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PRESENTE Y FUTURO DE LAS VACUNAS CONTRA EL NEUMOCOCO. DR JAVIER DIAGO G. MD. PEDIATRA Coordinador Pediatría Hospital Nino Jesús Coordinador Post grado Universidad San Martin Barranquilla,Sept 3, 2010. CONFLICTO DE INTERES. PFIZER GSK - PowerPoint PPT Presentation
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DR JAVIER DIAGO G.MD. PEDIATRA
Coordinador Pediatría Hospital Nino Jesús
Coordinador Post grado Universidad San Martin
Barranquilla,Sept 3, 2010
PRESENTE Y FUTURO DE LAS VACUNAS CONTRA EL NEUMOCOCO.
2
CONFLICTO DE INTERES
PFIZER
GSK
TODOS LOS DATOS SON BASADOS EN LA LITERATURA
3
HPVCóleraDengueE. JaponesaM. Mening A, C, W, YRotavirusGripeFiebre tifoideaRabiaFiebre amarilla
Hepatitis A Hepatitis EM. Mening BPaperasRubéolaVaricela
Enfermedades neumocócicas
Malaria
Muy alta Alta Media
Causas de muerte en el mundo debido a enfermedades evitables con vacunas
Causas de muerte en el mundo debido a enfermedades evitables con vacunas
Rotavirus
Meningococo
Hib
PertussisHBV
AméricasAméricas
Weekly Epidemiological Record, 2008; 83 (1):1-16www.preventpneumo.org/diseases_vaccines
PAHO Newsletter June 2006: 5-6
Prioridad en la prevención de enfermedadPrioridad en la prevención de enfermedad
Enfermedades neumocócicasEnfermedades neumocócicas
4
Otitis media
Neumonía
Bacteriemia/Sepsis
Severidad
No
inva
sivo
Inva
sivo
Por cada caso de meningitis:
> X 1000
X 100
X 10
Prevalencia
http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf
MeningitisMeningitis
Infecciones neumocócicas Infecciones neumocócicas
5
Tasas de mortalidad por enfermedades neumocócicas en niños 1–59 meses #
O’Brien et al, Lancet, 374: 893–902, 2009# cada 100,000 niños <5 años (HIV-Negativos)
66
≤0,10
0,11-0,20
0,21-0,30
0,31-0,40
0,41-0,50
Aproximadamente 3/4 de todos los episodios de neumonía a nivel mundial en niños <5 años de edad se manifiestan en sólo 15 países*
Adaptado de Rudan I, et al.Bull WHO. 2008;86:408-416.
Episodios por niños-año
*India, China, Pakistán, Bangladesh, Nigeria, Indonesia, Etiopía, República Democrática del Congo, Vietnam, Filipinas, Sudán, Afganistán, República Unida de Tanzania, Mianmar, Brasil
Perspectiva Global Episodios de Neumonía por Niño-año a Nivel Mundial (Estimados de la OMS)
7
13%
14%
15%
15%
21%
21%
8%
8%
9%
11%
7%
13%
Wardlaw et al. T, The Forgotten Killer of Children. UNICEF, WHO, 2006
La neumonía es la mayor causante de muerte infantil …..La neumonía es la mayor causante de muerte infantil …..
% total de niños < 5 años
Neumonía
Infecciones neonatales graves (neumonía/sepsis)
Países en vías de desarrollo
Países desarrollados
Mundo entero
Asia del Sur
África Sub-Sahara
Medio Oriente y África del Norte
Asia del Este y Pacífico
América Latina y Antillas
CEE/CIS (Europa del Este y Central y Commonwealth de Estados Independientes)
7
8
Neumonía
http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf
Neumonía: El desafío para la prevención
20,200 muertes son atribuidas a neumococo anualmente en
Latinoamérica•Neumonía ~16,960•Meningitis ~3,220
20,200 muertes son atribuidas a neumococo anualmente en
Latinoamérica•Neumonía ~16,960•Meningitis ~3,220
9
Estos serotipos causan ~67% de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en niños en Colombia.
Contiene una proteína transportadora, CRM197 con más de 20 años de experiencia
Prevenar se aprobó en el 2000, basado en eficacia comprobada y más de 300 millones de dosis han sido distribuidas con efectividad y seguridad comprobada
Prevenar está disponible en más de 98 países y es parte del programa universal de inmunizaciones en 47 países1
Prevenar: Vacuna Conjugada Neumocócica Heptavalente
Prevenar*Prevenar*CRM 197CRM 197
44 6B6B 9V9V 1414 18C18C 19F19F 23F23F
10
ENI
Neumonía
Resistencia y uso de antibióticos
Otitis Media
Estado Portador
Efectividad de PrevenarEfectividad de Prevenar
Efecto Rebaño
Visitas Médicas
ENI en Pacientes de Riesgo
Efectividad es la base de la Costo-Efectividad
Eficacia en húespedes especiales
11
Eficacia Vs. Efectividad
Eficacia: FUNCIONA? Resultados obtenidos en ensayos clínicos
Efectividad: FUNCIONA PARA LA GENTE? Resultados obtenidos cuando la vacuna es usada en la población
12
Eficacia Probada: Enfermedad invasiva
Neumonía
Otitis media
Portación nasofaríngea
Efectividad Probada : Enfermedad invasiva
Neumonía
Otitis media
Portación nasofaríngea
Efecto Rebaño
Mortalidad
Efectividad es la base de los estudios de costo-efectividad de PCV7
Eficacia Vs. Efectividad de Prevenar
13
Enfermedad Estudio Resultados
Enfermedad Invasiva
EEUU: Northern California Kaiser Permanente1 Eficacia: 94% (CI: 80-99)
EEUU: American Natives2 Eficacia: 83% (CI: 23-96)
1. Black SB, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(9):810-815. 2. O’Brien KL, et al. Lancet. 2003;362:355-361.
Eficacia de PCV7: ENI
14
Puntos de evaluación en Neumonía :
• Todos los casos clínicos de neumonía, sin considerar hallazgos radiológicos
• Neumonía clínica con infiltrado(s), consolidación, o efusión pleural
• Neumonía clínica Rx positiva de acuerdo con los criterios de OMS
Diagnóstico de neumonia
Casos/1,000 Persona -añoEficacia de vacuna (%)*
(95% CI)Grupo Vacuna Grupo control
Todas las neumonías clínicas1 43.5 45.8 6.0 (-1.5-11.0)
Neumonía Clínica y Rx (+)1 8.3 10.1 17.7 (4.8-28.9)
Neumonía clínica Rx (+) de acuerdo con los criterios de OMS2 NA NA 25.5 (6.5-40.7)
1. Black SB, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:810-815.2. Hansen J, et al. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:779-781.
Eficacia de PCV7: Neumonía
PCV7 aumenta la eficacia con la especificidad de los criterios diagnósticos *ITT population
15
Eficacia de PCV7: OMA
Finnish Trial1 Follow-up2
n=1,662
Edad ≤2 yrs
NCKP Trial3
Follow-up4
n=37,868
Edad <2 yrs
Todos los episodios de OMA 6% 7%
OM A (visitas médicas) — 9%
Episodios de OM recurrente 16%1
18%2
R: 9%-23%3
R: 10%-26%4
Timpanostomia (tube placement) 39%2 24%4
Todos los episodios de OMA neumococica 34% —
Todos los episodios de OMA serotipos vacunales
57% —
1. Eskola J, et al. N Engl J Med. 2001;344:403-409.2. Palmu AA, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:732-738.3. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000:19:187-195. 4. Fireman B, et al. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22:10-16.
Eficacia de PCV7 para diferentes puntos de evaluación: Análisis Per-protocol (PP)
PCV7 reduce significativamente la OM y eventos asociados en el seguimiento.
16
Eficacia Probada: Enfermedad invasiva
Neumonía
Otitis media
Portación nasofaríngea
Efectividad Probada : Enfermedad invasiva
Neumonía
Otitis media
Portación nasofaríngea
Efecto Rebaño
Mortalidad
Efectividad es la base de los estudios de costo-efectividad de PCV7
Eficacia Vs. Efectividad de Prevenar
17
PCV7 introduced
Efectividad de PCV7ENI (EE.UU.)
Tasas de ENI en niños <5 años de edad, 1998-2007
Después de 7 años de uso universal de PCV7, las tasas de ENI por serotipos vacunales cayeron casi 100% en niños menores de 5 años
Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
Cas
os/
100
,000
Año
Serotipos PCV7
18
Adapted from Dubos F, et al. Arch Dis Child. 2007;92:1009-1012.
Efectividad de PCV7Meningitis neumocócica (Francia)
Est
ima
ted
Pn
eum
oc
occ
al
Men
ing
itis
Cas
es (
all
sero
typ
es)
Vac
cine D
oses
So
ld
Year*Estimated cases of pneumococcal meningitis
19
PCV7: 2+1 (3, 5 + 12) ENI en Noruega
PCV 7
Vestrheim DF, et al. Vaccine. 2010;28:2214-2221.
Reducción de ENI en niños <5 años causada por todos los serotipos:
2004-2005: 35.8 casos/100,000 2008: 9.8 casos/100,000
72.5% reducción
Reducción de ENI en niños <5 años causada por serotipos vacunales :
2004-2005: 26.8 casos/100,000 2008: 1.3 casos/100,000
95% reducción
20
Hemocultivos: Negativos
Neumonía
21
>40,000 admisiones por neumonía prevenidas anualmente en niños <2 años de edad
Neumonía en ≤2 años en EE.UU.
Grijalva CG. Lancet. 2007;369:1179-1186.
All-cause Pneumonia
22
Claves para el Éxito del Esquema 2+1
Programa de nivelación (catch-up) Programa para obtener altos niveles de
cobertura vacunal Programa de vigilancia epidemiológica
23
NAC, Empiema y Neumonía neumocócicaTasas por 10.000 hospitalizaciones, 0-14 años HP-CHPR pre (2007) y post vacunación (2009)
2007Pre
PCV7
2009Post PCV7
% Reducción
Neumonía bacteriana*
837,3 406,8 -51,4%
Empiema 95,3 67,6 -29,1%
Neumonía neumocócica**
45,7 31,6 -30,9 %
* Diagnóstico clínico y radiológico (neumonia con consolidación)** Aislamiento de S.pneumonia de sangre y/o líquido pleural Cortesia: Catalina Pirez MD
24
Tasas por 10.000 de hospitalizaciones en niños <2 años. HP-CHPR 2005-2009
Hospitalizaciones por neumonía bacteriana, neumonía neumocócica, empiema y neumonía neumocócica por serotipos PCV7 declinaron en el periodo postvacunal
Neumonía bacteriana Empiema
Neumonía neumocócica incluido empiema
Neumonía neumocócica Serotipos PCV7
PCV7PCV7
PCV7
PCV7
Cortesia: Catalina Pirez MD
25
Otitis Media
26
Impacto de PCV7 en visitas médicas relacionadas con OMA. 1997-2004
Parámetro Periodo 1997-1999
Periodo 2004
Reducción
Visitas relacionadas OMAa
2,173 1,244 42.7% (42.4-43.1)
Prescripción de Antibiotico atribuible a OMAa
1,244 722 41.9%
Costos directos de OMA (visitas y antibióticos)
$ 1.41 billion $ 0.95 billion 32.3%
apor 100 personas-años
Zhou F. Pediatrics. 2008;121:253-260.
1) Introducción PCV7 en 20002) Abordaje conservador/ Observación3) Menos prescripción de antibióticos por OMA
PCV7
27
PCV7 introduced PCV7 introduced
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Incidencia de ENI por Serotipos Vacunales en <5 Años de Edad,
1998-2007
Hubo una reducción de 92% en ENI causadas por serotipos vacunales en personas ≥65 años de edad
Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
Cas
os/
100
,000
po
bla
ció
n
Cas
os/
100
,000
po
bla
ció
n
Efectividad de Prevenar: Efecto Directo e Indirecto
Incidencia de ENI por Serotipos Vacunales en >65 Años de Edad,
1998-2007
28
PCV7: Impacto sobre mortalidad
Mortalidad debida a ENI Pre- Post-introducción de PCV71
1. Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.2. Weatherholtz R, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1238-1246.3. Roche P, et al. Commun Dis Intell. 2008;32:18-30.4. Adamkiewicz TV, et al. Pediatrics. 2008;121:562-569.
*
*
*p<0.001
• Las tasas de mortalidad debidas a ENI ocasionada por serotipos vacunales declinaron en TODOS los grupos de edad luego de la introducción de PCV71
• Este impacto también se observó en:
• Poblaciones aborigenes2,3
• Niños con anemia de células falciformes4,5
• Niños HIV-positivos†6,7
5. O’Brien KL, et al. Pediatrics. 2000;106:965-972.6. Madhi SA, et al. Vaccine. 2007;25:2451-2457.7. Klugman KP, et al. N Engl J Med. 2003;349:1341-1348.
† (PCV9)
29
Efectividad > eficacia
Protección indirecta
(herd immunity)
Depende del efecto de PCV
sobre la portación
Cortesia: Alejandro Cané MD
30
Factores claves para lograr efectividad frente a enfermedad neumococica
Cobertura de vacunación
Potencial de reducir estado de
portador
Eficacia
Cortesia: Ron Dagan MD
32
Conclusiones Impacto de Prevenar
PCV7 ha probado eficacia y documentado efectividad frente a: ENI
OMA
Neumonía
La efectividad también fue demostrada en poblaciones de alto riesgo
Efecto Indirecto de PCV7 incluye declinación en ENI: en todos los grupos de edad, adultos y niños muy pequeños
para recibir la vacuna.
Neumonía: en adultos se observó en 1 de 2 estudios
Estos beneficios se han visto también cuando PCV 7 se ha usado en esquemas de dosis acortados, 2+1.
Tenemos una vacuna muy exitosa, sin embargo la enfermedad neumocócica es todavía un desafío debido a la enfermedad
causada por serotipos no vacunales
33
?????
SEROTIPOS PREVALENTES EN COLOMBIA Y AMERICA LATINAQUÉ SABEMOS DE LOS SEROTIPOS NUEVOS INCLUÍDOS EN PREVENAR 13?
34
Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 1 (PCV10 y PCV13)
Serotype 1Serotype 1 Segundo más común en África y el cuarto más común en Latinoamérica y Asia. 1 y 5 causan más del 30% de ENI en todos los grupos etáreos de Gambia. Fuerte potencial epidémico, causal de brotes de meningitis en dos países de África.
En Chile, más frecuentemente aislado en niños entre 3 y 5 años, segundo patógeno más frecuente en hospitalizados menores de 5 años, (luego de serotipo 14). El aumento de serotipo 1 se ha relacionado con el incremento en neumonías con efusión pleural y la proporción de neumonía infantil complicada y empiemas.
En Colombia 7% en < 2 años, 6% en < 6 años, 17% en 6-14 años y 14% en >14 años
Serotype 5Serotype 5
Serotype 7FSerotype 7F
Serotype 3Serotype 3
Serotype 6ASerotype 6A
Serotype 19ASerotype 19A
DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986
35
Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 5 (PCV10 y PCV13)
SerotipoSerotipo 11 Prevalencia va de 0,4 Europa a 10,7 en África. Ocupa el tercer lugar en prevalencia en África y Latinoamérica.
En Colombia es 5% en < 2 años, 6% en < 6 años, 1% en 6-14 años y 10% en > 14 añosSerotipo 5Serotipo 5
Serotipo 7FSerotipo 7F
Serotipo 3Serotipo 3
Serotipo 6ASerotipo 6A
Serotipo19ASerotipo19A
DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986
36
Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 7F (PCV10 y PCV13)
SerotipoSerotipo 11
Serotipo 5Serotipo 5
Serotipo 7FSerotipo 7F
0,8 prevalencia en África a 3,2 en Europa. No está en los top 7 en diferentes áreas geográficas. Tiene alta tasa de mortalidad (14,8%)
En Colombia no llega al 2% en ninguno de los grupos etáreos
Serotipo 3Serotipo 3
Serotipo 6ASerotipo 6A
Serotipo 19ASerotipo 19A
DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986
37
Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 3 (PCV13)
Serotipo 1Serotipo 1
Serotipo 5Serotipo 5
Serotipo 7FSerotipo 7F
Serotipo 3Serotipo 3• Segundo lugar después de 19A en USA en prevalencia en 2004 y 2005.• Prevalencia va de 0,4 (Oceanía) a 2,2 (Latinoamérica). • En Europa causa más frecuentemente OMA que ENI.• Post-PCV7, es el aislamiento más frecuente de OM en niños que reciben
entre 2 y 4 dosis de Prevenar, junto a 19 A y 19F.• Causa importante de neumonía complicada antes y después de Prevenar.
En Colombia, 3% en < 2 años y no llega al 2% en las otras edades
Serotipo 6ASerotipo 6A
Serotipo 19ASerotipo 19A
DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986
38
Serotipo 3
39
Serotipo 3
La mayoría de las cepas clínicas aisladas son de apariencia mucosa e incluyen la típica cápsula espesa
Serotype 3 Colonies on Sheep Blood Agar Serotype 3 Clinical AOM Isolate
Poolman J et al. Vaccine 2009;27:3213-22Reinert RR. Streptococcaceae. in Neumeister et al. Mikrobiologische Diagnostik Thieme Verlag 2009.
40
PCV13 Serotipo 3: OPA GMTs Post Serie Primaria y Post Refuerzo
0,0
100,0
200,0
300,0
400,0
500,0
600,0
Post primaria Post refuerzo
OP
A G
MT
500
006
004
007
Estudios
Kieninger DM y col. Presentado en ICAAC 2008, Washington,DC (006)Esposito S y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica (500)Klinger CL y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica (007)
Pfizer, datos no publicados (004)
41
PCV13: Serotipo 3 Inmunogenicidad Conclusiones
PCV13 fomenta anticuerpos funcionales y unión de IgG del serotipo 3 en un mayor número de lactantes con posterioridad a las series iniciales y la cuarta dosis
Perfil de respuesta inmune, según la medición en ELISA, es diferente al de otros serotipos
Perfil de respuesta inmune según la medición en OPA coincide con otros serotipos
La medición del anticuerpo funcional del serotipo 3 fomentado por PCV13 se realizó mediante una cepa clínica de cápsula alargada
Se anticipa dicha respuesta inmune para otorgar protección contra enfermedades del serotipo 3
Como en el caso de los demás serotipos adicionales, es importante realizar estudios de vigilancia luego de la implementación de PCV13 para determinar su efectividad clínica
Peter Paradiso et al. Inducing Protective Immunity to Pneumococcal Serotype 3:Impact of Schedule, Geography, and Immune Parameters onthe Response to CRM197-Based PCV13. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
42
Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 6A (PCV13)
Serotipo 1Serotipo 1
Serotipo 5Serotipo 5
Serotipo 7FSerotipo 7F
Serotipo 3Serotipo 3• Aunque se ha demostrado algo de protección cruzada por 6B en
la prevención de ENI, OMA, el efecto de PCV7 en la ENI por 6A no es igual en magnitud que sobre 6B.
• Aunque se asume protección cruzada, PCV13 ha demostrado inmunogenicidad y no inferioridad.
• En Colombia es el 3° serotipo más frecuente en <2 años (8%), y 5% en < 6 años y niños entre 6-14 años y 3% en > 14 años
Serotipo 6ASerotipo 6A
Serotipo 19ASerotipo 19A
DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986
43
Serogrupo 6
Con el uso de PCV7, que contiene el serotipo 6B, se ha visto la eliminación del serotipo 6B como causa de enfermedad neumocócica invasora (ENI) y también se ha reducido su colonización nasofaríngea
PCV7 tiene actividad parcial para el serotipo 6A. Aunque se ha visto una reducción en ENI, no todos los estudios han demostrado disminución en la colonización o efecto rebaño para este serotipo
PCV13 contiene los serotipos 6B y 6A y por lo tanto ofrece una mayor cobertura directa contra estos importantes serotipos.
44
Serotipo 6A
Responsable de una parte considerable de la enfermedad provocada por el serogrupo 6 de neumococos, a menudo asociado con falta de susceptibilidad a los antibióticos.
La reactividad inmunológica cruzada al serotipo 6A, proporcionada por respuesta al serotipo 6B, puede ser la responsable de la reducción de la enfermedad provocada por el serotipo 6A luego de la introducción de PCV7.
La incorporación a nuevas formulaciones de vacunas resulta importante para lograr una cobertura total, incluso de la inmunidad indirecta (de la comunidad) al serotipo 6A.
45
Serotipo 6A
Si bien PCV10 demuestra algo de actividad funcional contra el serotipo 6A, dicha actividad es de un tercio a la mitad de la generada por PCV7.
Por lo tanto, resulta poco claro el nivel al cual PCV10 tendrá protección cruzada para el serotipo 6A, y probablemente sea menor al observado con PCV13, debido al agregado del serotipo 6A a la vacuna.
46
Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 19A (PCV13)
Serotipo 1Serotipo 1
Serotipo 5Serotipo 5
Serotipo 7FSerotipo 7F
Serotipo 3Serotipo 3• Se esperaba protección cruzada para ENI con 19F.• Aumento de la incidencia global.• Igualmente responsable de ENI, PNF y OMA.• Actualmente, es el serotipo más importante en ENI en niños post
era Prevenar en USA. Aumento entre 145%-285% desde periodo base pre-Prevenar a 2005 en niños pequeños y adultos mayores.
• En Colombia comienza a aumentar. 3° lugar en Argentina• Causas? Expansión clonal, switching capsular de serotipos y
multiresistencia.
Serotipo 6ASerotipo 6A
Serotipo 19ASerotipo 19A
DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986
47
Serotipo 19A
Constituye una causa importante de neumonía complicada y otitis media, y con frecuencia no resulta susceptible a los antibióticos.
Emergió como serotipo neumocócico invasivo predominante debido a su capacidad para colonizar la nasofaringe y su resistencia a los antibióticos.
La expansión y emergencia de clones y la permuta de cápsulas pueden haber contribuido a la diversidad genética del serotipo y a su surgimiento como serotipo neumocócico invasivo predominante.
48
Enfermedad Invasiva Por Serotipo 19A en < 2 Años SIREVA 2008
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Argentina
Brasil
Colombia
Costa RicaChile
El Salvador
Mexico
PanamaPeru
Rep Dom
Uruguay
Venezuela
%
PAHO / WHO Regional Vaccine system (SIREVA) http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/LABS-Sireva.pdf
49
Conclusiones Serotipo 19A
PCV10 generó actividad funcional de anticuerpos
contra el serotipo 19A, el nivel de actividad es sólo
mínimamente mayor (2 a 3 veces mayor) al
observado con PCV7, vacuna que no resulta eficaz
contra la enfermedad provocada por el serotipo 19A.
En contraposición, al incorporar el serotipo 19A, la
PCV13 genera actividad funcional de anticuerpos
mucho mayor (22 a 66 veces mayor) a la observada
con PCV7.
50
El Desafío de las nuevas PCVs
51
Por qué resulta necesaria una nueva generación de PCVs
Necesidades insatisfechas y desafíos….Cobertura de serotiposReemplazo de serotiposProtección frente a neumoníaEfecto en Portación nasofaríngeaReducción del consumo de antibióticos
52
GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005
14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A
Serotipos
Pro
po
rcio
n d
e t
od
os
los
ais
lam
ien
tos
(%)
Dis
trib
uci
ón
acu
mu
lativ
a
(%)
30
25
20
15
10
5
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad
53
14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A
Serotipos
30
25
20
15
10
5
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PCV7
GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005
Pro
po
rcio
n d
e t
od
os
los
ais
lam
ien
tos
(%)
Dis
trib
uci
ón
acu
mu
lativ
a
(%)
Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad
54
PCV7PCV10
14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A
Serotipos
30
25
20
15
10
5
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005
Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad
Pro
po
rcio
n d
e t
od
os
los
ais
lam
ien
tos
(%)
Dis
trib
uci
ón
acu
mu
lativ
a
(%)
55
PCV10
14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A
Serotipos
30
25
20
15
10
5
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PCV13
GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005
Dis
trib
uci
ón
acu
mu
lativ
a
(%)
Pro
po
rcio
n d
e t
od
os
los
ais
lam
ien
tos
(%)
Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad
56
Antibióticos
1 3 4 5
6B 6C 7F 9V 11A
12F 14 15 18C 19A
19F 22F 23F 33F
6A
35B
PCV7(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F)
1 3 4 5
6B 6C 7F 9V 11A
12F 14 15 18C 19A
19F 22F 23F 33F
6A
35B
15 19A
35B
11A
33F
Antibióticos + PCV7
Susceptible
Resistente
Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD
57
¿Esto significa que todos los serotipos aumentan en igual magnitud?
19A
15 35B
33F11A
1 3 4 5
6B 6C 7F 9V 11A
12F 14 15 18C 19A
19F 22F 23F 33F
6A
35B
15 19A
35B
11A
33F
Antibióticos + PCV7
Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD
58
Distribución de serotipos en neumonía neumocóccica por edad en niños < 14 años Uruguay
HORTAL et al, J Pediatr, 52:850-3, 2008
Pleuroneumonía1, 3, 5, 7F, 14, 19A
Pleuroneumonía1, 3, 5, 7F, 14, 19A
• 82% de todos los casos <2 a
•85% de todos los casos 2-4 a
• 86% de todos los casos 5-14 a
59
¿Cuáles son los desafíos de las nuevas PCVs?
Neumonía, en particular pleuroneumonía1, 3, 5, 7F, 19A
ENI1, 5, 7F, 19A
OMA3, 6A, 19A
Resistencia antibiótica6A, 19A
Otras entidades clínicasSUH (19A)
Peritonitis (1)
60
SIREVA II- 2008 COLOMBIA
Serotipos: 301 aislamientos EIN 14 (30.6%) 1 (10.3%) 6B (7.0%) 6A (5.0%) 19F (4.6%) 23F y 3 (3.6%) 19 A (3.3%)
61
Factores claves para lograr efectividad frente a enfermedad neumocócica
Cobertura de vacunación
Potencial de reducir estado de
portador
Eficacia
Cobertura de serotipos
Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD
62
Vacunas Conjugadas contra neumococo
PCV13Portador: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 6A 19A 3
PCV 10
Portadores:
Proteina D
Tétanos
Difteria
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F
Prevenar
(PCV7)
Portador: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 6A 19A
Serotipos en vacuna
Serotipos en vacunas
Serotipos en vacunas
Protección cruzada
63
Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197
PCV13 contiene los 7 serotipos de Prevenar y añade los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A
PCV13 utiliza la misma proteína transportadora que Prevenar, CRM197 que tiene mas de 20 años de experiencia y seguridad
Los 13 serotipos contenidos en PCV13 causan la gran mayoría de la enfermedad neumocócica en niños en Colombia
PREVENARProteína
Transportadora: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV13Proteína
Transportadora: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A
64
Inmunogenicidad
Contener 7 serotipos en Prevenar
Añadir serotiposInmunogenicidad para los serotipos nuevos
Objetivos de PCV13
No-inferioridad a Prevenar
Seguridad comparable con Prevenar
Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar
65
Criterios Inmunológicos
Criterio Primario de No-inferioridad: La OMS ha establecido un estándar basado en
estudios de eficacia que correlaciona con protección para enfermedad invasiva
El estándar de la OMS es: porcentaje de niños que alcanzan niveles de anticuerpos de 0,35 ug/ml un mes después de la tercera dosis de la serie primaria por el método de ELISA
Criterios Secundarios:Funcionalidad -Actividad opsonofagocítica
Evidencia de ‘priming’ (memoria)
WHO 2005. WHO Technical Report Series No. 927
66
Inmunogenicidad
Contener 7 serotipos en Prevenar
Añadir serotiposInmunogenicidad para los serotipos nuevos
Objetivos de PCV13
No-inferioridad a Prevenar
Seguridad comparable con Prevenar
Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar
67
PCV13Proteína
Transportadora: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A
PCV13
68
0
20
40
60
80
100
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV13 Prevenar
No-inferioridad – Serotipos en Común
Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños
% Alcanzando >0.35g/mL
69
0
1
2
3
4
5
6
7
8
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV13 Prevenar
Niveles Totales de Anticuerpos (GMCs)
GMCsEsquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños
70
0
20
40
60
80
100
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV13 Prevenar
Actividad Funcional– Serotipos en Común
OPA Post Serie Primaria% Alcanzando OPA >1:8
Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
71
1
10
100
1000
10000
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV13 Prevenar
Niveles Totales de Anticuerpos Funcionales – Serotipos en Común
OPA GMTs después de la serie primaria
Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
72
0
2
4
6
8
10
12
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV13 Post Primario PCV13 Post Refuerzo
GM
Cs
(g
/mL
)
Priming- Memoria
Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria y Después del Refuerzo
Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
73
PCV 13: Evaluación de Serotipos en Común
•Se cumplió el criterio de no- inferioridad
•Se demostró actividad funcional comparable con Prevenar
•Se demostró priming para todos los serotipos en común
Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos
Prevenar 13
Proteína Transportador
a: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A
74
Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197
PrevenarProteína
Transportadora: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
Prevenar13 PREVENAR
75
Prevenar13
Proteína Transportadora:
CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A
PCV13
76
0
20
40
60
80
100
1 3 5 6A 7F 19A
PCV13
No-inferioridad – Serotipos Nuevos
Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños
% Alcanzando >0.35g/mL
77
0
20
40
60
80
100
1 3 5 6A 7F 19A
PCV13
Actividad Funcional– Serotipos Nuevos
OPA Post Serie Primaria % Alcanzando OPA >1:8
Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
78
1
10
100
1000
10000
1 3 5 6A 7F 19A
PCV13
Niveles Totales de Anticuerpos Funcionales– Serotipos Nuevos
OPA GMTs Post Serie Primaria
Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
79
0
2
4
6
8
10
1 3 5 6A 7F 19A
PCV13 Post Primario PCV 13 Post Refuerzo
GM
Cs
(g
/mL
)
Priming – Memoria para los Serotipos Nuevos
Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria y Después del Refuerzo
Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010
80
PCV 13: Evaluación de Serotipos Adicionales
•Se cumplió el criterio de no- inferioridad para los 6 serotipos nuevos
•Se demostró actividad funcional para todos los serotipos nuevos
•Se demostró “priming” para los 6 serotipos nuevos.
Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos
Prevenar 13
Proteína Transportadora
: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A
81
Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197
PrevenarProteína
Transportadora: CRM197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
Prevenar 13 PREVENAR 1 3 5 6A 7F 19A
82
Inmunogenicidad
Contener 7 serotipos en Prevenar
Añadir serotiposInmunogenicidad para los serotipos nuevos
Objetivos de PCV13
No-inferioridad a Prevenar
Seguridad comparable con Prevenar
Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar
83
PCV13: Base de Datos de Seguridad
Clinical trialsClinical trials PCV13 Infant PCV13 Infant seriesseries
PCV13PCV13toddler dosetoddler dose
PCV13 6-PCV13 6-month F/Umonth F/U TotalTotal
Phase 1–2 (003) – US 121 86 90 247
Pivotal Non-inferiority (006) – Germany 300 290 603
Pivotal Non-inferiority (004) – US 332 272 282 663
Safety, immuno & Convax (501) – Spain 314 293 616
Safety, immuno & Convax (3007) – Spain 218 444
Safety, immuno & Convax (008) – France 302 611
Safety, immuno & Convax (500) – Italy 302 287 604
Safety, immuno & Convax (007) – UK 139 278
Safety, immuno & Convax (011) – India 178 353
Polysorbate 80 Non-inferiority (009) – Poland 500 484 487 500
Manufacturing scale trial (3000) – Poland 268 N/A 268
Clinical consistency (3005) – US 1455 1699
TOTAL PCV13 safety database in infants 4429 1712 859 6886
Naïve subjects study (toddlers) – Poland 354 354
TOTAL PCV13 safety database 4783 7240
“En ensayos clínicos el perfil de seguridad de PCV13 fue similar al de Prevenar”
84
Inmunogenicidad
Contener 7 serotipos en Prevenar
Añadir serotipos Efectividad para los serotipos nuevos
Objetivo de PCV13
Efectividad igual a Prevenar
Seguridad comparable con Prevenar
Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar
8585
Clinical Trials Vaccines Pert Hib Polio Hep B Dip Tet MnCMMRVar
RotaVirus† Hep A
U.S.Pediarix, ActHIB/PedvaxHIB,
ProQuad, VaqtaS & I S & I S S S & I S S & I S S
U.S.Pediarix, ActHIB/PedvaxHIB,
ProQuad/Varivax, HavrixS S S & I S & I S S & I S S S
Germany Infanrix hexa S S & I S S & I S & I S
SpainInfanrix hexa/IPV-Hib
MeningitecS & I S S & I S S & I S & I
S & I
(CRM)
Italy Infanrix hexa S S S S & I S S
France Pentavac S & I S & I S & I S & I S & I
UKPediacel,
NeisVac-C/MenitorixS & I S & I S S S
S & I
(Tet)S
SpainInfanrix hexa/IPV-Hib,
NeisVac-CS S S S S & I S
S & I
(Tet)
Poland Pentaxim, Engerix B, Priorix S S S S S S S
India Easy5, BiopolioS & I
(wP)
GSK vaccines Sanofi-Pasteur vaccines Meningitis C MMR-varicellaS=Safety
I=Immunogenicity
“Estudios clínicos demostraron que PCV13 no afectó la inmunogenicidad o seguridad de las
vacunas administradas al mismo tiempo”
“Estudios clínicos demostraron que PCV13 no afectó la inmunogenicidad o seguridad de las
vacunas administradas al mismo tiempo”
Gimenez-Sanchez F y col. Presentado en IDSA 2009, Filadelfia, PABryant KA y col. Presentado en IDSA 2009, Filadelfia, PA
Prevenar 13, Summary of Product Characteristics, EMEA 2009
Co-administración Con Otras Vacunas del Esquema
86
Inmunogenicidad
Contener 7 serotipos en Prevenar
Añadir serotiposInmunogenicidad para los serotipos nuevos
Evaluación de PREVENAR 13
No-inferioridad a Prevenar
Seguridad comparable con Prevenar
Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar
8787
PrevenarCarrier Protein:
CRM1974 6B 9V 14 18C 19F 23F
Prevenar 13 PREVENAR 1 3 5 6A 7F 19A
87
Perfil de Prevenar 13
Inmunogenicidad / efectividad comparable a Prevenar
Posibilidad de administración en esquema 2+1
Se espera efectividad para los 6 serotipos adicionales
Seguridad y coadministración comparables a Prevenar
Intercambiabilidad en cualquier punto del esquema
8888
Prevenar 13: Registros
La única vacuna conjugada de mayor cobertura aprobada por la FDA
Sometida Para Aprobación en >60 Países
Aprobada en >53 Países
Incluyendo EEUU, Unión Europea, Canadá, Australia, Argentina, Brasil,
Colombia, Costa Rica, Chile, Guatemala, México y Uruguay
89
Indicaciones
8989
Prevenar 13 está indicada para la prevención de: Enfermedades invasivas (meningitis, bacteriemia, sepsis, neumonía
bacteriémica, etc)
Neumonía
Otitis media, provocadas por los serotipos de S. pneumoniae contenidos en la vacuna (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C,19A, 19F, 23F y 6B)
Se recomienda su uso en lactantes y niños hasta los 5 años de edad.
Esquemas recomendados:3+1: 2, 4, 6 meses y refuerzo entre los 12 y 15 meses
2+1: De acuerdo a recomendaciones oficiales para ser parte del programa universal de inmunizaciones
90
Prevenar 13
Única PCV de 2da generación aprobada por FDA
Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunacion (ACIP)
•Se recomienda la vacunacion para todos los ninos de 2 meses a 59 meses de edad•Se recomienda que niños que hayan comenzado el esquema de PCV7 lo completen con PCV13; se puede cambiar en cualquier punto del esquema•Se recomienda que niños que hayan completado el esquema con PCV7 reciban 1 dosis de PCV 13 (suplementaria,catch-up) entre los 14 y 59 meses•Se recomienda vacunacion para ninos de alto riesgo hasta los 71 meses de edad
PCV13 se puede administrar a pacientes de alto riesgo hasta los 18 años
MMWR 2010; 59:258-261
91
En resumen, Prevenar 13……
Se construyó sobre las bases inmunológicas de Prevenar.
Cumplió con los estándares de evaluación de EMEA, FDA y OMS para nuevas vacunas conjugadas neumocóccicas.
Ofrece la más amplia protección directa contra los serotipos de neumococo que provocan enfermedad en Latinoamérica
Esta diseñada para poder ser intercambiable con Prevenar en cualquier punto del esquema
Una sola dosis de PCV 13 después de los 12 meses en niños previamente vacunados con Prevenar genera respuesta inmune.
Permite flexibilidad de aplicación al poder administrarse en esquemas 3+1 o 2+1
92
Hemos hablado de…
Protección directa vs. Protección cruzada
Inmunogenicidad serotipo 3Efecto sobre la portación nasofaríngeaEsquemas 2+1Transición de esquemasPosibilidad de catch up
93
Temas pendientes por abordar
Protección directa vs. Protección cruzada
Inmunogenicidad serotipo 3Efecto sobre la portación nasofaríngeaEsquemas 2+1Transición de esquemasPosibilidad de catch up
94
Transición PCV7 – Nuevas PCVs
95
Intercambiabilidad Prevenar – PCV 10
Solo se han publicados datos de intercambiabilidad de la dosis de refuerzo
Serotipos en común: respuesta inmune inferior Serotipos 1 y 5: respuesta inmune baja por lo que
EMEA establece la necesidad de 2-3 dosis para asegurar protección frente a esos serotipos
96
Transición
PrevenarPrevenarPrevenar 13Prevenar 13
97
PCV13: Transición
Grimpel E y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica
Inmunogenicidad Transición
Serie Primaria Refuerzo Estudio
PCV7 PCV7 PCV7 PCV13 008 - Francia
98
PCV13: Transición
Serie Primaria Refuerzo
PCV7 PCV7 PCV7 PCV13
Una sola dosis de PCV13 en niños previamente vacunados con
Prevenar genera una respuesta inmune a los 7 serotipos en común
y los 6 serotipos adicionales
PCV7 PCV7 PCV13 PCV13
Podemos asumir protección para los 6 serotipos adicionales
después de la dosis de refuerzo, estudios de la serie primaria están
en progreso
PCV7 PCV13 PCV13 PCV13Podemos asumir protección por los datos de los estudios de 2+1
Grimpel E y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, BélgicaDiez-Domingo J y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica
Esposito S y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, BélgicaKlinger CL y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica
99
Prevenar 13:
Posibilidad de Catch up
100
Seguridad
Se reportaron EA locales en 63.6% (grupo 1) y 70.9% (grupo 2) de sujetos. La mayoría de las reacciones locales fueron leves y duraron aproximadamente 2 días
• La incidencia de EA locales en este estudio son muy parecidos a los de los otros estudios de fase 3 de PCV13
La incidencia de fiebre fue < 20% en ambos grupos
No hubo EA serios debidos a PCV13
101
Estudio 3011 – Conclusiones
PCV13 es inmunogénica y segura en niños mayores de 15 meses que han sido previamente vacunados con PCV7.
En niños previamente vacunados con PCV7, 1 dosis de PCV13 generó una respuesta
booster para los 7 serotipos comunes y generó una respuesta inmunológica a los 6
serotipos nuevos
Se demostró la seguridad PCV13 (total de 5 o 6 dosis de PCV) en niños previamente
vacunados con PCV7
PCV13 se puede administrar a niños previamente vacunados con PCV7 para
proteger contra enfermedades causadas por los 6 serotipos adicionales
102
102
Francia: 1 dosis para todos los niños entre 1 y 2 años de edad. 1 dosis para prematuros entre 1 y 2 años de edad. 2 dosis para niños de alto riesgo entre 1 y 2 años de edad (2 meses de intervalo) 1 dosis para niños de 24-59 meses de alto riesgo.
Polonia: 1 dosis: todos los niños entre 2 y 5 años de edad 1 dosis: para niños de 24-59 meses de alto riesgo.
Uruguay: 1 dosis para todos los niños hasta 5 años de edad (completa, parcialmente o no vacunados
con PCV7)
Portugal:Para vacunados y no vacunados con PCV7 1 dosis para todos los niños desde 1 hasta 5 años de edad
Recomendaciones de Catch-up
Niños previamente vacunados con Prevenar
103
103
Estados Unidos
Recomendaciones de Catch-up
Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunacion (ACIP) Se recomienda que niños que hayan completado el esquema
con PCV7 reciban 1 dosis de PCV 13 entre los 14 y 59 meses
Se recomienda vacunación para niños de alto riesgo hasta los 71 meses de edad
PCV13 se puede administrar a pacientes de alto riesgo hasta los 18 años
104
Invitarlos a : Vacunación Masiva
105
MUCHAS GRACIAS !!!!!