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Dr. João Carlos de Campos GuerraDepartamento de Patologia Clínica - HIAEDepartamento de Patologia Clínica - HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo - CHSPCentro de Hematologia de São Paulo - CHSP
Síndromes Hemorrágicas
CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO
ONCOLOGIA - HEMATOLOGIA HIAE
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
• Hemodinâmico
• Vascular
• Plaquetário
• Coagulação
• Fibrinolítico
• Inibidores
Hemodinâmico
Fator Vascular
Plaquetário
Coagulação
Fibrinólise
InibidoresAnticoagulantes
Hemorragia
Equilíbrio(Hemostasia)
Trombose
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Fator VaPDGF
Fibrinogenio
Heparinase
Tromboxane A2
FvW
Fibronectina
1. ADESÃO
3. AGREGAÇÃO
2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO
HEMOSTASIA HEMOSTASIA
PRIMÁRIAPRIMÁRIA
Formação do Trombo:
adesão
ativação
agregação
Célula que expressa FT
Fase de propagação
Va
Va
VIIIa
Xa
X II
IIa
V Va
VIII/ FvW
VIIIa
plaquetaII
IIa XI
Xla
XXa
IX
Plaqueta ativada
IXa
TF
TFVlla
Vlla
Fase de Iniciação
Figure 1 Clotting cascade: calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96
End'othelium
F XI
F IX
F XII F XIIa
F Xla
PKHMWK
TF
F Vlla F Vll
Ca++PL
Ca++PL
Extrinsic X-aseComplex
Intrinsic X-ase Complex F lXa
F VlIlaF Vlll
F Xa F X
F V F Va
Ca++PL
Prothrombin
Thrombin
F Xlll
Prothrombinase Complex
Fibrinogen
Fibrin polymerCrosslinkedFibrin
F Xllla
TISSUE FACTORPATHWAYINHIBITOR
Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96
F Vllla
F Va
Prothrombin
Thrombin
Thrombomodulin
Antithrombin III
Heparan Sulfate
Fibrinogen
Fibrinmonomer
FPAFPB
Fibrin polymer
FragmentX.Y.D.E
FragmentX.Y.E
CrosslinkedFibrin
D-DimerPlasmin
Alpha-2-antiplasmin
TAFIPlasminogen
Urokinase
t-PA
PAI-2
PAI-1
Protein S
Protein C
Outras CausasOutras Causas
Transfusão MaciçaTransfusão MaciçaHiperesplenismoHiperesplenismo
DestruiçãoDestruição ProduçãoProdução
Deficiência da Deficiência da MOMO
Eritropoiese Eritropoiese IneficazIneficaz Não ImunológicaNão Imunológica
ImunológicImunológicaa
AplasiaAplasia
QTQT
RTRT
InfecçãoInfecção
ToxinaToxina
DrogasDrogas
InfiltraçãoInfiltração
Anemia Anemia MegaloblásticaMegaloblástica
CIVDCIVD
PTTPTT
SHUSHU
VasculitesVasculites
CECCEC
DrogasDrogas
(TIH)(TIH)
AloAlo
ImuneImune
Auto Auto ImuneImune
P NeonatalP Neonatal
PPTPPT
PTIPTI
LESLES
LPLP
HIVHIV
HCVHCV
TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA
Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.
TrombocitopeniasHereditárias
Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia
• Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos
(0,1%). A avaliação microscópica do “esfregaço a fresco” (sem
anticoagulante) é útil para identificar a PTCP.
– Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele
distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.
• A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa
contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela
aglutinação “in vitro” das plaquetas na presença de auto-anticorpos
plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha
no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos
errôneos e tratamentos inapropriados.
- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem
Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6.
- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case
report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8.
- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb
Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.
Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia
Trombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusão
Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia
Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias
Exame físico normal exceto sinais de sangramento
PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção
Trombocitopenia Imune secundária
Auto-imune: Lupus (LES)
Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)
Dç. Tireoidiana Imune (Graves)
Sindrome de Evans
Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de
Waldenstron
Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue
References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
As plaquetas são prematuramente destruídas sendo
fagocitadas no baço
Os receptores Fc dos macrófagos
ligam-se a anticorpos na superfície das
plaquetas
Autoanticorpos (imunoglobulinas)
revestem a superfície das
plaquetas
Produção inadequada das Plaquetas1-4
Destruição das Plaquetas1,2
Patogênese da PTI
O “turnover” das plaquetas pode estar diminuído,
mesmo com níveis de TPO normais
Os megacariócitos são destruído ou
apresentam maturação
prejudicada
Autoanticorpos se ligam a
megacariócitos na medula óssea.
P
P
P
P
Medula Óssea
Sangue Periférico
Megacariócito Plaqueta
SRE
Autoanticorpo plaquetário
Macrófago
Fisiopatologia da PTI
MO – PTI X 10
MO – PTI X 10
MO – PTI X 50
MO – PTI X 100
Achados Clínicos e Evolução da PTI
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
Adultos1-5
Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)
Não possue relação direta com outras patologias
Frequentemente após infecção viral ou imunização
Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas
Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%
Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)
Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo
Crianças1-5
Sinais e sintomas de trombocitopenia
Purpura (manchas roxas)—Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernasequimoses nas pernas
1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Escala atual:PetequiasPetequias
RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa
Sangramento anormal de mucosa
Sangramento anormal e hemorragia
Sinais e sintomas de trombocitopenia
PTI – TRATAMENTOCRIANÇA
Resolução espontânea na maioria dos casos
Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001)
Frequência de PTI crônica 20-25%
Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)
PTI – TRATAMENTOADULTO
Geralmente é uma condição crônica2
Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa3
Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas1,3
Remissão espontânea: 5 - 11%
Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > 30.000/mm3 (Cortelazzo et al, Blood 1991)
Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mm3
0,4% ao ano em pacts < 40 anos 1,2% ao ano em pacts 40-60 anos 13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000)
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 3. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2
References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.
RISCO DE HEMORRAGIA
NÚ
ME
RO
DE
PL
AQ
UE
TA
S
20–50,000/mm3
10–20,000/mm3
<10,000/mm3
50 10 15 25
5%
10%
21%
20
PTI – TRATAMENTO
QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?
Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mm3
Drogas de 1a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig
Tto. de 2a linha: Esplenectomia
Pacientes refratários: Rituximab
Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol
Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetina
PTI – TRATAMENTOADULTO
PTI – TRATAMENTO ADULTODOSES
Doses de corticoesteróides:
Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias
“Standard”: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ???
Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???
Dose de IgIV:
Baixa (0,8 g/kg/dia)
Alta (1 g/kg/dia)
Regimes de 1 a 2 dias
Duração da resposta 2-4 semanas
Anti-D Ig IV:
Dose de 50-75 mcg/kg
Duração da resposta 1-5 semanas
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
HEMOFILIA
A: ↓ FVIII
B: ↓ FIX
C: ↓ FXI
Severa: fator abaixo de 1% do normal. Moderada: fator entre 1 a 5% do normal.
Leve: fator entre 5 a 40% do normal.
Hemofilia CA hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da falta do fator XI, envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica. Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de linhagens de judeus Asquenazi.Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança autossômica dominante.
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
HEMOFILIA
Alterações Laboratoriais
↑ TTPA e ↓ do fator
Pesquisa de anticoagulante circulante negativa
TTPA nl → deficiência
TTPA↑→ inibidor
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO
deficiência isolada de qualquer fator
fibrinogênio, TP, TTPA e TT
FVII : TP
deficiência múltipla → FV e FVIII
Coagulopatias Hereditárias e AdquiridasDoença de von Willebrand
autossômica
QC variável
disfunção plaquetária
↑TS, ↑ TTPA, ↓ FVIII
↓ agregação com ristocetina
↓ FvW e do cofator da ristocetina
Doença de Von Willebrand
• Doença Autossômica Dominante;
• Alteração no fator VIII da coagulação, pois a subdivisão pró-coagulante é carreada pelo fator de von Willebrand (adesão plaquetária);
Sintomas
• Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença;
• Hematomas; • sangramentos menstruais prolongados;• sangramentos nasais;• sangramentos excessivos após pequenos cortes;• Gengivorragia, equimoses facéis.
Classificação
a) Tipo 1• É o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos;• É um defeito quantitativo onde a concetração do
FvW fica entre 20-50% do valor normal;• Causa sangramentos de leve a moderado.
b) Tipo 2 • É um defeito qualitativo e acomete entre 20-30%
dos casos. • 2A: subtipo mais comum neste caso o FvW tem
dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição da presença de grandes multímeros.
Classificação
• 2B: o FvW tem grande afinidade de união às plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW.
• 2M: não há ausência dos grandes multímeros porém eles não tem a mesma capacidade de ligação às plaquetas.
• 2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator VIII.
Classificação
c) Tipo 3• É o tipo mais grave caracterizado pela deficiência
total do FvW. O paciente tem sangramentos severos.
Classificação
Diagnóstico
• Levar em conta a presença dos sintomas;• História familiar;• Estudo laboratorial.
FVIII Coag FvW: Ag FvW: Rco Agregação
1 ↓ ↓ ↓ ↓/N
2A ↓/N ↓/N ↓/N ↓
2B ↓/N ↓/N ↓/N ↓
2M ↓/N ↓ ↓↓ ↓/N
2N ↓↓ N N N
3 <5% <5% <5% <5%
Testes específicos
• Dosagem de antígeno de von Willebrand é feita por ensaio imunológico (boa sensibilidade para os tipos 1 e 3 );
• Agregação induzida pela ristocetina;• Determinação dos múltimeros.
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO
ADQUIRIDAS
insuficiência hepática
deficiência da vitamina K → F II, VII, IX e X
anticoagulantes
sangramento maciço
inibidores
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
ANTICOAGULANTES
heparina
antagonistas da vitamina K
venenos
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
HEMOFILIA ADQUIRIDA
hemofílicos
doenças auto-imunes
gestantes
idosos
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
DEFEITOS QUALITATIVOS DOS FATORES
Hereditários
disfibrinogenemia
Adquiridos
CIVD
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
CONCLUSÕES
importante história pessoal e familiar
quadro clínico: tipo de sangramento
comorbidades
seqüência laboratorial de investigação com aprofundamento gradativo
EXAME ALTERADOEXAME ALTERADO
T.T.P.A. (alterado)
T.T.P.A. (normal) Erro de Laboratório
Prolongado (mistura com PN)
CORRIGE NÃO CORRIGE Deficiência
Anticoagulante circulante> a incubação 2’, 5’, 10’
CORRIGE PROLONGADO Anticoagulante
Fase VIII lúpico não lupicoContato (verificar
IX trombose) hemorragia
XI antifosfolipideos XII
EXAME ALTERADOEXAME ALTERADO
T. P. PROLONGADO
(Fora )
T. P.
Normal Prolongado
Erro Laboratorial Mistura
CORRIGE NÃO CORRIGE
Deficiência Anticoagulante
F. VII Anti Vit. K
inibidor
T.P. e T.T.P.A. ALTERADOST.P. e T.T.P.A. ALTERADOS
REPETIDOS
NORMAL PROLONGADO
Mistura
CORRIGE NÃO CORRIGE
I Anticoagulante Circulante
Baixo Normal Lúpico Não Lúpico
X, V, IICID Fibrinólise Hipo Disfibrinogenemia
Alterações da Coagulação
1. TTPA Prolongado deficiência de XII, XI, IX, VIII
TP Normal
2. TP Prolongado deficiência de VII
TTPA Normal
3. TTPA Prolongado deficiência de X, V, II, I
TP Prolongado
4. TTPA Normal paciente normal e deficiência XIII
TP Normal
TP TTPA TT PLAQ TS CONDIÇÕES
N N N Consumo: PTI, CIVD
Produção: leucemia, aplasia, drogas
N N N N N Deficiência F XIII
N N N N Alteração da função plaquetária: hereditária ou adquirida
N N N N Deficiência vit. K, FVII, hepatopatia, ACO, inibidor
N N N N Deficiência pré-calecreína, CAPM, FXII, FXI, FIX, FVIII, Dç.vW, hepatopatia, anticorpo circulante, heparina
N N N Deficiência congênita FX, FV, hepatopatia
N N Def./disfunção fibrinogênio, dç. hepática aguda, heparina
Interpretação dos testes de triagem Interpretação dos testes de triagem nos distúrbios hemostáticosnos distúrbios hemostáticos
ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E PLAQUETÁRIA
• Prova do Laço
• TS de IVY
• Agregação Plaquetária
• Platelet Function Analyser - PFA100
TS- Tempo de Sangramento
Agregação Plaquetária
ADP – ADN – Ácido Aracdônico - Colágeno
PFA - 100
Fluxo com alto “shear stress” (pressão do deslocamento da lâmina de sangue circulante)
Tromboelastograma
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São PauloCentro de Hematologia de São Paulo
[email protected]@einstein.br
F I M