DURASI DARI PENATALAKSANAAN ANTIPLATELET GANDA DENGAN CLOPIDOGREL DAN ASPIRIN PADA PASIEN DENGAN SINDROM KORONER AKUT

PENDAHULUANDual antiplatelet treatment-penatalaksanaan antiplatelet ganda (DAPT) dengan aspirin dan inhibitor reseptor P2Y12 direkomendasikan untuk pasien-pasien yang mengalami acute coronary syndrome-sindrom coroner akut (ACS) baik dalam tatalaksana invasif maupun non-invasif. Meskipun tidak ada percobaan yang mendukung pemanjangan DAPT, durasi tatalaksana dari 9-12 bulan setelah ACS dan meningkat menjadi 12 bulan setelah penggunaan obat adalah rekomendasi dari pengarahan berdasarkan pada desain dari beberapa evaluasi percobaan klinis DAPT. Percobaan terakhir menyatakan belum ada keuntungan dari DAPT dalam jangka 6-12 bulan setelah penggunaan obat, tetapi semua percobaan ini memiliki kekuatan terbatas untuk mendeteksi perbedaan-perbedaan dan tidak termasuk pasien-pasien ASC secara khusus. Walaupun gangguan premature dari clopidogrel telah dibuktikan menjadi determinan mayor dari stent thrombosis, percobaan dengan generasi baru dari drug-eluting stent menyatakan rasio penggunaan yang lebih sedikit meskipun durasi DAPT yang relative pendek. Lebih-lebih, hasil dari penelitian menyatakan tidak adanya reduksi dari kerugian iskemik ketika penatalaksanaan clopidogrel berkelanjutan untuk > 6 bulan.Mengenai penatalaksanaan antiplatelet jangka panjang berdasarkan peningkatan biaya dan resiko pendarahan dengan rasio biaya-keuntungan yang rendah. Secara keseluruhan menurunnya resiko penggunaan jangaka panjang pada kejadian iskemik berulang dengan generasi yang lebih baru dari drug-eluting stent, dengan jaminan neo-intimal yang lebih cepat dan peningkatan tehnik implantasi, secara potensial mengurangi keuntungan dari penggunaan jangka panjang DAPT. The Swedish Web-system for Engancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART) adalah catatan nasional seluruh pasien ACS yang dirawat di rumah sakit di Swedia.Dengan tujuan untuk mengevaluasi efek dari perbedaan durasi DAPT dengan clopidogrel dan aspirin pada hasil klinis pasien-pasien ACS, kami menganalisis data dari pasien yang terdaftar dari 2006-2010.

METODEPenelitian ini adalah penelitian kelompok observasi prospektif menggunakan data dari SWEDEHEART dan the Swedish National Board of Healthcare registries. Penelitian ini sudah disetujui oleh the local Ethics Board and registered with clinicaltrials.gov (NCT01623700)PEMILIHAN PASIEN DAN PENGGUNAAN OBATSWEDEHEART dengan pasien ACS dari seluruh rumah sakit Swedia sejak 2009 telah dintegrasi dengan the RIKS-HIA (Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive care Admiaaions); SCAAR (Swedish coronary angiography and angioplasty register); The Swedish Heart Surgery Register, dan The National register of secondary prevention (SEPHIA). Detail tentang lembaga sudah dijelaskan sebelumnya. Untuk status vital, tanggal kematian, insiden infark myokardiak dan stroke, membuat resep dan penyiapan pengobatan, SWEDEHEART bekerja sama dengan the national cause of death register, national patient register, dan the prescribed grug register. The Swedish prescribed drug register memegang infornasi detail tentang pemberian obat pada farmasi swedia.Bergabungnya semua lembaga dilakukan oleh department od statistic, monitoring, and evaluation, epidemiologic centre of the Swedish national board of helath and welfare dan sudah disetujui oleh ethics committee di Universitas Uppsala.Pasien yang dirawat di rumah sakit karena ACS ST-elevasi (ST-ACS) atau non-ST elevasi ACS (NST-ACS) antara 1 januari 2006- 1 Juli 2010 dimasukkan dalam penelitian ini jika mereka memenuhi pemberian obat untuk DAPT dengan clopidogrel (75mg sekali sehari)) dan aspirin (75 mg sekali sehari) dan data follow-up tersedia minimal 1 tahun (gambar 1)

Pasien yang mengalami pengurangan nilai dari indeks masa tubuh dan level kreatinin tidak diikutsertakan. Berdasarkan durasi penatalaksanaan dari lembaga tekait, durasi pemberian resep clopidogrel secara umum 3,6, atau 12 bulan. Untuk poin akhir primer kombinasi, kelompok-kelompok tata laksana didefinisikan berdasarkan pengurusan tablet clopidogrel (t) dan dibagi menjadi 3 bulan penatalaksanaan (84-100 clopidogrel t) dan >3 bulan kelompok tata laksana (>100t). untuk analisis poin akhir kedua, kelompok >3 bulan kemudian dibagi menjadi 6 bulan (168-200 t) atau kelompok >6 bulan (>200t). Hanya pasien-pasien naive clopidogrel, didefiniskan sebagai tanpa clopidogrel 180 hari setelah kasus ACS, dan dengan penggunaan clopidogrel dari farmasi pada kasus 30 hari ACS, termasuk dalam penelitian ini. Untuk perbandingan antara >3 dengan 3 bulan DAPT, pasien dengan kasus kematian apapun, re-infarksi, iskemik atau nin-iskemik stroke, stent thrombosis, revaskularisasi coroner, atau berbagai klinis yang relevan dengan kasus pendarahan pada 3 bulan pertama setelah indeks kasus ACS tidak masuk dalam penelitian ini. Ini disebabkan karena kedua kasus iskemik dan pendarahan delama periode ini dapat secara potensial terganggu dengan penatalaksanaan dokter berdasarkan strategi tatalaksana antiplatelet. Kemiripan juga terjadi pada perbandingan >6 dengan 6 bulan, pasien dengan kasus selama 6 bulan pertama juga tidak termasuk dalam penelitian ini.

ENDPOINTS (poin akhir)Poin akhir primer menganalisis efek dari durasi DAPT dari > 3 bulan dibandingan dengan 3 bulan, pada hasil kombinasi klinis : semua penyebab kematian, re-infarksi, stroke iskemik atau non-iskemik. Poin akhir sekunder adalah analisis dari efek DAPT >6 bulan dibandingkan dengan 6 bulan pada poin akhir kombinasi disamping poin akhir individual seperti semua penyebab kematian, re-infarksi, semua revaskularisasi coroner, stroke, dan pendarahan. Lampiran 1 daftar untuk definisi dari variable poin akhir pre-khusus.

ANALISIS STATISTIKEfek univariable dari kelompok durasi DAPT (>3 bulan berbanding 3 bulan dan >6 bulan berbanding 6 bulan) pada poin akhir kombinasi klinis pada semua penyebab kematian, re-infarksi, stroke iskemik atau non iskemik, sudah dievalusi menggunakan the cox proportional hazard regression model- model regresi bahaya proporsional pengemudi. Untuk analisis kelangsungan hidup, hanya kejadian pertama dari berbagai kasus kejadian ini yang dihitung. Model regresi logistic dengan kelompok durasi DAPT sebagai respon variable dan usia, jenis kelamin, BMI, status merokok, ST-ACS/ NST-ACS, durasi dirawat di rumah sakit 3 tahun sebelum index ACS, trombolisis sebelumnya, riwayat kesehatan (kanker, demensia, penyakit paru obstruktif kronis, dialysis, pendarahan, gagal jantung, penyakit jantung iskemik, fibrilasi atrial, gagal ginjal, stroke, diabetes, penyakit usus, penyakit pembuluh darah perifer, hipertensi, hyperlipidemia, revaskularisasi, angiografi, stent thrombosis, dan riwayat penggunaan obat ( aspirin, warfarin, statin, ACE-inhibitor, beta bloker, proton pump inhibitor, kalsium chanel bloker), yang divariasikan dengan skor kecenderungan estimasi 2 perbedaan, satu untuk >3 bulan berbanding 3 bulan, dan satunya untuk >6 bulan berbanding 6 bulan. Skor kecendrungan estimasi dinormalisasikan dan digunakan sebagai kebalikan kemungkinan dari berat tata laksana pada model-model yang disesuaikan. Yang termasuk model regresi bahaya proporsional Cox bobot yang disesuaikan adalah covariasi dari revaskularisasi delama fase akut, jumlah stent implant, drug-eluting stent, tahun pendaftaran, kreatinin klirens, rumah sakit, insulin ( 5 tahun sebelum infark miokardium), dan pengobatan yang sedang berlangsung (ACE-inhibitor, statin, warfarin, beta-bloker, calcium chanel bloker, diabetes oral, proton pump inhibitor).Analisis kelangsungan hidup dari poin akhir kombinasi primer (kematian/ stroke atau re-infarksi), pasien yang diperiksa selama follow-up untuk pendarahan, stent thrombosis, dan kasus kejadian revaskularisasi. Untuk analisis kelangsungan hidup dari poin akhir individual pendarahan, re-infarksi, revaskularisasi, dan stroke, pasien yang mati selama follow-up telah diperiksa dan untuk analisis semua penyebab kematian, pasien yang hanya diperiksa untuk akhir dari follow-up.Kami menggunakan the Charlson Index untuk memastikan komorbiditas. The charlson index yaitu 19 penyakit yang telah diseleksi dan berdasarkan basis kekuatan dari asosiasi mereka dengan mortalitas. Untuk perkiraan resiko pendarahan pada kelompok penatalaksanaan, the reduction in atherothrombosis for continued health (REACH) skor resiko pendarahan telah dikalkulasikan. Skor resiko telah dikembangkan dari REACH, ke dalam sembilan- skema poin benda untuk mengevaluasi resiko 2 tahun dari pendarahan serius. Factor resikonya yaitu kedua skor yang temasuk pengontrol model statistic untuk konfonder.Analisis statistical dilakukan menggunakan versi SAS 9.3 (SAS institute, cary, NC, USA) dan versi R 2.14.1

HASILDEMOGRAFITable 1 dan 2 menunjukkan karakteristik dasar untuk pasien ACS 3 bulan (n=13671), >3 bulan (n=15009), 6 bulan (n=6948), dan >6 bulan (n= 6640) kelompok DAPT. Secara keseluruhan karakteristik dasar mirip antara kelompok-kelompok itu. Pasien dengan durasi penatalaksanaan lebih panjang yang sepertinya memiliki revaskularisasi sebelumnya, perawatan insulin diabetes, menerima drug-eluting stent, dan mengalami intervensi coroner perkutanius kompleks untuk kasus kejadian index (lebih stent, stent yang lebih lama). Fibrilasi atrial dan pengobatan warfarin sebelumnya lebih sedikit pada kelompok durasi tata laksana yang lebih lama dibandingakan dengan kelompok durasi tata laksana 3 bulan. Pengobatan yang tengah dilaksanakan secara tipikal untuk populasi ACS kontemporer dengan >90% pasien pada beta bloker dan statin, >80% pasien dengan ACE-inhibitor dan ~40% pasien menggunakan proton pump inhibitor.

JALUR RUMAH SAKIT SELAMA INDEKS HOSPITALISASI DAN DURASI PENATALAKSANAANSelama indeks hospitalisasi, jumlah stroke, stent thrombosis, re-infarksi, jumlahnya sedikit pada semua kelompok. Revaskularisasi selama indeks hospitalisasi sudah dilakukan oada 69.7, 85.8, 85.1, dan 89.6% pada pasien-pasien dengan 3, >3, 6, dan >6 bulan durasi pengobtan, secara berurutan. Median durasi DAPT (Q2) [jumlah dari semua (sekali sehari) penggunaan tablet clopidogrel] pada kelompok tata laksana selama periode observasi 100 hari [kuarte pertama (Q1)= 100 dan kuarte ketiga (Q3)=100] pada 3 bulan dan 200 (Q1)=200 dan Q3=400) pada >3 bulan kelompok tata laksana (gambar 2A). Untuk kelompok tata laksana 6 dan >6 bulan, durasi tata laksana median adalah 200 (Q1= 200 dan Q3=200) dan 400 (Q1=300 dan Q3=400) hari, secara berurutan (gambaar 2B)

KOMORBIDITAS DAN FAKTOR RESIKO UNTUK PENDARAHANUntuk memastikan komorbiditas dan resiko pendarahan pada kelompok tata laksana, The charlson comorbidity index dan the REACH, skor resiko pendarahan dikalkulasikan. Walapun perbedaan absolutnya kecil, pasien dengan durasi tata laksana yang lebih lama cenderung memiliki resiko komorbiditas dan resiko pendarahan yang lebih tinggi. (table 3, lampiran 2)KOMBINASI POIN AKHIR: SEMUA PENYEBAB KEMATIAN, STROKE, ATAU RE-INFARKSIKombinasi primer poin akhir dari kematian/stroke atau re-infarksi, yang ditemukan pada 654 pasien dengan kelompok DAPT >3 bulan berbanding dengan 858 pasien pada kelompok DAPT 3 bulan, dengan koresponden resiko yang tidak berubah dari 0.70 [hazard ratio (HR) (95% Cl (0.63-0.77); P< 0.0001)] (table 4, gambar 3). Setelah penyocokan untuk potensial konfonder, perbedaan yang tersisa statistic signifikan [kecocokan HR 0.84 dengan 95% Cl (0.75-0.95); P= 0.0042]. Insiden yang dikalkulasi dari kombinasi poin akhir primer dari 45 kejadian per 1000 orang pada kelompok DAPT >3 bulan dibandingkan dengan 65 kejadian per 1000 orang pada kelompok DAPT 3 bulan. Untuk sub-group pada pasien revaskularisasi pada indeks kejadian, keuntungan dari DAPT >3 bulan disbanding dengan DAPT 3 bulan yang tersisa signifikan secara statistiksional (table 4).Untuk perbandingan >6 dengan 6 bulan, HR tak berubah dari semua penyebab kematian, stroke atau re-infarksi adalah 0.70 [95% Cl (0.56-0.87); P= 0.0012] (table 5, gambar 4). Setelah penyesuaian untuk perbedaan dalam karakteristik dasar, ratio hazard tersisa signikan stasistional [ HR biasa 0.75 dengan 95% Cl (0.59-0.95); P= 0.0155]. Rasio kejadian lebih rendah dengan durasi tata laksana yang lebih panjang tinggal signifikan statisional setelah penyesuaian diri untuk subgroup dari pasien dengan re-vaskularisasi pada indeks kejadian tetapi tidak untuk semua yang tidak (table 5). Untuk kombinasi poin akhir dari semua penyebab kematian, stroke, atau re-infarksi, interaksi antara durasi DAPT dan revaskularisasi pada indeks untuk perbandingan .3 dengan 3 bulan dan >6 dengan 6 bulan adalah signifikan statistiksional (P=0.002 dan P=0.002, secara berurutan)

POIN AKHIR INDIVIDUALUntuk poin akhir individual dari re-infarksi, terdapat rasio kejadian yang lebih rendah secara signifikan statistiksional dengan durasi tata laksana >3 dibandingkan dengan 3 bulan [HR biasa 0.83 dengan 95% Cl (0.70-0.98); P=0.03].Untuk poin akhir individual dari semua penyebab kematian dan stroke, tidak ada perbedaan hasil antara kelompok durasi tata laksana >3 dan 3 bulan [HR 0.88 dengan 95% Cl (0.74-1.05); P= 0.15 dan HR 0.94 dengan 95% Cl (0.70-1.27); P= ).70, umtuk kematian dan stroke, secara berurutan]Pada analisis dari revaskularisasi pada kasus post-ACS, durasi penggunaan DAPT >3 berbanding 3 bulan yang diasosiasikan dengan ratio hazar lebih tinggi [HR 1.37 dengan 95% Cl (1.21-1.56); P3 bulan dengan 3 bulan terlihat pada pasien-pasien yang tidak menjalani delama indeks hospitalisasi [HR 2.02 dengan 95% Cl (1.52-2.69); P6 berbanding 6 bulan, tidak ada perbedaan pada rasio revaskularisasi (data tidak ditunjukkan).

PERISTIWA PENDARAHANResiko pendarahan lebih tinggi pada kelompok dengan durasi tata laksana DAPT lebih lama [ >3 dibanding 3 bulan, HR 1.56, 95% Cl (1.18-2.07); P=0.0018] (table 4, gambar 5 data yang tak berubah). Pendarahan yang dilaporkan (316 berbanding 180 pada >3 bulan dan 3 bulan, secara berurutan] yang paling banyak adalah kasus pendarahan gastrointestinal ( gaster dan ulkus duodenal dengan hemoragik) (76.1 % dari pendarahan), pendarahan intracranial (hemoragik intraserebral dan subaranoid) (12.9%), dan non-spesifik post-hemoragik anemia (10,3). Kalkulasi insiden dari pendarahan adalah 11 kasus per 1000 orang pada kelompok pengguna DAPT > 3 bulan dibandingkan dengan delapan kasus per 1000 orang pada kelompok pengguna DAPT 3 bulan. Untuk pendarahan, interaksi antara DAPT dan revaskularisassi pada indeks untuk perbandingan >3 dengan 3 bulan tidak begitu signifikan (P=0,38).

DISKUSIIni untuk pengetahuan kita, hasil analisis terbesar dari bermacam-macam durasi DAPT pada pasien berhenti dari rumah sakit dengan ACS. Data kami menunjukkan clopidogrel dengan aspirin untuk >3 bulan yang dibandingkan dengan 3 bulan diasosiasikan dengan insiden yang lebih rendah secara signifikan statistiksional dari kematian/ stroke atau re-infarksion pada pasien post-ACS. Karakteristik dasar, komorbiditas dan resiko pendarahan secara keseluruhan serupa antara kelompok penatalaksanaan, mengindikasikan latar belakang yang sama untuk iskemik dan resiko pendarahan pada kelompok tata laksana.Pada analisis, kami tidak mengikutsertakan pasien dengan kasus dengan 3 bulan pertama dari indeks kasus selama penatalaksanaan antiplatelet pada kelompok durasi DAPT yang sama, karena selama periode kasus tersebut cenderung dapat dipengaruhi oleh strategi tata laksana awal, baik interupsi karena kasus pendarahan atau kasus perpanjangan iskemik. Walaupun begitu, ini tidak seperti dengan efek durasi tata laksana yang terpengaruh oleh resiko hazard yang lebih awal yang diasosiasikan dengan kasus yang tidak dicurigai yang mungkin berubah dengan strategi tata laksana awal. Juga untuk evaluasi poin akhir individual pada durasi DAPT bulan ke-6 atau ke-12, dan yang kedua durasi optimal dari terapi clopidogrel yang diikuti dengan pemasangan stent pada uji praktik klinis yang nyata akan dievaluasi DAPT pada bulan tiga dan dua belas. Terakhir, uji DAPT (Dual Anti Platelet Therapy) bertujuan untuk membandingkan DAPT 12 bulan dengan 30 bulan dalam mencegah kejadian kardiovaskuler pada pasien yang diberikan PCI dan pemakaian stent. Setelah 12 bulan diberikan DAPT dan pengecualian untuk pasien yang mengalami iskemia berat dan pendarahan, pasien akan diberikan uji acak baik itu dengan placebo atau dilanjutkan dengan DAPT selama 30 bulan. Uji ini memperbolehkan penggunaan stent yang berbeda-beda dan juga clopidogrel dan prasugrel sesuai dengan keinginan investigator tetapi tidak pernah dilakukan analisa untuk hal tersebut.

dari infark miokard dan kematian, ditujukan untuk rasio kasus yang lebih rendah dengan durasi perpanjangan tata laksana >3 bulan. Untuk infark miokardiak, perbedaannya mencapai siginifikan statistiksional. Konsistensi yang terobservasi antara ukuran hasil dengan rasio kasus yang lebih rendah dengan durasi tata laksana >3 bulan, juga penguatan kesimpulan dari rasio kasus iskemik yang lebih rendah setelah tatalaksana 3 bulan awal. Walaupun begitu, ini sangat kontras dengan poin akhir iskemik dari kematian dan infark miokard, pengulangan revaskularisasi yang terjadi lebih dari seringkali pada >3 bulan kelompok pengguna DAPT dibandingkan dengan kelompok 3 bulan. Ini berbeda dengan perjalanan kebanyakan oleh fakta pasien yang tidak menjalani revaskularisasi selama indeks kasus, menjalani revaskularisasi kemudian pada waktu menuju perpanjangan dari DAPT.Konsekuensi potensial negative dari penatalaksanaan perpanjangan antiplatelet meningkatkan resiko pendarahan. Pada penelitian kami, pendarahan lebih umum terjadi pada kelompok dengan durasi pengobatan yang lebih lama, ini konsisten dengan penemuan sebelumnya pada korelasi durasi DAPT dengan resiko pendarahan, yang menghasilkan dampak negative setelah stenting coroner.Belum lama ini, beberapa uji coba independen tetapi cukup besar memberikan anggapan bahwa durasi DAPT yang lebih pendek setelah pemasangan stent sama besar manfaatnya dengan durasi yang lebih panjang. Terapi clopidogrel yang lebih dari 12 bulan pada pasien setelah implantasi stent tidak mengurangi angka kematian atau serangan jantung. Hampir sama, pemendekan DAPT 6 bulan vs 12 bulan setelah pemberian stent yang dilapisi obat tidak meningkatkan hasil akhir dari kematian otot-otot jantung, dan iskemi dalam uji coba EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher in Reducing Late Loss After Stenting). Akhirnya, 24 bulan DAPT setelah pemberian stent yang dilapisi obat dan stent metal saja sudah tidak efektif dalam mengurangi kejadian iskemi pada enam bulan DAPT pada Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY). Kesimpulannya, sampel yang terbatas dan masuknya pasien yang tidak sesuai kriteria membuat hasil penggunaan DAPT tidak menentu. Tiga uji coba acak yang cukup besar mengevaluasi efek dari durasi DAPT masih berlangsung. Pertama keamanan dan efikasi pemberian 6 bulan DAPT setelah pemasangan stent yang dilapisi obat akan direncanakan. Selanjutnya batasan terbesar dari uji coba ini adalah fakta bahwa efek potensial yang berbeda-beda pada trombisis stent atau pada pendarahan karena clopidogrel dan prasugrel tidak diperiksa. Penelitian kami memiliki batasan kemungkinan yang sangat penting. Durasi DAPT didefinisikan dengan menggunakan informasi dari tablet yang dibagikan dan tidak pada tablet yang benar-benar dikonsumsi. Sangat mungkin beberapa pasien yang dibagikan clopidogrel dalam jumlah kecil, pada kelompok terapi 3 bulan, terlihat jarang mengeluh dibandingkan dengan kelompok yang diberikan jumlah yang banyak. Hal ini dapat mengarah pada efek positif dari terapi yang lebih lama karena pasien yang pada kenyataannya tidak diobati digunakan sebagai pembanding. Kami tidak dapat memberikan pengecualian pada kemungkinan bahwa beberapa factor yang berhubungan dengan durasi DAPT yang lebih lama seperti revaskularisasi berulang, hal ini juga berkontribusi dalam meningkatnya kejadian pendarahan pada kelompok terapi yang lebih dari 3 bulan. Meskipun telah dilakukan pengaturan untuk skor kecenderungan termasuk jumlah variable yang banyak, namun tetap ada kemungkinan bahwa terjadi perbedaan pada setiap kelompok terapi tanpa penyebab yang jelas. Simpulan penelitian kami diperkuat dengan adanya fakta bahwa koleksi data yang ada bersifat independent baik itu terapinya ataupun hasilnya. Kesimpulannya pada penelitian besar dari sebuah populasi nyata ACS, kontemporer, durasi DAPT yang lebih dari tiga bulan dibandingkan dengan durasi terapi yang lebih pendek memiliki hubungan dengan penurunan angka kematian, serangan kembali atau stroke.