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Research Collection
Doctoral Thesis
Charakterisierung der diabetischen und urämischenNeuropathie durch die elektromyographische Evaluation desRefraktärverhaltens von motorischen Nerven
Author(s): Faisst, Siegfried
Publication Date: 1981
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000226238
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Diss. ETH Nr. 6834
CHARAKTERISIERUNG DER DIABETISCHEN UND
URÄMISCHEN NEUROPATHIE
DURCH DIE ELEKTROMYOGRAPHISCHE
EVALUATION
DES REFRAKTÄRVERHALTENS VON
MOTORISCHEN NERVEN
ABHANDLUNG
zur Erlangung des Titels eines
Doktors der technischen Wissenschatten
der
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE ZÜRICH
vorgelegt von
SIEGFRIED FAISST
Dipl. El.-Ing. ETHZ
geboren am 22. Dezember 1948
von Österreich
Angenommen auf Antrag von
Prof. Dr. M. Anliker, Referent
Prof. Dr. G. Baumgartner, Korreferent
1981
aku-Fotodruck, Zürich
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Verdankung
Mein aufrichtiger Dank gilt Herrn Prof. Dr. M. Anliker,dem Leiter des Instituts für Biomedizinische Technik der
Universität und der ETH Zürich, der mir diese interessante
interdisziplinäre Arbeit im modern eingerichteten Institut
ermöglichte, mich immer wohlwollend unterstützte und
konstruktive Anregungen gab, sowie das Referat übernahm.
Ebenso möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. G.
Baumgartner, dem Direktor der Neurologischen Klinik des
Universitätsspitals Zürich, herzlich für die Bereitstellungder Untersuchungsräume und die Übernahme des Korreferates
bedanken.
Herrn Dr. M. Meyer, Oberarzt und Leiter des EMG-Labors
in der Neurologischen Klinik gebührt mein besonderer Dank
für die gute Zusammenarbeit und für die Auswahl und
Organisation von Patienten.
Ebenso möchte ich mich bei Herrn Dr. B. Morel und Herrn
Dr. 0. Porr von der Medizinischen Klinik für die
diabetologischen Daten bedanken und Herrn Dr. K. Zaruba vom
Waidspital Zürich für die Zusammenarbeit mit der
Hämodialysestation.
Herrn Prof. Dr. J. Kimura, Chef der Klinischen
Neurophysiologie des Universitätsspitals Iowa City, Iowa,USA, verdanke ich wertvolle und anspornende Anregungen zu
dieser Arbeit.
Nicht zuletzt sei allen Probanden, Mitarbeitern und
Kollegen im Institut für Biomedizinische Technik und in der
Neurologischen Klinik für die unentbehrliche Mitarbeit und
die gute Atmosphäre gedankt.
_ 4 _
INHALT
Kurzfassung 6
Abstract 7
I EINLEITUNG 9
II NEUROPHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN 15
2.1 Erregungs- und Übertragungsvorgänge am
myelinisierten Axon 15
2.2 Faktoren die die Erregbarkeit beeinflussen 21
2.2.1 Erhöhung der Erregbarkeit 21
2.2.2 Verminderung der Erregbarkeit 22
2.3 Zusammenhang zwischen RRP, SNP und "entrainment
interval" 232.1 Die Kanalkapazität eines Axons 26
2.5 Die Beeinträchtigung der Informationsübertragungdurch Störungen an der Nervenmembran 28
2.6 Abschätzung der Sensitivität der Nervenleitge-schwindigkeit und der relativen Refraktärperiode 30
III METHODEN ZUR MESSUNG DER ABSOLUTEN REFRAK-
TÄRPERIODE UND DER SUBNORMALEN PERIODE IN
PERIPHEREN MOTONEURONEN 33
3.1 Prinzip der Refraktärperiodenbestimmung und
experimentelle Methoden 3t
3.2 Nichtinvasive Bestimmung der Refraktärperioden an
motorischen Nerven mit Hilfe der Kollisionstechnik 353.3 Physiologische Systemdefinition für die
Quantifizierung des Muskelsummenpotentials 41
3.4 Berechnung der ARP-Verteilungs¬und -Dichtefunktion 47
3.5 Ermittlung der Interval-Ratio Funktion und
der subnormalen Periode 50
IV EXPERIMENT 54
4.1 Anordnung 544.2 Stimulation des Nervs 54
4.3 Ableitung des Muskelpotentials 574.4 Experimenteller Ablauf 574.4.1 Vorbereitung 574.4.2 Untersuchung 59
V PARAMETERSTUDIEN 64
5.1 Auswertung der Messresultate 64
5.2 Untersuchungsbedingungen 655.3 Einfluss der Temperatur auf die ARP und SNP 695.4 Einfluss der Länge des konditionierten
Nervenabschnittes 705.5 Einfluss der antidromen Aktivität 725.6 Einfluss der Stimulationsintensität 745.7 Reproduzierbarkeit der SNP 75
- 5 -
KLINISCHE RESULTATE 78
Vergleich der ARP und der SNP
eines Diabetiker- und Kontrollkollektivs 78Die Abhängigkeit der SNP von der
Insulin - Therapie bei Diabetikern 81
Der Einfluss der Hämodialyse auf die SNP bei
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz 90
DISKUSSION UND SCHLUSSFOLGERUNG 96
Methode 96ARP Verteilung 97Subnormale Periode 99Klinische Resultate bei Diabetikern 101
Klinische Resultate bei Dialysanten 103
Schlussfolgerung 105
LITERATURVERZEICHNIS 106
ANHANG 116
Berechnung der Länge des konditionierten
Nervenabschnittes 116
Berechnung der Kreuzkorrelationsfunktion im
Frequenzbereich 118
Berechnung des relativen Fehlers der spektralenGeschwindigkeit durch die Dispersion der ARP 121
STICHWORTVERZEICHNIS 123
Lebenslauf 1
- 6 -
Kurzfassung
Die primäre Voraussetzung für die Nervenleitung ineiner Nervenzelle ist die Erregbarkeit der Nervenmembran.Eine Veränderung der Membraneigenschaften, die für die
Erregbarkeit und die transienten Vorgänge in der Membran
während und nach der Erregung verantwortlich sind, hat eine
Veränderung des sogenannten Reftraktärverhaltens zur Folge.Eine theoretische Abschätzung am Beispiel eines segmentaldemyelinisierten Axons lässt vermuten, dass die Messung des
Refraktärverhaltens bei kleinen Störungen um ein Vielfaches
sensitiver als die Messung der Nervenleitgeschwindigkeitsein könnte. Durch die Evaluation des refraktären
Verhaltens des Nervs scheint es deshalb möglich, die ersten
funktionellen und wahrscheinlich noch reversiblen Störungendurch einen pathologischen Prozess an der Membran
festzustellen, was für die Früherkennung und Beurteilungeiner Neuropathie und für eine verbesserte Therapiekontrollevon klinischer Bedeutung sein könnte.
In der vorliegenden Arbeit wird eine nichtinvasiveMethode vorgestellt, die es erlaubt, auf
elektroneurographische Weise das refraktäre Verhalten
peripherer motorischer Nerven zu evaluieren. Die Methodestützt sich auf die sog. Kollisionstechnik und eine
computerunterstützte Acquisition der Muskelsummenpotentialeund ihrer Auswertung mittels einer Korrelationsanalyse. Ausder Grösse und der Latenz der Muskelantwort im
konditionierten Nerv wird die Verteilung der absoluten
Refraktärperioden und die Leitungseigenschaft während der
Refraktärphasen im untersuchten Nervenbündel bestimmt.
Daraus wird die mittlere absolute Refraktärperiode (ARP) und
die subnormale Periode (SNP) berechnet. Der N. unaris wurde
mit einem Stimulationspaar proximal des Ellbogens und einem
dritten Stimulus am Handgelenk stimuliert. Das
Muskelsummenpotential wurde am Abductor digiti minimi
abgeleitet. Stimulation und Ableitung erfolgten mit
Oberflächenelektroden.
Mit dieser Technik wurden die Normalwerte für diemittlere ARP (1.1 + 0.3 msec) und die SNP (1.6 ± 0.4 msec)bei 20 gesunden Probanden evaluiert. An einer kleinen
Probandengruppe (N=13) wurde gezeigt, dass die SNP um 0.1msec zunimmt, wenn die konditionierte Nervenlänge um 10 mm
vergrössert wird. An einzelnen Probanden wurde gezeigt,dass die ARP bei einer Erhöhung der Stimulationsintensitätverkürzt wird, die SNP aber unverändert bleibt. Ein Anstiegder Gewebetemperatur hatte eine Verkürzung der SNP und derARP zur Folge.
Die mittlere ARP von 19 Diabetikern und 7 Urämikernunterschied sich nicht signifikant von den Normalwerten,jedoch wurde bei den Urämikern höhere Stromstärken benötigt,um alle motorischen Fasern des Nervenbündels zu erregen.
- 7 -
Bei den 19 Diabetikern, von denen nur bei wenigenklinisch eine Neuropathie nachweisbar war, war die SNP um
100 % gegenüber dem Normalwert verlängert, und die
Nervenleitgeschwindigkeit um 17 % gegenüber dem
Probandenkollektiv verkürzt. Die Patienten mit diskreten
Anzeichen einer Neuropathie zeigten eine Erhöhung der SNP
bis zu 200 %. Vier Diabetiker wurden mit einem portablen
Insulin-Dosiergerät therapiert und waren für mehrere Wochen
frei von Glucosurie. In dieser Zeit verringerte sich die
SNP um etwa 1 msec/Monat, bis sie den Normalbereich
erreichte.
Sechs von sieben Urämikern erreichten Normalwerte der
SNP nach der Hämodialyse. Die SNP-Werte lagen vor der
Dialyse bis zu 200 % über dem Normalwert. Die
Verschlechterung der SNP zwischen den Dialysesessionen war
ausgeprägter (40 %) bei den Patienten mit 2 wöchentlichen
Dialysesessionen als bei den Patienten mit 3 wöchentlichen
Sessionen (28 J).
Die langfristige Verbesserung der SNP bei den
Diabetikern während der optimalen Insulintherapie könnte auf
eine Remyelinisierung der entmarkten Internodien schliessen
lassen, während die kurzfristigen Verbesserungen durch die
Dialyse bei den Urämikern auf die Elektrolyt-Abhängigkeitder SNP hindeutet.
Abstract
The excitability of the nerve membrane is the primary
underlying mechanism of nerve conduction. Changes in the
membrane characteristics which are responsible for the
excitability and the transient process during excitation and
the subsequent phases result in altering the so-called
refractoriness. A theoretical estimation for the case of
segmentally demyelinated axons suggests that refractoriness
is a more sensitive measure than conduction velocity.Therefore it might be possible to detect early stages of a
pathological process by evaluating the complex refractory
conditions in the nerve.
A Computer assisted method is described which allows a
noninvasive measurement of excitability and conduction
velocity during the relative refractory period of alfa motor
fibres in peripheral nerves. The method is based on a
collision technique combined with a correlation analysis of
the Compound muscle action potential. The ulnar nerve was
stimulated by paired shocks above the elbow and a Singleshock at the wrist. The Compound muscle action potential
was recorded by surface electrodes placed at the hypothenar
belly tendon Position. Using this procedure normal values
for the mean absolute refractory period (1.1 ± 0.3 msec) and
the subnormal period (SNP) (1.6 ± 0.4 msec) were measured in
20 control subjects. The SNP increases by 0.01 msec for
- 8 -
each 1 mm length of the conditioned nerve section. Stimulus
intensity influenced the absolute refraotory period but not
the SNP. Temperature was found to affect both the absolute
and the subnormal periods.
The mean absolute refraotory period of 19 diabetic and
7 uremic patients was not signifioantly different from the
controls, however the uremic patients needed a highercurrent for maximal Stimulus intensity. In 19 diabetics
most of them without clinical signs of neuropathy the mean
SNP was longer by 100 t compared to the normal value.
Patients with discrete signs of neuropathy showed up to
200 % increase compared to the normal value, whereas the
mean conduction velocity differed by 17 % from the normals.
Four diabetic patients were treated by portable Insulin
infusion pumps, and were for several weeks free of
glucosuria. In this period the SNP decreased by about 1
msec/month until it reached the normal ränge.
In six of the seven uremic patients the SNP reached
normal values after haemodialysis, and increased in between
the dialysis sessions by up to 200 % compared to the normal
value. Increase of the SNP inbetween the dialysis sessions
was more pronounced (40 t) in patients with 2 weeklysessions compared with patients with 3 weekly sessions
(28 *).
The long term recovery of the SNP in diabetic patientsduring near normal glucoregulation suggests a remyelinationof affected internodes, while in uremic patients the fast
recovery of the SNP during haemodialysis suggests the
electrolyte-dependence of the SNP.
- 9 -
Kap. I
I
EINLEITUNG
Die Experimente mit elektrisch erregbaren Zellen haben
schon im letzten Jahrhundert die Wissenschaftler
beschäftigt. Harey (1876) hat festgestellt, dass nach einer
ersten Erregung am Herzmuskel des Frosches eine Periode
folgt, in der er mit einer zweiten Stimulation keine
Extrasystole hervorrufen konnte und er bezeichnete diese
Phase als "periode refractaire". Vom selben Phänomen an
Froschnerven und -Muskel berichten Boycott (1899), Gotch und
Burch (1899), Lucas (1909), Gotch (1910) und Adrian (1921).
Einen entscheidenden Fortschritt in der
Neurophysiologie brachte die Erfindung des Kathodenstrahl-
Oszillographs. Damit wurde es möglich lokale Erregungen an
der Nervenmembran und die Aktionspotentiale einzelner Fasern
in einem Nervenbündel zu visualisieren (Erlanger, Gasser und
Bishop, 1924). Insbesonders konnten nun auch die geringen
Laufzeitunterschiede dieser Aktionspotentiale während der
Refraktärphasen gemessen werden (Erlanger et al., 1927,
Bishop und Heinbecker, 1930, Huxley und Stampfly, 19^9).
Die verbesserten Messmethoden erlaubten nun auch die
Untersuchungen der schnell leitenden myelinisierten
Nervenfasern von Warmblütern (Gasser und Grundfest, 1936,
Eccles und O'Connor, 1938). Graham (1935) studierte die
Form der Nervenaktionspotentiale, insbesonders der
Nachpotentiale und deren Zusammenhang mit der Erregbarkeit
und den Leitungseigenschaften in den refraktären Phasen.
- 10 -
Kap. I
Ebenfalls wurden verschiedene Einflüsse wie Temperatur,
Drogen (Anästhetika), usf. auf die Refraktärität
experimentell untersucht (Graham und Lorente De No, 1938,
Hursh, 1939, Tasaki, 1919)
Neben dem Einsatz technischer Mittel in der
Neurophysiologie führten physikalische und elektrotechnische
Prinzipien zu einem Modell der quantitativen Beschreibung
des Nervenaktionspotentials und der Nervenleitung (Hodgkin
und Huxley, 1952), das noch heute die Grundlage
theoretischer Überlegungen für Nervenleitung und
Refraktärität auch an myelinisierten Nervenfasern bildet
(siehe auch Steward, 1973, Brill et al., 1977, Chiu et al.,
1979).
Nach der Fülle von Erkenntnissen durch die
experimentellen Untersuchungen der Erregbarkeit der
Nervenmembran und der Nervenleitung, die sich nun auf die
myelinisierten Nerven der Warmblüter ausgedehnt hatten,
wurde es notwendig die Refraktärphasen einheitlich zu
definieren (siehe Fig. 2.2). Dabei bildete sich der Begriff
"absolute refractory period for spike initiation" für das
kleinste Intervall, bei dem eine lokale Erregung der
Nervenmembran durch den zweiten Reiz möglich war. Als
"critical interval for conduction" oder "refractory period
for transmission" wurde das kleinste Intervall bezeichnet,
bei dem der zweite Reiz zu einem weitergeleiteten Signal
führte. Der Begriff "relative refractory period" wurde für
die anschliessende Phase angewandt, in der der zweite Reiz
nur mit einer erhöhten Reizstärke ein weitergeleitetes
- 11 -
Kap. I
Signal zu erregen vermochte (Tasaki, 1953 f Paintal, 1966,
Paintal, 1973). Da in der klinischen Untersuchung das
Membranpotential einzelner Nervenfasern nicht messbar ist,
sondern nur das weitergeleitete Nervenaktionspotential,
beschränkte man sich in der klinischen Neurophysiologie auf
die Begriffe "absolute refractory period" (Absolute
Refraktärperiode, ARP), das dem "critical interval for
conduction" entspricht, und auf "relative refractory period"
(Relative Refraktärperiode, RRP).
Untersuchungen der Refraktärperioden am Menschen
begannen in den Fünfzigerjähren (Wagman und Flick, 1951).
Erste Ergebnisse der absoluten Refraktärperiode und der
relativen Refraktärperiode, die mit frühen
elektrophysiologischen Ergebnissen verglichen werden können,
wurden von Gilliat und Willison (1963) von gemischten Nerven
von vier Probanden berichtet. Weitere Resultate wurden von
Buchthal und Rosenfalk (1966), Lowitzsch et al, 1973, sowie
Tackmann und Lehmann (1974) berichtet. Neben der
Doppelstimulationstechnik wird durch Lowitzsch et al., 1973,
Lowitzsch und Hopf, 1975 auch die Impulsserien-Technik
eingesetzt.
Erste Ergebnisse über die relative und absolute
Refraktärperiode speziell an peripheren Motoneuronen werden
von Bergmans, 1973, Hopf und Lowitzsch, 1975, Kimura, 1976,
und Kimura et al., 1978, Kopec et al., 1978, mitgeteilt
(siehe auch Buchthal und Engbäk, 1963).
- 12 -
Kap. I
In den letzten zwei Jahrzehnten wurden verschiedene
Studien durchgeführt, um mit der Erzeugung experimenteller
Neuropathien die Einflüsse verschiedener Mechanismen auf das
refraktäre Verhalten der Nervenfasern und Faserbündel zu
erfassen. Die Resultate von Cragg und Thomas, 1964,
McDonald und Sears, 1970, Lehmann et al., 1971, Davis, 1972,
Low und McLeod, 1977, zeigten eine erhöhte relative
Refraktärperiode vor allem bei demyelinisierenden
Neuropathien.
Die Messung der relativen Refraktärperiode bei
Patienten mit multipler Sklerose ergab den Verdacht, dass
sich der demyelinisierende Prozess auch auf das periphere
Nervensystem ausdehnt (Hopf, 1965, Hopf und Eyshold 1978,
siehe auch Lehmann und Tackmann, 1970, Rasminski und Sears,
1972, McDonald, 1971, Swadlow und Waxman, 1976). Berichte
von Lowitzsch et al., 1973> Lowitzsch und Hopf, 1975, und
Tackmann et al., 1975, liessen signifikante pathognostische
Resultate durch die Messung der relativen Refraktärperiode
bei verschiedenen Polyneuropathien erwarten (siehe auch
Betts et al., 1978, Delbeke et al., 1978, Roberts und
Troloppe, 1979). Maurer et al. (1977) berichteten von
einer verkürzten relativen Refraktärperiode bei Hypokaliämie
bei normaler absoluter Refraktärperiode und
Leitgeschwindigkeit (siehe auch Layzer et al., 1967).
Von zusätzlicher Bedeutung ist die Kenntnis der
refraktären Verhältnisse eines Nervenbündels bei der
Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeitsverteilung nach der
Doppelstimulationstechnik von Hopf (1962). Ohne deren
- 13 -
Kap. I
Berücksichtigung würde das Ergebnis falsch interpretiert
(Betts et al., 1976). Die Methode von Hopf wurde in unserem
Institut bereits vor einigen Jahren computersiert (Leifer et
al., 1976, 1977). Eine Abschätzung des Fehlers, der durch
die Dispersion der absoluten Refraktärperiode bei der
Bestimmung des Geschwindigkeitsspektrums motorischer
Nervenbündel entsteht, wird in dieser Arbeit beschrieben.
Die refraktären Eigenschaften sind Ausdruck transienter
Vorgänge an der Nervenmembran während und nach der Erregung,
die eine primäre Voraussetzung der Nervenleitung darstellt.
Ist die Erregbarkeit aus irgend einem Grunde vermindert, so
kommt es sekundär auch zu Störungen der Nervenleitung. Mit
der Untersuchung der Refraktärperioden darf man also
erwarten, pathologische Prozesse schon früh erkennen zu
können, bevor eine Beeinträchtigung der Nervenleitung
messbar wird. Die Untersuchungen experimenteller
Neuropathien, die ersten klinischen Resultate bei
demyelinisierenden Neuropathien und neurophysiologische
Arbeiten über den Einfluss von Elektrolyt-
Konzentrationsänderungen (Frankenhäuser, 1958, Baker et al.,
1962, Chandler et al., 1965, Neumke et al., 1980) und die
Abschätzung in Kap. 2.3 lassen erwarten, dass mit der
Refraktärzeitmessung spezielle Membranstörungen erfassbar
werden. Die Refraktärzeitmessung könnte somit zur
zusätzlichen Charakterisierung von Neuropathien sowie zu
einer verbesserten Therapiekontrolle beitragen (siehe auch
Kimura, 1981).
- 14 -
Kap. 1
Aus diesem Grund wurde hier eine Methode entwickelt,
die eine nichtinvasive, gut erträgliche Untersuchung der
Erregbarkeit peripherer Nerven und deren
Leitungseigenschaften während der Refraktärphasen erlaubt,
und somit für den klinischen Gebrauch geeignet ist. Die
Anwendbarkeit dieser Methode wird am Beispiel der
diabetischen und urämischen Neuropathie aufgezeigt.
- 15 -
Kap. II
II
NEUROPHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN
2.1 Erregungs- und Übertragungsvorgänge am
myelinisierten Axon
Wird eine Nervenzelle *) gereizt, so ändern sich das
Membranpotential und die Ionenpermeabilität bzw. die
Ionenleitfähigkeit. Ist der Reiz stark genug, kommt es zu
einer selbständigen Erregung und zum Aufbau eines sog.
Nervenaktionspotentials *«) (NAP), das im Nerv das
weitergeleitete Signal darstellt und - im Falle von
Motoneuronen - an den zugehörigen Muskelfasern zur
Kontraktion führt. Bei der Bildung eines NAP spielen sich
folgende Vorgänge ab: Durch den Reiz wird das Ruhepotential
an der Membran verringert, bis es die sog. Reizschwelle
erreicht. Wird diese Schwelle überschritten, kommt es zu
einem Anstieg der Na+ Leitfähigkeit der Na+ Kanäle, und als
Folge zu einem lawinenartigen Na+ lonenfluss in das Neuron.
Dadurch bricht das Membranpotential rasch zusammen
(Depolarisationsphase). Gleichzeitig steigt die K+
Leitfähigkeit der Kaliumkanäle an, was einen K+ lonenfluss
*) Der Aohsenzylinderfortsatz der Nervenzelle wird auch als
Axon bezeichnet.
••) Der Hauptanteil (Depolarisations- und Repolarisations-phase) des Nervenaktionspotentials wird auch als
"Nervenimpuls", "Impuls" oder "Spike" bezeichnet.
16
Kap. II
aus dem Neuron zur Folge hat, und wodurch der Wiederaufbau
des Ruhepotentials (Repolarisationsphase) bewirkt wird. Da
die Erhöhung der Kaliumleitfähigkeit später einsetzt und
länger andauert als die Na+ Leitfähigkeit, kommt es
anschliessend an die Repolarisationsphase zu einer
Hyperpolarisation, die man als Ursache der relativen
Refraktärperiode annimmt (Fig. 2.1).
+ + + A
II iiiiiu.- n. w»»»«mwi]ii—iijiumi i
J + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Fig. 2.1: Schematische Darstellung zweier Nervenaktions-
potentiale (NAP) und der zugehörigen Ionenströme an der
Nervenmembran (aus C.F. Stevens, 1979). Ein NAP pflanztsich entlang der Membran fort, indem örtlich begrenzt Na+
Ionen in die Faser einströmen und etwas später K+ Ionen aus
ihr herausströmen. Dadurch verändert sich vorübergehend das
Membranpotential. Durch den etwas länger anhaltenden K+
lonenfluss kann es nach der Repolarisationsphase zu einer
Hyperpolarisation kommen, die man als Ursache der Relativen
Refraktärperiode annimmt.
Wird das zweite NAP während der sog. Refraktärphasenz. B. durch eine Stimulation erzeugt, so können aus der
Amplitude und der Laufzeit des zweiten NAP's die
Erregbarkeit der Faser und die Leitungseigenschaften während
der Refraktärphasen bestimmt werden.
Kap. II
- 17 -
Depolarisation, Repolarisation und Hyperpolarisation
sind also auf das Membranpotentlal bezogene Phasen des NAP.
Daneben gibt es die sog. Refraktärphasen, die sich auf die
Erregbarkeit der Nervenfaser während der Depolarisations-
und Repolarisationsphase und danach beziehen.
Paintal (1966) hat diese Refraktärphasen wie folgt
definiert (Fig. 2.2a):
- Während die Na+ Kanäle geöffnet sind, ist die
Nervenmembran unerregbar (absolut refraktär). Die
Reizschwelle ist "unendlich" hoch. Ist das Intervall
zwischen dem ersten und zweiten Stimulus genügend gross
(ARP^, "absolute refractory period for spike Initiation"),
so ist die Membran beim zweiten Stimulus lokal erregbar,
das Aktionspotential ist aber kleiner als ca. 10 % eines
normalen Aktionspotentials und wird nicht weitergeleitet
(Abortiver SpiKe).
- Ist das Interstimulusintervall grösser oder gleich ARPk
("critical interval for conduction"), so kommt es beim
zweiten Stimulus zur selbständigen Erregung der Membran
und das entstehende Aktionspotential wird weitergeleitet.
- Während der anschliessenden relativen Refraktärperiode
(RRP), ist die Reizschwelle immer noch erhöht und das
Aktionspotential ist kleiner als im nicht refraktären
Zustand. Die RRP dauert bis zur Normalisierung der
Reizschwelle, bzw. bis das zweite NAP an der Reizstelle
dieselbe Grösse wie das erste NAP erreicht.
- 18 -
Kap. II
Wie schon erwähnt, ist ARP^ in der klinischen
Neurophysiologie nicht messbar, sondern nur ARP^. Aus
diesem Grund steht im folgenden ARP immer für ARPk. Die ARP
der einzelnen Axone eines Nervenbündels sind nicht genau
identisch. Nach Paintal (1966) ist die ARP umgekehrt
proportional zur Nervenleitgeschwindigkeit und zum
Durchmesser des Axons. Die statistische Verteilung der ARP
im Nervenbündel ist definiert als das Verhältnis erregbarer
Axone zur totalen Anzahl Axone des Nervenbündels in Funktion
des Interstimulusintervalls.
Fig. 2.2: (gegenüberliegende Seite)(a) Definition der absoluten Refraktärperiode und relativen
Refraktärperiode nach Paintal (1966) an einer einzelnen
Nervenfaser: Die Membran wird durch das erste NAP
konditioniert. ARP^ (i steht für "spike Initiation")bezeichnet das minimale Intervall, mit dem eine lokale
Erregung durch einen zweiten Reiz an der Membran
ausgelöst werden kann. ARP^ (k steht für "kritisches
Intervall für Weiterleitung") bezeichnet das kleinste
Intervall, bei dem das NAP weitergeleitet wird. (im
folgenden steht ARP immer für ARP^). Während der
relativen Refraktärperiode (RRP) ist die Reizschwelle
(strichliert) höher und die Amplitude des zweiten NAP
kleiner als im unkonditionierten Zustand.
(b) Die ARP-Verteilung eines Nervenbündels beschreibt den
prozentualen Anteil erregbarer Fasern im Nervenbündel
als Funktion des Interstimulusintervalls. ARpminbezeichnet die ARP des zuerst erregbaren Axons, ARPmaxdie ARP des zuletzt erregbaren Axons.
(c) Während der RRP ist die Nervenleitgeschwindigkeitverlangsamt (subnormale Periode). Dieser Periode
schliesst sich eine Phase mit erhöhter Nervenleit¬
geschwindigkeit an (supernormale Periode). SNP
bezeichnet das Intervall, am Übergang von sub- zu
supernormaler Leitung.
Kap. II
- 19 -
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Interstimulusintervall (msec)
Fig. 2.2 (Beschreibung auf gegenüberliegender Seite)
- 20 -
Kap. II
Die ARP-Verteilungsfunktion (Fig. 2.2b) ist eine stetig
ansteigende Funktion zwischen ARPmin» der ARP des zuerst
erregbaren Axons, und ARPmax, der ARP des zuletzt erregbaren
Axons im Nervenbündel.
Durch das NAP werden die Reizschwelle und das
Ruhepotential an der Membran temporär verändert,
d. h. konditioniert. In diesem transienten konditionierten
Zustand wird die Nervenleitgesohwindigkeit durch die
veränderte Erregbarkeit beeinflusst. Betrachtet man die
Nervenleitgesohwindigkeit in einem konditionierten Nerv so
stellt man folgende Phasen fest (Fig. 2.2c):
- Eine subnormale Phase, die der ARP folgt und gleich lange
wie die RRP andauert.
- Eine supernormale Phase, die der subnormalen Phase folgt
(nicht in allen Neuronen nachgewiesen).
- Eine späte subnormale Phase, die der supernormalen Phase
folgt (nicht in allen Neuronen nachgewiesen).
In der klinischen Neurophysiologie wird die subnormale
Periode im allg. mit der RRP gleichgesetzt. Da sich die RRP
auf die Erregbarkeit der Nervenmembran und die subnormale
Periode auf die Nervenleitung bezieht, werden aber hier die
Begriffe "subnormale Periode" und "relative Refraktär-
periode" getrennt. Mit SNP wird im folgenden immer das
Interstimulusintervall am Übergang von sub- zu supernormaler
Leitung bezeichnet.
Die Ursache der RRP ist nicht vollständig geklärt.
Möglicherweise ist die RRP durch den später einsetzenden K+
- 21 -
Kap. II
Ionenfluss bedingt. Guyton (1972) führt an, dass durch den
K+ Ionenfluss unmittelbar ausserhalb des Kaliumkanals
transient eine erhöhte Ionendichte entsteht, wodurch das
Ruhepotential vorübergehend verändert wird, und dadurch zu
einer niedrigeren Erregbarkeit führt. Der K+ Ionenfluss ist
aber bei den Neuronen höherer Säugetiere nicht gesichert
(Kocsis et al., 1980). Hingegen scheint der Einfluss der
extrazellulären K+ Konzentration auf die Erregbarkeit
bewiesen zu sein (Layzer et al., 1967, Maurer et al., 1977).
2.2 Faktoren die die Erregbarkeit der Nervenmembran
beeinflussen
Die in diesem Kapitel angeführten Faktoren führen zu
einer allgemeinen Erhöhung oder Verminderung der
Erregbarkeit. Inwiefern diese Veränderungen der
Erregbarkeit auch für die refraktären Phasen zutreffen,
müsste durch neurophysiologische Untersuchungen abgeklärt
werden. Eine Beeinflussung des refraktären Verhaltens durch
eine Elektrolytveränderung scheint nach den Resultaten in
Kap. 6 aber wahrscheinlich.
2.2.1 Erhöhung der Erregbarkeit
Jeder Umstand, der die natürliche Permeabilität der
Nervenmembran erhöht, verursacht im allg. eine Erhöhung der
Erregbarkeit der Membran. So z. B. erhöht Veratrin direkt
- 22 -
Kap. II
die Na+ Permeabilität der Membran, wodurch die Reizstärke
für eine selbständige Erregung reduziert wird. Die Membran
kann bei einer entsprechenden Dosierung des Medikamentes so
stark erregbar werden, dass selbständig spontane Erregungen
erfolgen.
Ein sehr wichtiger Faktor für die Erregbarkeit spielt
die extrazelluläre Kalzium-Konzentration. Die Kalzium Ionen
vermindern normalerweise die Na+ Permeabiltät, indem sie den
Kanaleingang "besetzen" können. Wenn andererseits nicht
genügend Kalzium Ionen vorhanden sind, wird die Na+
Permeabilität erhöht, und daraus resultiert eine erhöhte
Erregbarkeit. Im Extremfall kann es dann zur Selbsterregung
der Membran kommen, wodurch eine Tetanie verursacht wird,
die als "Kalzium-Mangel Tetanie" bekannt ist.
2.2.2 Verminderung der Eregbarkeit
Im Gegensatz zu den Faktoren die die Erregbarkeit
erhöhen, vermindern die sog. "Stabilisatoren" die
Erregbarkeit. Eine hohe Kalzium Konzentration z. B.
vermindert die Na+ Permeabilität und reduziert somit die
Erregbarkeit. Eine niedrige extrazelluläre Kalium¬
konzentration bewirkt eine Stabilisierung. Im Extremfall
kann dadurch eine scheinbare Lähmung auftreten, die als
"familiäre hypokaliämische periodische Paralyse" bekannt
ist.
- 23
Kap. II
Die Lokalanästhetika (z. B. Cocain, Procain,
Tetracain) wirken ebenfalls als "Stabilisatoren", indem sie
direkt die Na+ Permeabilität der Membran reduzieren. Bei
entsprechender Dosierung wird die Reizschwelle nicht mehr
erreicht, womit es zur Blockierung der Aktionspotentiale im
anästhesierten Gebiet kommt.
2.3 Zusammenhang zwischen RRP, SNP und "entrainment
interval"
Durch die veränderte Reizschwelle und das geänderte
Ruhepotential im refraktären Nervensegment wird die
Nervenleitgeschwindigkeit beeinflusst. Der Einfluss ist am
grossten bei kleinen Interstimulusmtervallen und nimmt mit
zunehmender Grosse des Intervalls ab. Wird ein NAP in der
RRP erzeugt, so ist die Zeit der Depolarisation vom
Ruhepotential bis zur Reizschwelle verlängert, was eine
Reduktion der Ausbreitungsgeschwindigkeit der Depolari-
sationsfront bedeutet. Damit vergrossert sich der Abstand
bzw. das Intervall zum konditiomerenden NAP, wodurch sich
das zweite NAP (Testimpuls) mehr und mehr dem
konditiomerenden Einfluss des ersten NAP entzieht. Bei
genügend langer Übertragungsstrecke unterliegt der
Testimpuls nicht mehr dem relativ refraktären Einfluss des
konditiomerenden Impulses und folgt diesem mit normaler
Geschwindigkeit und somit mit konstantem Abstand
(Fig. 2.3b).
- 24 -
Kap. II
Andererseits, wenn der Testimpuls in der supernormalen
Phase des ersten NAP erzeugt wird, ist die Depolarisation
bis zur Reizschwelle beschleunigt, und daher die
Ausbreitungsgeschwindigkeit erhöht. Dadurch verkleinert
sich der zeitliche Abstand zwischen Testimpuls und
konditionierendem Impuls, und somit nähert sich der
Testimpuls mehr und mehr der Zone subnormaler Leitung. Nach
einer genügend grossen Übertragungsstrecke stabilisiert sich
der Abstand zwischen den beiden Impulsen schliesslich am
Übergang der Zonen supernormaler und subnormaler Leitung
(Fig. 2.3d).
Fig. 2.3 (gegenüberliegende Seite): Weg- Zeit Diagramm der
Übertragung zweier Impulse, ausgelöst durch S?(konditionierender Stimulus) und St (Test-Stimulus). Die
starke Linie entspricht der Depolarisationsfront, danach
folgen die absolut refraktäre Phase (ARP), die relativ
refraktäre Phase (RRP), und die supernormale Phase.
ISI0j bezeichnet das Interstimulusintervall zwischen Scund St.
(a) zeigt den Fall für ISIct < ARP: St löst kein
weitergeleitetes Signal aus.
(b) zeigt den Fall für ARP < ISIot < SNP: Das durch Stausgelöste NAP leitet anfänglich langsamer und
vergrössert seinen Abstand zum ersten NAP, bis es diesem
nach einer gewissen Übertragungstrecke mit konstanten
Intervall (dem "entrainment interval", EI) folgt.(c) zeigt den Fall ISIct = SNP: Das durch St ausgelöste NAP
folgt dem ersten mit konstantem Abstand.
(d) zeigt den Fall ISIct > SNP: Das durch St ausgelöste NAP
leitet anfänglich schneller und verkleinert seinen
Abstand zum ersten NAP, bis es diesem nach einer
bestimmten Übertragungsstrecke mit konstantem Abstand
(EI) folgt.(e) zeigt den Fall für ISIßf XSNP+Supernorm.Periode): Das
durch St ausgelöste NAP unterliegt nicht mehr dem
refraktären Einfluss von Sc und dem von S0 ausgelöstenNAP. Es leitet daher mit normaler Geschwindigkeit und
konstantem Abstand OEI) zum ersten NAP.
Kap. II
25 -
a)Zeit (msec)
supernPeriode
SNPRRP
ARP
cWeg (mm) 100
0 ft«Sc-0 Weg (mm) 100
0 4*SC , r—
0 Weg (mm) 100
oi-Sp . ,—
0 Weg (mm) 100
Fig. 2.3: (Beschreibung auf gegenüberliegender Seite)
- 26 -
Kap. II
Kocsis et al. (1979) haben an zentralen myelinisierten
Neuronen nachgewiesen, dass sich der Abstand zwischen zwei
Impulsen auf ein bestimmtes Intervall unabhängig vom
Interstimulusintervall stabilisiert, wenn der zweite Reiz in
der RRP oder in der frühen supernormalen Phase stattfindet.
Sie bezeichneten dieses Intervall als "entrainment interval"
(EI). Es wird geschätzt, dass für die Stabilisierung der
Impulse auf das "entrainment interval" eine minimale
Übertragungsstrecke von ca. 100 Internodien, d. h. ca. 100
mm notwendig ist.
2.4 Die Kanalkapazität eines Axons
Als Kanalkapazität wird die höchste Frequenz am selben
Ort bezeichnet, mit der Information fehlerfrei übertragen
werden kann, d. h. die höchste Stimulationsfrequenz, mit
der alle Impulse fehlerfrei übertragen werden können. Die
ARP begrenzt die maximale Frequenz, mit der
Aktionspotentiale in einer Zelle ausgelöst werden können.
Ist die ARP gleich 1 msec, so ist theoretisch die maximale
Frequenz, mit der NAP's in dieser Zelle erregt werden
können, 1000 Impulse pro Sekunde. Werden mehrere Impulse
mit dieser Frequenz am selben Ort erzeugt, so können sie
sich während der Übertragung wegen der subnormalen Leitung
gegenseitig "verdrängen" und z. T. auslöschen. Eine
unverfälschte d. h. frequenzgetreue Übertragung einer
Impulsserie über einen längeren Nervenabschnitt ist bei
dieser Stimulationsfrequenz nicht möglich. Die SNP begrenzt
- 27 -
Kap. II
die Stimulationsfrequenz für die fehlerlose Übertragung der
Impulse, d. h. die "Kanalkapazität" des Neurons (siehe auch
Lowitzsch und Hopf, 1974). Eine SNP von 3 msec entspricht
also einer Kanalkapazität von ca. 330 Hz. (Die Einflüsse
der supernormalen und späten subnormalen Phasen sind
geringer als die der relativen Refraktärperiode und werden
bei der Betrachtung der Kanalkapazität im allg.
vernachlässigt).
Die Empfangsorgane motorischer Nerven an der Peripherie
(Synapse und Muskel) orientieren sich im allgemeinen an der
Anzahl Impulse pro Zeiteinheit, d. h. die Information ist
mit der Pulsfrequenz codiert. Da die Nerven - Muskel -
Übergänge und Muskelfasern nur kleinere Impulsfrequenzen als
das Neuron erlauben, ist bei dieser Signalübertragung die
Grenzfrequenz durch die Synapse bzw. den Muskel auf ca. 100
Impulse pro Sekunde beschränkt. Das Neuron ist also im
Normalfall nicht das limitierende Element in der Kette der
Informationsüberträger und besitzt eine gewisse Reserve an
Übertragungskapazität. Im Falle von Störungen der
Nervenfunktion kommt es daher zuerst zu einem Abbau dieser
Reserve, bevor eine wirkliche funktionelle Beeinträchtigung
stattfindet.
- 28 -
Kap. II
2.5 Die Beeinträchtigung der Informationsübertragung
durch Störungen an der Nervenmembran.
Aus Kap. 2.1 geht hervor, dass das refraktäre,Verhalten
durch die transient veränderten Erregungseigenschaften an
der Membran nach einer Depolarisation bedingt ist. Die
Erregungseigenschaften sind durch die Membranpermeabilität
für Na+ und möglicherweise für K+, sowie die intrazellulären
und extrazellulären Elektrolytkonzentrationen bestimmt.
Tritt eine Veränderung der Elektrolytkonzentration oder der
natürlichen Membranpermeabilität ein, so muss dadurch eine
Auswirkung auf das refraktäre Verhalten erwartet werden.
Von pathologischen Veränderungen können entweder alle
Internodien eines Axons gleichmässig oder nur einzelne
Internodien (segmental) betroffen sein. Man nimmt an, dass
es sich bei der diabetischen Neuropathie primär um
segmentale Demyelinisierungen handelt, d. h. um
Veränderungen der Membraneigenschaften bei einzelnen
Internodien. Bei einem Patienten mit Niereninsuffizienz
kann hingegen vor und nach der Hämodialyse eine kurzfristige
Änderung der osmotischen Verhältnisse, Elektrolyt¬
konzentrationen und ev. der Permeabilität der Ionenkanäle
angenommen werden, die sich eher gleichmässig auf alle
Internodien auswirken.
Waxman und Brill (1978) haben numerisch nach der
Membrangleichung von Hodgkin und Huxley (1952) das NAP für
ein segmental demyelinisiertes Axon berechnet. Sie stellten
- 29 -
Kap. II
fest, dass theoretisch ein einziges völlig demyelinisiertes
Internodium einen Impedanzsprung bewirkt, welcher zu einer
Blockierung des NAP führt. Ist jedoch das vorhergehende
Internodium teilweise demyelinisiert, so entsteht dadurch
eine stufenweise Impedanzanpassung, wodurch das NAP diese
"Hürde" überspringen kann. An dieser Stelle ist das NAP
jedoch breiter, die Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) ist
verlangsamt und die Refraktärperioden sind verlängert, wie
Fig. 2.4 zeigt.
2 3 A B 0, D2 03 0, 4
V X XX) C K
Fig. 2.4: Simulation der Nervenleitung im demyelinisiertenAxon aus Waxman and Brill (1978). Die Nervenpotentialeberechnet für die Stellen 2, 3, A, B, D1, D2, usf. des
teilweise demyelinisierten Axons. Das teilweise
demyelinisierte Element (3-D1) vor dem vollständig
demyelinisierten (D1-D4) bewirkt eine stufenweise
Impedanzanpassung, wodurch das NAP die Stellen A, B, D1,usf. mit einer entsprechenden Verlangsamung und
Formveränderung "passieren" kann.
Kap. II
- 30 -
2.6 Abschätzung der Sensitivität der Nervenleit-
geschwindigkeit und der relativen Refraktärperiode
Die folgende Abschätzung soll die unterschiedliche
Sensitivität der RRP (bzw. SNP) und der NLG am segmental
demyelinisierten Axon zeigen.
Nehmen wir folgendes bemarkte Axon an:
Internodienlänge li = 1 mm
Nervenlänge 1 = 300 mm
Nervenleitgeschw. NLG = 60 m/sec
RRP (des gesundenInternodiums)
RRP = 2 msec
Demyelinisierungsgrad = 5 %
In den demyelinisierten Segmenten finde eine annähernd
kontinuierliche Leitung statt, wodurch sich die
Leitgeschwindigkeit in diesen Segmenten auf die Hälfte
reduziere. Da die Refraktärperiode umgekehrt proportional
zur Geschwindigkeit ist (Paintal, 1966), verdoppelt sie sich
in den demyelinisierten Elementen.
Im gesunden Axon wäre mit diesen Annahmen die Laufzeit
L gleich:
300 mm
L = = 5 msec
60 m/sec
Dies ist gleich der Summe aller Latenzen (L^) pro
Internodium, woraus sich ergibt:
Kap. II
- 31 -
L = 5 msec = 17 ftsec1 300
angenommenen Demyelinisierungsgrad wird in
300 . 0.05 = 15 Internodien die Laufzeit Lj_ verdoppelt, was
in der Summe die gesamte Laufzeit um 15 . 17 jusec = 255 ^sec
erhöht. Somit wird die Laufzeit durch die Demyelinisierung
um 5.1 % erhöht:
4L
= 5.1 %L
Bei den demyelinisierten Elementen wird der Testimpuls durch
die verdoppelte RRP vom ersten Impuls zusätzlich verzögert.
Diese Verzögerung hält solange an, bis das Intervall
zwischen dem konditionierenden und dem nachfolgenden
Test-Impuls gleich der grössten RRP in der durchlaufenen
Strecke ist. Die SNP erhöht sich dadurch proportional zur
RRP in den demyelinisierten Segmenten (vgl. Fig. 2.3). Die
SNP wird durch die Demyelinisierung also wie die RRP um
100 % verändert. Hit diesen Annahmen wäre die Messung der
SNP 20 mal sensitiver als die der Laufzeit.
Die rein kontinuierliche Leitung im demyelinisierten
Internodium, wie sie in dieser Abschätzung vereinfachend
angenommen wurde, tritt vermutlich im praktischen Falle
nicht auf. Es dürfte sich vielmehr um eine Mischung von
saltatorischer und kontinuierlicher Leitung, je nach der
Dichte der Ionenkanäle, handeln *). Auch genügen vermutlich
15 demyelinisierte Internodien nicht, um die Intervalle
zwischen den Impulsen zu verdoppeln **). Es hat sich aber
gezeigt (siehe Kap. 6.2, 7.1, 7.5), dass die SNP durchaus 20
Li = -
Bei dem
- 32 -
Kap. II
mal sensitiver als die Leitgeschwindigkeit sein kann. Die
gemachten Annahmen bezüglich Geschwindigkeit und RRP in den
demyelinisierten Internodien dürften also für diese grobe
Abschätzung genau genug sein.
Ähnlich wie hier der Sensitivitätsunterschied zwischen
SNP und NLG am Beispiel einer rein demyelinisierenden
Neurophatie gezeigt wurde, kann dies auch auf andere Formen
von Neuropathien übertragen werden. Der Sensitivitäts-
unterschied macht sich vor allem bemerkbar, wenn nur wenige
Internodien Störungen aufweisen, also bei kleinen
Veränderungen.
*) Die Leitgeschwindigkeit in einem demyelinisierten Segmentkann sehr unterschiedlich sein und hängt u.a. von der
Dichte der Ionenkanäle ab. Diese werden dauernd
reorganisiert (Foster et al. 1980). Eine rein
kontinuierliche Leitung würde die Geschwindigkeit im
Internodium 5 bis 10-faeh verringern. Die getroffeneAnnahme einer Halbierung der Leitgeschwindigkeit wurde
hier willkürlich für diese Abschätzung gemacht, um einer
"mittleren" Geschwindigkeit zwischen saltatorischer und
kontinuierlicher Leitung Rechnung zu tragen.»*) Kocsis et al., 1979
- 33 -
Kap. II
III
METHODEN ZUR MESSUNG DER ARP UND SNP
IN PERIPHEREN MOTONEURONEN
In diesem Kapitel wird aufgezeigt, wie die klassische
Methode der Doppelstimulationstechnik der frühen Experimente
zur Bestimmung der Erregbarkeit von Nervenfasern (Adrian,
1912, Gasser und Grundfest, 1936, Lucas, 1909) für den
experimentellen und klinischen Gebrauch weiterentwickelt
wurde. Die Doppelpulstechnik (Kap. 3.1) ist für Experimente
in vitro geeignet und kann mit Anwendung von
Mittelungsverfahren auch in der sensiblen Neurographie
angewandt werden. Die Doppelpulstechnik kann auf mehr als
zwei Impulse ausgedehnt werden, man spricht dann von der
Impulsserien-Technik. Auch diese wird in der sensiblen
Neurographie angewandt (Lowitzsch et al., 1973, Lowitzsch
und Hopf, 1975). Schliesslich wurde die Doppelpulstechnik
mit einer Kollisionstechnik erweitert (Kimura, 1976), womit
sich eine Möglichkeit ergab, genauere Refraktärstudien auch
an Motoneuronen durchzuführen (Kap. 3.2). In den weiteren
Abschnitten (3.3 bis 3.5) wird die quantitative Erfassung
der Refraktärstadien unter Anwendung dieser Kollisions¬
technik beschrieben.
- 3t -
Kap. III
3.1 Prinzip der Refraktärperiodenbestimmung und
experimentelle Methoden.
Die klassische Methode zur Bestimmung von ARP und RRP,
also der Erregbarkeit in der experimentellen
Neurophysiologie ist die Doppelpulstechnik, auf der die
meisten anderen Methoden - auch die für klinische
Anwendungen - basieren. Dabei wird eine Einzelfaser oder
ein Nerv mit zwei aufeinanderfolgenden Stimuli gereizt. Der
erste Reiz konditioniert die Faser(n). Der zweite Reiz wird
während der darauffolgenden Refraktärphasen appliziert. An
der Grösse der Amplitude des zweiten NAP kann der Grad der
Erregbarkeit bei dem bestimmten Interstimulusintervall
(ISIct) zwischen dem konditionierenden und dem Test-Impuls
bestimmt werden. Wird die Laufzeit des zweiten NAP
gemessen, so erhält man ein Mass für die NLG während der
RRP. Führt man diese Doppelstimulation mit verschiedenen
ISIct durch, so kann das refraktäre Verhalten (Erregungs¬
und Leitungseigenschaften) als Funktion von ISI0t, d. h.
während den Refraktärperioden gemessen werden. Für die
Bestimmung der Erregbarkeit während der RRP muss die Grösse
des konditionierten NAPs in der Nähe des Stimulationsortes
bestimmt werden, da das NAP auf Grund des "Alles - oder-
Nichts" Prinzips nach der Übertragung über einige
Internodien die "normale" Grösse erlangt (Guyton, 1973).
- 35 -
Kap. III
Demgegenüber rauss die Latenz *) des NAP
definitionsgemäss in einer bestimmten Entfernung vom
Stimulationsort bestimmt werden; aus dem Latenzunterschied
zwischen einem NAP eines konditionierten und eines
unkonditionierten Axons lässt sich die Leitungseigenschaft
während der Refraktärphasen bestimmen. Eine
Latenzvergrösserung bedeutet subnormale Leitung, eine
Latenzverkleinerung bedeutet supernormale Leitung.
3.2 Nichtinvasive Messung der ARP und SNP an
motorischen Nerven mit Hilfe der Kollisionstechnik.
Die perkutane Einzelableitung und -Stimulation von
Nervenfasern ist praktisch nicht möglich. Auch die
Ableitung von NAP des Nervenbündels ist auf nichtinvasive
Art besonders im pathologischen Falle sehr schwierig, da das
Signal - Rausch Verhältnis wesentlich kleiner als eins ist,
und daher aufwendige Mittelungsverfahren bedingt. Es liegt
daher nahe, diese Messung an motorischen Nerven unter
Benützung des Muskelsummenpotentials (elektromyographisch)
durchzuführen. Dieses Muskelsummenpotential (MSP) ist um
ein Vielfaches grösser als das NAP und deshab wesentlich
einfacher abzuleiten. Von der Grösse und Latenz des MSP
kann indirekt auf die Grösse und Latenz des NAP geschlossen
*) Die Latenz ist definiert als die Zeit, die von der
Stimulation bis zum Beginn der Erregung in einem
bestimmten Abstand vom Stimulationsort verstreicht (wirdsowohl für die Erregung der Nervs als auch des Muskels
angewandt).
- 36 -
Kap. III
werden. Bei der Ableitung von Muskelpotentialen ist das
Signal - Rausch Verhältnis um Grössenordnungen über eins und
wird durch das hier angewandte Korrelationsverfahren noch
verbessert, sodass keine Mittelungen notwendig sind. Dies
ist für die klinische Anwendung von Bedeutung, da dadurch
die Untersuchung zeitlich reduziert und erträglicher wird.
Die klassische Doppelstimulationstechnik ist jedoch
nicht ohne weiteres auf die motorischen Nerven und die
Ableitung des MSP übertragbar. Einerseits sind
Refraktärperioden der Nerven - Muskel - Übergänge und der
Muskelfasern grösser als die der Nervenfasern, andererseits
überlagern sich die MSP vollständig bei den kurzen ISI.
Durch die Anwendung einer Kollisionstechnik kann diese
Schwierigkeit umgangen werden (Kimura, 1976). Dabei werden
wie bei der klassischen Methode zwei Stimuli proximal
angewandt. Die Nervenfasern werden durch den ersten
Stimulus (S0) konditioniert, d. h. in einen refraktären
(transienten, konditionierten) Zustand gesetzt. Der zweite
Stimulus (St, Test-Stimulus) wird während der nachfolgenden
Refraktärphasen ausgeführt (vgl. Fig. 2.3 und Fig. 3.1). Um
das überlappen der Muskelantworten auf Sc und S^ zu
vermeiden, wird weiter distal ein Stimulus (S^) appliziert,
dessen antidromer Impuls mit dem orthodromen von Sc
kollidiert *), wobei beide verschwinden.
«) Der Kollisionseffekt wird selbst durch die ARP erklärt:
Die NAP's laufen gegeneinander und nach der Kreuzungkommen sie in ihre gegenseitige absolut refraktäre Zone,wodurch die weitere Erregung der Membran verhindert wirdund beide Impulse gestoppt werden.
- 37 -
Kap. III
Dadurch erhält man am Muskel eine erste Antwort auf Sd und
eine zweite auf St, deren zeitliche Trennung bei genügend
grossen Distanzen zwischen proximalem und distalem
Stimulationsort grösser als die Refraktärperioden der
Synapse und der Muskelfasern ist. Die Überlappung der
beiden MSP ist nur noch minimal (vgl. Fig. 3.2) und kann als
annähernd linear betrachtet werden. Man kann in erster
Näherung annehmen, dass die Axone vom proximalen
Stimulationsort bis zum Kollisionsort (konditionierte
Nervenlänge) konditioniert werden, und dass der Einfluss der
Refraktärität im Nervenabschnitt distal des Kollisionsortes
schnell abnimmt. Diese Annahme wird in Kap. 5.4 und
Kap. 5.5 überprüft und in Kap. 7.3 diskutiert.
In Fig. 3.1 ist ein leicht supernormaler Einfluss distal des
Kollisionsortes dargestellt, was den Einfluss der
Refraktärität des antidromen Impulses ausdrücken soll. Die
axonale Latenzvariation ergibt sich also durch die Summe der
Konditionierungen proximal und distal des Kollisionsortes,
wobei die erste den stärkeren Einfluss auf die
Latenzvariation (LV) hat. Die Länge (CL) des proximalen
Abschnittes kann für die am schnellsten leitenden Fasern aus
der maximalen Nervenleitgeschwindigkeit und dem Abstand
zwischen proximalem und distalem Stimulationsort berechnet
werden (Anhang A).
Kap. III
- 38 -
0 100 200 300 zum Muskel
proximal Weg (mm) distal
Fig. 3.1: Weg- Zeit- Diagramm der Impulsübertragung bei derKollisionstechnik. S0: konditionierender Stimulus, S^: Test
Stimulus, Sd: distaler Stimulus. Der orthodrome Impuls Vcvon Sc konditioniert den Nerv bis er vom antidromen ImpulsV(js von Sd blockiert wird. Die Figur stellt den Fall für
ARF<ISIct<SNP dar (vgl. Fig. 2.3b). Der Impuls Vt,ausgelöst durch S^, unterliegt dem subnormalen Einfluss von
Vc und dem supernormalen Einfluss von V<ja und V<j0. LVbezeichnet die Latenzvariation, die durch die Summe der sub-
und supernormalen Wirkungen verursacht wird. Der Muskelwird von den orthodromen Impulsen Vd0 und V^ aktiviert.
- 39 -
Kap. III
Während in Fig. 3.1 die Ausbreitung der Impulse bei
Anwendung der Kollisionstechnik für ein einzelnes Axon
dargestellt ist, wird in Fig. 3.2 die Impulsausbreitung im
Nervenbündel unter Berücksichtigung der Streuung der
Nervenleitgeschwindigkeiten gezeigt. Die Streuung der
Leitgeschwindigkeiten (Fig. 3.3) einzelner Axone führt zu
proximal Weg (mm) distal
Fig. 3.2: Weg-Zeit Diagramm der Impulsübertragung im
Nervenbündel (ARP<ISIct<SNP). Der Geschwindigkeitsbereichvon 44 m/sec bis 57 m/sec (für die Geschwindigkeitsdichte in
Fig. 3.3) ist durch die strichlierten Linien dargestellt.Die mittlere Geschwindigkeit (50 m/sec) ist durch die starke
Linie dargestellt. Der Kollisionsbereich wird begrenztdurch die Kollisionsorte des schnellsten und des langsamstenAxons. LV bezeichnet die mittlere Latenzvariation.
40
Kap. III
einer Streuung der Kollisionsorte. LV stellt die mittlere
Latenzvariation dar.
P(NLG)
40 50 60
NLG (m/sec)
Fig. 3.3: Geschwindigkeitsdichte (schraffiert) einesProbanden (49 Jahre, f, N.ulnaris rechts) gemessen nach derMethode von Leifer et al. (1977). Minimale Geschwindigkeit:44 m/sec, mittlere Geschwindigkeit: 50 m/sec, maximaleGeschwindigkeit: 57 m/sec. Die superponierte Linie stellteine äquivalente Normal Verteilung mit gleichem Mittelwertund gleicher Standardabweichung dar.
- 41 -
Kap. III
3.3 Physiologische Systemdefinition für die
Quantifizierung des MSP.
Die folgende Systemdefinition basiert auf linearem
Verhalten und beschreibt Nerv, Synapse und Muskel. Sie
dient als Grundlage für die quantitative Analyse des
Muskelsummenpotentials. Durch eine theoretische Betrachtung
soll in diesem Kapitel gezeigt werden, wie aus dem
Muskelsummenpotential die axonale Latenzvariation in den
Refraktärphasen und die ARP-Verteilung ermittelt werden
können.
Das Muskel Summenpotential MSP(t) wird durch die Summe
der Aktionspotentiale der einzelnen motorischen Einheiten *)
- Potentiale u(t), gewichtet mit den Transferfunktionen ••)
Mi( T ), gebildet.
n 00
MSP(t) = V* /m^ x )-Ui(t-r )-dr (1)
i=1 0
wobei n gleich der Anzahl motorischer Einheiten (also gleich
der Anzahl Motoneurone) ist.
Die u^(t) wiederum setzen sich aus der Summe von
Einzelfaserpotentialen s(t), gewichtet mit den
*) Eine motorische Einheit stellt die Gesamtheit der
Muskelfasern mit dem versorgenden Axon dar.
**) Die Transferfunktion beschreibt die zeitliche
Verzögerung und Formänderung eines Signals in einem
Übertragungskanal durch dessen Phasen- und Frequenzgang.
- 42 -
Kap. III
Transferfunktionen U^ V ), zusammen, die jeweils zu einem
Motoneuron gehören, usf. MSP(t) kann so als
Kaskadenschaltung linearer Transferfunktionen dargestellt
werden:
MSP(t) = M»U*S«F*J»A*N«e (2)
die Bedeutung der Transferfunktionen ist in Fig. 3.4
beschrieben.
Fig. 3.4 (nach Leifer et al., 1977): (gegenüberliegendeSeite)
(a) zeigt das physiologische Blockschema von Nerv, Synapseund Muskel zur Beschreibung des MSP. Bei der Stimulation
generieren die Axone am Eingang (e) die NAP (SpikeGenerator). Die NAP werden mit einer gewissen Laufzeit
(axonale Latenz) zum neuro-muskulären Übergang übertragen;das Signal führt nach weiteren Verzögerungen(neuro/muskuläre Übertragungszeit und Ausbreitungszeit des
elektrischen Potentials) zur Generierung der
Single-Fiber-Potentiale (S). Die Überlagerung dieser
verschiedenen s^ eines Motoneurons bilden das motorische
Einheiten-Potential (U); die Summe aller u^ des ganzenNervenbündels bilden das Muskelsummenpotential
(b) Signalfluss Diagramm zum obigen Blockdiagramm: Die
Signalpfade sind stochastisch und parallel bis zur
Summation des MSP. Grossbuchstaben bezeichnen die
Transferfunktionen, Kleinbuchstaben symbolisieren die
Signale selbst. e = Signaleingang, N = neuronale
Spike-Generatoren, A = axonale Laufzeit, J =
neuro-muskuläre Übertragungszeit, F = Ausbreitungszeit auf
der Muskelfaser, S = Single-Fiber Potential, U =
motorisches Einheitenpotential, MSP = Muskelsummen¬
potential .
(c) Kaskadenschaltung der Transferfunktionen.
MSP«
u,
"
s,,
M
MSP(t)
M
u2
snmn
"^nT^C
Sn
.
^~~
u2-
<^
Sl^Sc
MSP(t)
Ausganc
potential
summen-
Muskel-
^V
Muskel
Potential
Einheiten
motor
A^
Einheit
motor-
Potential
Fiber
Single
-V-
faser
Muskel¬
tungszeit
Ausbrei-
faser
Muskel¬
Zeit
Übertrag
Uberg
muskul
neuro
Latenz
Generator
axonale
Spike
1Ineurone
Moto¬
Axone
Alpha
co
aQ.
3(D
OQn>
CT
3COQ3cer
CS
_ 2|1| -
Kap. III
Im folgenden wird unterschieden zwischen dem
Muskelsummenpotential Ms(t) im unkonditionierten Nerv und
dem Muskelsummenpotential Mt(t) im refraktären Nerv. Durch
die Konditionierung des Nervs wird bewirkt, dass je nach der
Grösse von ISIot (für ARPmin < ISIct <ARPmax) nur eine
bestimmte Anzahl der Neurone erregbar sind und dass während
der RRP nur die axonalen Laufzeiten (A) verändert sind,
d. h. die Transfercharakteristiken N und A sind abhängig von
ISIct. Bei der Anwendung der Kollisionstechnik seien durch
die grössere zeitliche Trennung der Muskelantworten auf Sj
und S^ die Transfercharakteristiken der Nerven
Muskelübergänge (J) und der Muskelfasern (F, S, U, M) nicht
verändert, d. h. diese sind unabhängig von ISIct.
Durch die Konditionierung wird aus (1):
k oo
Mt<t> = z2 I Mi( r)Ui(t-r )-dr (3)
1=1 0
wobei Mt(t) das Muskelsummenpotential eines konditionierten
Nervenbündels von k (k < n) motorischen Einheiten ist.
Berücksichtigt man auch die axonalen Laufzeit¬
variationen so wird aus (2):
Mt(t) = M«U»S«F»J*A'»N'»e (U)
wobei N' und A' die Transfercharakteristiken von A und N
während der Refraktärphase darstellen.
- 45 -
Kap. III
N' und A' können in einen stationären Anteil N bzw. A
und in einen transienten Anteil N" und A" zerlegt werden,
die von ISIct abhängig sind. N" beschreibt dann, wieviele
k(ISIct;) Axone als Funktion vom Interstimulusintervall
erregbar sind. A" beschreibt die Laufzeitveränderung als
Funktion des ISIct, also die axonale Latenzvariation
LV(ISIct) während der Refraktärphasen.
Da die ARP der verschiedenen Axone statistisch verteilt
sind (Fig. 2.2b), ist nach diesem Modell bei wachsendem
ISIct eine stetig ansteigende Anzahl k von motorischen
Einheiten am MSP beteiligt, und zwar:
k = 0
für Werte von ISIct < ARPmin,
0 < k < n
für Werte von ARP,„in i ISI0t i ARpmax und
k = n
für Werte von ISIct > ARPmax, wobei n die maximale Anzahl
motorischer Einheiten, ARPmin die kleinste und ARPmax die
grösste ARP im betrachteten Nervenbündel seien. Somit ist
das Verhältnis (r) erregbarer Axone zur totalen Anzahl Axone
im Nervenbündel:
k
r = - (5)n
Wird angenommen, dass die einzelnen motorischen
- 46 -
Kap. III
Einheiten-Potentiale zu gleichen Teilen zum MSP
beitragen *), und eine lineare Superposition stattfinde, so
folgt aus (5), dass k/n gleich dem Verhältnis der
Effektivwerte von Mt(t) und Ms(t) ist:
(6)
Effektivwert Mt(t) Jjfe (u^t))2 k^Cu^t))2 k
Effektivwert Ms(t) Jjk (u^t))2 n^Xu^t))2 n
wobei E(u^(t))2 den quadratischen Mittelwert von uA(t)
darstellt. Somit wird aus (5):
Effektivwert Mt(t)r = (7)
Effektivwert Ms(t)
Wird die mittlere Veränderung der axonalen Laufzeiten
während der Refraktärphasen (RRP und supernormale Phase) als
LV bezeichnet, und ist LV klein im Vergleich zu den übrigen
Lauf- und Verzögerungszeiten, so ist zu erwarten, dass das
Muskelpotential M^Ct) eines konditionierten Nervs gegenüber
einem unkonditionierten Ms(t) um LV zeitlich verschoben ist,
aber dieselbe Form hat, also
Mt(t - LV) = Ms(t) (8)
*) Diese Annahme ist möglicherweise nicht sehr realistisch,aber dennoch ausreichend genau für die Ermittlung der
ARP-Verteilung. Wie wir später sehen, führt weniger die
Verteilung der ARP, sondern vielmehr die SNP zu einer
signifikanten Aussage über das Refraktärverhalten.
- 47 -
Kap. III
Zusammenfassend zeigt die Betrachtung in diesem Kapitel
zwei wichtige Eigenschaften, die für die Berechnung der ARP
Verteilung und die Bestimmung der SNP notwendig sind:
- Aus (7) geht hervor, dass die Grösse von M^ proportional
zur Anzahl erregter Fasern ist. D. h., das Verhältnis der
Effektivwerte von Ht und Ms als Funktion des ISIct
entspricht der Verteilungsfunktion der ARP.
- Aus (8) geht hervor, dass die zeitliche Verschiebung LV
zwischen einer Nuskelantwort Mt(t) im konditionierten Nerv
und einer Muskelantwort Ms(t) im unkonditionierten Nerv
als Funktion von ISIct die mittlere axonale
Laufzeitveränderung LV während der Refraktärphasen
darstellt.
3.4 Berechnung der ARP- Verteilungs- und
-Dichtefunktion.
Aus der theoretischen Betrachtung in Kap. 3.3 geht
hervor, dass das Verhältnis (r) der Effektivwerte von Mt(t)
und Ms(t) proportional zur Anzahl erregbarer Axone bei einem
bestimmten Interstimulusintervall ISIct ist. Der
Effektivwert von M^Ct) entspricht der Anzahl Axone, die nach
ISIct nicht mehr absolut refraktär sind (ISIct > ARP). Der
Effektivwert von Ms(t) entspricht der totalen Anzahl Axone
im Nervenbündel. Wird ISIct variiert von ISIot < ARPmin bis
ISIct > ARPmax, so entspricht die Funktion r(ISIot) der
- 48 -
Kap. III
ARP-Verteilungsfunktion. Die ARP-Dichtefunktion erhält man
dann definitionsgemäss aus der Ableitung der
Verteilungsfunktion.
Für die Berechnung des Effektivwertes von M^ wurde
dieses zuerst vom kombinierten MSP (der Überlagerung von Md
und Mfc) durch die Subtraktion ((Md+Mt)-Md) getrennt
(Fig. 3.5d). Die Stimulusartefakte ») und die überlagerte
F-Welle ••) wurden vom gemittelten Signal mit dem "Cursor"
während des Experimentes softwaremässig entfernt (siehe
Fig. 4.3). Das Verhältnis (r) der Effektivwerte wurde durch
den Kreuzkorrelationskoeffizient ( 6max) von Ms und Mfc
"bewertet", um eventuell überlagerte Artefakte und
Spontanaktivitäten zu unterdrücken.
Somit ist das bewertete Verhältnis (R) für ein
bestimmtes ISIct durch das Verhältnis der Effektivwerte der
Test (Mt) und Einzelantwort (Ms) bewertet durch den
Kreuzkorrelationskoeffizienten gegeben:
RUSIot) = r-emax (9)
r bezeichnet das Verhältnis der Effektivwerte, gebildet aus
den Wurzeln aus den Autokorrelationskoeffizienten von Mt und
*) Der Stimulusartefakt entsteht durch die Volumsleitung des
el. Potentials. Der Stimulusartefakt geht dem MSP
voraus, da die Volumsleitung schneller als die
Nervenleitung ist.
*») Die F-Welle entsteht durch eine "rekurrente" Umschaltungder antidromen motorischen Impulse an den Vorderhorn-
zellen.
(9):auswird(13)und(10)mit
0
TT->oo
(14)r)•dtMt(t)-Ms(t-/-lim=Rts(r)JMt(t)-Ms
1
darstellt:
MsundM^vonKreuzkorrelationsfunktiondier)Rts(wobei
VM°WRs(°)(13)-—-!--=r)6(
*)Rts(
Mj.:undMs
vonß(r)KreuzkorrelationsfunktionnormiertenderMaximum
dasalsdefiniertistQmaxKreuzkorrelationskoeffizientDer
0
JTT->oo
(12)Ms(t)-Ms(t)-dt/-lim=Rs(0) JTT->oo M
/-lim=
und
(11)Mt(t)-Mt(t)-dt|
-lim
=Rt(0)JTf->oo
Mt|-limf1
sind:Effektivwerteder
QuadratdemgleichAutokorrelationskoeffizientendiewobei
Vrs<°)(10)=r
\|Rt<o>
IIIKap.
-49-
- 50
Kap. III
Rts( T)
R(ISIct) = / / (15)
Rs(0) max
Dieser Betrag variiert von 0 (für ISIct.<ARPmin) bis 1 (für
ISIot > ARPmax) und stellt die ARP Verteilungsfunktion dar.
Die ARP Dichtefunktion (ARPpdf) erhält man somit
definitionsgemäss aus der Ableitung der Verteilungsfunktion:
d
ARPpdf(ISIot) = R(ISIct) = p(ISIot) (16)
dISIct
Aus der ARP Dichtefunktion kann die mittlere ARP
(ARPmean) berechnet werden:
oo
ARPmean = / ISIct-p(ISIct)-dISIct (17)/
3.5 Ermittlung der "Interval-Ratio"-Funktion und der
subnormalen Periode (SNP)
Die theoretische Überlegung (8) in Kap. 3.3 hat
gezeigt, dass die mittlere axonale Latenzvariation während
der Refraktärphasen aus der zeitlichen Verschiebung von
Mt(t) gegenüber Ms(t) berechnet werden kann. Die
Verschiebung wurde mit Hilfe der Korrelationsfunktion der
unkonditionierten Antwort Ms(t) und der konditionierten
Mt(t) für jedes ISIct; berechnet. Die zeitliche Verschiebung
( r( ßmax)) der maximalen Korrelation ( gmax) stellt die
- 51 -
Kap. III
mittlere axonale Latenzveränderung im Nervenbündel dar, die
durch die Konditionierung entsteht.
Zur Berechnung der Korrelationsfunktion Q (V )
(Fig. 3.5c) wurden die Funktionen Ms(t) und Mt(t) nach dem
Algorithmus von Cooley und Tukey (1965) fouriertransformiert
(Anhang B) und das Kreuzleistungsspektrum gebildet. Durch
die Rtlcktransformation erhält man die Kreuzkor¬
relationsfunktion. Diese Art der Berechnung ist wesentlich
zeitsparender als die Bestimmung der Kreuzkorre¬
lationsfunktion im Zeitbereich (Verhältnis ca. 1 zu 10, bei
256 Elementen pro Zeitfunktion, Beauchamp, 1973).
Die Auflösung der Korrelationsfunktion ist durch die
Abtastfrequenz (5120 Hz) bei der Digitalisierung der MSP
gegeben, also ca. 200 ,usec. Dies liegt in der
Grössenordnung der zu messenden zeitlichen Verschiebung.
Eine Erhöhung der Abtastfrequenz ist wegen der begrenzten
Speicherkapazität des Rechners nicht möglich. Die Auflösung
wurde insofern verbessert, als die Spitze (oberste 3 Punkte)
der Korrelationsfunktion durch eine Parabel interpoliert
wurde.
Aus der normalisierten Kreuzkorrelationsfunktion (13)
aus (Kap. 3.4) wurde die Latenzvariation LV berechnet. Aus
technischen Gründen sind die Funktionen Mg(t) und Mt(t)
nicht gleich getriggert. Der Zeitpunkt t=0 bei der
Registrierung von Ms(t) entspricht dem proximalen Stimulus
(Fig. 3.5b). Der Zeitpunkt t=0 bei der Darstellung von
Mt(t) entspricht dem distalen Stimulus Sd (Fig. 3.5d).
- 52 -
Kap. III
Daher ist Ht(t) gegenüber Ms(t) um LV+ISIdp+ISIct
verschoben. Daraus folgt:
LV(isict) = r(emax) - ISIdp - ISIct (18)
Um die Veränderung der Abstände zwischen den
Nervenaktionspotentialen darzustellen, wurde die sog.
"Interval Ratio" Funktion definiert. Diese Funktion besteht
aus dem Verhältnis von Interstimulusintervall zu
"entrainment interval" als Funktion von ISIg^:
ISIctIRF(ISIct) = (19)
ISIct + LVUSIct)
Subnormale Leitung ist somit charakterisiert durch IRF < 1,
supernormale Leitung durch IRF > 1. SNP ist definiert als
das Intervall beim Übergang von sub- zu supernormaler
Leitung, und ist somit bestimmt durch:
SNP = ISIct(IRF=1) (20)
Kap. III
53 -
(a)
5 mV
(b)
(c)
(d)
(e)
20 msec
Fig. 3.5: (a),(b) Die zu Beginn des Expergemittelten und gespeicherten Einzelan
distalen Reizen (Md) und 10 proximalenStimuli sind jeweils bei t = 0. (c)Muskelantwort auf die Reize Sd (bei t = 0
und St (für ein bestimmtes ISI0t)Subtraktion (c) - (a) erhaltene Test
Kreuzkorrelationsfunktion ( ß( T)) von
bezeichnet den Kreuzkorrelationskoeffizie
die Verschiebung (LV+ISIdp+ISIct) bei max
iments abgeleitetentworten von Je 10
Reizen (Ms). Die
Eine kombinierte
), gefolgt von S0(d) Durch die
antwort. (e) Die
"t und »s-.
gmaxxnten, und r( 6max)imaler Korrelation.
- 54 -
Kap. III
IV
EXPERIMENT
4.1 Anordnung
Die Experimente erfolgten im EMG Untersuchungsraum der
Neurologischen Klinik des Universitätspitals Zürich. Dieser
Raum ist als Faraday'scher Käfig gebaut. Die zur
Untersuchung notwendigen Geräte befinden sich im
Untersuchungsraum: Ein EMG - Verstärker, zwei
Stimulationsgeneratoren, ein Temperatur - Kontrollsystem,
bestehend aus einem elektronischen Thermometer, einer
Infrarot-Lampe und einem Heizkissen (Bild 4.1). Der EMG
Verstärker und die Stimulationsgeräte sind mit der
Computereinheit (PDP 11/40) im Nebenraum verbunden (Bild
4.2). Das Terminal, von dem aus der Ablauf des Experiments
gesteuert wird, kann wahlweise im Untersuchungsraum oder im
Computerraum aufgestellt werden. Fig. 4.1 gibt eine
schematische Darstellung der EMG Geräte, Interfaces und der
Computeranordnung.
4.2 Stimulation des Nervs
Zwei DISA 15E07 Stimulatoren mit einstellbarer
Stromstärke und Impulsbreite wurden für die proximalen und
distalen Stimuli verwendet. Alle Stimuli waren 200 /<sec
lange, monophasische Rechteckimpulse mit 2-fach maximaler
Intensität (wenn nicht anders angegeben). Die maximale
- 55 -
Kap. IV
Intensität wurde am Anfang des Experimentes festgestellt,
indem die Stromstarke langsam gesteigert wurde, bis sich
nach visueller Beurteilung an einem Speicheroszilloskop -
Bild 1.1: EMG Station, Elektrodenpositionen am M.ulnaris
Bild 4 .2: Computerraum
Kap. IV
- 56 -
das Muskelsummenpotential nicht mehr vergrösserte.
Vorzugsweise wurde der N.ulnaris, in manchen Fällen der
N.peronaeus untersucht. Stimulation und Ableitung erfolgten
immer mit Oberflächenelektroden: Stimulationselekroden Typ
DISA 13K62, Ableitungselektroden Typ DISA 13L26. Die
Positionen der Elektroden ist auf Fig. 4.2 dargestellt.
EMG Untersuchungsraum
±
DISA.
15E07 JWPI831
DISA
15E07WPI831
J2L
Computerraum
ACE
Trigger 1
Trigger 2
II EMG
ANATRIG
X/DA
Y/DA
CH A
UNBUS
O
Zero Hold DA ©Q
LABT!
TX4631
DL11 (D O
pC'O,2 RK05
KW11L IClock ",
LA 36
JPDP 11/40
64 kbyte I53T
Temp.Kontr
Fig. 4.1: Schematische Darstellung der Versuchsanordnung:links der Untersuchungsraum mit den 2 Stimulationsgeräten,dem EMG Verstärker und der Temperaturkontrolleinrichtung,rechts die Computereinheit mit den Interfaces für die
externe Steuerung der EMG Geräte: (1) und (2)
Stimulationsgeräte, (3) EMG-Verstärker, (4) graphischesTerminal, (5) Hard-Copy Einheit, (6) Temperatur¬kontrollgerät, (7) programmgesteuertes A/D- Wandler
Interface mit Filtern, (8) Interface mit digital Ausgang,(9) Interface für serielle Datenübertragung für Terminals,(10) Plattenspeicher 2x1.2 M Worte, (11) Echt- Zeit Uhr,(12) Drucker, (13) Minicomputer und Hauptspeicher (32 k
Worte).
Kap. IV
- 57 -
4.3 Ableitung des MSP
Das von der Oberflächenelektrode abgeleitete Signal
wird mit Hilfe eines GleichstromverstärJcers (Eigenbau der
Neurolog. Klinik) 200- bis 500- fach verstärkt. Der
Verstärker wird einige /isec vor der Stimulation vom Computer
getriggert (Zero Hold) und hält die in diesem Moment
anliegende Spannung als Referenzspannung. Das verstärkte
Signal wird im ACE/Time Data A/D Wandler mit einem Bandpass
50 bis 2000 Hz gefiltert und mit 5120 Hz mit 12 bit
Auflösung digitalisiert. Das digitalisierte Signal wird in
Records von 256 Elementen auf der Datendisk abgespeichert.
4.4 Experimenteller Ablauf
4.4.1 Vorbereitung
Zu Beginn der Messung wird der Patient oder der Proband
über das Ziel der Messung und den Vorgang orientiert. Es
werden die Elektroden angebracht und gleichzeitig die
Temperaturregulierung mit einem Heizkissen und einer
Infrarot Lampe in Betrieb genommen, sodass sich der Arm oder
das Bein während der ca. 15 Minuten dauernden Vorbereitung
auf der gewünschten Temperatur stabilisiert.
Kap. IV
- 58 -
Wenn die Elektroden befestigt sind und der Arm oder das Bein
gegen grössere Bewegungen gesichert ist, wird die maximale
Leitgeschwindigkeit bestimmt *). Dann wird die maximale
Intensität distal und proximal bestimmt, und distal die 1.5-
bis 2-fach und proximal die 2-fach maximale Intensität
Fig, 4.2: Elektrodenpositionen N.ulnaris (a), N.peronaeus(b); P bezeichnet die Elektroden am proximalenStimulationsort. D: Elektroden am distalen Stimulationsort;E: Erdungsband, A: Ableitungselektroden, T: Temperatur¬fühler.
•) Dazu werden die Latenzen bei proximaler (Lp) und distaler
(Lj) Stimulation gemessen. Die maximale Leit¬
geschwindigkeit NLG„ax ergibt sich dann aus:
NLGmax = d / (Lp - Ld), wobei d die Distanz zwischen dem
proximalen und distalen Stimulationsort bezeichnet.
Kap. IV
- 59 -
eingestellt ««).
4.1.2 Untersuchung
Nach den oben beschriebenen Vorbereitungen beginnt die
automatische Erfassung der Refraktärphasen. Der "Operator"
steuert interaktiv vom Terminal aus den Vorgang. Zuerst
werden die Personalien der untersuchten Person (Name, Alter,
Geschlecht, Diagnose, Datum) sowie die klinisch bestimmte
Nervenleitgeschwindigkeit, der Elektrodenabstand und die
distale und proximale Latenz auf dem Terminal eingegeben.
Diese Angaben erscheinen dann auf dem Messprotokoll.
Dann werden 15 distale Stimulationen in Intervallen von
ca. 2 Sekunden durchgeführt, wovon die letzten 10
Muskelantworten gemittelt werden. Die einleitenden 5
Stimulationen dienen dazu, die Person vorzubereiten und an
den Vorgang zu "gewöhnen", damit die folgenden Stimulationen
bei entspanntem Muskel erfolgen. Von der gemittelten
Antwort (roh Md) wird mit dem Cursor der Stimulusartefakt
entfernt. Das so entstandene "Template" (Md) wird dann auf
dem Plattenspeicher gespeichert (Fig. 4.3a,b).
**) Die Grösse des MSP bei maximaler Stimulation am
M.abductor digiti minimi ist stark von der
Elektrodenposition, der Anzahl motorischer Einheiten und
von der Beschaffenheit des Bindegewebes abhängig. Der
Normalbereich der Peak-to-Peak Amplitude liegt etwa
zwischen 5 und 25 mV.
- 60
Kap. IV
Auf die gleich Weise werden anschliessend 15 proximale
Stimulationen vorgenommen, von denen wiederum die letzten 10
Antworten (roh Ms) gemittelt werden. Mit Hilfe des Cursors
werden Stimulusartefakt und F-Welle entfernt und das
"Template" (Ms) gespeichert (Fig. 1.3c,d). Die beiden
Templates werden während der Analyse für die Quantifizierung
der MSP benötigt. Anschliessend an die Acquisition der
Templates folgen die 20 - 25 kombinierten Stimulationen (Sd,
Sei St) in Abständen von ca. 15 Sekunden, deren
Muskelantworten jeweils gespeichert werden (Fig. M.3e).
Fig. 4.3 (gegenüberliegende Seite): Muskelsummenpotentialeauf distale, proximale und kombinierte Reize am
N. ulnaris eines gesunden Probanden, wie sie während der
Untersuchung abgeleitet werden.
(a) Gemitteltes MSP auf 10 distale Reize mit
Stimulusartefakt. L^: distale Latenz. Die strichlierte
Linie zeigt die Cursor- Position, bei der der
Stimulusartefakt und das MSP getrennt werden.
(b) Dasselbe MSP wie (a), nach der Entfernung des
Stimulusartefakts. Dieses MSP wird als M^t) für die
Quantifizierung der Testantwort abgespeichert.(c) gemitteltes MSP auf 10 proximale Reize mit
Stimulusartefakt. Die strichlierten Linien zeigen die
Cursor- Positionen, bei welchen der Stimulusartefakt und
die F-Welle vom MSP getrennt werden.
(d) Dasselbe MSP wie (c) nach der Entfernung des Artefakts
und der F-Welle. Dieses MSP wird als Ms(t) für die
Quantifizierung der Testantwort gespeichert.(e) Überlagerung der kombinierten MSP auf die Reize S(j, S0
und St bei einem bestimmten ISI^p und verschiedenen ISIctzwischen 0.5 und 5 msec.
Kap. IV
- 61 -
roh Md
(a)
Mr
(b)
roh Ms
(c)
NU
(d)
Md-M.
(e)
Stimulusartefakt
5 mV
sd ScSt
Fig. 4.3 (Beschreibung auf gegenüberliegender Seite):
Muskelsummenpotentiale auf distale, proximale und
kombinierte Reize, wie sie während der Untersuchungabgeleitet werden.
- 62 -
Kap. IV
Während der Acquisition der kombinierten
Muskelsummenpotentiale wird das Interstimulusinterval
(ISIot) zwischen den beiden proximalen Stimulationen
automatisch von einem Minimalwert (0.5 msec) bis zu einem
Maximalwert (5 msec) in variablen Stufen erhöht. Die Stufen
werden je nach der Vergrösserung des Testpotentials (Mt) als
Funktion von ISIct erhöht oder vermindert. Dazu wird bei
jedem Stimulus die Grösse der Testantwort nach einem
vereinfachten zeitsparenden Verfahren (Zero Order Lag
Kreuzkorrelations Koeffizient) bestimmt und daraus der
Zuwachs gegenüber dem vorhergehenden Wert berechnet. Am
Anfang der Acquisition wird ISIct mit relativ grossen Stufen
(0.1 msec) vergrössert, bis ein signifikantes Testpotential
gemessen wird (15 I). Dann wird ISIct um eine Stufe
verkleinert und mit der minimalen Stufe (0.02 msec)
vergrössert. Wenn im weiteren der Zuwachs der Testantwort
unter einem bestimmten Wert bleibt (5 %), wird die Stufe
erhöht (um 30 %), ist der Zuwachs grösser als ein bestimmter
Wert (30 %), so wird ISIct um die letzte Stufe verkleinert
und der Stufenwert um 60 % reduziert. Auf diese Weise lässt
sich der Anfang der Verteilungsfunktion mit der
grösstmöglichen Genauigkeit des Systems von 20 ,usec
bestimmen und trotzdem kann der ganze Bereich von der
minimalen absoluten Refraktärperiode (ca. 0.7 msec) bis zum
Übergang von sub- zu supernormaler Leitung bis maximal 5
msec mit nur 20 - 25 Stimuli genau genug erfasst werden.
(Die in Klammer angegebenen Werte sind vorgesetzt, können
aber vom Operator bei Bedarf vor dem Experiment geändert
werden).
Kap. IV
- 63 -
Nach der Acquisition der kombinierten Antworten geht
das Programm zur Analyse der gespeicherten Daten über. Für
jede der abgespeicherten kombinierten Muskelantworten wird
Grösse (Effektivwert) und Latenz der Testantwort berechnet,
wie in Kap. 3.t und 3.5 beschrieben. Die Resultate werden
alphanumerisch und graphisch dokumentiert. Fig. 5.1 zeigt
ein Übersichtsbild der Resultate.
- 64 -
Kap. V
V
PARAMETERSTUDIEN
5.1 Auswertung der Messresultate
Für die quantitativen Vergleiche von ARP und SNP in den
Parameterstudien und den klinischen Resultaten wurden
folgende Definitionen gemacht: ARPmin wurde definiert als
das ISIot, bei dem die ARP-Verteilungsfuntion 1 t erreichte.
ARPmax wurde definiert als das ISIct, bei dem die
ARP-Verteilungsfunktion 95 * erreichte. Die mittlere
Erregbarkeit (ARPmean) wurde nach der bekannten Formel als
Mittelwert der Dichtefunktion berechnet. SNP wurde
definiert als das ISIct, bei dem der Übergang von sub- zu
supernormaler Leitung stattfindet.
In den meisten Fällen wird ein starker Anstieg der
Erregbarkeit bis ca. 95 % zwischen 0.7 und 1.2 msec
beobachtet, dann ein wesentlich langsamerer, aber immer noch
kontinuierlicher Anstieg auf 100 % zwischen 1.2 und t bis 5
msec (Fig. 5.1). Dies deutet darauf hin, dass hier zwei
verschiedene Phänomene auftreten könnten: Möglicherweise ist
die Refraktärität der Nervenfasern beim Übergang vom
schnellen zum langsamen Anstieg im wesentlichen abgeklungen,
und der langsame Anstieg durch die noch nicht vollständig
abgelaufene Refraktärität der neuro-muskulären Übergänge und
Muskelfasern bedingt (vgl. Annahme in Kap. 3.3). Die
ARPmax wurde bei 95 % der Erregbarkeit definiert, damit
- 65 -
Kap. V
dieser Effekt (hier hypothetisch durch die Refraktärität der
neuromuskulären Übergänge und Muskelfasern begründet) die
Resultate nicht beeinflusst. Die Grenzen für ARPmln und
ARPmax bei 1 % bzw. 95 % entsprechen etwa einer ARP Dichte
von über 0.02/msec.
5.2 Untersuchungsbedingungen
Um die gewünschte Genauigkeit der Messungen und eine
gute Reproduzierbarkeit zu gewährleisten, ist in erster
Linie zu beachten, dass die Untersuchungsbedingungen
eingehalten werden. Diese sind hier noch einmal
zusammengefasst. Anschliessend wird die Abhängigkeit der
Resultate von den einzelnen Untersuchungsbedingungen
aufgezeigt.
- Die Formen der Muskelsummenpotentiale im konditionierten
und unkonditionierten Nerv müssen für die Berechnung der
Latenzvariation mit Hilfe der Korrelationsanalyse gleich
sein. Zur Kontrolle wird deshalb der Kreuz¬
korrelationskoeffizient gmax der beiden Signale für jede
Testantwort berechnet. Für eine gültige Messung wurde
ein ßmax > 0.85 verlangt. Die Form des MSP wird durch
Veränderungen der Stellung des Patienten, der Position
der Elektroden, durch Temperaturänderungen und Änderungen
der Stimulationsintensität beeinflusst. Diese
Messbedingungen dürfen also während der Untersuchung
nicht verändert werden.
- Die Stimulationsintensität des distalen Reizes Sj muss so
- 66 -
Kap. V
gewählt sein, dass sich der antidrome Impuls von Sj und
der orthodrome von Sc während des ganzen Experimentes
vollständig blockieren. Eine 1 .5 bis 2-fach maximale
Intensität am Anfang des Experimentes genügt im allg.
dieser Anforderung.
- Die Stimulationsintensität der proximalen Reize hat einen
Einfluss auf die Dispersion der ARP (siehe Kap. 5.6).
Sie muss zur Bestimmung der SNP so gewählt sein, dass
beim Übergang von sub- zu supernormaler Leitung
mindestens 95 % der motorischen Einheiten aktiviert sind.
Im allg. genügt eine 2-fach maximale Intensität, um die
festgelegte Grenze (95 %) zu überschreiten.
- Distal des Kollisionspunktes soll die Konditionierung,
insbesonders der Synapse und des Muskels zur Zeit der
Übertragung des Testpulses möglichst abgeklungen sein.
Wenn auch diese eine längere ARP und RRP haben (3-5
msec), so kann wegen der grösseren zeitlichen Trennung (5
- 10 msec) der beiden Antworten ein stationäres Verhalten
vorausgesetzt werden. Diese Annahme wird umso besser
erfüllt, je grösser der Abstand zwischen den beiden
Stimulationsorten ist. Im allg. genügt ein Abstand von
300 mm für eine Trennung der beiden Muskelantworten von
mindestens 5 msec.
Kap. V
67 -
0.5H
Interstimulus Intervall (msec)
Fig. 5.1: Typisches Resultat einer Kontrollperson (29, f, N.
ulnaris) gemessen für CL = 100 mm (ISIjp = 2 msec)
(a) Verhältnis erregbarer zur totalen Anzahl Axone als
Funktion des Interstimulusintervalls (ARP Verteilungs¬funktion) .
(b) Entsprechende ARP - Dichtefunktion ( erste Ableitung der
ARP - Verteilung).(c) Interval-Ratio Funktion (IRF) (Verhältnis des
Interstimulusintervalls zum "entrainment interval")Subnormale Leitung bei IRF < 1; supernormale Leitung bei
IRF > 1.
- 68 -
Kap. V
Die statistischen Unterschiede der refraktären
Eigenschaften einzelner Fasern im Nervenbündel könnten eine
gewisse Asynchronie der NAP's herbeiführen, da sich einzelne
Fasern bei einem gewissen ISIct noch in der subnormalen,
andere schon in der supernormalen Phase befinden. Es wurde
jedoch keine wesentliche Veränderung der Form von Mt
gegenüber Ms festgestellt, was durch den hohen
Kreuzkorrelationskoeffizienten bestätigt wird. Dieser ist
im allg. über 0.85, typisch aber 0.97 oder höher, wenn die
Testantwort 95 X der maximalen Grösse erreicht hat. Das
deutet darauf hin, dass die Latenzvariation durch die
Refraktärität klein ist im Vergleich zu den übrigen
Latenzen, und dass die einzelnen Fasern ähnliche refraktäre
Eigenschaften haben. (Daraus kann geschlossen werden, dass
die Annahme für (8) in Kap. 3.3 berechtigt ist).
Unter diesen Bedingungen wurde die Genauigkeit der
Methode und der numerischen Quantifikation studiert. An
einzelnen Probanden wurde der Einfluss der Gewebetemperatur,
der Länge des konditionierten Nervensegmentes und der
Einfluss der antidromen Aktivität distal des
Kollisionspunktes, sowie der Einfluss der proximalen
Stimulationsintensität gemessen.
Kap. V
- 69 -
5.3 Einfluss der Temperatur auf ARP und SNP
Der Temperatureinfluss auf die ARP und SNP wurde an
einem Probanden bei 3 verschiedenen Temperaturen gemessen.
Die ersten drei Messungen fanden in einem kühlen Raum statt.
Die Hauttemperatur betrug 32 °C ca. 10 cm distal des Sulcus.
Dann wurde der Arm mit einem Heizkissen auf 33 °C erwärmt
und so wurden weitere 5 Messungen durchgeführt. Nach einer
anschliessenden Erwärmung auf 35 °C wurden nochmals 5
Messungen durchgeführt. Sowohl die ARP als auch die SNP
zeigen eine Temperaturabhängigkeit. Die Abhängigkeit der
SNP ist ausgeprägter bei tiefen Temperaturen: Der
Unterschied zwischen 32 und 33 °C ist ungefähr gleich gross
wie zwischen 33 und 35 °C.
Die Abhängigkeit der ARP und der SNP von der
Gewebetemperatur wurde u. a. auch von Lowitzsch und Hopf
(1977) studiert: die ARP stieg von 0.54 msec bei 35 °C auf
3.07 msec bei 20 °C und die SNP vergrösserte sich von 3.19
msec bei 35 °C auf 20.09 msec bei 20 °C (siehe auch Tasaki,
1949, Frankenhäuser und Moore, 1963, Paintal, 1965, Delbeke
et al., 1978). Hier wurde nur die Hauttemperatur gemessen,
jedoch kann im engen physiologischen Bereich (31 bis 35 °C)
die Haut- und Gewebetemperatur als proportional betrachtet
werden.
Kap. V
- 70
5.4 Einfluss der Länge des
Nervenabschnittes.
konditionierten
Durch die Wahl von ISIdp kann der Kollisionspunkt mehr
oder weniger weit distal des Ellbogens gewählt, und somit
die Länge (CL) des Nervenabschnittes, der vom orthodromen
Impuls von S0 konditioniert wird, bestimmt werden (Anhang
A). Üblicherweise wurde eine konditionierte Strecke (CL)
von 10 cm gewählt, was nach Kocsis et al. (1978) genügt,
dass sich das "entrainment interval", also der Abstand
zwischen zwei NAP am sub/supernormalen Übergang, einstellen
kann. Durch die Variation des Kollisionspunktes lässt sich
2.5
2 -
o
0)
E
1.5 -
1 -
.5 J
1 —i
I
1 1—
1
SNP
I
I
ARP
I I
I
ARPmin z I
1 r
I
i
33 3431 32
Hauttemperatur (°C)
Fig. 5.2: Einfluss der Temperatur auf SNP und ARP
35
Kap. V
- 71 -
einerseits abschätzen, wie gross der Einfluss einer kleinen
Abweichung von 10 cm ± 20 % dieser Länge ist (Fig. 5.3), und
andererseits kann durch die Wahl von CL = 0 der Einfluss der
antidromen Aktivität evaluiert werden (Fig. 5.4).
An 13 Probanden wurde die SNP mit 2 bis 5 verschiedenen
CL bestimmt, von denen ein CL zwischen 80 und 100 mm lag.
Mit einer linearen Interpolation wurde der SNP-Wert für CL =
100 mm bestimmt. In Fig. 5.3 sind die Mittelwerte ± 1 SD
der SNP für CL = 100 und 0 mm dargestellt. Bei den
Probanden mit mehr als zwei Messpunkten wurde eine annähernd
lineare Abhängigkeit der SNP von CL festgestellt. Das
0 -l , ,L
0 50 100 150
konditionierte Nervenlänge (CL) (mm)
Fig. 5.3: Einfluss der Länge des konditionierten
Nervenabschnittes auf die SNP.
- 72 -
Kap. V
Ergebnis zeigt für CL=100 mm bei einer CL-Variation von
+ 20 % eine Veränderung der SNP um + 0.2 msec. Verglichen
mit der interpersonellen Streuung ist eine solche
SNP-Variation vernachlässigbar klein.
Dieses Resultat bestätigt die Beobachtung von Kimura et
al., 1978. Auch Waxman et al., 1979 haben diese
Abhängigkeit der axonalen Latenzvariation während der RRP
mit einer Computersimulation nachgewiesen, wenn auch ihr
Modell die supernormalen Eigenschaften nicht berücksichtigt.
5.5 Einfluss der antidromen Aktivität
Durch die grössere zeitliche Trennung der NAP von S^
und Sd distal des Kollisionspunktes bewirkt die
Konditonierung durch den antidromen Impuls, ausgelöst durch
Sd, im Normalfall eine supernormale Wirkung auf den
Testimpuls (vgl. Fig. 3.1). In Fig. 5.4 erkennt man die
höhere Supernormalität, je länger die antidrome Strecke,
d. h. je kürzer CL wird. Bei CL = 0 unterliegt der
Testimpuls ausschliesslich der antidromen Konditionierung.
Wegen der entgegengesetzten Fortpflanzungsrichtungen
des Test- und des antidromen Impulses vergrössert sich die
Zeit zwischen Konditionierung und dem Durchlaufen des
Testimpulses auf der Strecke distal des Kollisionspunktes in
doppeltem Ausmass. Deshalb kann man annehmen, dass die
Konditionierung des distalen Nervenabschnittes im
Kap. V
73
wesentlichen abgeklungen ist, bis der Testimpuls diese
Strecke durchläuft. Wie in Fig. 5.3 gezeigt, wurde die SNP
für den Fall CL = 0 gemessen. In diesem Falle unterliegt
der Testimpuls während der ganzen Übertragung nur der
Konditionierung, die durch den antidromen Impuls verursacht
wird. Die SNP ist dann im Mittel praktisch gleich der ARP,
d. h., die Latenzvariation (Summe der Wirkungen von
subnormaler und supernormaler Leitung) ist im Mittel gleich
null. Die SNP wird somit von der antidromen Aktivität nicht
wesentlich beeinflusst.
>
&c
1.5 '
CL = 0
1 1—
2 3 4
Interstimulusintervall (msec)
Fig. 5.4: Einfluss der antidromen Aktivität auf die SNP.
Kap. V
- 74 -
5.6 Einfluss der Stimulationsintensität
Der Einfluss der Stimulationsintensität auf ARP und SNP
wurde bei 2-, 2.5- und 3-fach maximaler Intensität der
proximalen Reize studiert. Alle Messungen von Fig. 5.5 (5
pro Intensität) wurden innerhalb von 3 Stunden am selben
Probanden (44, m, N.ulnaris, 31.7 ± 0.5 °C) durchgeführt.
Die ARP nimmt mit steigender Intensität signifikant ab. Da
die ARPmax stärker von der Intensität abhängig ist als
ARPmin> nimmt auch die Dispersion (ARPmax - ARPrain) mit
zunehmender Intensität ab. Dies ist ein wichtiges Ergebnis
für die Bestimmung der Häufigkeitsverteilung der
ü
o
(A
E
1.7
1.5
1.3
2
1.5
SNP
0.5 J
ARPmax j
ARPr
2.5
Fig.ARP
5.5:
x maximale Intensität
Einfluss der Stimulationsintensität auf SNP und
- 75 -
Kap. V
Nervenleitgeschwindigkeiten nach der Methode von Hopf
(1962), da dadurch der Fehler, der durch die Dispersion der
ARP entsteht, mit steigender Intensität abnimmt (siehe
Kap. 7.2).
Die Abhängigkeit der ARP von der Stimulationsintensität
widerspricht scheinbar den Resultaten von klassischen
Experimenten. Dieser Widerspruch erklärt sich dadurch, dass
die Intensität bei perkutaner Stimulation nicht so klar
supramaximal ist, wie in den klassischen in vitro
Experimenten (20 bis 30-fach maximal). Die Abhängigkeit der
ARP von der Stimulationsintensität bei Anwendung klinischer
Messmethoden wurde von verschiedenen Autoren bestätigt
(siehe Kap. 7.2).
5.7 Reproduzierbarkeit der SNP
Fig. 5.6 zeigt die Reproduzierbarkeit der SNP an 2
Probanden. Die Messungen wurden bei Raumtemperatur mit der
selben Intensität (2-fach maximal) und mit ISIdp = 2 msec an
verschiedenen Tagen durchgeführt. Die Hauttemperatur betrug
beim Proband SF 31 ±1.3 °C, bei RP 31.2 ± 0.8 °C. Da die
anderen Parameter (CL, Intensität) nicht geändert wurden,
ist die grössere Streuung der SNP bei SF gegenüber RP
möglicherweise auf die grössere Streuung des
Temperaturbereiches zurückzuführen.
Kap. V
- 76 -
Während die Stimulationsintensität keinen und die Wahl
von CL nur einen geringen Einfluss auf SNP haben, scheint
die Temperaturabhängigkeit die Reproduzierbarkeit der SNP am
meisten zu beeinflussen. Wie in Fig. 5.2 gezeigt, ist die
Temperaturabhängigkeit der SNP geringer bei höheren
Temperaturen (über 35 °C). Jedoch ist dann auch mit einer
Abnahme der Sensitivität der SNP zu rechnen. Die Temperatur
für ein optimales Verhältnis von Streuung zu Sensitivität
bei verschiedenen Neuropathien dürfte von Fall zu Fall
verschieden sein. In den Untersuchungen von Kap. 6 wurden
Temperaturen im "physiologischen" Bereich zwischen 32 und
35 °C gewählt, da diese relativ einfach kontrollierbar sind.
(a) SF. 32, <S. N ulnaris (b) RP. 29. <j>. N.ulnaris
SNP =1.62+0.23 msec SNP= 1.52+0.15 msec
L1.5 2
SNP [msec|
2 5
5 '
1.5 2
SNP [msecl
—i
2.5
Fig. 5.6: Reproduzierbarkeit der SNP
Kap. V
- 77 -
Bei Raumtemperatur beträgt die prozentuale Streuung
(100.SD/mean) 14 % beim Proband SF (N=11) und 10 % beim
Proband RP (N=9). Die Streuung der SNP ist relativ gross
verglichen mit jener der NLG (5 %). Nach der Abschätzung in
Kap. 2.2 kann man aber erwarten, dass die SNP um ein
Vielfaches sensitiver als die NLG ist, und somit trotz der
grösseren Streuung signifikantere Resultate als die NLG
verspricht.
- 78 -
Kap. VI
VI
KLINISCHE RESULTATE
6.1 Vergleich der ARP und der SNP eines Diabetiker- und
eines Kontrollkollektivs.
Bei 19 Patienten (Tab. 6.2) mit Diabetes mellitus
(39 ± 19 Jahre) wurden ARP, SNP und NLG des N.ulnaris
bestimmt. Die maximale Stimulationsintensität betrug 15 ±8
mA. Im Vergleich dazu wurden die selben Parameter bei einer
Kontrollgruppe von 20 Probanden (34 ± 8.5 Jahre) ermittelt.
Mittlere S
Absolute Pei
Refraktarpenode
(msec)
• 4
• 3
2
Fig. 6.1: ARP, SNP (Relative Refraktä'rperiode) und NLG -
Werte einer Kontroll- (N = 20) und Diabetikergruppe (N = 19)
ubnormale
node (SNP)
Maximale
Leitgeschwindigkeit
(msec) (m/sec)
I I• 60
I 1
} 50 ,
I 1
'
»
Kontroll -
| Diabetiker-
kollektiv
Kap. VI
- 79 -
Die maximale Stimulationsinstensität betrug bei den
Probanden 12 ± 6 mA, also etwa gleich viel, wie bei der
Diabetikergruppe. Alle Messungen wurden bei Raumtemperatur
durchgeführt. (Hauttemperatur ca. 31 °C). Die
konditionierte Nervenlänge lag im Bereich von CL = 110
mm ± 15 %.
In Fig. 6.1 bzw. Tab. 6.1 sind die ARP, SNP und NLG
Werte der beiden Gruppen gegenübergestellt. Die ARP
unterscheidet sich kaum bei etwa gleicher
Stimulationsintensität, hingegen ist der Unterschied der SNP
signifikant (P < 0.001 «)). Mit der selben Signifikanz
unterscheidet sich auch die maximale NLG. Die Signifikanz
der NLG wird jedoch durch den höheren Altersdurchschnitt der
Diabetiker etwas begünstigt. (Bei der SNP lässt sich nach
Tabelle 6.1: Mittelwerte der ARP, SNP und NLG des Kontroll-
und Diabetiker-Kollektivs
ARpmean SNP NLGmax[msec] LmseoJ [m/sec]
Kontrollen 1.1 + 0.3 1.6 + 0.« 57.7 + 4.6
Diabetiker 1.2 ± 0.2 3-3 t 0.9 47.7 ± 3.8
•) nach dem U-Test von Wilcoxon, Mann and Whitney (Sachs,1978)
- 80 -
Kap. VI
den bisherigen Daten keine Altersabhängigkeit feststellen).
Nach dem U-Test sind NLG und SNP etwa gleich
signifikant. Trotzdem zeigte nur ein Viertel der Diabetiker
eine kleinere SNP als der Proband mit der grössten SNP,
während die Hälfte der Diabetiker eine höhere NLG als der
Proband mit der niedrigsten NLG aufwiesen.
Im Mittel ist die SNP bei den Diabetikern etwas über
100 % höher als bei den Kontrollpersonen. Die maximale
Nervenleitgeschwindigkeit unterscheidet sich um ca. 17 %•
Die SNP zeigt sich also im gruppenstatistischen Vergleich
Tabelle 6.2: DIABETIKER GRUPPE
Nr. Patient Alter Geschl. Krankheit Bemerkung(Jahre) bekannt seit
(Alter)
*)
1 TM 18 m 12
2 ED 37 f 12
3 PS 29 m 8
4 ZS 19 m 6
5 GR 29 m 14
6 BH 50 m 377 BN 23 m 198 CW 36 m 39 MW 73 m 39
10 GL 24 f 11
11 SP 30 m 12
12 ZA 46 m 3313 IK 24 f 14
14 MH 63 m 4315 SG 64 f 2916 DJ 16 f 12
17 HK 61 m 1918 HE 69 m 68
19 HA 30 f 6
»)«)
• •)
») diskrete Anzeichen einer Neuropathie*») mittlere bis schwere Neuropathiemittlere Krankheitsdauer: 18 ± 12 Jahre
- 81 -
Kap. VI
bei den untersuchten Diabetikern als fast 6 mal sensitiver
als die NLG.
Wie in Kap. 2.4 vermutet und durch den
gruppenstatistischen Vergleich bestätigt, scheint die SNP
wegen ihrer Sensitivität ein interressanter Parameter zu
sein. Wir haben die SNP bei vier Diabetikern
weiterverfolgt, die sich einer einjährigen Verlaufskontrolle
unterzogen (Kap. 6.2).
6.2 Die Abhängigkeit der SNP von der Insulintherapie
bei Diabetikern.
Bei 4 Diabetikern wurde die SNP und NLG während einer
Langzeitstudie verfolgt. Die Patienten wurden während ca. 4
Monaten unter normaler Therapie (subkutane Insulintherapie
durch Injektionen, Diät) beobachtet, dann ca. 4 Monate mit
einem portablen Insulin - Dosiergerät, und weitere 4 Monate
Tabelle 6.3: DIABETIKER der Verlaufskontrolle
Nr. Patient Alter Geschl. Krankheit Bemerkung(Jahre) bekannt seit
(Alter)
1 PS 29 m 8 «)2 BH 50 m 37 *)
3 ED 37 f 12
4 MM 30 f 12
*) diskrete Anzeichen einer Neuropathie
- 82 -
Kap. VI
wieder mit konventioneller Therapie. Da die Studie
unabhängig von dieser Dissertation organisiert wurde und
schon früher begann, konnte die SNP erst vom Beginn der
2-ten Phase an (mit Insulin Dosiergerät) verfolgt werden.
(Bei einem Patienten 1 Monat später).
Die Patienten sind in Tab. 6.3 aufgeführt. Es ist zu
erwähnen, dass während der Therapie mit dem Dosiergerät
zeitweise kleinere technische Störungen auftraten, die aber
im allg. ohne grössere Folgen für die Träger blieben. Bei
der Patientin ED trat eine grössere Panne auf, die zur
Hospitalisierung der Patientin führte. Die Störungen haben
im allg. einen Anstieg der mittleren Glucosurie •) zur
Folge. Der Clinitest wird stellvertretend für den
metabolischen Status des Patienten in den Figuren
dargestellt. Für eine umfassende klinische Berurteilung
wären weitere Parameter (Blutzucker, glycosyliertes
Hämoglobin, Elektrolytkonzentrationen, pH-Werte u.a.)
notwendig.
Fig. 6.2 zeigt den Verlauf der SNP des Patienten PS.
Man beobachtet eine konstante Verbesserung der SNP bis zu
sehr guten Normalwerten während der Therapie mit dem
Dosiergerät und eine anschliessende Verschlechterung bis
etwa zu den Anfangswerten.
•) Die mittlere Glucosurie stellt das wöchentliche Mittel
der Clinitest-Proben dar, die vom Patient selbst im allg.3 mal täglich durchgeführt wurden.
Kap. VI
83 -
z
0
S 2%
I 1%
ö
Dosiergerät
-•*- ..-*•
'••«''
N.ulnaris N.peronaeus
10
ZEIT [Monate]
Fig. 6.2: Verlauf der SNP und mittlere Glucosurie beim
Patient PS während der Therapie mit dem Dosiergerät und der
konventionellen Therapie.
a)
/ •
z
38 i
36
34 *
b)
.
V
'••f
1 6
SNP N peronaeus [msec]
12 3 4 5
SNP N peronaeus [msec]
Fig. 6.3: (a) Korrelation (r=0.865) der SNP des N.ulnaris
und des N.peronaeus des Patienten PS. (b) Korrelation
(r=0.915) der SNP und der NLG am N.peronaeus(Regressionskoeffizient: -0.92-103 m/sec2).
- 84 -
Kap. VI
Bei diesem Patienten wurden sowohl der N.ulnaris als
auch der N.peronaeus verfolgt, von denen man eine
Korrelation der SNP Werte erwarten darf. Dies hat sich
bestätigt, wie in Fig. 6.3a gezeigt ist. Während die SNP
Veränderungen bis zu tO % des Anfangswertes aufweist,
veränderte sich die NLG nur um ca. 7 %• Wie in Fig. 6.3b
gezeigt ist, korreliert auch die NLG mit der SNP in der
Grössenordnung die bei der Messgenauigkeit von ca. 5 % und
Schwankungen von 7 % erwartet werden kann (ca. 1 msec
Veränderung der SNP entspricht einer Änderung der NLG von
ca. 1 m/sec).
Kap. VI
- 85 -
uVw
o.
z
Dosiergerät
SS 2%i&£ 1%
10
ZEIT [Monate]
Fig. 6.4: Verlauf der SNP und mittlere Gluoosurie des
Patienten BH während der Therapie mit dem Dosiergerät und
der konventionellen Therapie.
48
¥ 46CO
O 44
z
42
40 J
12 3 4 5
SNP [msec]
Fig. 6.5: Korrelation (r=0.57) der NLG mit der SNP des
Patienten BH (Regressionskoeffizient: -1.26- 10^ m/sec2).
- 86 -
Kap. VI
Fig. 6.4 zeigt den Verlauf der SNP des Patienten BH.
Man beobachtet auch hier eine konstante Verbesserung der SNP
bis zu guten Normalwerten während der Therapie mit dem
Dosiergerät und eine anschliessende Verschlechterung bis
etwa zu den Anfangswerten. Kleinere technische Störungen ab
dem 3. Monat mit dem Dosiergerät haben einen Anstieg der
mittleren Glucosurie zur Folge, was sich mit einer ca.
einmonatigen Verzögerung auf die SNP auszuwirken scheint.
Die Veränderungen der SNP liegen etwa bei 70 % der
Anfangswerte, die ca. 300 l des Normalwertes betragen. Die
Veränderungen der NLG betragen ca. 20 %. Die Korrelation
der NLG mit der SNP ist in Fig. 6.5 dargestellt.
Fig. 6.6 zeigt den Verlauf der SNP der Patientin MM.
Man kann eine leichte Verbesserung der SNP während der
Therapie mit dem Dosiergerät und eine anschliessende leichte
Verschlechterung zu den Anfangswerten beobachten. Die
Veränderungen der SNP sind relativ klein, allerdings sind
die Anfangswerte auch besser als diejenigen der vorher
besprochenen Patienten. Nach den diabetologischen
Parametern erreichte die Patientin keine so niedrigen
Glucosespiegel wie die vorhergehenden Patienten, was ein
Grund dafür sein könnte, dass keine so guten SNP Werte
erreicht wurden. Die Änderungen von SNP und NLG sind zu
gering, als dass eine Korrelation festgestellt werden könnte
(Fig. 6.7).
87
Kap. VI
u
0)
E_o.
z
Dosiergerät
tt 2%l
ö V\
10
ZEIT [Monate]
Fig. 6.6: Verlauf der SNP und mittlere Gluoosurie der
Patientin MM während der Therapie mit dem Dosiergerät und
der konventionellen Therapie.
46 i
44
U
U>
1 42 \
_j
Z
40
38 J
12 3 4
SNP |msec]
Fig. 6.7: Korrelation (rsO.31») der SNP und der NLG der
Patientin MM (Regressionskoeffizient: -1 .52 -10-* m/secO.
- 88 -
Kap. VI
Fig. 6.8 zeigt den Verlauf der SNP der Patientin ED.
Man beobachtet eine kontinuierliche Verbesserung der SNP
während der ersten Periode der Therapie mit dem Dosiergerät.
Eine grössere Panne am Gerät, die zur Hospitalisierung der
Patientin führte, schlägt sich mit gut einmonatiger
Verzögerung in den SNP Werten nieder. Von hier an zeigt
sich kein kontinuierlicher Verlauf mehr. Die Korrelation
zwischen NLG und SNP ist in Fig. 6.9 dargestellt.
Kap. VI
- 89 -
£
0.
ZCO
S 2%
I 1%
ö
Dosiergerät
I Panne
10
ZEIT [Monate]
Fig. 6.8: Verlauf der SNP und mittlere Gluoosurie der
Patientin ED während der Therapie mit dem Dosiergerät und
der konventionellen Therapie.
Z
54
52
50
48
46J
12 3 4 5
SNP [msec]
Fig. 6.9: Korrelation (r=0.56) zwischen NLG und SNP der
Patientin ED (Regressionskoeffizient: -1.13-KP m/sec2).
- 90 -
Kap. VI
6.3 Der Einfluss der Hämodialyse auf die SNP bei
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
Bei 8 Patienten mit Niereninsuffizienz wurden die
Refraktärperioden (ARP, SNP) sowie die NLG ermittelt. Diese
Patienten benötigen im allgemeinen eine höhere
Stimulationsintensität (26 ± 8 mA) als die Kontrollpersonen.
Die Resultate eines Patienten konnten nicht verwendet
werden, da die geforderte Intensität (2-fach maximal) nicht
eingehalten werden konnte *). Bei 3 Patienten wurde der
N.ulnaris, bei 3 der N.peronaeus und bei einem Patienten
beide Nerven untersucht. Alle Untersuchungen wurden bei
35 °C konstanter Hauttemperatur ca. 5-10 cm distal des
Sulcus bzw. des Kniegelenks durchgeführt und zwar:
1. Messung am Nachmittag vor der Dialyse
2. Messung ca. 1 - 2 Stunden nach der Dialyse
3. Messung am Nachmittag vor der nächsten Dialyse
In Tab. 6.1 sind die Patienten zusammengefasst: Das
Durchschnittsalter beträgt 51 ± 13 Jahre. Die Patienten
führen 2 bis drei Dialysen pro Woche von je 3.5 bis 6
Stunden Dauer durch.
*) Die erforderliche Stromstärke für 2-fach maximale
Intensität lag mit über 70 mA ausserhalb des Bereiches des
Stimulationsgerätes und wäre eine unzumutbare
Schmerzbelastung für den Patienten.
- 91 -
Kap. VI
In Fig. 6.10 sind die entsprechenden SNP Werte dieser
Messungen dargestellt. Bei 6 Patienten sind die Resultate
nach der Dialyse jeweils besser als die vor der Dialyse.
Bei einem Patienten war die dritte Untersuchung die beste.
Bei ihm waren die NLG Werte der 2. und 3. Messung etwas
besser als die der ersten Untersuchung. Beim Patient KK
korrelierten die SNP Werte des N.ulnaris mit denen des
N.peronaeus.
In Fig. 6.11 sind die Histogramme der SNP Werte vor und
nach der Dialyse ersichtlich. Das Mittel •)
(2.2/+ 1.1/-0.7 msec) der SNP Werte vor der Dialyse
unterscheidet sich signifikant (P < 0.02) •*) von den Werten
Tabelle 6.4: HÄMODIALYSE PATIENTEN
Nr. Patient Alter Geschl. Nerv Dialyse Sessionen
(Jahre)
HH 70 m U 3 x 5 Std.
KK 47 m u, p 2x6 Std.
HE 62 f p 3 x 5 Std.
GE 34 m p 2 x 5 bis 6 Std.
HD 50 f p 2 x 6 Std.
MH 36 m u 2 x 6 Std.
BA 56 f u 2 x 3.5 Std.
=============:======== = = = = =: = = = :===================
mittleres Alter: 51 ± 13 Jahre
*) Mittelwert und SD wurden von den logarithmiertenSNP-Werten berechnet (Mittelwertberechnung von nicht
normalverteilten Zeiteinheiten, Sachs, 1978).
**) nach dem U-Test von Wilcoxon, Mann and Whitney (Sachs,
1978).
1
2
34
56
7
- 92 -
Kap. VI
nach der Dialyse, die im Normalbereich liegen
(1 .5/+ 0.4/-0.25 msec).
Auffallend ist hier, dass sich die besonders schlechten
SKP Werte vor der Dialyse am stärksten änderten, hingegen
jene, die vorher schon im Normbereich lagen, am wenigsten.
Die SNP änderte sich z. T. über 50 % des mittleren Wertes
der beiden Messungen vor der Dialyse. Bei allen Patienten
ausser GE wurden nach der Dialyse normale Werte (< 1.8 msec)
erziehlt (Fig. 6.12).
Kap. VI
- 93 -
8
1 3
Q.
zC/i
A A
D
D
D
w
A
D• Q
• •
y •• • A •
1 Messung
A 3 Messung
9 2 Messung
(vor Dialyse)
(nach iDialyse)
HH KKuKI^HE GE HD MH BA
Fig. 6.10: SNP Werte vor und nach der Dialyse von 7
Hämodialyse Patienten.
N
10
(a) p<0 01
SNP » 2 2 *q 7msec
iifki n12 3 4 5
SNP Imsec]
| | N ulnaris
N
10
(b)
SNP - 1 S *g ^5 msec
2 3 4 S
SNP [msecl
Fig. 6.11: Histogramme der SNP Werte (a) vor und (b) nach
der Dialyse.
- 94 -
Kap. VI
In Fig. 6.13 sind die Veränderungen *) der SNP Werte
und der NLG dargestellt. Alle "signifikanten" Veränderungen
der SNP drücken sich im Sinne von Verbesserungen aus. Die
signifikannten Veränderungen der SNP (bei allen Patienten
ausser GE) liegen zwischen 5 % und 60 % des Mittelwertes der
SNP vor den Dialysen. Das Mittel aller Veränderungen
(signifikant und unsignifikant) beträgt 29 %.
Im Vergleich dazu kann nicht von einer signifikanten
Verbesserung der NLG gesprochen werden. Als "signifikant"
bezeichnete Veränderungen liegen im Bereiche der
Messgenauigkeit und sind gleichmässig im Sinne von
Verbesserungen und Verschlechterungen verteilt.
*) Die Veränderungen Ax in Fig. 6.13 wurden wie folgtberechnet:
x1 + x3Ax = xj
wobei x-| und X3 die Werte der 1. und 3. Messung (vorder Dialyse) und x2 der Wert der 2. Messung (nach der
Dialyse) bezeichnen. Eine Veränderung wurde als
"signifikant" bezeichnet, wenn Ax > /Xi - xW, als
unsignifikant wurde eine Veränderung bezeichnet, wenn
A x < /x-j - Xj/.x bezieht sich sowohl auf SNP als auch NLG.
Kap. VI
- 95 -
SNP (vor Dialyse) [msec)
# "signifikant"
O "nicht signifikant"
Fig. 6.12: Änderung der SNP als Funktion der mittleren SNP
vor der Dialyse.
(b)
8:3*RR» e:& :•}:•:
A SNP [msec]
-4-2 0 2 4
A NLG [m/sec]
"signifikant" D 'nicht signifikant"
Fig. 6.13: (a) Änderung der SNP zwischen dem Mittel der
Messungen vor der Dialyse zur SNP nach der Dialyse, (b)
Änderung der NLG zwischen dem Mittel der Messungen vor der
Dialyse zur NLG nach der Dialyse.
- 96 -
Kap. VI
VII
DISKUSSION / SCHLUSSFOLGERUNG
7.1 Methode
Erste Studien der Refraktärperiode an sensiblen und
gemischten Nerven am Menschen wurden mit der
Doppelpulsteohnik (Tackmann et al., 197t, Hopf et al., 1976)
und mit der Pulsserien Technik (Lowitzsch et al. 1973,
Lowitzsch und Hopf, 1975, Hopf et al., 1975, Tackmann et al.
1975) durchgeführt. Eine Methode zur Evaluation der
subnormalen Periode von Motor- Fasern wurde von Hopf und
Lowitzsch (1975) beschrieben. Erste Ergebnisse über die
absolute und relative Refraktärperiode mit der
Doppelpulstechnik speziell an Motoneuronen und Muskelfasern
werden von Bergmans (1973) und Kopec et al. (1978)
berichtet. Die Resultate sind jedoch schwierig zu
interpretieren, da sich die Muskelantworten bei den kleinen
Interstimulusintervallen vollständig überlappen, und diese
Methoden nicht erlaubten, bei Interstimulusintervallen zu
messen, die kürzer als die Refraktärperiode der neuro -
muskulären Übergänge und der Muskelfasern sind. Eine genaue
Bestimmung der axonalen Latenzvariation während der
Refraktärphasen ist aus den selben Gründen nicht möglich.
Durch die Anwendung der Kollisionstechnik (Kimura,
1976) wird diese Schwierigkeit umgangen. Diese Technik kam
dennoch nicht zur klinischen Anwendung, da sie - wie alle
- 97 -
Kap. VII
Methoden zur Refraktärperiodenbestimmung - ohne Zuhilfenahme
eines Computers sehr zeitaufwendig ist.
Die Quantifizierung der EMG Signale war auf die
Ablesung der Amplitude beschränkt und die Latenz wurde
visuell durch das Bestimmen des Onset gemessen. Diese Art
der Quantifizierung ist besonders schwierig und ungenau im
Falle von tiberlagerten Muskelantworten. Aus diesen Gründen
wurde hier eine computerunterstützte Methode entwickelt, die
die Stimulationsintervalle automatisch bestimmt und bei der
die Muskelsummenpotentiale und die axonale Latenzvariation
mit Hilfe einer Korrelationsanalyse quantifiziert werden.
Mit dieser Methode können die komplexen Nervenmembran-
eigenschaften während der verschiedenen Refraktärphasen auf
nichtinvasive und zeitsparende Weise untersucht werden.
7.2 ARP - Verteilung
Die ARP - Werte (ARPmean = 1.1 ± 0.3 msec), die hier
mit numerischer Quantifikation der Effektivwerte erzielt
wurden, sind sehr gut vergleichbar mit jenen anderer
Autoren, die visuell die Amplitude von NAP's oder des MSP
bestimmten. Die ARPmax sinkt mit steigender
Stimulationsintensität. Dies erklärt, dass die hier
ermittelte ARPmax, die mit 2-fach maximaler Intensität
gemessen wurde, durchschnittlich etwas kleiner ist als sie
von anderen Autoren berichtet wird.
Kimura (1976) berichtet von einer ARPm^n von 1 msec und
0.77 msec und einer ARPmax von 2.88 und 2.03 msec mit
- 98 -
Kap. VII
maximaler und 1.5-fach maximaler Intensität. Betts et al.
(1976) haben eine Doppelpulstechnik mit automatischer
Subtraktion der MSP angewandt und berichten von einer ARP,,,^
von 0.7t msec und einer ARPmax von 3.06 mit 1.1-fach
maximaler Intensität. Gilliat und Willison (1963)
beobachteten eine ARPmin von 0.6 bis 0.7 msec bei 4
Patienten an sensiblen und gemischten Nerven. Buchthal und
Rosenfalk (1966) berichten eine ARPmin von 0.75 msec. Diese
Werte extrapolieren sehr gut die Resultate in Fig. 5.5 bei
kleineren Intensitäten.
Es hat sich gezeigt, dass bei doppelt maximaler
Intensität die ARP und die Dispersion der ARP (ARPmax -
ARPmin) bei allen Gruppen (Probanden, Diabetiker,
Dialyse-Patienten) etwa gleich gross ist. Dieser Parameter
scheint sich nicht für eine Untersuchung der funktionellen
Eigenschaften der Nervenmembran zu eignen, ist jedoch ein
wichtiger Parameter zur Kontrolle der Messbedingungen (siehe
Kap. 5.2).
Die Dispersion der ARP, also ARPmax - ARPmin, ist von
Bedeutung bei der Fehlerabschätzung für die Methode zur
Ermittlung der Geschwindigkeitsverteilung in einem
Nervenbündel nach der Methode von Hopf (1962). Bei dieser
Methode wird die spektrale Geschwindigkeit aus dem Abstand
der Stimulationselektroden, dem Interstimulusintervall
zwischen dem proximalen und distalen Stimulus und einer
mittleren Refraktärperiode (ARPmean) berechnet (Leifer et
al., 1978). Ist im Idealfall die Dispersion gleich null, so
wird ARPmin = ARPmax = ARPmean, und somit wird der Fehler
- 99 -
Kap. VII
gleich null, sofern ARPmean richtig geschätzt wird. Hat
jedoch die Dispersion eine endliche Grösse dARP, so nimmt
der relative Fehler (Anhang C) mit ARP zu:
ANLG AARP
NLGi ISIi-ARP^an
wobei NLG der Fehler der spektralen Geschwindigkeit, NLG^
die spektrale Geschwindigkeit und ISI^ das
Interstimulusintervall zur Bestimmung von NLG^ darstellen.
Mit den Resultaten der Kontrollgruppe kann der relative
Fehler bei der Ermittlung der Geschwindigkeitsverteilung
(Für eine mittlere Geschwindigkeit von 50 m/sec, d = 30 cm,
ARPmean = 1 msec, AARP =0.5 msec) etwa auf 8 % geschätzt
werden. Wie in Kap. 5.5 gezeigt, ist die Dispersion der ARP
abhängig von der Stimulationsintensität. Mit steigender
Intensität nimmt die Dispersion ab, d. h. der Fehler bei
der Ermittlung der Geschwindigkeitsverteilung wird kleiner.
7.3 Subnormale Periode
Mit 2-fach maximaler Stimulationsintensität hat sich
gezeigt, dass die SNP stets grösser als die ARPmax (95%)
ist. Die SNP war bei den 20 Probanden 1.6 ± 0.4 msec.
Dieses Resultat stimmt gut mit dem Wert (1.7 msec) überein,
den Kocsis et al. (1979) experimentell an zentralen Neuronen
bestimmt haben. An sensorischen und gemischten Nerven
wurden mit den Doppelstimulations Techniken von Tackmann und
Lehmann (197t) ein Übergang von sub- zu supernormaler
Leitung zwischen 2 und 3 msec, und von Hopf et al., (1976)
- 100 -
Kap. VII
bei 4 msec gemessen. Die Experimente mit hochfrequenten
Impulsserien (Lowitzsch und Hopf, 1974) ergaben eine
frequenzgetreue Übertragung bis 325 Impulse pro Sekunde, das
entspricht nach Kap 2.2 einer SNP von ca. 3 msec. Kimura et
al. (1978) berichten von einer SNP von 2.56 + 0.65 und
2.36 ± 0.45 msec mit zwei verschiedenen konditionierten
Nervenlängen. Die unterschiedlichen Ergebnisse können durch
die starke Temperaturabhängigkeit dieses Parameters
einerseits, und durch die grossen methodischen Unterschiede
(Doppelpulstechnik, Impulsserien- Technik, Kollisions-
Technik) andererseits erklärt werden. Die Methode der
Korrelationsanalyse von Muskelpotentialen ergibt eine
mittlere Laufzeitvariation aller Fasern, und ist
möglicherweise genauer als die visuelle Bestimmung der
Laufzeit des MSP, bei der nur die Laufzeit der schnellsten
Fasern bestimmt wird.
Bei der Anwendung der Kollisionstechnik bewirkt die
antidrome Aktivität des Kollisionsimpulses einen
supernormalen Einfluss auf den Testimpuls, wodurch die SNP
möglicherweise verkürzt wird. Dieser supernormale Einfluss
dürfte sich vor allem bei Kontrollpersonen auswirken. Im
Falle von Demyelinisierungen oder anderen Membranstörungen
befinden sich distal des Kollisionspunktes einzelne
Internodien in der subnormalen Phase, was den supernormalen
Einfluss schwächt, und somit eventuell eine zusätzliche
Trennung zwischen normalen und pathologischen Werten
bewirkt.
- 101 -
Kap. VII
7.4 Klinische Resultate bei Diabetikern
Es hat sich gezeigt, dass die ARP keinen signifikanten
Unterschied zwischen Kontroll- und Diabetikerkollektiv
zeigt. Hingegen ist die SNP signifikant und sensitiv. Bei
der Diabetikergruppe ist die SNP mehr als 100 % gegenüber
den Probanden erhöht, die NLG um ca. 17 % niedriger. Die
SNP ist bei diesem Vergleich fast 6 mal sensitiver als die
NLG. Die grosse Sensitivität wird hier aber zum Teil durch
die grössere Streuung aufgehoben, womit im
gruppenstatistischen Vergleich die SNP und NLG etwa gleich
signifikant erscheinen. Berücksichtigt man die Alters¬
abhängigkeit der NLG, so ist die SNP leicht signifikanter.
Bei den Patienten mit diskreten Anzeichen einer
Neuropathie betrug die SNP nach der konventionellen Therapie
über 300 % des Normalwertes. Die Geschwindigkeits¬
schwankungen betrugen maximal 5 bzw. 15 %• Dies entspricht
einer 20 bis 60 mal höheren Sensitivität der SNP gegenüber
der NLG (Vergl. Kap. 2.3). Die beiden Patienten ohne
Anzeichen einer Neuropathie (MM, ED) hatten nach der
konventionellen Therapie etwas bessere SNP Werte (180 %
bzw. 250 I des Normalwertes).
Während der Verlaufskontrollen der Diabetiker fällt
auf, dass die SNP während der Therapie mit dem Dosiergerät
bei störungsfreiem Verlauf stets eine kontinuierliche
Verbesserung aufweist. In dieser Zeit wurden auch sehr
niedrige Glucosurie - Werte und ein Abfall der Konzentration
glucosylierter Hämoglobine (KGH) nachgewiesen. Hingegen ist
- 102 -
Kap. VII
während der konventionellen Therapie bei schwankenden
Glucosurie - Werten ein sehr unkontinuierlicher Verlauf der
SNP und eine generelle Verschlechterung zu beobachten. Die
SNP nimmt ca. 1 msec / Monat bei einer glucosuriefreien
Periode ab, bis sie den Normalbereich (1.5 - 2 msec)
erreicht. (Die KGH nimmt in einem glucosuriefreien Monat
ca. 0.5 bis 1.5 t ab). Sowohl die SNP als auch die KGH
nehmen bei einer glocosuriefreien Periode gleichzeitig und
sofort ab. Die KGH scheint sich auch sofort bei einem
Anstieg der Glocosurie zu verschlechtern, während die
Verschlechterung der SNP bei anhaltender erhöhter Glucosurie
erst mit ca. einmonatiger Verzögerung einsetzt. Das könnte
darauf hinweisen, dass sowohl kurzfristige als auch
längerfristige Mechanismen an der Nervenmembran wirken.
Pietri et al. (1980) weisen in diesem Zusammenhang darauf
hin, dass nicht nur die Demyelinisierungs- und
Remyelinisierungsprozesse, sondern eventuell auch eine
Glycosylierung der Proteinkanäle an der Membran die Ursache
funktioneller Störungen sein könnte. Ausserdem muss eine
dauernde Reorganisation der Na+ Kanäle in demyelinisierten
Internodien angenommen werden (Foster et al., 1980, vgl.
auch Bischoff, 1974, Iwasa et al., 1980). Die
unkontinuierlichen Verläufe während der konventionellen
Therapie müssen mit zusätzlichen sehr kurzfristigen
Veränderungen funktioneller Eigenschaften wie z.B.
osmotischer Verhältnisse und Veränderungen der
Elektrolytkonzentrationen erklärt werden.
- 103 -
Kap. VII
7.5 Klinische Resultate bei Dialyse Patienten
Die NLG erwies sich bei den Dialyse Patienten nicht als
signifikanter Parameter für die Kurzkontrollen der Therapie.
Cadilhac et al. (1973) haben aber bei Langzeitstudien mit
Hämodialysepatienten festgestellt, dass die NLG mit dem
metabolischen Zustand (Serum Kreatinin) des Patienten
korreliert. Andererseits wurde die Nützlichkeit der NLG für
die Diagnose der urämischen Neuropathie und Prognose von
verschiedenen Autoren kritisiert (Coomes et al., 1965, Tyler
1970) und es wurden kompliziertere Methoden zur Beurteilung
der urämischen Neuropathie gesucht (Nielsen, 1967, Jebsen,
1967, Blagg et al., 1968, Guiheneuc und Ginet, 1973, van der
Host van Spijk et al., 1973, Williams et al., 1973). Die
verschiedenen Methoden lieferten viele zum Teil
widersprüchliche Informationen über das EMG bei Urämie -
Patienten und die Entwicklung der urämischen Neuropathie.
Die Studie der subnormalen Periode bringt hier einen
neuen Aspekt, insbesonders geht folgendes hervor:
- Im Gegensatz zur NLG zeigt die SNP eindeutige
Verbesserungen nach den Dialyse Sessionen, und zwar umso
signifikanter je schlechter der Wert vor der Dialyse ist.
- Die hier untersuchten funktionellen Beeinträchtigungen
der SNP, sind äusserst schnell und vollständig
reversibel, woraus man schliessen könnte, dass nur
osmotische Verhältnisse an den Ranvierschen Schnürringen
und Veränderungen der Elektrolyt - Konzentrationen,
besonders der Anstieg der Kaliumkonzentration in Frage
- 104 -
Kap. VII
kommen. Auch könnte die Anreicherung von Kreatinin und
Urat zwischen den Dialysesessionen die Ursache für die
vorübergehende Funktionsbeeinträchtigung der Na* und K+
Kanäle oder der Na+ und K+ Pumpen sein (siehe auch Babb
et al., 1971).
- Die Vergrösserung der SNP zwischen den Dialysesessionen
nimmt mit der Häufigkeit der Sessionen pro Woche ab. Bei
den Patienten mit 3 wöchentlichen Dialyse Sessionen
treten weniger grosse Veränderungen der SNP auf
(28 t) «), als bei den Patienten mit nur 2 Dialyse
Sessionen (40 %) ••). Aber auch die Patienten mit den
höchsten SNP Werten vor der Dialyse (MH und BA) mit nur 2
wöchentlichen Sessionen erreichen Normalwerte (1.8 und
1.7 msec), die jedoch etwas höher liegen als diejenigen
der anderen Patienten (1.2 bis 1.5 msec).
Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass
besonders bei nur 2 Sessionen sehr starke aber reversible
funktionelle Veränderungen an der Nervenmembran auftreten,
die vorallem die SNP, weniger die NLG beeinflussen. Die
dauernden massiven Veränderungen der Membraneigenschaften,
könnten die Ursache struktureller nicht reversibler
Veränderungen sein, die sich in einer allgemein
verlangsamten NLG der Urämiker ausdrücken.
») Patienten HH, HE
««) Patienten KK, HD, MH, BA
- 105 -
Kap. VII
7.6 Schlussfolgerung
Es wurde gezeigt, dass die SNP sowohl bei Diabetikern
als auch bei Urämikern ein sensitiver und signifikanter
Parameter darstellt, um reversible Veränderungen
funktioneller Nerveneigenschaften beurteilen zu können. Die
verschiedenen Zeitkonstanten mit denen Normalwerte der SNP
bei Diabetikern (ca. 2 - H Monate) und bei Urämikern (1
Dialyse Session) erreicht wurden, deuten auf die
unterschiedlichen Pathomeohanismen der beiden Formen von
Neuropathien hin. Die computerisierte elektromyographische
Methode zur Messung der SNP hat sich als eine gut
erträgliche und zeitsparende Technik für die Verlaufs¬
kontrollen in dieser Studie erwiesen.
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- 116 -
Anhang A
ANHANG
A. Berechnung der Länge des konditionierten
Nervenabschnittes
Die Nervenlänge des konditionierten Nervenabschnittes
(CL) ist definiert als die Distanz von der proximalen
Stimulationsstelle bis zum Kollisionspunkt des antidromen
Impulses Vda und des orthodromen Impulses Vc
(vgl. Fig. 3-D• CL kann aus der Nervenleitgeschwindigkeit
dieser beiden Impulse berechnet werden:
Die Nervenleitgeschwindigkeit NLG von Vda ist gleich:
d - CL
NLG = (A-1)T
wobei d - CL gleich der Distanz ist, die von Vda durchlaufen
wird. T ist die Zeit zwischen distaler Stimulation und
Kollision.
Die Nervenleitgeschwindigkeit NLG von V0 ist gleich:
CL
NLG = (A-2)T - ISIdp
In erster Näherung können die Geschwindigkeiten von Vda und
Vc als gleich betrachtet werden. Damit kann T aus (A-1) und
(A-2) eliminiert werden, und man erhält CL wie folgt:
1
CL = - (d - ISIdp-NLG) (A-3)
- 117
Anhang A
Diese Formel (A-3) erlaubt die Berechnung des
Kollisionspunktes für jede Fasergeschwindigkeit; da in der
klinischen Praxis die maximale Geschwindigkeit (NLGmax)
bestimmbar ist (A-4), kann CL für die schnellsten Fasern
berechnet werden (CLmax).
dNLGmaY
= (A-4)*max
Lp " Ld
wobei Lp und Ld die Latenzen bei proximaler bzw. distaler
Stimulation sind.
Somit wird CLmax:
d
c^max =
2
(1isidp
h - Ld(A-5)
Wird eine Geschwindigkeitsverteilung wie in Fig. 3.3
angenommen (NLGmax = 57 m/sec, NLGmin = 44 m/sec), so ergibt
sich aus (A-3) mit d = 300 mm und ISIdp = 2 msec
CLmin, „,
= 1.14 (A-6)
cLmax
d. h. die konditionierte Nervenlänge ist für die langsamsten
Fasern um 14 % länger als für die schnellsten. Mit dieser
Geschwindigkeitsverteilung liegt der Kollisionsbereich
zwischen 93 und 105 mm.
- 118 -
Anhang 6
B. Berechnung der Kreuzkorrelationsfunktion im
Frequenzbereich
Die Kreuzkorrelationsfunktion (Kap. 3(T»)) in diskreter
Form ist gegeben durch:
N-r
Rts<r> = -^ xi-yi+r CB-1)
i=1
Eine Faltung der entsprechenden Zeitfunktionen ist gegeben
durch:
N-r
Xi»yi(r) == -^ xry r_i (B-2)
i=1
(B-1) und (B-2) unterscheiden sich nur durch die Variable
^i+r in der nur d*e Reihenfolge der Indizes geändert hat.
Konsequenterweise kann die Korrelation - wie eine Faltung
durch eine Multiplikation der fouriertransformierten
Funktionen x(t) und y(t) durchgeführt werden (Beauchamp,
1973):
r(T) = x1*yi( X ) <==> R(ß) = Xi(ß)-Y1(ß) (B-3)
In der früher eingeführten Nomenklatur heisst dies, dass die
Funktion Rts( r) folgenderweise erhalten werden kann:
1. Erweiterung der Funktionen Ms(n) und Ht(n) in Sequenzen
von 2N Elemente durch Hinzufügen von Null Elementen.
2. Transformation der Funktionen Ms(t) und Mt(t) in den
- 119 -
Anhang B
Frequenzbereich:
2N-1
Ms(k) = -- >Ms(n).exp(-j2JTkn/2N) (B-t)2N *—'
n=0
und
2N-1
Mt(k) = — 7 Mt(n).exp(-j2JTkn/2N) (B-5)2N *—4
n=0
wobei Ms(k) und Mt(k) die komplexen Fourrierkoeffizienten
der k-ten Harmonischen,
Ms(n) und M^(n) die Abtastwerte der Einzelantwort Ms(t)
und der Testantwort M^(t) und
N die Anzahl Abtastwerte von Ms(s) bzw. Mt(t) sind.
3. Bildung des Kreuzleistungsspektrums von Ms(ß) und M^(ß)
durch die elementweise Multiplikation der komplex
konjugierten Werte von Ms(k) und M^(k)
R(k) = Ms(k)» Ht(k) (B-6)
(* steht für "konjugiert komplex")
4. Inverse Fourriertransformation nach der Formel:
2N-1
Rts(r)= ^ R(k)-exp(j2^kn/2N) (B-7)
k=0
- 120 -
Anhang B
5. Vertauschen der Elemente 0 bis N-1 mit den Elementen N
bis 2N-1 und Skalierung.
Die Schritte 2-4 lassen sich elegant in TSL (Time
Series Language) programmieren. Da die Korrelationsanalyse
der Kern der computerisierten Erfassung der refraktären
Eigenschaften in dieser Arbeit darstellt, wird dieser
Programmausschnitt •) hier wiedergegeben:
100 DFT B0 ; Direkte Fourriertransformation
von Ms(n) zu Ms(k)
200 DFT B1 ; Direkte Fourriertransformation
von Mt(n) zu M^Ck)
300 CSPEC B0,B1,B2 ; Cross Power Spectrum
R(k) = Ms»(k)-Mt(k)
400 IFT B2 ; Inverse Fourriertransformation
R(k) zu Rts( r)
*) Dieser Ausschnitt stellt die 4 wichtigstenInstruktionen des ganzen Programmpaketes dar, das aus
ca. 6000 TSL- und Assembler Instruktionen besteht.
- 121 -
Anhang C
C. Berechnung des relativen Fehlers der spektralenGeschwindigkeit durch die Dispersion der ARP.
Bei der Bestimmung der spektralen Geschwindigkeit NLGi
nach der Methode von Hopf (1962) ist NLGi definiert als:
d d
NLGi = = (C-1)
Li ISIi - ARP
wobei d = Elektrodenabstand distal/proximal, ISIi =
Interstimulusintervall zwischen dem distalen und dem
proximalen Stimulus, ARP = Absolute Refraktärperiode und L^
= spektrale Latenz sind.
Schwankt die ARP im Bereich AARP = ARPmax - ARPDlin, so
entsteht ein Fehler
d d
ANLG = (C-2)
ISIi - ARPmax ISIi " ARPmin
und somit
ANLGh AARP(ISIi-ARP)1 = ___ i (C-3)
NLGi (ISIi-ARPmax>(ISIi-ARPmin)
für ARP =" ARPmin ? ARPmax S1 ARPmean wird der relative Fehler
bei der Bestimmung der spektralen Leitgeschwindigkeit:
ANLG AARP
= (C-4)NLG ISIi-ARPmean
Aus C-1 folgt für das Interstimulusintervall zur Bestimmung
der mittleren Leitgeschwindigkeit von NLGi = 50 m/sec bei
einem Elektrodenabstand von d = 300 mm und ARPmean = 1 msec:
- 122 -
Anhang C
d
ISI50 = + ARpmean = ? msec (C-5)
NLG50
Daraus folgt aus (C-4) für den relativen Fehler bei
AARP = 0.5 msec:
ANLG,_ ,.
= 8 J (C-6)
NLG50
- 123Stichwortverzeichnis
Stichwortverzeichnis
Ableitung 57absolute Refraktärperiode, ARP 17Abtastfrequenz 51Alles - oder- Nichts Prinzip . 3tantidrome Aktivität 72, 100ARP - Dichte 47, 64, 97ARP - Dispersion 74ARP - Verteilung 20, 45, 47, 97
ARPmax 61t» 97
ARPmean 50, 64, 97
ARPmin 64, 97axonale Latenzvariation . . . 37, 45, 50
Depolarisationsphase 15Diabetikergruppe 80, 101
Dialysanten 91, 103Doppelpulstechnik 34, 96
Einzelfaserpotential 41
Elektrolytkonzentration ... 28EMG 54entrainment interval 23
Erregbarkeit 21
F-Welle 48, 59Fourriertransformation
.... 119, 120
glycosyliertes Hämoglobin . . 101
Hyperpolarisation 16
Hämodialyse 90
Impedanz 29Interval Ratio Funktion ... 50
K+ Leitfähigkeit 15
Kanalkapazität 27Kollisionseffekt 36Kollisionstechnik 36, 96konditionierte Länge, CL . . . 70, 116
Konditionierung 36Korrelationsanalyse 51, 97, 120
Korrelationsfunktion 50, 51, 118, 120
Korrelationskoeffizient . . . 65, 68, 118
maximale Intensität 54, 66
mittlere Glucosurie 82, 101
motorische Einheit 41
Muskelsummenpotential .... 35Muskelsummenpotential 41
Na+ Leitfähigkeit 15
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Stichwortverzeichnis
Parameterstudie 64
Reizschwelle 17relative Refraktärperiode, RRP 17, 23
Remyelinisierung 102
Repolarisationsphase 16
Reproduzierbarkeit 75
segraentale Demyelinisierung . 28Sensitivltät 30
Signifikanz 80, 9tspektrale Geschwindigkeit . . 98, 121
späte subnormale Periode... 18
Stimulation 54Stimulationsintensität
.... 74Stimulusartefakt 48, 59subnormale Leitung 35, 52subnormale Periode, SNP
... 18, 23, 50, 99supernormale Leitung 35, 52
supernormale Periode 18
Temperatur 69Transferfunktion 41
Untersuchungsbedingungen ... 65
Verlaufskontrolle 81, 101
- 125 -
- 126 -
- 127 -
Lebenslauf
Am 22. Dezember 1948 wurde ich als zweites von 3Kindern von Ernst und Katharina Faisst - Schwendinger in
Schwarzach, Österreich geboren. In Dornbirn, Österreich,besuchte ich das Bundesrealgymnasium mit Latein und
Darstellender Geometrie, das ich im Mai 1968 mit der Matura
abschloss.
Nach dem ordentlichen Wehrdienst begann ich im Herbst
1969 das Hochschulstudium an der Abteilung für
Elektrotechnik der ETH Zürich, wo ich mich in
Nachrichtentechnik und Elektronik vertiefte und im Januar
1974 das Elektroingenieur - Diplom erwarb.
Von April 1974 bis Mai 1976 war ich als Assistent am
Lehrstuhl für Fernmeldewesen bei Herrn Prof. P.-G.
Fontolliet in der ETH Lausanne tätig.
Im Juni 1976 trat ich der Firma Brown Boveri AG in
Turgi (AG) bei, wo ich zuletzt als Software Projektleiterfür Fernwirksysteme der Energieverteilung tätig war.
Sei Mai 1979 bin ich im Institut für Biomedizinische
Technik der UNI und ETH Zürich als Assistent/Doktorand
angestellt und arbeite auf den Gebieten der
Kollisionsneurographie und Myokorrelographie.
- 128 -
