DRA. ROSSIO MEDINA B.ONCOLOGIA MEDICA

2014

TRATAMIENTO SISTEMICO DE CANCER DE OVARIO

TEMARIO

• GENERALIDADES

• TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD TEMPRANA

• TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD AVANZADA

• TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA

• CONCLUSIONES

GENERALIDADES

Incidencia : 7° lugar

6.3/ 100.000 habitantes

70% enfermedad avanzada

EPIDEMIOLOGIA

Primera causa de mortalidad por cáncer ginecológico

Gallardo, D. “Estudio Observacional: tratamiento del Cancer de ovario en el Instituto Nacional de Cáncerología

CANCER DE OVARIO EN MEXICO Y EL MUNDO

Etapa Clínica

SG 5ª

IA 87.6%

IB 84.5%

IC ( 1C1,C2,C3)

81.7%

IIA 69.3%

IIB 70.2%

IIIA(A 1i, A1ii, A2)

52.0%

IIIb 45.3%

IIIc 32.1%

IV(IV A, IVB)

15.3%

Jaime Prat; Staging Classification for cancer of tehe ovary, fallopian tube and peritoneum; International Journal of Gynecology ans Obstetrics;124(2014): 1-5

Enfermedad Temprana

Enfermedad Avanzada

SUPERVIVENCIA POR ETAPAS

TIPOS HISTOLOGICOS

• Cáncer de ovario

• Epitelial (90% casos)• Germinales ( 3-5%)• Cordones sexuales – estroma

• < 1%

Diferencias fundamentalesSeroso Mucinoso Cel Claras Endometrioide

Proporción

72% 3% 10% 10%

Diagnósticos < 50

años

18% 33% 30% 17%

Etapa I 11% 53% 54% 48%

Supervivencia

(5 años )

34% 36% 27% 32%

Schavione et al. Am J Ob and Gyn 205: 408e 1 -8 ASCO 2013

Células transicionalesEpidermoide

Mixto< 1%

High-grade serous

PTENb-catenin

KRASBRAFHER2

PIK3CApTENBAF250

KRASHER2

LG Serous

EndometrioidClear cell

Mucinous

TP53 pathwayBRCA ness or notAKT

Cho KR, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:287-313.Kuo KT, et al. Cancer Res. 2009;69(9):4036-4042.Singer G, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(6):484-486.Kuo KT, et al. Am J Pathol. 2009;174(5):1597-1601.Salani R, et al. Int J Gynecol Cancer. 2008;18(3):487-491.Singer G, et al. Am J Surg Pathol. 2005;29(2):218-

224.

TIPOS MOLECULARES

Factores pronósticos

Factores pronóstic

os

Estadio clínico

Grado de diferenciaci

ónY tipo

histologico

Implantes peritoneales

e invasividad

Tamaño tumoral Cirugía

primaria y enfermedad

residual

Sensibilidad a platino

Edad y ECOG

Benedet JL, ET AL 2000. . FIGO Committee on Gynecologic

Oncology. International Journal of Gynecology and Obstetrics 70:209–262.

TRATAMIENTO ETAPA TEMPRANA

TRATAMIENTO PRIMARIO

• La cirugía citoreductiva es el tratamiento inicial recomendado

GUIAS NCCN VERSION 3.2014

IMPORTANCIA DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

Aproximadamente 10 a 50% de las pacientes con CA de ovario etapa temprana que fueron sometidas a cirugía como tratamiento primario, recurren en los siguientes 5 años y estas recurrencias son a menudo resistentes a varias formas de tratamiento

J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003

FACTORES DE RIESGO

Excelente pronóstico

EC Ia

G1

G 2 J Clin Oncol 2007;25:2909-2920

Riesgo deRecurrencia:5%Excepto célulasClaras

Riesgo deRecurrencia:30 – 40 %

INDICACIONESQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

• Estadios iniciales de alto riesgo IA grado 3

• IB grado 2 o 3

• IC

• IIA

• Histología de células claras

Noviembre1990 – Enero 2000

224 QT base a platino 4-6 c

224 observación

CDDP :75 mg/m2CBP: 350 mg/m2

ProspectivoFASE III

Vs

Estadio I A- IB grado 2,3 ICIIA

Todos I-IIA células claras

HTA + SOB

448

J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003

SGSLE

Sitios de recurrencia de la enfermedad por brazo de tratamiento

Variable QT adyuvante Observación TotalN= 448

Sin recurrencia (%)

Recurrencia ( %)

PélvicaExtra pélvica

Ambos

( 82)

( 18%)(6)(9)(3)

( 73)

( 27%)(9)(13)(5)

( 78)

( 22)(8)(11)(4)

J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003

• CONCLUSIONES

• La QT adyuvante se asocia con un incremento de la SLR en pacientes con CA de ovario en estadio clinico temprano

• El beneficio aparenta estar limitado a pacientes con estadiaje sub-optimo y en tumores moderado y pobremente diferenciados

477 pacientes con CA de ovario EC I- III

QT adyuvante basada en

PLATINO

241 QT 6 ciclosEsquemas:147:CBP3 : CAP

17: Cisplatino

236Observación

SG

ICON 1

CBP mono droga AUC de 5CAP ( ciclofosfamida 500 mg/m2, doxorrubicina 50

mg/m2, CDDP: 50 mg /m2)Cisplatino monodroga :

70mg/m2: J Natl Cancer Inst 2003;95:125–32

Supervivencia Global

Supervivencia libre de Recurrencia

79 %

70%

73%

62%

QT

observación

BA 9% BA 11%

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTELa QT adyuvante basada en

platino mejora la supervivencia y disminuye la recurrencia en pacientes con

CA de ovario estadio tempranoBA a 10 años de 9% en SG

11% en SLR

3 ciclos

6 ciclos

Vs

457Ia G3Ib G3

Células ClarasEC II resecado

Paclitaxel - 175 mg/m2 3 h

CBP - AUC 7

232 pacientes

6 ciclos225 pacientes

3 ciclos Beneficio TerapéuticoAnálisis de Recurrencia

Supervivencia

Fase IIIAleatorizado

Gynecologic Oncology 116 (2010) 301–306

Supervivencia Global

Supervivencia libre de Recurrencia

Seroso 6 ciclos

No Seroso 6 ciclos

No Seroso 3 ciclos

Seroso 3 ciclos

Seroso 3 cicloSeroso6 ciclosNo seroso 3 ciclos No seroso 6 ciclos

S

up

erv

iven

cia

Lib

re d

e

en

ferm

ed

ad

Tiempo ( meses)

p=0.007

• CONCLUSIONES

• Observación : IA G1 “ citorreducción optima"

• Mayor beneficio en pacientes de alto riesgo

• (EC Ic , G3, histología desfavorable, células claras)

• SG: BA 9 %

• SLE : BA 11 %

• Esquema: CBP/ Paclitaxel

• 6 > 3

• Histología serosa

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

ENFERMEDAD AVANZADA

TRATAMIENTO PRIMARIO

ESMO , NCCN• Tratamiento estándar inicial del CEO avanzado es

la cirugía de citorreducción seguida de QT• Citorreducción máxima no se logra inicialmente,

se debe considerar cirugía de intervalo• Cirugía de intervalo idealmente se realiza

después de 3 ciclos de QT y 3 ciclos posterior a la cirugía

National Comprehensive Cancer Network. Epithelial ovarian cancer, version 3.2014Colombo N, et.al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 21, 2010

Quimioterapia

1980 – GOG

Ciclofosfamida +Doxorrubicina

1996 - GOG

Taxano + Platino 2008

Antiangiogénicos

Bevacizumab

Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9a edición

• Objetivo: Comparar dos esquemas de QT por 6 ciclos en CEO

McGuire WP et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. NEJM 1996; 334: 1-6.

Ciclofosfamida /

Cisplatino

Paclitaxel/

Cisplatino

P

N 202 184

Tasa de respues

ta

60% 73% 0.01

Respuesta

completa

31% 51% 0.01

Respuesta

parcial

29% 22% NS

SLP 13 meses 18 meses

0.001

SG 24 meses 38 meses

0.001

386 C. Subóptima

E III-IV

ALEATORIZACIÓN

Cada 21 días6 ciclos

Ciclofosfamida 750mg/m2Cisplatino 75 mg/m2

Paclitaxel 135mg/m2 IC 24 horasCisplatino 75 mg/m2

GOG 111

McGuire WP et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. NEJM 1996; 334: 1-6.

Desenlace

primario

ConclusiónPaclitaxel + CDDP es superior en SG y SLP comparado con Ciclofosfamida +

CDDP en CEO III-IV

Estándar de tratamiento

Paclitaxel + CDDP38 meses

Ciclofosfamida + CDDP24 meses

SG

SLP

Ciclo + CDDP13 meses

CISPLATINO VERSUS CARBOPLATNO ?

• Objetivo: Estudio de no inferioridad

Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected Stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200

792 pacEIIIEnf

residual < 1 cm

ALEATORIZACIÓN

Carboplatino (AUC 7.5) Paclitaxel (175 mg/m2, 3h ) cada 21 días

Cisplatino (75 mg/m2) Paclitaxel (135 mg/m2, IC 24h) cada 21 días

SLP (primario)SG (secundario)

• Objetivo: Estudio de no in

Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected Stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200

SG

DENSIDAD DE DOSIS ?

• Objetivo: Evaluar la SLP entre dosis densa de paclitaxel-carboplatino comparado con la dosis estándar

Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:

1331-8

631 pacientesII-IV

Enfermedad residual >1cm

Paclitaxel (180 mg/m2, 3 h) Carboplatino (AUC 6) IV c 21 d x 6

Paclitaxel (80 mg/m2, 1 h) D1,8,15 - Carboplatino (AUC 6) D1 IV c 21 d x 6

Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:

1331-8

Estándar Dosis-densa

P

N 320 312

6 ciclos 73% 62%

Grado 3-4 Anemia 44% 69%

p<0.0001

TR RC RP

54% 16% 38%

56% 20% 36%

Muertes 124 (39%)

96 (30%)

SLP 17.2 mo 28 mo HR 0.71 (95% IC,

0.58-0.88), p=0.0015

SG (3-años) 65.1% 72.1% HR 0.75 (95% IC

0.57-0.98), p=0.03

SLP

Dosis densa28 meses

Dosis convencional17 meses

SG

Dosis densa72%

Dosis convencional65%

Toxicidad Dosis DensasN= 312

Grupo convencional

N= 319

NeutropeniaAnemiaNeutropenia FebrilNeuropatía (motora)Neuropatía (sensitiva)Mialgias

92%69%9%5%7%1%

88%44%9%5%6%1%

NauseaVomitoDiarreaFatiga

10 %3%3%5%

11%4%3%3%

p:<0.001

TOXICIDADES

Dosis densas de paclitaxel incrementa SG

y SLP

• Fase III

• CA ovario IC- IV

• 2 brazos:

- CBP AUCE 6/ Paclitaxel 175 mg c/ 3semanas

- CBP AUC 3 / Paclitaxel 60 mg c/semana

• SLP 17 meses Vs 18.3 meses ( semanal) p:0.6

• Neutropenia 56% vs 42% ( trisemanal)

• El régimen semanal puede ser una opción razonable como tratamiento de primera línea, no incrementa la SLP

The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 4, Pages 396 - 405, April 2014

MITO 7

2014

CONCLUSIONES DOSIS DENSA

• Resultados discordantes MITO 7- Japonés

• Es una opción por el diferente perfil de toxicidad

DOCETAXEL VERSUS PACLITAXEL ?

Vasey PA et al. Phase III randomized trial of docetaxel–carboplatin versus paclitaxel–carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1682-91

1077EIC-IV

Enf residual >2cm

Carboplatino (AUC 5) + Paclitaxel 175 mg/m2 3 hrs cada 21 días

Carboplatino (AUC 5) + Docetaxel 75 mg/m2 1 hr cada 21 días

SLP

TRIPLETE VERSUS DOBLETE?

• Objetivo: Evaluar la adición de un tercer medicamento de QT a Carboplatino-Paclitaxel

Bookman MA et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419-25

4312 pacientesE III-IV

Óptima y subóptimaSG (primario)

SLP (secundario)

ALEATORIZACIÓN

Gemcitabina 800 mg/m2 D1,8 x 8 ciclos

Doxorrubicina liposomal 30 mg/m2 ciclo 1,3,5,7

Topotecan 1.25 mg/m2 D1-3 x 4

Gemcitabina 1000 mg/m2 D1,8 x 4c CBP AUC 6 + taxol 175 mg/,2 x 4 ciclos más

ICON 5

CBP AUC 6Taxol 175 mg/m2

Bookman MA et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419-25

ConclusiónComparado con el estándar, agregar un tercer agente citotóxico no impacta en SG ni SLP

después de citorreducción óptima o subóptima

SG

Conclusiones:

• Tratamiento estándar: 6 ciclos

• Platinos:• Carboplatino: Mejor perfil de toxicidad

• Agregar taxano:• Incremento de la Supervivencia Global: 38 vs 24 m• Incremento SLP: 18 meses

• Densidad de dosis :• Sin impacto en SLP• Diferente perfil de toxicidad

• Docetaxel vs paclitaxel• Sin diferencias en SLE y SG • Mayor toxicidad hematológica con Docetaxel• Mayor toxicidad neurológica con Paclitaxel

• Agregar un 3er fármaco no impacta en SG y SLE

Conclusiones:

MANTENIMIENTO ?

Markman M et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based

chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460-5

277 pacientesCa ovario III-IV

Respuesta completadespués 5-6 QT

Paclitaxel 175 mg/m2 cada 28 días x 3

Paclitaxel 175 mg/m2 cada 28 días x 12

Supervivencia libre de progresión

21 meses

Cierre prematuro

• 12 ciclos de consolidación mejoraron SLP

• No diferencia en SG

• No se valoró calidad de vida

• Cierre prematuro del estudio por toxicidad

Markman M et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a

Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460-5

INCORPORACION DE BEVACIZUMAB

Bevacizumab

15 meses

Paclitaxel (P)

Carboplatino (C)

Carboplatino (C)

Paclitaxel (P)

Carboplatino (C)

Paclitaxel (P)

Placebo

Placebo

1873Primera línea: cáncer epitelial OV, PP o TF

● Estadío III óptimo (macroscópico)● Estadío III

subóptimo● Estadío IV

I

II

III

Brazo

1:1:1

Bevacizumab

ALEATORIO

(CP)

(CP + BEV)

(CP+ BEV BEV)

QT (6 ciclos) Mantenimiento(16 ciclos)

Burger, et al. ASCO 2010

Bevacizumab 15mg/kg

SLP Primer análisis

SG

Brazo 3: 14 meses

Brazo 1: 10 meses

p: 0.0001

N Engl J Med 2011;365:2473-83

GOG 218

Evento Bevacizumab inicio

Bevacizumab mantenimiento

Control

Gastrointestinal > G2

2.8% 2.6% 1.2%

Hipertensión G>2

16.5% 22.9% 7.2%

Proteinuria G>3

0.7% 1.6% 0.7%

Neutropenia G 4

63.3% 63.3% 57.7%

Sangrado SNC 0% 0.3% 0%

EVENTOS ADVERSOS

Perren, N Engl J Med 2011;365:2484-96

1528 mujeresEC I–IIa

(grado 3 o células claras) o EC IIb–IV

citorreducidos ≤1 cm o >1 cm

(todos los grados/ tipos histológicos)

CBP AUC 5-6Paclitaxel 175mg/m2 cada 3 semanas x 6

CBP AUC 5-6Paclitaxel 175mg/m2 cada 3 semanas x 6Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas x 6Continuar con 12 semanas adicionales

ICON 7

Perren, N Engl J Med 2011;365:2484-96

19.8 m

17.4 mP=0.04

15.9 m10.5 m

SLPPacientes de alto

riesgo

p:0.001

SGSG

Paciente de alto riesgo

Eventos adversos grado ≥3, %

GOG-0218a ICON7

CP + Pla → Pla

(N=601)

CP + Bev 15 → Bev(N=607)

CP(N=763)

CP + Bev 7.5 (N=746)

Hipertensión 2.0 9.9 0.3 6.2

Perforación GI 0.3 1.6 0.4 1.3

Fístula/absceso 0.8 1.3 0.7 0.8

Proteinuria 0.8 1.6 0.1 0.5

Complicación en cierre de herida

1.3 1.6 0.1 1.2

Sangrado no SNC 1.0 2.0 0.4 0.9

Sangrado SNC 0 0.2 0 0.4

ETA 2.3 3.0 1.4 2.7

ETV 2.7 2.3 1.6 4.0

Neutropeniab 87.0 86.8 14.9 16.5

Neutropenia Febril 3.5 4.4 1.8 2.5

ICC 0 0.5 0.4 0.3

SLPR 0 0 0 0aEl análisis regulatorio; bIncluye anormalidad laboratorial para GOG-0218. Roche data on file

Resumen de seguridadGOG 218 y ICON 7

Conclusiones:• Bevacizumab :

• Potencial en terapia de mantenimiento (1ra línea)• Beneficio en SLP : 4 meses

• Grupos mayor beneficio:• Avanzada: EC III y IV • Temprana : Enfermedad Suboptima (Alto riesgo G3)

• Perfil de toxicidad aceptable

• Mejor perfil de toxicidad a dosis de 7,5 mg/Kg

ENFERMEDAD VOLUMINOSA

QT de Inducción

• Candidatos: Metástasis viscerales en hígado y pulmón Implantes mesentéricos >2cm con invasión de

vasos mesentéricos Adenopatías por arriba de los vasos renales Infiltración del diafragma ECOG 2 o con co-morbilidades graves no

controladas Amplia extensión a la serosa que requiera

resección intestinal y ocasionar síndrome de intestino corto

Tercer Consenso Nacional de Cáncer de Ovario, Marzo 2011

670EC IIIc – IV

CEOPP

Trompas ECOG 0 -2

Debulking

336 Debulking

334QT basada en

platino 3 ciclos

QT basada en platino 3 ciclos

QT basada en platino 6 ciclos

Supervivencia Global

Tiempo en años

Cirugia optimaQT Neoadyuvante

N Engl J Med 2010;363:943-53

Morbilidad posoperatoria:Sangrado: 7.4 vs 4.2 %Infección: 8 vs 1 %Trombosis: 2.6 % vs 0%Mortalidad: 2.5 vs 0.7 %

TRATAMIENTO SISTEMICO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE

• La recurrencia del CEO es parte de la historia natural

• Recidivas hasta en el 70%

• Factor pronóstico y predictivo: ILP

Enfermedad Recurrente

Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

SENSIBILIDAD AL PLATINO

Respuestas de acuerdo al intervalo libre de platino

70

6050

40

30

20

100

% d

e R

esp

uesta

5 – 12 meses 12 - 24 meses > 24 meses

Markman et al. Semin Oncol 2007 Apr;34(2 Suppl 2):S1-15

Cuando iniciar tratamiento ?

Basados en criterios de elevación de CA125 ?

529Pacientes CA Ovario en remisión completa después de primera línea de tto con platino

CA 1252 veces el límite normal

265Inicio temprano QT

264Inicio tardio

Lancet 2010; 376: 1155–1163

TempranaRetardada

Mesesmeses

Tiempo ( meses)

Pro

porc

ión d

e s

uperv

ivenci

a

SUPERVIVENCIA GLOBAL

Tiempo medio de deterioro (meses)

Tratamiento Temprano

N= 174

Tratamiento RetardadoN= 178

Edo. Funcional

FísicoRolEmocionalCognitivoSocial

Síntomas FatigaNausea y vomitoDolorDisneaInsomnioPerdida de apetitoConstipaciónDiarreaEconómicos

Tiempo de la disminución en la calidad de vida : EORTC QLQ-C30

Lancet 2010; 376: 1155–1163

Iniciar tratamiento de acuerdo a la progresión clínicaTratamiento Temprano:

No impacta en supervivencia globalCausa deterioro de la calidad de vida

SENSIBLE A PLATINO

Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

802 pacientesCO recurrentePlatino sensible> 6 meses

ALEATORIZACIÓN

Paclitaxel 175mg/m2 3 hCBP AUC 5-6 ó CDDP 75mg/m2D1 cada 3 semanas x 6 ciclos SG

QT basada en platino convencional

ICON 4

Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

Paclitaxel + Platino

SGSLP

Taxol+ CDDP 29 meses24 meses

Taxol + CDDP12 meses

9 meses

AGENTE N PFS (m) OS (m)

Cbp + paclitaxelICON-4 2003

802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004)

29 vs 24 (HR: 0.82)(0.023)

Cbp + paclitaxelA. Gonzalez 2005

81 11.4 vs 7.8 (HR: 0.54) (0.002)

NA vs 17 (HR:0.31) (0.0002)

Cbp + GemcitabinaPfisterer 2006

356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72)

(0.0031)

18 vs 17.3 (0.96)

CBP + DLPCALYPSO

976 11.3 Vs 9.4 ( HR 0.82) ( 0.0005)

30.7 vs 29 ( HR 0.99) ( 0.04)

OTROS AGENTES DE QT

TOXICIDADES

AGENTE TOXICIDAD

Gemzar Anemia (22%)Neutropenia (41%)Trombocitopenia (30%)

Doxorrubicina liposomal Mayor Mucositis (39% ) y trombocitopenia (38% )Menor neuropatía (39 vs 73%)

OCEANS

Agahanian y cols. JCO. Junio 2012; 30:2039-2045

CA de ovario recurrente platino sensible

Enfermedad medibleECOG 0-1

No previa QT para ovario recurrente

No previo Bevacizumab

Estratificación de las variables:Intervalo libre de platino

6-12 meses Vs >12 meses

Pro

porc

ión p

aci

ente

s (

%)

Tiempo (meses )

Resultado

1er análisis

2º Análisis

SG Media (meses)HR

35 vs 290.75

35 vs 331.027

SLP

12.4 meses

8.4 meses ConclusiónAñadir Bevacizumab a QT en enfermedad recurrente sensible a platino incrementa la SLP y la tasa de respuesta de 57 % a

78.5%.La combinación es una opción solida de tratamiento

Parcialmente sensibles

672 CEO

Progresión RecurrentePersistente

Trabectidina 1 .1 mg/m2

DLP 30 mg/m2

DLP 50 mg/m2

Supervivencia Libre de

Progresión

OVA 301

J Clin Oncol 28:3107-3114. 2010

Platino sensible

Platino Resistente

Tiempo (meses)

Tiempo (meses)

SLP

Trabectedina aumenta la SLP en pacientes platino sensibles

Es considerada una opción de tratamiento

RESISTENTE A PLATINO

Agente Terapia Citotoxica

Agente Preferido Etoposido oral GemcitabineDoxorrubicina Liposomal Paclitaxel Semanal Topotecan Docetaxel

Agente Hormonal AnastrozolLetrozolLeuprolideMegestrolTamoxifeno

GUIAS NCCN VERSION 3.2014

tino resistenteAUTOR TX SVG SVLP

Gordon et alJ Clin Oncol 2001;19:3312-22.N = 473

A-DLP (50mg/m2 c/4 sem)

B-TOPOTECAN (1.5mg/m2/d x 5d)

A-108 sem

B-71.1 sem

A-28.9semPlat sens

B-23.3sem

Huinink et alAnn Oncol 2004;15:100-1003N = 226

A-TOPOTECAN (1.5mg/m2/dx5d)

B-PACLITAXEL (175mg/m2)

A-63sem

B-53sem

A-18.9sem

B-14.7sem

Mutch et alJ Clin Oncol 2007;25:2811-18N = 195

A-GEMCITABINE (1gr/m2 d1 y 8)

B-DLP (50mg/m2 c/4sem)

A-12.7m

B-13.5m

A-3.6m

B-3.1m

Ferrandina et al.J Clin Oncol 2008 26:890-896. N = 153

A. GEM(1,000 mg/m2D1,8,15

c/28d)

B. DLP(40 mg/m2 c/28 days

A. 51 sem.

B. 56 sem.P 0.048

A. 20 sem.

B. 16 sem.

ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA

Drugs 2011; 71 (11): 1397-1412

CEO resistente a platino

≤2 Líneas de tratamiento previo

Sin historia de Obstrucción mecánica

QT no platino

BEV 15 mg/kg c/3 s+ QT no platino

Opciones de quimioterapia:Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8, 15, 22

c/4 sTopotecan 4 mg/m2 d 1, 8, & 15 c/4 s

(or 1.25 mg/m2, d 1–5 c/3s)DLP 40 mg/m2 d 1 q

PROGRESION O TOXICIDAD

AURELIA

Eric Pujade. JCO marzo 2014; 32: 1-10

AURELIA

Eric Pujade. JCO marzo 2014; 32: 1-10

SLP SG

BEV + CT6.7 mesesCT

3.4 meses

16.6 m

13.3 m

Conclusiones

• No existe un esquema estándar

• Etopósido vía oral: Respuestas 26%

• Paclitaxel semanal: EE. 46%

• GMZ vs DLP = > calidad de vida con DLP

• BEV + QT : SLP 3 meses

CONCLUSIONES ENFERMEDAD RECURRENTE

Monodroga, Adriamicina Liposomal,

Topotecan,Gmz,VP-16

Trabectidina+Adriamic

ina Liposomal

Sales Platinadas

+ Taxanos,DL Gemcitabin

e

Platinos +

taxanos

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

• Es la administración directa de agentes citotóxicos a la cavidad peritoneal y es una estrategia diseñada para incrementar la exposición de la droga al tumor que se encuentra confinada en la cavidad abdominal

Cannistra SA.Intraperitoneal chemotherapy comes of age. NEJM 2006; 345(1):77-79

INDICACIONES:

Etapa III y cirugía inicial optima ( tumor residual < 1cm)

GUIAS NCCN

Completar la cirugía en

pacientes con adecuada

respuesta y en los potencialmente

resecables

QT IV con CDDP/ Taxol

6-8 ciclosCategoría 1

QT intraperitoneal

en cirugía optima con

residual < 1cm en estadio II y

III ( categoría 1)

EstadioIIIIIIV

Guias NCCN 3.2014

CARACTERISTICAS DEL AGENTE CITOTOXICO

Soluble en agua

No debe ser un agente ciclo especifico

Debe depurarse rápidamente de la

circulación

Alto peso molecular

Arjen qitkamp. Cancer treatment reviews 2001;27:365-374

Agente No ciclo especifico

Mitomicina C Si

Cisplatino Si

Melfalam Si

Mitoxantrona Si

Bleomicina Si

Doxorrubicina Si

Taxanos Si

5FU No

QT INTRAPERITONEALEstudio/Aleatorización No. pac SLP mediana

(m)SG mediana (m)

HR (95%IC, P)

GOG104-SWOG 8501CDDP IP 100mg/m2Ciclofosfamida IV 600mg/m2

CDDP IV 100mg/m2Ciclofosfamida IV 600mg/m2

546 NA

NA

49

41

0.76(0.61-0.96) p .02

GOG114CBP AUC 9 X 2Paclitaxel IV 135mg/m2CDDP IP 100 mg/m2

Paclitaxel IV 135mg/m2CDDP IV 75 mg/m2

46228

22

63

52

0.81(0.64-1)p .056

GOG 172

Paclitaxel D1 175mg/m2 IVCDDP D2 100mg/m2 IPPaclitaxel D8 60mg/m2 IP

Paclitaxel IV 135mg/m2CDDP IV 75 mg/m2

429

23.8

18.3

65.6

49.7

0.75(.58-.97) p .03

Estudio SLP SG SLP SG

Alberts, GOG 104

NS 41 NS 49

Markman, GOG 114

22.2 52.2 27.9 63.2

Amstrong, GOG 172

18.3 49 23.8 65.6

Intravenoso Intraperitoneal

Comparación con QT IV

Alberts DS y cols.NEJM 1996;335:1950-1955Markman y cols. JCO2001;19:1001-107

Amstrong y cols.NEJM.2006; 354 (1):34-43

Pacientes con etapa III con residual < 1.0 cm

Armstrong D, et al. N Eng J Med. 2006;354:34-43.

Esquema I(n = 210)

Paclitaxel 135 mg/m2/24 hrs IV

Cisplatin 75 mg/m2 IV

3 wks for 6 cycles

Esquema II (n = 205)

Paclitaxel 135 mg/m2/24 hrs IV Day 1

Cisplatin 100 mg/m2 IP Day 2

Paclitaxel 60 mg/m2 IP Day 8

3 wks for 6 cycles

Armstrong. The NEJM ;354; 1, enero 2006;34-43

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION

SUPERVIVENCIA GLOBAL

65.6 meses

18 meses

50 meses

Evento QT Intravenoso

QT Intraperitoneal

Valor p

Leucopenia 64% 76% <0.001

Plaquetas <25000

4% 12% 0.002

GI 24% 46% <0.001

Renal 2% 7% 0.03

Eventos metabólicos

7% 27% <0.001

Infección 6% 16% 0.001

Dolor 1% 11% <0.001

Alt. hepáticas <1% 3% 0.05

Solo 42% de las pacientes completaron los 6 ciclos

Basave y cols. Advances in surgical Sciences.2013; 2:6-10

Cisplatino 25 mg/m2/LMitomicina C 3.3 mg/m2/LPara 90 minutosLa solución de perfusión debe mantenerse a 40-43°El total de la QT se fracciona en 3 porciones:50%, 25% y 25%, cada dosis se perfunde en 30 minutos

14 Pacientes CA de ovario recurrente2007-2012

Mortalidad : 0%Morbilidad : 40%SG : 14 meses

La mayor complicación post-operatoria fue

sangrado 7%, fistula 7% y falla renal 7%

HIPEC es una interesante y prometedora alternativa de tratamiento en pacientes con CA ovario recurrente con

citoreducción óptima

Autor Droga

Tipo Tumor

Respuestas

Toxicidad

Conclusión

Coleman Trabectedina+ DLP

FASE III OvarioPlatino sensible

En cursoIncio ener 2014

Creselda Nintedanib + DLP

FASE I CA Ovario platino resistente 1° LINEA

En curso

William Tew

Bevacizumab + everolimu

Fase II CA OvarioRecurrente

SLP :5,9 Vs 4.5 meses

Anemia, neutropenia, mucositis

Es activa pero no reduce la progresion ni aumenta la SG

KurxederPENELOPE AGOVAR

Pertuzumab + QT

FASE III Ca ovario platino resistenete

SG: 13,8 vs 8,4 meses

Resúmenes ASCO 2014

CONCLUSIONES GENERALES

CONCLUSIONES

El tratamiento definitivo es guiado por la extensión de

la enfermedad y condiciones de la paciente

El tratamiento primario es una

adecuada cirugía

Estadios IA-IB de bajo grado posterior a

cirugia no requieren QT adyuvancia

CONCLUSIONES

QT adyuvante en I C, algo grado, células claras y todos los estadios IIB-IV

( ICON 1, ACTION)

Esquema ideal CBP/ Paclitaxel 6 ciclos

Opcion: Docetaxel / CBP

En enfermedad voluminosa se prefiere QT de inducción con CBP/Taxol ( 3 ciclos)

CONCLUSIONES

Bevacizumab en primera línea mejora la SLP ( ICON 7, GOG218)

En segunda linea mejora la SLP en platino sensibles ( OCEANS) y en platino resistentes

( AURELIA)

La QT intraperitoneal indicada en pacientes con EC III y cirugia inicial óptima es la

unica que tiene beneficio en SG(GOG 172)

Gracias…..