Dr.ssa Claudia Venturino

Ospedale S. Paolo di Savona

SC Medicina Interna I e Ematologia

Dr. R. Tassara

Leucopenie e leucocitosi

Dall’esperienza pratica all’inquadramento diagnostico-terapeutico

TAKE HOME MESSAGE PER IL MMG E PROTOCOLLI DI GESTIONE

Leucociti: FL, valori % e assoluti

• Globuli bianchi 4.000-10.000/mcL

• N 38 - 74% (1.400 - 6.500 /mcL)

• L 19 - 45% (1.000 - 3.600/mcL) • L 19 - 45% (1.000 - 3.600/mcL)

• M 2 - 14 % (100 - 1.000/mcL)

• Eo 0,5 - 6 % (0-700/mcL)

• Ba 0 - 2% (0 – 50/mcL)

Funzioni:

• Neutrofili: ruolo anti-microbico e anti-infiammatorio verso agenti infettivi, prodotti di necrosi cellulare.

Chemiotassi → locomozione → riconoscimento → adesione, → fagocitosi → killing ossigeno dipendente e non.

• Linfociti: difesa da patogeni. B, T, NK. Immunita’ umorale/cellulare

• Monociti: fagocitosi e killing, processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti, regolazione processi differenziativi dell’emopopiesi

• Eosinofili: coinvolti in reazioni immunitarie scatenate da proteine estranee e complessi antigene-anticorpo. Infezioni parassitarie

• Basofili: coinvolti nelle reazioni allergiche ( granulazioni citoplasmatiche contenenti istamina )

Cause di leucopenia

• Infezioni

• Epatopatie

• Splenomegalia

• Deficit vitamine emoattive

• Deficit nutrizionali• Deficit nutrizionali

• Malattie autoimmuni

• Farmaci

• Sindromi mielo-linfoproliferative ( mielodisplasie, leucemie acute, LNH, HCL)

• Aplasia midollare

• Chemio-radioterapia

NEUTROPENIA

• 1.000/mcL < N < 1.5000/mcL →LIEVE

• 500/mcL < N < 1.000/mcL →MODERATA

• N < 500/mcL → GRAVE/ agranulocitosi• N < 500/mcL → GRAVE/ agranulocitosi

• Nella popolazione nera e in altre etnie ( ebrei jemeniti e alcune etnie arabe) la conta dei neutrofili

è inferiore quindi i limiti dei valori per la neutropenia sono inferiori

Neutropenie

CONGENITE

1) isolate: difetto della cellula staminale che puo’ determinare granulocitopenia costante ( neutropenia cronica familiare, agranulocitosi genetica infantile)

ACQUISITE

1) ↓ PRODUZIONE

agranulocitosi genetica infantile) o ciclica

( neutropenia ciclica)

2) associate ad altra condizione patologica

( S. Shwachman-Diamond, S. Pearson, glicogenosi, Gaucher, immunodeficit).

2 ) ↑ DISTRUZIONE

3 ) MARGINAZIONE E SEQUESTRO

Neutropenie CONGENITENEUTROPENIA CICLICA

• episodi di febbre e stomatite aftosa ogni 21 giorni ( o 15 o 35 giorni). Piu’ frequente nei bambini

• La neutropenia dura 3-7 giorni ( N anche < 100/mcL)

• Patogenesi sconosciuta ( difetto di regolazione delle cellule staminali: mutazione gene ELA 2 - elastasi neutrofila → apoptosi, arresto maturativo

• Patogenesi sconosciuta ( difetto di regolazione delle cellule staminali: mutazione gene ELA 2 - elastasi neutrofila → apoptosi, arresto maturativo midollare)

• Dg differenziale con febbre ciclica senza neutropenia e con altre cause di neutropenia

• Prognosi in genere benigna ma si puo’ anche morire di infezione

• Terapia : antibiotici e G-CSF. Ciclosporina, steroide

Neutropenie ACQUISITE

1) DA RIDOTTA PRODUZIONE

2 ) DA AUMENTATA DISTRUZIONE2 ) DA AUMENTATA DISTRUZIONE

3 ) DA MARGINAZIONE E SEQUESTRO

1 NEUTROPENIA ACQUISITA DA MANCATA O RIDOTTA PRODUZIONE

- neoplasie primitive o secondarie del midollo ( leucemia, MDS, linfomi, mielomi, metastasi da tumori solidi es. mammella, prostata)

- agenti citotossici ( radiazioni, farmaci antiblastici)

- farmaci ( cloramfenicolo, anticonvulsivanti, antitiroidei, fenotiazine)

- meccanismi immunomediati ( autoimmuni o cellulo-mediati) da farmaci( antibiotici, FANS), da virus o da agenti sconosciuti. Nel corso di infezioni virali o malattie AI si ha espansione dei linfociti T soppressori/citotossici o dei linfociti NK o dei linfociti ampi e granulari.

2 NEUTROPENIA ACQUISITA DA DISTRUZIONE DEI GRANULOCITI CIRCOLANTI

meccanismi immuni specifici o non specifici, innescati da agenti sconosciuti, farmaci o virusinnescati da agenti sconosciuti, farmaci o virus( agranulocitosi acuteagranulocitosi acute) e/o mediati da immunocomplessi ( malattie autoimmuni tipo LES, artrite reumatoide, vasculiti….)

3 NEUTROPENIA ACQUISITA DA MARGINAZIONE E SEQUESTRO

• Da splenomegalie non neoplastiche

( malattie croniche del fegato, tesaurismosi…)

• Da splenomegalie neoplastiche

( linfomi, sindromi mieloproliferative croniche)

Neutropenia acquisita idiopatica cronica

• Le neutropenia è un reperto isolato, non associato a segni o sintomi né ad alcuna malattia identificabile, né ad alcuna altra anomalia dell’emocromoanomalia dell’emocromo

• Piu’ frequente nel sesso femminile

• Probabile patogenesi immune

Neutropenia da Ab anti Cd 20• È “tardiva” ( almeno dopo 2 mesi dalla fine della terapia)

• Patogenesi non completamente conosciuta: meccanismi umorali e cellulo-mediati, processi che riguardano il recupero dei linfociti B e il conseguente impatto sulla cinetica dei neutrofilicinetica dei neutrofili

• Spesso autolimitantesi

• Si tratta con terapia antibiotica e G-CSF

Neutropenia: ricordarsi che• patogenesi spesso multifattoriale e riguarda produzione, distruzione

e distribuzione ( infezioni virali acute: neutropenia correlata al passaggio dei neutrofili dal compartimento circolante a quello marginale, tuttavia si innescano meccanismi immunitari che determinano ↓ produzione)

( farmaci: meccanismi immunomediati o dose dipendenti che determinano mancata o ↓ produzione e/o distruzione dei neutrofili determinano mancata o ↓ produzione e/o distruzione dei neutrofili circolanti)

• la probabilita’ di contrarre infezioni è maggiore quando la granulocitopenia è prolungata e i PMN sono inferiori a 500/mcL

• le forma acute ( da distruzione periferica, aplasia midollare) e quelle da farmaci antiblastici e radiazioni si complicano piu’ facilmente con infezioni batteriche e/o micotiche

Terapia neutropenia• Cause infettive: terapia antibiotica e antivirali• Deficit vitaminici: correzione• Forma AI: steroide, IG• Da farmaci: sospensione del farmaco responsabile• Tumori solidi o sindromi mielo e linfoproliferative acute o croniche:

se chemiotrattate c’è indicazione alla terapia di supporto di G-CSF.

Molte granulocitopenie anche gravi in corso di malattie croniche ( MDS) in cui non vi è indicazione a trattare la malattia di base, non

Molte granulocitopenie anche gravi in corso di malattie croniche ( MDS) in cui non vi è indicazione a trattare la malattia di base, non hanno alcuna terapia se non quella sintomatica.

E’ importante :

• Adottare adeguate misure igieniche, in alcuni casi terapia di profilassi (antimicotici e antibatterici per os)

• Trattare le complicanze infettive ( antibiotici, antimicotici, antivirali)

Caso clinico

• Donna di 58 anni asintomatica, riscontro occasionale di splenomegalia ( milza 20 cm )

• Febbraio 2017 visita ematologica: agli esami Gb 2070/mcL, N1230/mcL, Hb 11,1 g/dl, PLT Gb 2070/mcL, N1230/mcL, Hb 11,1 g/dl, PLT 82.000/mcL, spiccata ipogammaglobulinemia ( 6,3%)

Cosa fa l’ematologo?

La causa della leucopenia con neutropenia sembra essere ematologica. In considerazione dell’eta’ della paziente e dei dati ematologici, anche in assenza di considerazione dell’eta’ della paziente e dei dati ematologici, anche in assenza di sintomatologia viene proposta biopsia osteomidollare di approfondimento.

• La biopsia osteomidollare evidenzia presenza di LNH marginale.

• In considerazione della splenomegalia e • In considerazione della splenomegalia e della progressiva lieve anemizzazione, si decide di intraprendere trattamento chemioterapico.

Linfopenia L < 1.000/mcL nell’adulto e L < 3.000/mcL nei bambini sotto ai 2

anni.

In genere riduzione dei Linfociti T CD 4

1) Forme CONGENITE ( malattie da immunodeficienza congenita, anomalie quali o quantitative della cellula staminale)

2) Forme ACQUISITE: infezioni virali ( HIV ) ma anche batteriche, grave malnutrizione, 2) Forme ACQUISITE: infezioni virali ( HIV ) ma anche batteriche, grave malnutrizione, stress

3) Forme IATROGENE: chemio/radioterapia, siero anti-linfocitario, glucocorticoidi ( linfocitopenia da distruzione cellulare )

4) In corso di malattie autoimmuni ( LES, artrite reumatoide, miastenia gravis )

5) in malattie non ematologiche ( IMA, carcinomi, pancreatite, uremia, … ) quando si verifica un aumento del cortisolo plasmatico

6) In malattie ematologiche ( linfomi, leucemie acute, mielodisplasie,…)

Leucopenia e linfopenia nell’ HIV

• Infetta i linfociti CD 4 i cui livelli sono ridotti del 40-50% nelle prime fasi dell’infezione. Si ha riduzione del rapporto CD4/CD8

• Possono passare anche 1-2 anni prima di sviluppare AIDS

• La vulnerabilita’ alle infezioni opportunistiche si ha con CD 4 < 200/mcL

Leucopenia: ruolo del MMG

• In caso venga segnalata la presenza di blasti ( sindromi mielo-linfoproliferative ACUTE ): inviare subito il paziente dall’ematologo

• In caso vi sia forte sospetto di malattia ematologica ( mielodisplasie, sindromi-linfoproliferative CRONICHE tipo LNH, HCL) inviare il paziente dall’ematologo

Negli altri casi cosa fare ?

• Prendere in considerazione

1)Età del paziente

2)Dati anamnestici2)Dati anamnestici

3)E.O.

4)Terapia assunta

1) Età – sesso del paziente

• Nei bambini: forme congenite o virosi

• Nel giovane/adulto: infezioni virali ( HIV)

• Nell’anziano: MDS, SLPC, deficit nutrizionali/vitaminici

• Nelle donne: forme associate a patologie AI

2) Anamnesi• A. familiare: origine geografica, casi di neutropenia nei consanguinei

• A. fisiologica: abitudini di vita ( abuso alcoolico, scarso apporto di vitamine con la dieta)

• A. patologica prossima:

1 episodi infettivi

2 diarrea, malassorbimento, glossite di Hunter, andatura paretico-spastica, 2 diarrea, malassorbimento, glossite di Hunter, andatura paretico-spastica, iperreflessia, alterazioni cognitive ( pensare ai deficit delle vitamine emoattive: a volte i sintomi neurologici da deficit vit B12 possono

precedere l’anemia),

3 Assunzione di farmaci ( chiedere tipo e durata terapia)

4 Sintomi emorragici ( associati a piastrinopenie, DIC, in molte neoplasie ematologiche, ma anche nelle gravi infezioni)

5 Sintomi B ( febbricola, sudorazioni profuse, prurito)

6 Sintomi tipo calo ponderale, inappetenza ( se vi è splenomegalia)

7 Recente chemio/immunoterapia o radioterapia

3) E.O.

• Linfoadenopatie superficiali ( se la causa è infettiva o se vi è una sindrome linfo-mieloproliferativa )

• Epatomegalia +/- splenomegalia (epatopatie, • Epatomegalia +/- splenomegalia (epatopatie, sindromi linfo-mieloproliferative )

• Segni di emorragie ( in caso di leuco-piastrinopenie o deficit coagulativi o CID) o di flogosi ( mucositi, ascessi…)

4) Terapia assunta

Molti farmaci possono causare neutropenia:

• - antibiotici-antivirali ( penicilline, cefalosporine, CAF, cotrimoxazolo, gentamicina, aciclovir…)

• - antiaritmici ( amiodarone)

• - antiepilettici ( fenitoina, carbamazepina)

• - analgesici e FANS ( ASA, ibuprofene, diclofenac)• - analgesici e FANS ( ASA, ibuprofene, diclofenac)

• - antipsicotici, ipnotici, sedativi, antidepressivi

• - cardiovascolari: amiodarone, ACE-inibitori, tiazidici, ticlopidina..)

• - antitiroidei: propil tiouracile

• - Miscellanea: omeprazolo, ipoglicemizzanti orali, colchicina

(MMG ) Emocromo:

• RIPETERE UN ALTRO EMOCROMO: un solo riscontro potrebbe non

essere confermato

• Serie rossa: macrocitosi delle emazie → MDS, carenze vitaminiche, epatopatie, forme AI da farmaci/infezioni

• Serie piastrinica: piastrinopenia → MDS, carenza vitaminiche, • Serie piastrinica: piastrinopenia → MDS, carenza vitaminiche, sindromi linfoproliferative, epatopatie, splenomegalia, forma AI da farmaci/infezioni

• Pancitopenia: epatopatie, aplasie midollari, MDS, leucosi acute, carenze vitaminiche, gravi stati malnutrizionali, splenomegalia.

Esami di completamento( MMG )

•- carenze nutrizionali: dosaggio vitamina B12 e folati

•- infezione da HIV: test sierologici

•- infezione: indici di flogosi. La neutropenia post infettiva in genere dopo 6 settimane regredisce. Esami infettivologici ( sierologia, PCR)

•- sospetta malattia ematologica: LDH, Ig G, Ig A, Ig M, elettroforesi sieroproteine ( +/-immunofissazione su siero e urine), β 2 microglobulina. Test di Coombs diretto e indirettodiretto e indiretto

•- malattie AI: Ab antitranglutaminasi, anti endomisio, anti gliadina, ANA, C3, C4, ICC, RA test, Ds DNA, ANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina

•- malattia metabolica ( nei bambini: sintomi GI, neurologici, ritardo di crescita). Inviare al centro di riferimento per indagini biochimiche e molecolari

•- immunodeficit ( episodi infettivi gravi precoci e ricorrenti). Indirizzare il paziente al centro di riferimento ( test genetici)

Esami strumentalipossono avere un ruolo complementare nella

diagnosi

• ecografie ( addome in toto + linfonodi)• ecografie ( addome in toto + linfonodi)

• esami rivolti a svelare la presenza di siti d’infezione, linfoadenomegalie, organomegalie ( Rx torace, TAC toraco-addominale, PET)

Accertamenti ematologici programmati dallo specialista

• Ricerca di anticorpi anti neutrofili nel sospetto di NEUTROPENIA AUTOIMMUNE

Poco sensibili e poco specifici, tuttavia la positività anche solo su un

campione definisce la neutropenia AI. In caso di negativita’ consigliato campione definisce la neutropenia AI. In caso di negativita’ consigliato ripetere anche 4/6 determinazioni in 6 mesi . Se risultato borderline ma quadro clinico /midollare suggestivo, cio’ è sufficiente per la diagnosi

• Ricerca mutazione ELA 2 nel sospetto di neutropenia ciclica

Accertamenti ematologici programmati dallo specialista

Immunofenotipo su SP:

• nel caso di leucosi acute caratterizzate da leucopenia ( anche forme secondarie a MDS) leucopenia ( anche forme secondarie a MDS)

• nel caso di sindromi linfoproliferative tipo Hairy cell leukemia, linfomi leucemizzati

Biopsia osteomidollare/aspirato midollare

Permette di fare diagnosi :

• mielodisplasie

• leucemie acute• leucemie acute

• sindromi linfoproliferative tipo HCL/linfomi indolenti ( diagnosi e stadiazione)

Leucocitosi

• Leucocitosi neutrofilia: N > 6.000/mcL

• Linfocitosi: L > 3.600/mcL

• Monocitosi: M > 1.000/mcL• Monocitosi: M > 1.000/mcL

• Leucocitosi eosinofilia: Eo > 700/mcL

• Leucocitosi basofila: Ba > 50/mcL

Leucocitosi neutrofile primitive

• Leucemia Mieloide Cronica

• Sindromi mileoproliferative croniche Philadelphia negative ( POLICITEMIA VERA, TROMBOCITEMIA ESSENZIALE, MIELOFIBROSI )

Leucocitosi neutrofila secondaria cause:

• Infezioni ( batteriche, fungine e protozoarie, acute e croniche)

• Necrosi e flogosi acute dei tessuti

( infarti, ematomi, ustioni, traumi, etc…)( infarti, ematomi, ustioni, traumi, etc…)

• Neoplasie maligne

• Emolisi acuta

• Esercizio fisico, stress

• Farmaci ( steroidi/pseudogranulocitosi)

Leucocitosi neutrofile secondarie

• Dovute a rapida mobilizzazione dei granulociti dal pool di deposito midollare

• Se la neutrofilia è importante (> 20.000/mcL) possono comparire in circolo mielociti, possono comparire in circolo mielociti, promielociti, metamielociti, realizzando un quadro di REAZIONE LEUCEMOIDE

• Dg differenziale con molte SMPC in cui le leucocitosi neutrofile sono“primitive” e possono rappresentare anche il solo primo segno di malattia ( MMG )

Nella pratica:

• Uomo di 70 anni in discrete condizioni generali, riferisce modeste sudorazioni notturne

• APR: k gastrico operato 20 anni prima, recente lobectomia polmonare per adenocarcinoma, epatite B, ipertensione

• 5/7/17 esami di controllo: GB 35.120/mcL, N • 5/7/17 esami di controllo: GB 35.120/mcL, N 22.200/mcL, Hb 13,2 g/dl, PLT 963.000/mcL, LDH 586

• Effettua ulteriore emocromo che conferma i dati• Il paziente giunge al nostro ambulatorio e in data

24/7/17 apre DH. All’E.O.non organomegalie, inizia terapia citoriduttiva con idrossiurea e terapia antiaggregante con Cardioaspirin , effettua su sangue periferico ricerca mutazione JAK 2 e ricerca riarrangiamento per Bcr –Abl.

• …..PCR per Bcr-Abl su sangue periferico risultato posiUvo: diagnosi di LMC → effeWuata biopsia midollare e iniziata terapia con TKI

• Dopo 15 giorni di terapia, scomparsa delle sudorazioni notturnenotturne

• Rapida normalizzazione dell’emocromo

• Effettuata da poco BM di controllo a 3 mesi

Nella pratica:

• Visita ambulatoriale: giovane donna di 47 anni, asintomatica

• APR negativa, fumatrice di 15 sigarette al di’

• Aprile 2017 esami di controllo per il lavoro: GB 15.040/mcL, N 9910/mcL, Hct 48,7%, PLT 685.000/mcL.

• Il MMG fa ripetere emocromo che conferma i dati + indici di flogosi che risultano • Il MMG fa ripetere emocromo che conferma i dati + indici di flogosi che risultano negativi. Le consiglia terapia antiaggregante con Cardioaspirin e la invia in visita ematologica con urgenza B

• Alla visita all’E.O. non epatomegalia, non linfoadenomegalie superficiali, polo splenico a 2-3 cm dall’arcata in PI

• Cosa ha fatto l’ematologo?

• Ricerca mutazione Jak 2 e riarrangiamento per Bcr-Abl su sangue periferico, conferma terapia antiaggregante e consiglia astensione totale dal fumo.

• Il Jak 2 risulta mutato, si programma dunque BOM che evidenzia Sindrome mieloproliferatiiva cronica tipo PV/TE

• L’eco dell’addome conferma milza di 11 cm

• Agli ematochimici tendenza all’incremento di Gb e piastrine. La paziente inizia salassoterapia e anche terapia con idrossiurea.paziente inizia salassoterapia e anche terapia con idrossiurea.

• Lento migilioramento dell’emocromo ( ultimi dati di 1 mese fa: PLT 515.000/mcL, Hct 46,7%, Gb 8670/mcL).

Leucocitosi con linfocitosi

• L > 3.600/mcL• Malattie infettive acute di natura

1 VIRALE ( mononucleosi, epatite virale)2 BATTERICA ( pertosse)

Sospettare malattie linfoproliferative croniche e ( MMG ! )quindi inviare il paziente dall’ematologo quando:quindi inviare il paziente dall’ematologo quando:

• linfocitosi confermata e significativa: L > 5.000/mcL

e/o Clinica fortemente suggestiva ( linfoadenomegalie, epato-splenomegalia, sintomi specifici)

Linfocitosi B monoclonale (MBL): condizione clinica asintomatica, forma benigna, caratterizzata da popolazioni B

linfocitarie clonali di piccola entità, rilevabili nel sangue periferico di soggetti sani

• 1) MBL “LLC-simile”: il 75% dei casi. I cloni B cellulari hanno lo stesso fenotipo della cellule della leucemia linfatica cronica (LLC), CD5+ e CD23+, fenotipo della cellule della leucemia linfatica cronica (LLC), CD5+ e CD23+, bassa intensità di espressione di CD20 e delle immunoglobuline di superficie

• 2) MBL “LLC-atipica”: CD5+, elevata intensità di espressione di CD20 e sIg e/o dalla mancata espressione di CD23

• 3) MBL “Non-LLC”: CD5 -, immunofenotipo simile a quello dei linfomi non Hodgkin (in particolare tipo cellule B della zona marginale).

La MBL LLC-simile (la più studiata tra le MBL) è almeno 100 volte più frequente rispetto alla LLC vera e propria, la sua progressione in una malattia si verifica in una percentuale minoritaria di casi, secondo meccanismi non chiari e in genere se avviene trasformazione da MBL in LLC, si configura una situazione clinica asintomatica che spesso non necessita di alcun trattamento per molti anni.

Con l’introduzione del consensus relativo alla MBL nel 2005 circa il 40% di soggetti inquadrati come LLC stadio 0, è stato riclassificato come MBL

La cosiddetta Clinical MBL o High-count MBL: popolazione B-cellulare clonale in presenza di una linfocitosi rilevabile, ma con linfociti B < 5.000/μl

I controlli periodici sono mirati ad accertare la stabilità della linfocitosi e a cogliere eventuali, rari, incrementi significativi della stessa;

La MBL rappresenta per l’Ematologo condizione di grande interesse per la comprensione dei meccanismi alla base della comparsa ed evoluzione della LLC

Nella pratica• Donna di 83 anni

• APR: sarcoidosi nel 1968 trattata con successo con steroide, BPCO, osteoporosi, frequenti IVU

• Visita ematologica a giugno 2016: da 5-6 anni • Visita ematologica a giugno 2016: da 5-6 anni lieve leucocitosi, nell’ultimo anno linfociti maggiori di 5.000/mcl

• 15/6/16 GB 17.620/mcL, N 10.270/mcL, L 5360/mcLm Hb 13,4 g/dl, PLT 164.000/mcL

• Effettua IF su SP: quadro di MBL, popolazione monoclonale con fenotipo B-CLL like ( sul campione linfociti totali 6417/mcL, linfociti clonali 4617/mcL ) si consiglia monitoraggio

• Ottobre 2017 Gb 14.480/mcL, L 7810/mcL, Hb • Ottobre 2017 Gb 14.480/mcL, L 7810/mcL, Hb 12,1 g/dl, PLT 272.000/mcL. E.O. non linfonodi ne’ epatosplenomegalia. Evoluzione in LLC stadio 0, nessuna terapia, solo monitoraggio.

Mononucleosi• Soprattutto giovani ( 17-25 anni)

• Causa: EBV ( associato a LNH Burkitt, K nasofaringeo)

• La cellula infettata è il LINFOCITA B che provoca attivazione dei linfociti T : QUESTE SONO LE CELLULE MONONUCLEATE SPESSO CON ABITUS BLASTOIDE CHE SI VEDONO IN PERIFERIA. Questi a loro volta stimolano BLASTOIDE CHE SI VEDONO IN PERIFERIA. Questi a loro volta stimolano altri linfociti B innescando a volte reazioni di tipo AI che possono coinvolgere altre cellule emopoietiche ( AEAI, PTI)

• Clinica estremamente variabile: febbre, linfoadenopatie

( LC), angina, splenomegalia, citonecrosi epatica

• Diagnosi differenziale con LAL e Linfomi

Mononucleosi• GB: 10.000 – 40.000/mcL ( 60-80% di cellule

mononucleate di medie grandi dimensioni a citoplasma basofilo ( linfociti T attivati)

• Esami. Sierologia: reazione di Paul-Bunnel (ricerca Ab eterofili), Monotest ( falsi pos e falsi neg), Ab anti EBV ( eterofili), Monotest ( falsi pos e falsi neg), Ab anti EBV ( VCA Ag capsidico e EA Ag precoce). ↑ GOT e GPT

• Guarigione spontanea in qualche settimana ( a volte mesi)

• Terapia: a volte indicato steroide

Leucocitosi con monocitosi

• Cause: La proliferazione dei macrofagi nei tessuti può verificarsi in risposta alle infezioni (infezioni croniche batteriche o virali -brucellosi, tubercolosi, endocarditi), malattie autoimmuni, malattie infiammatorie di natura cronica ( colite ulcerosa ), in alcuni tipi di tumori,nella sarcoidosi e nella istiocitosi a cellule di Langerhans

• Ricordiamo comunque che piccole variazioni in rialzo o in ribasso dei monociti rispetto ai valori giudicati normali, possono anche non avere alcun significato clinico.

Diagnosi differenziale con LMMC

• Classificata nei disordini mielodisplastici/mieloproliferativi

• Caratterizzata da segni di displasia midollare e monociti in periferia > 1 x 103/μl:

- tipo 1 se blasti< 5% nel SP e < 10% nel midollo;

- tipo 2 se blasti fra il 5 e 19 % nel SP o fra il 10 e il 19% nel midollo)

. LMMC-2: decorso più aggressivo e maggior probabilità di trasformazione in forma acuta

La terapia è mirata al controllo del numero dei globuli bianchi, insieme al controllo dei sintomi e dell’aumento volumetrico degli eventuali organi coinvolti (principalmente milza e fegato). Idrossiurea, Azacitidina

Leucocitosi eosinofilia• Eo > 700/mcL

• Malattie allergiche, dermatologiche e parassitarie sono

le cause piu’ comuni

Ma si possono riscontrare anche in:Ma si possono riscontrare anche in:

• Malattie autoimmuni

• Neoplasie maligne ( anche ematologiche)

• Forme idiopatiche

Sindrome ipereosinofila

• Eosinofilia periferica persistente ( > 1.500/mcL) per 6 o piu’ mesi

• Assenza di segni di parassitosi, allergie o altre cause note di eosinofilia

• Segni e sintomi di disfunzione multipla d’organo da • Segni e sintomi di disfunzione multipla d’organo da infiltrazione tissutale da parte degli eosinofili

( tipicamente coinvolti cuore, polmoni, fegato, milza, cute, sistema nervoso)

Diagnosi: ricerca fusione genica FIP1L1/PDGFRA

• Terapia: glicocorticoidi e/o HU + terapia cardiologica

Leucocitosi basofila

• Le basofilie in genere sono modeste e rare

• Non associate a particolari gruppi di malattie

• Spesso in corso di SMPC dove a volte non si tratta di veri • Spesso in corso di SMPC dove a volte non si tratta di veri basofili ma di PMN con granulazioni basofile atipiche

Il ruolo del medico di famiglia ( MMG )

• In caso vi sia segnalata la presenza di blasti ( sindromi mielo-linfoproliferative ACUTE): inviare subito il paziente dall’ematologo

• In caso vi sia forte sospetto di malattia • In caso vi sia forte sospetto di malattia ematologica ( sindomi mielo-linfoproliferative CRONICHE tipo LLC, SMPC), inviare il paziente dall’ematologo

Negli altri casi: cosa fare ?

• Prendere in considerazione

1)Età del paziente

2)Dati anamnestici2)Dati anamnestici

3)E.O

4)Terapia assunta

1) Età del paziente

• Paziente giovane: piu’ frequenti le forme virali ( Mononucleosi )

• Paziente anziano: piu’ frequenti le SMPC e le sindromi linfoproliferative croniche tipo linfomi/LLC, leucocitosi associate a neoplasie

2) Anamnesi

• fumo

• esercizio fisico- stress

• contatto con animali

• segni/sintomi da infezione • segni/sintomi da infezione

• sintomi che possono essere associati a malattie ematologiche ( sudorazioni profuse, febbricola, inappetenza da ingombro splenico, calo ponderale ) e non ( neoplasie solide)

3) E.O.

• valutazione segni o sintomi riferibili a infezioni in atto di qualsiasi organo o apparato ( mucositi, otiti, parodontopatie..)parodontopatie..)

• valutazione organi ipocondriaci, eventuali linfoadenomegalie superficiali

4) Terapia assunta

• recente terapia corticosteroidea ( che alcuni pazienti assumono autonomamente senza consiglio del medico)

• recente terapia con G-CSF

Emocromo

• Ripetere il prelievo: un solo riscontro potrebbe non

essere confermato

• Serie rossa: aumento dell’Hct → SMPC tipo PV. Anemizzazione, aumento MCV → emolisi, forme AI ( infezioni/farmaci/SLP)infezioni/farmaci/SLP)

• Serie piastrinica: piastrinosi → SMPC tipo TE o MI o LMC

Piastrinopenia → forme AI (infezioni/farmaci/SLP), sindromi linfoproliferative acute/croniche

Esami ematici ( MMG )

• indici di flogosi ( VES,PCR, elettroforesi sieroproteine, fibrinogeno)

• indagini sierologiche ( TORCH, EBV)

• indagini colturali ( urinocolture, tamponi, colture dell’espettorato, emocolture)

• indagini allergologiche/parassitologiche

• LDH, Ig G, Ig A, Ig M, beta 2 microglobulina, BJ

Esami strumentali• ecografie ( addome, linfonodi superficiali e profondi)

• Rx torace, Rx panoramica dentaria

• TAC

• RM

• PET

• - accertamenti endoscopici ( nelle leucocitosi in corso di • - accertamenti endoscopici ( nelle leucocitosi in corso di neoplasie dell’apparato digerente)

+EVENTUALI VALUTAZIONI SPECIALISTICHE: ORL, PNEUMOLOGO, ALLERGOLOGO, IMMUNOLOGO, DERMATOLOGO

Accertamenti Ematologici programmati dallo specialista

• PCR qualitativa e quantitativa per Bcr-Abl

Per escludere o per fare diagnosi di Per escludere o per fare diagnosi di leucemia mieloide cronica ( in primis l’indagine viene fatta su sangue periferico, in caso di positivita’ si effettua biopsia del midollo)

Accertamenti Ematologici programmati dallo specialista

• Ricerca mutazione del gene JAK 2

Si effettua su sangue periferico

Fondamentale per la diagnosi di alcune sindromi mieloproliferative croniche in particolare la Policitemia mieloproliferative croniche in particolare la Policitemia Vera e la Trombocitemia Essenziale

• Ricerca mutazioni per calreticulina e MPL

Si effettua su sangue periferico

Per inquadramento diagnostico e prognostico nelle sindromi mieloproliferative croniche Ph negative.

Immunofenotipo

• Permette di fare diagnosi di molte malattie linfoproliferative ( leucemie acute e croniche, linfomi, HCL ) .

Nelle sindromi-mielo e linfoproliferative acute è necessario completare le indagini acute è necessario completare le indagini con biopsia midollare

Nelle malattie linfoproliferative croniche tipo LLC è sufficiente IF su sangue periferico per fare la diagnosi

Biopsia osteomidollare/aspirato midollare

• Indispensabile per completare la diagnosi di LMC

• Fondamentale nella diagnosi delle altre SMPC, esame complementare alla ricerca JAK 2 e alla ricerca mutazioni calreticulina e MPL

• Nelle forme acute per fare la diagnosi o per completarla

( studio della genetica e della biologia molecolare )

• Nei linfomi serve per stadiazione e a volte per fare diagnosi

• Nelle SLPC tipo LLC in genere si effettua nel momento in cui si decide di intraprendere terapia

Take home messages

ricontrollare almeno 2 volte l’emocromo prima di inviare il paziente dall’ematologo

nel forte sospetto di malattia ematologica inviare direttamente il paziente dall’ematologo, se direttamente il paziente dall’ematologo, se necessario urgentemente ( contatti telefonici) oppure con visite ambulatoriali in regime d’urgenza

negli altri casi diagnosi differenziale mediante anamnesi, E.O., esami complementari ed eventualmente programmando accertamenti strumentali e/o altre visite specialistiche se indicato

Caso clinico 1

• Uomo di 69 anni

• Anamnesi BPCO, ipertensione arteriosa

• Nel 2009: emocromo di controllo N normali 3.500/mcL• Nel 2009: emocromo di controllo N normali 3.500/mcL

• Nel 2010: lieve neutropenia N 1.400/mcL

• Sett 2011: Gb 2.829/mcL ( N 28%: 790/mcL, Hb 15,2 g/dl, MCV 91, PLT 130.000/mcL)

• Eco grafie addominali di controllo annuali sempre n.n.

• Marzo 2012: apre DH GB 2.680/mcL, N 990/mcL, Hb 15,1 g/dl, PLT 135.000/mcL. Tra gli accertamenti ANA negativi pregresso contatto con HBV ( Ab anti HBS e Ab anticore pos)

• Aprile 2012: ricerca Ab anti neutrofili debole reattività. Si ipotizza neutropenia da distruzione ma reattività. Si ipotizza neutropenia da distruzione ma non si esclude una ipoproduzione

• Settembre 2012: esami stabili ( GB 4.120/mcL, N 940/mcL, Hb 14,8 g/dl, PLT 115.000/mcL), si programma BOM

• BOM : massivo infiltrato da parte di HCL

• Ripetuta eco dell’addome: non splenomegalia

• Dopo consulto con l’ematologia di Genova si decide per • Dopo consulto con l’ematologia di Genova si decide per periodo di follow-up

• Dopo 6 mesi → terapia con Litak seguita da ottima risposta

Caso clinico 2• Uomo di 72 anni

• Anamnesi: litiasi renale, ulcera duodenale perforata operata, IPB, cardiopatia ipertensiva, poliposi del colon, angiodisplasia del cieco

• Giugno 2012: esami di controllo Gb 7.290/mcL, FL n.n.

• Luglio 2013: esami di controllo Gb 20.970/mcL ( L 16.000/mcL, segnalate ombre nucleari linfocitarie e rari prolinfociti), Hb 13,3 g/dl, PLT 68.000/mcL. All’E.O. splenomegalia ( 4 cm dall’arcata) → inviato in DH per sospetta LLC

• 26/7/2013: GB 23.760/mcL, L 77%, Hb 12,2 g/dl, PLT 69.000/mcL. Lamenta ingombro splenico.

• Si effettua IF su SP

• IF su sangue periferico compatibile con HCL. Si programma BOM

• Settembre 2013 effettua BOM: importante infiltrato midollare ( 80%). Si programma chemioterapia con Litak con raggiungimento di buona risposta

• Settembre 2014, BOM di controllo che mostra infiltrato cellulare da parte di HCL pari al 10% infiltrato cellulare da parte di HCL pari al 10% ( nessuna terapia, solo monitoraggio)

• Settembre 2017: comparsa di lieve anemia, lieve linfomonocitosi, si effettua BOM che mostra infiltrato da parte di HCl pari a 80%

• Sta ripetendo chemioterapia con Litak

Leucopenia→Ricontrollare,

se confermato:

NEUTROPENIA

Forme acquisite

Se competenza ematologica

Forme congenite

Inviare incentro

specializzato

LINFOPENIA

congenite

Inviare in centro

specializzato

Acquisite (infe-zioni/iatrogene)

Da ridotta produzione

Da aumentata distruzione

Da marginazionee sequestro

IF su SP oppure BOM

In malattie non

ematologiche

Inviare ad altro specialista

In malattieematologiche

Inviare ipazientedall’ematologo

IF su SP

oppure BOM

Leucocitosi Ricontrollare, se confermato:

LEUCOCITOSINEUTROFILA

Escludere forme

secondarie

Inviare il pzdall’ematologo

Riarrangiamento Ricerca

LEUCOCITOSI CON

LINFOCITOSI

Inviare il pz

Escludere cause non

ematologiche

RiarrangiamentoPer Bcr-Abl

Diagnosi di LMC

BM e terapia

Ricerca mutazione Jak 2

Se positiva,BOM e terapia

Se negativa,MPL, CARL e BOM E terapia

Inviare il pz dall’ematologo

Immunofenotiposu periferico

IF non diagnostico

Rinvio al MMGOppure BOM

Diagnosi di sindrome

linfoproliferativa

Solomonitoraggio

BOM e terapia

Grazie per l’attenzione!Grazie per l’attenzione!