Dr. Javier SastreServicio de Oncología Médica

HCU San Carlos

Caso clínico Paciente de 54 años con antecedentes de HTA que presenta dolor pélvico asociado a alteración del ritmo intestinal, anorexia y pérdida de 12 Kg de peso en 1 año. En colonoscopia, neoformación que obstruye la luz a 28 cm con biopsia de adenocarcinoma. CEA 5.5 ng/ml. TAC: metástasis hepáticas múltiples bilaterales.

Se intervino quirúrgicamente mediante hemicolectomía izquierda. AP: Adenocarcinoma bien diferenciado T3N2 (8/19 g).

Se remite a Oncología Médica. KRAS: Mutación Gly13Asp

¿Por cual de los tratamientos de primera línea optaría?1. Capecitabina + Bevacizumab2. FOLFOX‐6 o XELOX3. FOLFOX‐6 o XELOX + Bevacizumab4. FOLFIRI + Bevacizumab

Algoritmo terapéutico en el CRC metastásico KRAS mutado

Selección de ptes

QT de conversión Ptes de alto riesgo

Ptes de bajo riesgo

Ancianos con comorbilidades

Quimioterapia + Bevacizumab

Tasa de RESPUESTAS en pacientes seleccionados con enfermedad metastásica confinada al hígado

Estudio  Población Esquema RC (%) RP (%) RO (%)

Gruenberger Resecable de alto riesgo

XELOX + BVZ 8.9  64.3 73.2

BOXER Incialmente irresecable + SINCRONICO

XELOX + BVZ 9 69 78

NCCTG Incialmente irresecable

FOLFOX 2.4 47.6 50

Abad Incialmente irresecable

FUOXIRI 2.4 66.6 69

CELIM Incialmente irresecable

FOLFOX + CET 68

CELIM Incialmente irresecable

FOLFIRI + CET 57(70 WT)

Ensayo fase III de IFL ± Avastin en CCR metastásico (AVF2107g): supervivencia libre de progresión

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Mediana de supervivencia libre de progresión (meses)IFL + placebo: 6.2 (IC 95%: 5.6–7.7)IFL + Avastin: 10.6 (IC 95%: 9.0–11.0)RR=0.54 (IC 95%: 0.45–0.66) p<0.001

Prob

abilida

d de no presen

tar p

rogresión 

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 10 20 30Supervivencia libre de progresión (meses)

6.2 10.6

IFL + AvastinIFL + placebo

NO16966: PFS Subgroup Analyses: On‐Treatment Population

HR = 0.61 [97.5% CI 0.48–0.78]P ≤ .0001

HR = 0.65 [97.5% CI 0.50–0.84]P = .0002

XELOX + placebo FOLFOX4 + placeboXELOX + Bev FOLFOX-4 +

BevVS VS

XELOX Group FOLFOX Group

Surv

ival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 100 200 300 400 500

Study day

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 100 200 300 400 500

Surv

ival

Study day

10.6 m8.4 m9.5 m7.0 m

Avastin demuestra beneficio en SLP independientementedel estado del K‐Ras

Hurwitz, et al. Oncologist 2009

Months Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00         5 10 15       20

5.59.3

7.4 13.5

HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)

HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71)

K-Ras mutant(n=78, 34/44)

K-Ras wild-type(n=152, 67/85)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00         5 10 15 20       

IFL + AvastinIFL + placebo

p=0.008 p=0.0001

Pro

portion pr

ogression‐

free

Pro

portion pr

ogression‐

free

Ensayo fase II de 5‐FU/LV ± Avastin en CCR metastásico(AVF2192g): supervivencia libre de progresión

La adición de Avastin al esquema de 5‐FU/LV fue bien tolerado

Mediana de supervivencia libre de progresión:5.5 vs 9.2 mesesRR=0.50, p=0.0002 vs control

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0Prob

abilida

d de no presen

tar p

rogresión

0 10 20 30Tiempo (meses)

5‐FU/LV + Avastin5‐FU/LV + placebo

5.5 9.2

Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705AVF2192g

Ensayo AVEX: SLPPF

S es

timate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Number at riskCape + BEV

Cape

140 121 99 80 68 55 41 28 23 16 13 9 8 3 2 2 2 2 1 0 0

140 109 82 56 38 25 13 9 6 4 4 2 1 1 1 1 1 1 1 1 0

Time (months)

Cape + BEV (n=140) Cape (n=140)

5.1 mo 9.1 mo

HR=0.53 (95% CI: 0.41–0.69)P<0.001

ITT population. 113 PFS events in the Cape + BEV arm; 127 PFS events in the Cape arm. CI = confidence interval; PFS = progression‐free survivalCunningham ASCO GI 2013

Perfil de seguridad de bevacizumab en 1ª LíneaBaja incidencia de acontencimientos adversos graves

1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Kozloff, et al. Oncology 2010

Proteinuria Hipertensión

Even

tosad

versos

Grado

3/4 (%

)

Complicacionescicatrización

PerforaciónGI

Sangrado EATs

NR

NO169661

Proteinuria Hipertension Complicacionescicatrización

PerforaciónGI

Sangrado EAts

NR

12.0

6.0

0

12.0

6.0

0

Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 (n=694)

Placebo + XELOX/FOLFOX4 (n=675)

Bevacizumab + IFL (n=393)

Placebo + IFL (n=397)

AVF2107g2

0.0<1.0 1.0

4.0

1.02.0

<1.0 <1.0 <1.0 <1.0 1.02.0

0.8 0.8

2.3

11.0

2.5 3.1

0.01.5

Estudios de la práctica clínica han confirmado el perfil de seguridad del bevacizumab3,4

Even

tosad

versos

Grado

3/4 (%

)

Evolución del caso clínico El paciente se incluyó en estudio MACRO, correspondiéndole la rama de XELOX + Bevacizumabde mantenimiento. Obtuvo una respuesta parcial mantenida durante 17 meses. 

Se suspendió oxaliplatino por neuropatía al 5º mes y capecitabina por tox. GI tras 15 meses.

No hubo toxicidad atribuible a Bevacizumab A la progresión de la enfermedad…

¿Cuál sería su segunda línea de elección?1. FOLFIRI 2. FOLFIRI + Bevacizumab3. FOLFIRI + Aflibercept4. Irinotecan en monoterapia

Duración del tratamiento/SLEAVF 2107 vs NO16966

0 2 4 6 8 10

PlaceboAvastin

PlaceboAvastinN

O16

966 Treatment

duration

PFS

0

+ 1.4

meses

meses

0 2 4 6 8 10

Treatmentduration

PFS

PlaceboAvastin

PlaceboAvastinAV

F 21

07 + 2.8

+ 4.4

Avastin podría incrementar la SG tras progresión

Months

Post-progression therapy

12.6 19.9 31.8

Post-progressionAvastinHR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57)p<0.001

0 5 10 15 20 25 30 35

No treatment (n=253)No Avastin post-PD (n=531)Avastin post-PD (n=642)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Estim

ated

pro

babi

lity

Grothey et al. ASCO 2007 (poster)

Bev + standard first‐line CT (either oxaliplatin‐ or

irinotecan‐based)(n=820)

Randomize 1:1

Standard second‐line CT (oxaliplatin or irinotecan‐

based)a until PD

Bev (2.5 mg/kg/wk) + standard second‐line CT (oxaliplatin or irinotecan‐

based)a until PD

PD 

TML study design (phase III)

aCross-over:Oxaliplatin → IrinotecanIrinotecan→ Oxaliplatin

aCross-over:Oxaliplatin → IrinotecanIrinotecan→ Oxaliplatin

Study conducted in Europe and Saudi Arabia 

Primary endpoint • Overall survival (OS) from randomisation

Secondary endpoints • Progression-free survival (PFS)• Best overall response rate

Stratification factors • First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based)• First-line PFS (≤9 months, >9 months)• Time from last bev dose (≤42 days, >42 days)• ECOG PS at baseline (0, ≥1)

OSa: ITT population

aFrom randomization

OS es

timate

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 38 42 48

No. at riskCT 410 293 162 51 24 7 3 2 0Bev + CT 409 328 189 64 29 13 4 1 0

CT (n=410)Bev + CT (n=409)

9.8 11.2

PFSa: ITT population

aFrom randomization

PFS es

timate

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 38 42

No. at riskCT 410 119 20 6 4 0 0 0Bev + CT 409 169 45 12 5 2 2 0

CT (n=410)Bev + CT (n=409)

4.1 5.7

PFS: KRAS populationa

N at riskCT 138 40 6 1 1 0 0 0BEV + CT 164 73 14 2 1 0 0 0

PFS es

timate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42

Time (months)

165 50 7 2 1 0 0 0151 80 20 6 3 2 2 0

PFS es

timate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42

Time (months)

4.1 5.5 4.5 6.4

HR: 0.7095% CI: 0.56–0.89p=0.0027 (log-rank test)

HR: 0.6195% CI: 0.49–0.77p<0.0001 (log-rank test)

CTBEV + CT

KRAS mutant KRAS wild typeInteraction test by KRAS status is negative (p=0.4436) 

Adjustment for KRAS status (univariate and multivariate) indicates benefit of BEV treatment independent of mutational statusaFrom randomisation (exploratory analysis) 

Subgroup analysis of OSa: ITT population

aFrom randomization. bPatient population refers to the sequential enrolment of patients in the original AIO and subsequent enrolment in the ML18147 when the study was transferred to Roche. All patients listed under AIO were included in the primary analysis

Category Subgroup n HR (95% CI)All All 819 0.81 (0.69–0.94) Patient populationb AIO 260 0.86 (0.67–1.11)

ML18147 559 0.78 (0.64–0.94) Sex Female 294 0.99 (0.77–1.28)

Male 525 0.73 (0.60–0.88) Age <65 years 458 0.79 (0.65–0.98)

≥65 years 361 0.83 (0.66–1.04) ECOG performance status 0 357 0.74 (0.59–0.94)

≥1 458 0.87 (0.71–1.06) First-line PFS ≤9 months 449 0.89 (0.73–1.09)

>9 months 369 0.73 (0.58–0.92) First-line CT Oxaliplatin-based 343 0.79 (0.62–1.00)

Irinotecan-based 476 0.82 (0.67–1.00) Time from last bev ≤42 days 630 0.82 (0.69–0.97)

>42 days 189 0.76 (0.55–1.06) Liver metastasis only No 592 0.81 (0.67–0.97)

Yes 226 0.79 (0.59–1.05)No. of organswith metastasis

1 307 0.83 (0.64–1.08)>1 511 0.77 (0.64–0.94)

HR 0 1 2

Primary Objective ‐ PFS

CT (85 events) median PFS = 4.97 mos

CT+ B (87 events) median PFS = 6.77 mos

HR=0.65 (95%CI 0.48‐0.89)p=0.0062

Median follow up 18.0 mos

Grade 3–5 adverse events (incidence ≥2%) in any arm: Safety population

Adverse event, %CT

(n=409)Bev + CT(n=401)

Neutropenia 13 16Diarrhoea 8 10Asthenia 4 6Leukopenia 3 4Abdominal pain 3 4Vomiting 3 4Fatigue 2 4Nausea 3 3Dyspnoea 3 2Polyneuropathy 2 3Pulmonary embolism 2 3Hypokalaemia 2 2Mucosal inflammation 1 3Neuropathy peripheral 2 1Decreased appetite 2 1Subileus <1 2

Adverse events of special interest to bevacizumab: Safety population

Patients, %

CT(n=409)

Bev + CT(n=401)

All grades Grade 3–5 All grades Grade 3–5

AE of special interest to bev 21 6 41 12

Hypertension 7 1 12 2

Proteinuria 1 – 5 <1

Bleeding/haemorrhage 9 <1 26 2

Abscesses and fistulae – – 1 <1

GI perforation <1 <1 3 2

Congestive heart failure <1 <1 <1 –VTE 4 3 6 5

ATE 1 <1 <1 <1

Wound-healing complications <1 <1 1 <1

RPLS – – – –

ATE: arterial thromboembolic events; GI: gastrointestinal; RPLS: reverse posterior leukoencephalopathy syndrome; VTE: venous thromboembolic events

Caso clínico: Evolución del paciente

Inclusión en estudio TML 18147 Recibió 2ª línea con FOLFIRI + Bevacizumab Alcanzó Enfermedad Estable como máxima respuesta Recibió tratamiento durante 8 meses, momento en que progresó durante el tratamiento (SLP 8m)

Se incluyó en ensayo CORRECT (Regorafenib vs Placebo en 3ª línea).

Falleció por progresión de la enfermedad a los 32 meses de iniciada la primera línea.