre nutrición en los huesos afectados. Las complicaciones neurológicas pueden ser un problema no reconocido significativo. El sistema nervioso central es generalmente ahorrado en la esclerodermia, pero neuralgia del trigémino unilateral o bilateral se sabe que ocurre en un subconjunto de pacientes. La neuropatía periférica se produce en un porcentaje mayor de pacientes que lo esperado debido a múltiples causas, incluyendo la deficiencia nutricional de enfermedad gastrointestinal, neuropatía por atrapamiento, vasculitis, o vasculopatía de pequeños vasos típicos de la enfermedad vascular esclerodermia. El síndrome del túnel carpiano puede complicar la esclerodermia difusa y puede ocurrir en pacientes con enfermedad inflamatoria de las articulaciones asociado. La debilidad muscular es muy común, y la presencia de una miopatía se asocia con un mal pronóstico. Múltiples factores, incluyendo polimiositis inflamatoria, atrofia por desuso, la malnutrición, los medicamentos y una miopatía fibrosante asociada a enfermedad difusa piel esclerodermia, pueden causar la disfunción muscular. La hepatitis autoinmune y cirrosis biliar se presentan en pacientes con el síndrome de CREST. Se recomienda que todos los pacientes con esclerodermia ser examinados para la enfermedad asociada hepática autoinmune mediada, ya que generalmente responde a la terapia inmunosupresora. Ojos secos (queratoconjuntivitis seca) y / o membranas mucosas (xerostomía) ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes. Los ojos secos pueden ocurrir como resultado de la grave fibrosis periorbitaria facial piel inhibiendo el cierre completo de los párpados. Tópicos lágrimas artificiales deben ser utilizados con frecuencia en estos casos. Cambios faciales alterar la apertura oral y disminuir la flexibilidad facial. Las líneas verticales alrededor de los labios y el adelgazamiento de los labios, junto con pinzamiento de la nariz afectar la autoestima, sobre todo en las mujeres más jóvenes. Una abertura disminuyó oral previene fácil higiene oral diaria y procedimientos dentales. El aflojamiento de los dientes se produce debido a la pérdida de ligamento periodontal normal fijar el diente al hueso alveolar. Disminución de la saliva y dificultad para realizar la higiene dental habitual puede conducir a la enfermedad periodontal significativa. El tratamiento de las manifestaciones orales requiere la pronta remisión para la atención dental con experiencia y una limpieza frecuente con el tratamiento con fluoruro. Pilocarpina y cevimelina son agonistas para los receptores colinérgicos muscarínicos que pueden aumentar la saliva y mejorar los síntomas de la xerostomía. La mayoría de los datos sugieren fertilidad normal en la esclerodermia, pero durante el embarazo, el riesgo de hipertensión, crisis esclerodermia renal, o la pérdida prematura fetal aumenta. El desempeño sexual es a menudo afectada, particularmente en mujeres con enfermedad difusa. Disminución de la satisfacción sexual está asociado con las articulaciones rígidas y dolorosas sequedad de las membranas vaginales y fatiga general. La disfunción eréctil y la impotencia asociada en pacientes varones con esclerodermia se han reportado en más del 80% de los hombres con la esclerodermia. Esto resulta de fibrosis local del músculo liso corporal y la enfermedad microvascular esclerodermia. Psicógena y la medicación inducida por disfunción sexual debe ser considerado. Son diversas las causas de las lesiones de las extremidades inferiores pueden ocurrir, incluyendo fibrosis de la piel, dermatitis por estasis, lipodermatoesclerosis, paniculitis, calcinosis subcutánea, y úlceras en las piernas. Úlceras en las piernas puede resultar de la descomposición de la piel atrófica traumática fibrótico, úlceras isquémicas secundarias a la enfermedad vascular esclerodermia, vasculitis, y eventos vasculares oclusivos como resultado de un estado de hipercoagulabilidad asociado. Vasculopatía livedoide es una complicación poco frecuente que causa úlceras en la piel en la pierna y el pie como consecuencia de la vasculitis de pequeños vasos o trombosis de pequeño vaso.

Aspectos Psicosociales

La esclerodermia es una enfermedad que puede alterar prácticamente todos los aspectos de la vida del paciente. Aunque la esclerodermia es a menudo leve en su expresión, el paciente se enfrenta ahora a una crisis vital y debe hacer frente a una rara enfermedad crónica que es complejo y no se entiende completamente por la comunidad médica. Los pacientes aprenden que la esclerodermia es una enfermedad potencialmente mortal que altera la capacidad física y pueden ser deformantes. En el inicio de la enfermedad, los pacientes son a menudo confusos, ansiosos y asustados. El miedo y la incomprensión convertido en una importante fuente de angustia. Los estudios sobre el ajuste psicosocial apoyan la conclusión de que una proporción importante de los pacientes con esclerodermia tienen dificultades para adaptarse a la enfermedad y se han reducido de calidad de vida. Aunque poca evidencia sugiere que la esclerodermia afecta directamente el sistema nervioso central con una causa directa orgánico de alteración del estado mental, una compleja variedad de medicamentos utilizados para tratar la enfermedad y sus complicaciones pueden tener alguna influencia en el estado de ánimo y sensación de bienestar. Aspectos psicosociales de la enfermedad no parecen estar constantemente influenciada por la edad, el género, la etnia, la educación, o estado civil. Sin embargo, algunos datos sugieren que ser discapacitado con ingresos bajos financiera conduce a una mayor angustia psicológica. La evidencia sugiere que la depresión en pacientes con esclerodermia es común y se relaciona más con la personalidad del paciente, el grado de dolor, y el nivel de apoyo social que a la gravedad de la enfermedad real. Enfermedades relacionadas con la discapacidad, medida por el Índice de Evaluación de la Salud Discapacidad Questionnaire (HAQ-DI), es un predictor más importante de los problemas de adaptación que son síntomas de enfermedades relacionadas con la gravedad. El dolor y la fatiga son comunes en la esclerodermia. Junto con los síntomas depresivos, que son los determinantes más importantes de funcionamiento físico y social-ajuste dos componentes importantes de la salud relacionados con la calidad de vida en pacientes con subtipos de la enfermedad limitada y difusa. Los rasgos de personalidad influyen en el grado de ajuste psicológico. Los pacientes con esclerodermia que se describen como ansioso, preocupado, tenso o orientado a los detalles son más propensas a la depresión que los pacientes que se describen como agradable o extrovertido y abierto. Enfermedades imprevisibilidad y falta de causa mayor control angustia. Mayor percepción de incertidumbre está relacionada con una mala adaptación. Por lo tanto, el aumento de la comprensión del paciente de la enfermedad y expectativas a través de la educación puede reducir la incertidumbre y mejorar la calidad de vida. Insatisfacción de la imagen corporal es una preocupación importante. Los pacientes que están afligidos por enfermedades relacionadas con los cambios en las partes visibles de su cuerpo, especialmente de los dedos y las manos. Un estudio encontró que los cambios ajustados de piel y faciales no eran tan angustiosa como deformidad de la mano con los dedos las contracciones y la disfunción mano. La función sexual se ve afectada tanto en hombres y mujeres con esclerodermia. Una proporción significativa de la disfunción eréctil hombres experiencia. Las mujeres con esclerodermia, particularmente aquellos con enfermedad cutánea difusa, tienen altos niveles de deterioro sexual en comparación con las mujeres con otras enfermedades crónicas para las que la función sexual ha recibido mayor atención. Ambos pueden tener una disminución del deseo sexual durante el curso de la enfermedad. El impacto de la función sexual en la calidad de vida no está bien estudiada, pero existe un problema y debe abordarse adecuadamente en el marco de la atención integral. Los factores psicológicos con relevancia demostrada a la esclerodermia incluyen el dolor, la depresión y la angustia sobre la desfiguración, la función física y función social. Aunque estas dimensiones de calidad de vida están relacionadas entre sí, el dolor, la depresión y la angustia sobre desfiguración son comunes y pueden responder a la intervención psicológica. Esto comienza con la provisión de apoyo compasivo más allá de sólo los medicamentos pedidos. Es importante pasar tiempo en un ambiente cómodo educar a los pacientes acerca de la esclerodermia, proporcionando una comprensión clara del grado de su enfermedad y que se les explique lo que debe hacer y qué se puede hacer para el alivio. Tener una idea de apoyo social y circunstancias de la vida, incluyendo problemas financieros, ambiente de trabajo y la estructura familiar, ofrece un marco para ayudar a disminuir el peligro externo. Por ejemplo, en una conferencia celebrada familia de explicar la realidad de la situación de salud o las necesidades del paciente puede reducir la tensión en casa y puede aclarar la capacidad del paciente en su rol familiar. Un ajuste en el entorno de trabajo (por ejemplo, el permiso para un calentador de espacio) puede hacer la diferencia. Claramente, el apoyo social eficaz mejora la calidad de vida. Las visitas de seguimiento que proporcionan tiempo para discutir asuntos de afrontamiento y apoyo social son más importantes. Reconociendo la personalidad de los pacientes al abordar sus conceptos específicos es útil. Tratar la depresión subyacente y sobre todo proporcionar una gestión eficaz de la enfermedad relacionada con el dolor ayudan a mejorar la calidad de vida y reducir el malestar social y psicológico. Insatisfacción de la imagen corporal es una preocupación significativa en las mujeres con esclerodermia y debe evaluarse de forma rutinaria. La identificación temprana y el tratamiento de la insatisfacción de la imagen corporal puede ayudar a prevenir la depresión y deterioro psicosocial en esta población. La posibilidad de muerte prematura por la enfermedad es una de las principales causas de temor y debe abordarse con el paciente y la familia. Muy a menudo, la esperanza de vida no se ve influenciada por la enfermedad, sin embargo, los pacientes temen a la muerte debido a que tienen

esclerodermia. Cuando un paciente se enfrenta a la muerte por enfermedad grave, un apoyo adecuado honesto y sensible debe ser proporcionada. Enfoque terapéutico para la modificación de la enfermedad

Inmunoterapia La esclerodermia se cree que es un trastorno inflamatorio del tejido conectivo desencadenada por un proceso autoinmune.

[66] no selectivos tratamientos inmunosupresores se emplean generalmente en la

esclerodermia para tratar aspectos específicos de órganos como la enfermedad progresa temprano piel, enfermedad pulmonar intersticial activa y conjunta inflamatorio subyacente o muscular enfermedad ( Tabla 84-5 ). La ciclofosfamida (CYC) ha mostrado cierta eficacia modesta en la esclerodermia relacionada con ILD en un estudio aleatorizado y controlado con placebo. Los protocolos actuales de uso terapéutico CYC como un régimen oral diaria o mensual como por vía intravenosa (IV), la terapia, hasta que el control de la enfermedad se logra. El CYC es a menudo seguida de un tratamiento de mantenimiento con azatioprina (AZA) o micofenolato mofetil (MMF), los agentes que tienen efectos antiproliferativos sobre las células inflamatorias y en particular sobre la conexión T y linfocitos B.

[126] Los

estudios no controlados sugieren un beneficio de MMF en tanto ILD y la enfermedad de la piel activa la esclerodermia.

[127-129] La evidencia que apoya el uso de AZA como agente primario para tratar la

esclerodermia relacionada con ILD es débil y sigue limitada a pequeños estudios retrospectivos. Dos ensayos abiertos apoyar su papel como tratamiento de mantenimiento después de la inmunosupresión primaria CYC.

[130-132]

Tabla 84-5 - Tratamientos para Esclerodermia inmunoterapéuticas

Categoría terapéutica Droga Estudios clínicos (de referencia)

La inmunoterapia no selectivo Ciclofosfamida

Tashkin 2006 [66]

Hoyles 2006 [126]

Nadashkevich 2006[157]

Tashkin 2007 [158]

Micofenolato mofetil

Liossis 2006 [128]

Nihtyanova 2007[129]

Gerbino 2008 [159]

Zamora 2008 [160]

Derk 2009 [127]

La azatioprina

Dheda 2004 [161]

Nadashkevich 2006[157]

Paone 2007 [162]

Categoría terapéutica Droga Estudios clínicos (de referencia)

Berezne 2008 [132]

El metotrexato

van den Hoogen 1996[133]

Papa 2001 [134]

De células T específicas inmunoterapia La ciclosporina A

Clements 1993[136]

Filaci 1999 [163]

Morton 2000 [135]

Globulina antitimocítica

Matteson 1996[164]

Stratton 2001 [165]

Fotoféresis extracorpórea

Torre 1993 [166]

Krasagakis 1998[167]

Knobler 2006 [137]

Sirolimus (rapamicina) Su 2009[168]

De células B dirigida inmunoterapia Rituximab

Lafyatis 2009 [139]

Smith 2010 [138]

Daoussis 2010[169]

Inmunoglobulinas intravenosas IVIG

Levy 2000 [170]

Amital 2003[171]

Levy, 2004 [172]

Categoría terapéutica Droga Estudios clínicos (de referencia)

Ihn 2007 [173]

Nacci 2007 [174]

Biologic inmunoterapia Inhibidores del TNF etanercept infliximab

Lam 2007 [175]

Denton 2009[176]

Terapia antifibróticos CAT-192 (anti-TGF-β ab) Imatinib mesilato

Denton 2007[146]

Gordon 2009[177]

Papa 2009 [178]

Cell basado en inmunoterapia HSCT

Binks 2001 [140]

McSweeney 2002[179]

Farge 2004 [141]

Nash 2007 [180]

Oyama 2007 [142]

HSCT, las células madre hematopoyéticas; IVIG, inmunoglobulina intravenosa; TGF β-, factor de crecimiento transformante beta, TNF, factor de necrosis tumoral.

El metotrexato (MTX) se utiliza con frecuencia en la esclerodermia para tratar la artritis inflamatoria asociada y miositis. La eficacia del MTX en la enfermedad de la piel y la función pulmonar se ha investigado en dos estudios aleatorizados controlados con placebo demuestran solamente un pequeño beneficio en las puntuaciones de la piel después de 6 meses (inyecciones intramusculares semanales) o 12 meses (tratamiento oral semanal), respectivamente.

[133134] Sobre la base de los resultados de estos

estudios, muchos expertos utilizan MTX para la enfermedad de la piel activa. Inmunoterapia selectiva también se ha utilizado en la esclerodermia (ver Tabla 84-5 ). Linfocitos T dirigidos tratamientos tales como ciclosporina A, globulina sirolimus (rapamicina), y antitimocito (ATG) han mostrado algún beneficio.

[135.136] Sin embargo, estos estudios generalmente eran pequeñas y estaban

limitados por la toxicidad del fármaco. El uso de photoimmunotherapy extracorpórea o fotoféresis (ECP) ha sido reportada con una mejoría modesta en la enfermedad de la piel, pero la falta de eficacia alguna en las manifestaciones de órganos internos.

[137] Este enfoque no se admite actualmente. Los estudios

preliminares de rituximab, una inmunoglobulina quimérica (Ig) anticuerpo G1 monoclonal dirigido contra CD20, una molécula de superficie expresado en células B tempranas pre-B y B maduros, aún no han demostrado evidencia sólida de beneficio clínico.

[138.139] Sin embargo, las estrategias terapéuticas

basadas en la depleción de células B siguen siendo un área de investigación activa. La administración de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) para los pacientes con esclerodermia se ha informado en estudios no controlados con alguna evidencia de que puede mejorar la fibrosis de la piel o enfermedades de las articulaciones.

Los estudios de inmunoterapia basada en células utilizando autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) precedido por regímenes de acondicionamiento mieloablativas están en marcha para los casos graves de la esclerodermia. En general, los datos preliminares sugieren que este enfoque es eficaz en la mejora de fibrosis de la piel y proporcionar la estabilización de la función pulmonar y de otros órganos.

[140.141] Sin embargo, la preocupación significativa con respecto a la mortalidad y toxicidad

relacionada con el tratamiento existe tal que este enfoque aún se considera y es utiliza sólo en pacientes con amenaza la vida esclerodermia difusa. No mieloablativo (immunoablative) regímenes de acondicionamiento con o sin TCMH han demostrado resultados similares.

[142143]

El tratamiento de la fibrosis

Hasta la fecha, ningún medicamento ha demostrado ser capaz de revertir el proceso de la enfermedad fibrótica en la esclerodermia, pero varios agentes potenciales se están utilizando en la etiqueta o están bajo investigación. Su uso se sigue basando en los datos in vitro, estudios en animales, o series de casos porque formales bien diseñados ensayos controlados siguen desaparecidos. D -penicilamina es un agente quelante que el colágeno bloques de reticulación y por lo tanto tiene el potencial de tener un efecto antifibrótico. Varios informes de casos y exámenes retrospectivos han sugerido que la D -penicilamina es beneficioso.

[144] Un estudio doble ciego, ensayo clínico aleatorio que

compara la eficacia de dosis bajas versus altas dosis de D -penicilamina en la esclerodermia difusa temprano no encontró diferencias significativas entre la piel puntuaciones de los dos grupos a los 24 meses.

[145] Dada la toxicidad potencial de D -penicilamina, su falta de eficacia en el único ensayo

controlado, y la larga duración antes de beneficio se logró en varios estudios no controlados, las drogas ha caído de favorecer y generalmente no se utiliza. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una citoquina conocida para promover la proliferación de fibroblastos y la diferenciación, además de la regulación positiva de colágeno y la síntesis de matriz extracelular. Por lo tanto, representa una diana atractiva para controlar específicamente la progresión de colágeno y la deposición extracelular en los tejidos. A humana recombinante neutralizante TGF-β anticuerpo se estudió frente a placebo en una fase relativamente pequeño I / II en pacientes con esclerodermia difusa temprana.

[146] No se observó un beneficio clínico cuando puntuación de la piel o de

los parámetros de la función pulmonar de ensayo se evaluaron. Aunque los resultados de este estudio fueron negativos, que no niega la idea de que otro anticuerpo neutralizante más potente podría ser útil. Imatinib, dasatinib y nilotinib son moléculas pequeñas que inhiben la actividad de tirosina quinasa de las quinasas Abl y derivado de plaquetas factor de crecimiento (PDGF), los receptores, interfiriendo así con importantes vías profibróticos activados en la esclerodermia. Además, dasatinib inhibe quinasas Src, que también participan en la diferenciación de fibroblastos y la función secretora.

[147] Varios ensayos

controlados con inhibidores de la tirosina cinasa están actualmente en curso, con el análisis de los datos de principios de informar de los resultados contradictorios. Los eventos adversos fueron frecuentes, incluyendo la retención de líquidos, náuseas, fatiga, y elevación de la creatina quinasa. Por lo tanto, aunque un efecto antifibrótico potente se ha mostrado por inhibidores de tirosina quinasa in vitro o en modelos animales, los estudios clínicos hasta la fecha no han proporcionado evidencia sólida para su uso en el tratamiento de fibrosis de la piel y en la esclerodermia sistémica. Formales se necesitan ensayos clínicos. Halofuginona, un alcaloide derivado de planta con propiedades antifibróticas a través de la inhibición de la activación de las células TGF-β y T, se sabe que reduce la producción de colágeno en modelos animales. Sólo un uso limitado de la terapia tópica halofuginona en la enfermedad de la piel esclerodermia se informó con algunos resultados alentadores.

[148] La rosiglitazona es un agonista de peroxisoma

proliferativa-activador receptor gamma (PPAR-γ) y se ha demostrado que suprime la producción in vitro de fibroblastos de colágeno y para aliviar la fibrosis en el modelo de ratón inducida por bleomicina esclerodermia.

[149] La pirfenidona (5-metil-1-fenilpiridin-2 [1H]-ona) es un nuevo agente antifibrótico con

evidencia de beneficio en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . [150]

Los ensayos clínicos en la esclerodermia no se han realizado. Anticuerpos neutralizantes contra el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) efectivamente puede suprimir el desarrollo de fibrosis de la piel en modelos animales, y anti-CTGF terapia está ahora bajo consideración para tratar la esclerodermia.

[151]

Tratamiento de la Enfermedad Vascular

Aunque la esclerodermia generalmente se considera un trastorno fibrosante, es bien reconocido que vasculopatía subyacente desempeña un papel fundamental en la patogénesis y el daño tisular asociado. En RP, los vasos periféricos pequeñas y medianas empresas sanguíneos implicados en la nutrición de los tejidos y la termorregulación del cuerpo están afectadas. Las consecuencias patológicas y clínicas de la enfermedad vascular esclerodermia no se limitan a la piel, pero son comunes y se encuentran en todos los órganos afectados. En la actualidad, no existen directrices se han propuesto para el tratamiento de la enfermedad vascular esclerodermia. Por lo tanto, las terapias farmacológicas se centran en el tratamiento de la enfermedad de órganos específicos, tales como la esclerodermia crisis renal, PAH, y RP. Las estrategias convencionales de tratamiento se han limitado a la utilización de agentes vasodilatadores no específicos (ver sección fenómeno de Raynaud). Más recientemente, se ha apreciado que los agentes dirigidos a los procesos biológicos específicos implicados en la enfermedad

vascular (por ejemplo, prostaciclina, antagonistas de endotelina, y los inhibidores de la fosfodiesterasa) puede tener un efecto beneficioso sobre la esclerodermia más amplio (véase el fenómeno de Raynaud y la sección de la hipertensión pulmonar). Resumen de las actuales Recomendaciones Prácticas para el Tratamiento

La clave de la gestión actual de la esclerodermia es no aislar tratamiento a un problema que parece ser dominante, pero para apreciar la complejidad y la dinámica de la enfermedad multisistémica ( Tabla 84-6 ). Es claro que el uso de un solo medicamento no es eficaz en la gestión de la esclerodermia, y que la terapia a largo plazo es necesario con ajustes posibles en función de circunstancias clínicas específicas. Un enfoque de la terapia de combinación que intenta tratar la respuesta inmune, la enfermedad vascular, y la fibrosis del tejido subyacente se recomienda. Tabla 84-6 - Recomendaciones actuales para el tratamiento de la esclerodermia

Manifestación Terapia Primaria Alternativa / terapia de segunda línea

Fenómeno de Raynaud

Vasodilatadores (CCB) antiplaquetario

Inhibidores de la PDE5, prostaciclina, antagonistas de la endotelina

Enfermedad renal hipertensiva

Inhibidores de la ECA BRA, CCB, prostaciclina, trasplante renal (esperar al menos 24 meses)

GI participación

GI superior

Dental / cuidado periodontal, las modificaciones de estilo de vida, los inhibidores de la bomba de protones, procinéticos

EGD para tratar la estenosis y / o DIO

GI inferior

probióticos, antibióticos rotación La nutrición parenteral total

Piel El micofenolato mofetil, ciclofosfamida IVIG, ATG, la investigación prueba (casos graves)

La enfermedad pulmonar intersticial

La ciclofosfamida, mofetil micofenolato, azatioprina

Investigación juicio

La hipertensión arterial pulmonar

Inhibidores de la PDE5, antagonistas de endotelina, prostaciclina

La terapia de combinación, atrioseptostomía, el trasplante de pulmón, ensayo de investigación

La afección cardíaca

Corazón terapia falla, diuréticos, CCB Inmunosupresión (inflamación del miocardio)

Articulaciones Prednisona, metotrexato, inhibidores de TNF IVIG (en caso de contracturas y masajes están presentes), PT / OT

Musculatura Prednisona, metotrexato, azatioprina IVIG

Psicosocial Los antidepresivos, control del dolor, el control de dormir

Grupo de apoyo

ECA, enzima convertidora de angiotensina, ARA-II, antagonistas del receptor de la angiotensina; globulina ATG, antitimocítica, CCB, los bloqueadores de los canales del calcio; EGD endoscopia digestiva alta; DIO, gástrica antral ectasia vascular, digestivo, gastrointestinal; HSCT, células madre hematopoyéticas; IVIG, la inmunoglobulina intravenosa ; PDE5, inhibidor de la fosfodiesterasa-5, PT / OT, fisioterapia / terapia ocupacional, TNF, factor de necrosis tumoral.

Los pacientes con FR grave debe estar en vasodilatadores y la terapia antiplaquetaria con aspirina. Tratamiento vasodilatador debe comenzar con un bloqueador del canal de calcio, con un segundo agente adicional si es necesario. Esto puede ser un inhibidor de la fosfodiesterasa o prostaciclina intravenosa intermitente (se espera que la prostaciclina oral podrá consultarse en breve). Si úlceras digitales son recurrente, entonces la adición de un inhibidor de la endotelina o una estatina se sugiere. Los pacientes con enfermedad renal hipertensiva debe ser tratada inmediatamente con un inhibidor de la ECA o, si es necesario, con los ARA adicionales o antihipertensivos, incluyendo bloqueantes de los canales del calcio o un análogo prostacylcin. El uso de inhibidores de la ECA para evitar una crisis renal esclerodermia no es recomendable. Todos los pacientes necesitan cuidado dental profesional periódica, y si la pérdida de saliva se observa, el uso de pilocarpina o cevimelina se recomienda. Los pacientes con enfermedad gastrointestinal superior se debe tratar con los cambios de estilo de vida tales como la mejora de sus hábitos alimenticios con inhibidores de la bomba de protones, en caso de síntomas incansables con un fármaco procinético (metoclopramida, domperidona). Si el tracto intestinal inferior está involucrado, entonces los antibióticos pueden mejorar la rotación de los episodios de pseudo-obstrucción, diarrea o malabsorción.

Tratamiento de primera línea para la enfermedad de la piel activa no se ha establecido aún, pero se recomienda la terapia inmunosupresora basada en la gravedad y el nivel de actividad de la enfermedad. Aunque la mayoría recomienda el metotrexato, micofenolato preferimos para la enfermedad leve y ciclofosfamida para enfermedades graves agresivo (oral diaria, mensual IV). Terapias más innovadoras son necesarias y pueden incluir la globulina antitimocito, immunoablation o mieloablación con o sin rescate de células madre hematopoyéticas, y gamma globulina intravenosa, administrada sola o en combinación con otros agentes inmunosupresores. La participación de los pacientes en nuevos ensayos clínicos debe ser perseguido. Enfermedad pulmonar intersticial activa debe ser tratada con terapia inmunosupresora. La terapia de inducción con ciclofosfamida (6 a 12 meses; tratamiento IV diario oral o mensual) seguido de mantenimiento (varios años) con micofenolato o azatioprina se recomienda. El micofenolato o azatioprina sola es una alternativa razonable. Enfermedad vascular pulmonar y PAH se tratan mejor con fármacos vasoactivos, incluyendo endotelina-1, inhibidores de la fosfodiesterasa, o análogos de la prostaciclina, administrados solos o en combinación. El papel de la anticoagulación o agentes inmunosupresores no está todavía definido. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca asociada es más importante. Enfermedad cardiaca deben ser tratados con fármacos vasoactivos como los bloqueadores de los canales del calcio, otros agentes antihipertensivos, diuréticos y medicamentos antiarrítmicos. La inmunosupresión se debe utilizar si muscular inflamatoria o enfermedad pericárdica está presente. La artritis inflamatoria deben ser tratados de una manera similar al enfoque utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide. Sin embargo, un proceso fibrosante que causa una artropatía erosiva con masajes de fricción y contracturas articulares se trata mejor con los mismos medicamentos utilizados para la enfermedad de la piel activa la esclerodermia. Tratamiento de la enfermedad del músculo variará dependiendo de la presencia de miositis inflamatoria o una miopatía fibrosante nonirritable. El primero se trata con corticoides, metotrexato u otros agentes inmunosupresores eficaces en la inmunidad mediada por polimiositis. El proceso fibrosante se trata mejor con el mismo criterio utilizado para la enfermedad de la piel esclerodermia. Todos los pacientes necesitan apoyo emocional y físico. La esclerodermia es una enfermedad dolorosa, y el manejo del dolor es esencial para la reducción de la depresión y mejorar la calidad de vida. Esto puede requerir el uso de las ayudas del sueño (por ejemplo, lorazepam, zolpidem) y / o el uso intermitente de estupefacientes. La terapia física y ocupacional es más importante temprano en el curso de la enfermedad para reducir el dolor y mejorar las actividades de la vida diaria. La consejería familiar ayuda al paciente a hacer frente al proporcionar una comprensión clara de lo que se necesita en casa. Ajuste del entorno de trabajo (por ejemplo, la limitación de tiempo en el trabajo, el ajuste de la temperatura ambiente, el cambio de asignación de trabajo) o ayudar a obtener el apoyo de la discapacidad es también importante. La comunicación abierta entre el médico y el paciente constituye un elemento esencial de la atención. La esclerodermia localizada La esclerodermia localizada es una enfermedad de la piel no sistémico que se ve sobre todo en los niños.

[152] Se puede dividir en cinco tipos principales: la placa de morfea, la morfea generalizada, morfea

bullosa, morfea lineal, morfea profunda. Formas mixtas con diferentes tipos de esclerodermia localizada que ocurren al mismo tiempo, se observan en aproximadamente el 15% de los pacientes. La forma más común de la esclerodermia localizada es un parche aislado circular de piel engrosada denominada morfea placa ( Figura 84-17A y B ). La histología se caracteriza por infiltrados celulares mononucleares

(particularmente durante las fases activas) y la deposición de gruesos haces de colágeno. Por lo general se limita a la dermis, pero en ocasiones puede presentarse con paniculitis local o profunda fibrosis. Múltiples lesiones morfea generalizada (morfea) pueden implicar grandes extensiones de la superficie de la piel y en ocasiones puede unirse, imitando los cambios en la piel de la esclerosis sistémica ( Figura 84-17D ). En algunos casos, las lesiones de morfea puede aparecer nodular y se asemejan a los queloides (queloide morfea) o, en raras ocasiones, pueden formar ampollas subepidérmicas (morfea bullosa) ( Figura 84-17C ). Morfea inactivo puede aparecer como áreas planas de piel hiperpigmentada. Lesiones activas presentes placa de morfea como la ampliación de las lesiones geográficas con fronteras planteadas violáceas y marfil-blancos centros escleróticas. La esclerodermia localizada también puede presentarse como una serie lineal (esclerodermia lineal) que cruza dermatomas y está asociado con el seguimiento de la fibrosis de la piel en los tejidos más profundos, incluyendo el músculo y la fascia ( Figura 84-17E ). En los casos graves, esclerodermia lineal causa deformidades dramáticos de crecimiento de hueso y tejidos de soporte en las regiones afectadas. La esclerodermia lineal que afecta a la cara y / o cuero cabelludo asociado con la atrofia del músculo, el hueso subyacente, y, en raras ocasiones, el tejido cerebral se llama en golpe de sable ("golpe de espada") lesión ( Figura 84-17F ). Atrofia hemifacial progresiva (Parry-Romberg syndrome) presenta una atrofia del tejido subcutáneo, músculo y hueso sin fibrosis de la piel. Una estrecha relación entre convulsiones, sistema nervioso central (CNS) anormalidades, y mal funcionamiento ocular se ha observado entre estos subtipos. Fascitis con esclerosis subcutánea profunda se puede ver en asociación con lesiones de morfea. morfea Pansclerotic es un tipo poco común pero agresivo y desactivación de la esclerodermia localizada que sigue un curso progresivo a pesar del tratamiento. Se trata de la piel y tejidos profundos que imitan la

esclerosis sistémica, pero por lo general se ahorra la porción distal de las extremidades, y la distribución de la fibrosis adquiere una "camiseta sin mangas" patrón en el tronco.

Figura 84-17 La esclerodermia localizada. A , Placa morfea activo y (B) inactivo. C , morfea queloide. D , morfea generalizada. E , esclerodermia lineal que afecta a una extremidad inferior y (F) de la cara (en golpe de sable).

Aunque la esclerodermia localizada puede ser desfigurantes y discapacitantes, en general es un proceso autolimitado que no está asociada con una enfermedad sistémica. Los pacientes con esclerodermia localizada tienen anticuerpos antinucleares más a menudo dirigidos contra las histonas, la cromatina, nucleosomas o, lo que sugiere la presencia de un específico proceso autoinmune subyacente. Estudios recientes sugieren que una combinación de corticosteroides sistémicos y el metotrexato puede ser un tratamiento eficaz para la esclerodermia localizada. Ensayos no controlados de la terapia tópica con luz ultravioleta (UV) A-1 fototerapia sugieren que este tratamiento puede ser útil para las lesiones de morfea. Imitadores de Esclerodermia

Varias condiciones que se presentan con varios grados de fibrosis de la piel puede ser potencialmente confundido con esclerodermia ( Tabla 84-7 ).

[153] Estos trastornos tienen diferentes orígenes y exhiben

distintas características clínicas, patología piel, y las asociaciones de enfermedades. A menudo se detectan en el ámbito de la atención primaria, y los pacientes son remitidos a los reumatólogos para una evaluación adicional. Tabla 84-7 - Espectro de la esclerodermia Trastornos de la piel fibrosante

Immune-Mediated/Inflammatory

La fascitis eosinofílica

De injerto-versus-host disease

Liquen escleroso y atrófico

POEMAS síndrome

Superposición (lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis)

Metabólico

Fenilcetonuria

Porfiria cutánea tarda

Hipotiroidismo (mixedema)

Declaración

Escleromixedema

Amiloidosis sistémica

Fibrosis sistémica nefrogénica (o dermopatía fibrosante nefrogénica)

Escleredema adultorum

Lipodermatoesclerosis

Ocupacional

Cloruro de polivinilo

Disolventes orgánicos

Sílice

Resinas epoxi

Genético

Trastornos progeroides (progeria, Acrogeria, síndrome de Werner)

Síndrome de la piel rígida (o distrofia congénita fascial)

Tóxico o iatrogénica

Bleomicina

La pentazocina

Carbidopa

La eosinofilia-mialgia ( L -triptófano)

Síndrome del aceite tóxico (aceite de colza desnaturalizado anilina)

Después de la radiación fibrosis

Adaptado de Boin F, Hummers LK: esclerodermia trastornos fibrosante, Rheum Dis Clin North Am. 34:199-220, 2008. Poemas, polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel.

En el siglo 19, muchos casos de escleredema se pensaba erróneamente que la esclerodermia. Escleredema se caracteriza por una piel gruesa y endurecida secundario al colágeno y la deposición de mucina, que normalmente comienza en el tronco, especialmente en la espalda y los

hombros, y puede extenderse a los brazos, las piernas y la cara. Escleredema ocurre en el contexto de las tres condiciones asociadas: Puede ser una infección transitoria manifestación clínica después; un trastorno más persistente asociado con la diabetes dependiente de insulina, o un proceso idiopática asociada con una gammapatía monoclonal. Se ve en 2% a 15% de los pacientes diabéticos, en particular entre aquellos con enfermedad mal controlada. El curso de escleredema varía con la condición subyacente asociada. Se tiende a resolverse en varios meses cuando secundaria a una infección, y se mejora con el control del estado diabético. Ninguna terapia ha demostrado ser efectiva, pero UVA-1 o tratamiento PUVA (fototerapia) se informa que es de beneficio. Fascitis eosinofílica (FE), también llamada fascitis difusa con síndrome de eosinofilia o Shulman o el síndrome de fascitis-paniculitis, también puede imitar la esclerodermia. La fascitis eosinofílica es más común en los hombres y se presenta como el endurecimiento rápido y progresivo de los brazos, las piernas y el tronco. La inflamación y la fibrosis dentro de la fascia crear arrugas en la piel y las vías venosas profundas (el "signo groove"). Debido a que el proceso inflamatorio es profunda a los tejidos cutáneos, las capas superficiales de la piel puede estar retenido fácilmente en EF, en contraste con la dermis engrosada implicados en la esclerodermia. EF perdona los dedos, no se asocia con RP o las uñas pliegue anomalías capilares, y no está asociada con manifestaciones sistémicas.

[154] La eosinofilia

periférica está presente en aproximadamente el 80% de los casos pero no está obligado a hacer un diagnóstico. EF asocia con una serie de trastornos hematológicos, incluyendo inmune mediada por anemia o trombocitopenia, aplasia pura de células rojas, los síndromes mielodisplásicos y los procesos linfoproliferativos (T o linfoma de células B, mieloma múltiple). El diagnóstico se realiza mediante el examen clínico y la biopsia de espesor total, que incluye las fascias. EF generalmente responde al tratamiento con corticosteroides y completamente puede resolver durante varios meses. Sin embargo, un pequeño porcentaje de los pacientes presentan enfermedad progresiva que no responde. Escleromixedema (papular mucinosis) se asemeja mucho a las manifestaciones cutáneas de la esclerodermia. La piel tiene una erupción papular de color carne, dándole un adoquín sentir a la palpación luz. La distribución es típico con la participación especial de la zona glabellum, auricular posterior y el cuello. La piel del tronco y las extremidades también pueden participar. Los pacientes generalmente tienen entre 30 y 70 años de edad y tener una gammapatía monoclonal asociado que generalmente es del tipo IgG con cadenas ligeras lambda. La presencia de RP, esclerodactilia, dismotilidad esofágica, la hipertensión pulmonar, y una miopatía puede imitar características de la esclerodermia. Nail veces cambios capilares no se producen, y las complicaciones neurológicas con encefalopatía, convulsiones, coma, y la psicosis se informó. Escleromixedema responde rápidamente al tratamiento con inmunoglobulina intravenosa, pero la terapia de mantenimiento debe continuar para evitar una recaída.

[155]

Fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) es una enfermedad fibrosante que ocurre en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal por lo general en diálisis crónica o trasplante renal reciente siguiente.

[156] NSF por lo general se desarrolla durante un breve periodo de tiempo (días o semanas) y

luego sigue una crónica curso progresivo. Este trastorno se caracteriza por una piel gruesa y endurecida con hiperpigmentación musculoso y placas elevadas, y entonces la pérdida de la función del miembro debido a contracturas secundarias a fibrosis subaguda y crónica de la piel, fascia y los músculos. La cara suele ser perdonado. Fibrosis profunda conduce a contracciones en flexión y ulceraciones cutáneas. Ahora está claro que la exposición a los agentes de contraste que contienen gadolinio en el ajuste de la insuficiencia renal desencadena el proceso de la enfermedad. Depósitos de gadolinio se encuentran en tejidos involucrados. Por microscopía de rutina, los resultados varían desde una proliferación muy sutil de fibroblastos dérmicos en las lesiones tempranas a una proliferación florida de fibroblastos y células dendríticas en los casos totalmente desarrollados. Aunque se ha sugerido que la mejora puede ocurrir con la función renal mejorada, ninguna terapia eficaz ha sido confirmada. Informes de beneficio con el uso de mesilato de imatinib son alentadores, pero la terapia agresiva física, cuidado para evitar úlceras de piel, control del dolor, y el apoyo emocional son la base del tratamiento. Esclerodermia-como cambios en la piel se han reportado en un número de otros trastornos, incluyendo el síndrome carcinoide, enfermedad crónica de injerto contra huésped, la porfiria cutánea tardía, el síndrome de POEMS ( p olyneuropathy, o rganomegaly,e ndocrinopathy, m gammapatía onoclonal y s cleroderma-como cambios en la piel), la exposición a la bleomicina, el síndrome de Werner, y la fenilcetonuria. Eosinofilia-mialgia y el síndrome de aceite tóxico son las condiciones de interés histórico que resultan de la ingestión de contaminantes tóxicos y que presenten características similares a la esclerodermia.