Dr François Diévart Clinique Villette Dunkerque Place des statines dans la prise en charge du patient à haut risque cardiovasculaire

Dr François DiévartClinique Villette

Dunkerque

Place des statines dans la prise en charge du patient à haut risque

cardiovasculaire

Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure

John Kjekshus, M.D., Ph.D., Eduard Apetrei, M.D., Ph.D., Vivencio Barrios, M.D., Ph.D., Michael Böhm, M.D., Ph.D., John G.F. Cleland, M.D., Jan H. Cornel, M.D., Ph.D., Peter Dunselman, M.D., Ph.D., Cândida Fonseca, M.D., Assen Goudev, M.D., Ph.D., Peer Grande, M.D., Ph.D., Lars Gullestad, M.D., Ph.D., Åke Hjalmarson, M.D., Ph.D., Jaromir Hradec, M.D., Ph.D., András Jánosi, M.D., D.Sc., Gabriel Kamensky, M.D., Ph.D., Michel Komajda, M.D., Jerzy Korewicki, M.D., Ph.D., Timo Kuusi, M.D., Ph.D., François Mach, M.D., Vyacheslav Mareev, M.D., Ph.D., John J.V. McMurray, M.D., Naresh Ranjith, M.D., Maria Schaufelberger, M.D., Ph.D., Johan Vanhaecke, M.D., Ph.D., Dirk J. van Veldhuisen, M.D., Ph.D., Finn Waagstein, M.D., Ph.D., Hans Wedel, Ph.D., John Wikstrand, M.D., Ph.D., for the CORONA Group

Publié sur www.nejm.org le 5 novembre 2007 (10.1056/NEJMoa0706201)

CORONA: Controlled Rosuvastatin Multinational Trial In Heart Failure

http://www.nejm.org/

Primary EndpointCV death or non-fatal MI or non-fatal stroke

10

5

0

Per c

en

t

20

35

15

25

30

Per c

en

t

Placebon = 732 (29.3%)

Rosuvastatinn = 692 (27.5%)

No. at riskPlacebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811Rosuvastatin2514 2345 2207 2068 1932 1484 855

Hazard ratio = 0.9295% CI 0.83 to 1.02

p = 0.12

Kjekshus J et al,N Engl J Med 2007;357,

sous presse

Months of follow-up0 36302418126

QUESTIONS

1. Explication possible2. Statut des statines chez l’insuffisant

cardiaque3. Effet classe des statines4. Posologie élevée chez les patients à

risque élevé

QUESTIONS



risque élevé

Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events

VariablePlacebo (n = 2497)

Rosuvastatin (n = 2514)

Hazard Ratio(95% CI)

P Value

No. of PtsEvent Rate

No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12

Secondary outcomeDeath from any cause

759 12.2 728 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31

Any coronary event 588 10.0 554 9.3 0.92 (0.82–1.04) 0.18

Fatal event

Death from CV causes 593 9.6 581 9.3 0.97 (0.87–1.09) 0.60

Sudden death 327 5.3 316 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57

Worsening heart failure

191 3.1 193 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00

Myocardial infarction 9 0.2 15 0.2

Stroke 32 0.5 35 0.6

NEJM. En ligne, nov. 2007





P Value


No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12


759 12.2 100% 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31


Fatal event

Death from CV causes 593 9.6 581 9.3 0.97 (0.87–1.09) 0.60

Sudden death 327 5.3 316 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57


191 3.1 193 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00


Stroke 32 0.5 35 0.6






P Value


No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12


759 12.2 100% 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31


Fatal event

Death from CV causes 593 9.6 78% 9.3 0.97 (0.87–1.09) 0.60

Sudden death 327 5.3 316 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57


191 3.1 193 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00


Stroke 32 0.5 35 0.6






P Value


No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12


759 12.2 100% 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31


Fatal event


Sudden death 327 5.3 43.4% 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57


191 3.1 193 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00


Stroke 32 0.5 35 0.6






P Value


No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12


759 12.2 100% 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31


Fatal event


Sudden death 327 5.3 43.4% 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57


191 3.1 25.4% 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00


Stroke 32 0.5 35 0.6






P Value


No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12


759 12.2 100% 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31


Fatal event


Sudden death 327 5.3 43.4% 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57


191 3.1 25.4% 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00

Myocardial infarction 9 0.2 1.6% 0.2

Stroke 32 0.5 35 0.6






P Value


No. of Pts

Event Rate

Outcome

Primary outcome 732 12.3 692 11.4 0.92 (0.83–1.02) 0.12


759 12.2 100% 11.6 0.95 (0.86–1.05) 0.31


Fatal event


Sudden death 327 5.3 43.4% 5.0 0.96 (0.82–1.12) 0.57


191 3.1 25.4% 3.1 1.00 (0.82–1.22) 1.00

Myocardial infarction 9 0.2 1.6% 0.2

Stroke 32 0.5 4.0% 0.6


QUESTIONS

Explication possible

Les événements survenus dans CORONA ne sont pas ceux prévenus par les statines

QUESTIONS



risque élevé

Lancet 2005;366:1267-78.

50%

40%

30%

20%

10%

0%

-10%

0.5 1.0 1.5 2.0

Réd

ucti

on

des é

vèn

em

en

ts

Réduction du LDL-C

mmol/L

21%

Evènements vasculaires majeurs

(0.4 g/l)

Relation entre la réduction de l’incidencedes événements vasculaires majeurs

et la réduction moyenne du LDL-C à 1 an

J American Coll Cardio 2006;47:2326-31

Intensive Statin Therapy and the Risk of Hospitalization for Heart Failure After an Acute Coronary Syndrome in the PROVE

IT–TIMI 22 Study Benjamin M. Scirica MD, MPH, David A. Morrow MD, MPH, Christopher P. Cannon

MD, Kausik K. Ray MD, Marc S. Sabatine MD, MPH, Petr Jarolim MD, PhD†, Amy Shui BS, Carolyn H. McCabe BS, Eugene Braunwald MD and PROVE IT–TIMI 22

Investigators

Circulation. 2007;115:576-583.

Effect of High-Dose Atorvastatin on Hospitalizations for Heart FailureSubgroup Analysis of the Treating to New Targets (TNT) Study

Kiran K. Khush, MD; David D. Waters, MD; Vera Bittner, MD; Prakash C. Deedwania, MD; John J.P.

Kastelein, MD; Sandra J. Lewis, MD; Nanette K. Wenger, MD

J American Coll Cardio 2006;47:2326-31.

Intensive Statin Therapy and the Risk of Hospitalization for Heart Failure After an Acute Coronary Syndrome in the PROVE

IT–TIMI 22 Study Benjamin M. Scirica MD, MPH, David A. Morrow MD, MPH, Christopher P. Cannon MD, Kausik K. Ray MD, Marc S. Sabatine MD, MPH, Petr Jarolim MD, PhD†, Amy Shui BS, Carolyn H. McCabe

BS, Eugene Braunwald MD and PROVE IT–TIMI 22 Investigators

QUESTIONS

Statut des statines chez l’insuffisant cardiaque

• Statut inchangé• Les statines ne préviennent pas les événements

spécifiques à l’insuffisance cardiaque (mort subite, aggravation de l’insuffisance cardiaque)

• Chez le coronarien, elles diminuent le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque

QUESTIONS



risque élevé

MIRACL : dessin de l’étude

Hospitalisationpour angor instableou IDM non-Q

n = 3086

24–96 heures

après l’admission

Placebo

Atorvastatine 80 mg

16 semaines

TChol < 7 mmol/L

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

712

49

-27

-40

5

-16

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

TC LDL-C HDL-C TG

Placebo

Atorvastatine

%


MIRACL : variations lipidiques

LDL initial : ~ 3,23 mmol/L

MIRACL : résultats sur le critère primaire

Risque relatif = 0.84p=0.048

Atorvastatine

Placebo

0

5

10

15

0 4 8 12 16Durée (semaines)

Incid

en

ce c

um

ulé

e (

%)

Critère primpaire• Mortalité totale• IDM non fatal• Arrêt cardiaque ressuscité• Agravation d’un angor avec nécessité

d’hospitaisation urgente

17,4 %

14,8 %

20


MIRACL : conclusions et implications

MIRACL démontre pour la 1re fois, qu’un traitement hypolipidémiant intensif (l’atorvastatine à 80 mg/j) prescrit dès la phase précoce d’un syndrome coronaire aigu (SCA), procure un bénéfice clinique net en seulement 4 mois.

Ce bénéfice est observé chez des patients ayant des valeurs initiales basses de cholestérol LDL.

Cette étude supporte l’utilisation d’un traitement précoce, lors de l’hospitalisation pour un SCA, indépendamment de la valeur de base du LDL.


Traiter précocement

Phase aiguë – 4 mois

PROVE ITPROVE ITA to ZA to ZPROVE ITPROVE ITA to ZA to ZMIRACLMIRACL

jusqu’à 2 ans

Bénéfice précoce et soutenu démontré

Ray KK and Cannon CP Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.D’après Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.

30

20

3 6 9 12 30

10

0

15 18 21 24 27

40 mg Pravastatine80 mg Atorvastatine

o = 0,03 à 4 mois

P = 0,005

Suivi (mois)

Décès ou événement CV majeur (%)

0

n = 4162

PROVE IT-TIMI 22

Dessin 4162 patients avec un angor instable ; randomisés atorvastatin 80 mg ; vs pravastatine 40 mg

Suivi 2 ans

Critère primaire Mortalité totale, IDM, hospitalisation pour angor instable, revascularisation, AVC

PROVE IT-TIMI 22 Implications cliniques

Chez les patients avec un SCA, une stratégie ayant pour objectif de baisser puissamment et précocement le LDL-C procure un bénéfice clinique net par rapport à une autre stratégie hypolipidémiante, précoce mais moins puissante, avec une réduction relative de 16 % des événements CV majeurs.

Le bénéfice clinique apparaît dès le 30e jour

Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.

Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8.Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-6.

de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-16.

Placebo/simvastatine 20 mg/j

0

60

100

140

Etat de base 1 4 8 24

mois

LDL-C(mg/dL)

20

111 112122

68

124

62

77

63

81

66

Simvastatine 40/80 mg/j

*p < 0,001 vs placebo/sim-vastatine 20 mg

* * * *

Variation du LDL-C

Etude A to Z : Aggrastat to ZocorPopulation 4497 patients avec un SCATraitements Simvastatine 40 mg/j pour 1 mois, puis 80 mg/j

Placebo pour 4 mois, puis simvastatine 20 mg/jSuivi médian 721 joursCritère primaire décès CV, IDM non fatal, réhospitalisation pour

angor instable, AVC

de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-16.

Placebo/simvastatine 20 mg/j

Simvastatine 40/80 mg/j

20

15

0

5

10

Taux cumulé (%)

40 8 12 16 20 24

Réd. relative du risque 11 % RR = 0,89 (0,76-1,04)p = 0,14

Etude A to Z Résultat sur le critère primaire

mois

11% RRR

27% RRRP = 0.02

Etude A to Z : synthèse

Chez les patients avec un syndrome coronaire, l’initiation précoce d’un traitement à posologie modérée puis forte de simvastatine par rapport à l’initiation différée d’une posologie standard, n’apporte pas de bénéfice significatif.

de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-16. Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.

CONCLUSIONS

“An early benefit was seen in PROVE IT but not in A to Z. Late-phase results were similar. Factors that may explain this disparity include the intensity of therapy in the early phase, timing, and magnitude of LDL and C-reactive protein lowering, differences in early revascularization, and the play of chance. Taken together, the results of these trials support a strategy of early intensive statin therapy coupled with revascularization when appropriate in patients after ACS.”

Circulation. 2006;113:1406-1414.

A Tale of Two Trials A Comparison of the Post–Acute Coronary Syndrome Lipid-Lowering Trials A to Z and

PROVE IT–TIMI 22 Stephen D. Wiviott, MD; James A. de Lemos, MD; Christopher P. Cannon, MD; Michael Blazing,

MD; Sabina A. Murphy, MPH; Carolyn H. McCabe, BS; Robert Califf, MD; Eugene Braunwald, MD

Expert Opin. Investig. Drugs 2006;15(10):1151-1159.

Intensive Statin Therapy and the Risk of

Hospitalization for Heart Failure After an ACS in the PROVE IT–

TIMI 22 Study Scirica B et al. Pravastatin (n = 2063)

Atorvastatin (n = 2099)

2

0

1

5

4

3

Days following randomization

0 5 1510 20 25 30

Dea

th,

MI,

or

Reh

osp

ita

liza

tio

n (

%) Pravastatin 40 mg

Atorvastatin 80 mg

Acute phase

HR = 0.72 (CI = 0.52-0.99)P =0.046

RR = risk reduction; NS = not significant.

A-to-Z

Months of randomized treatment

10

0

5

0 2 31 4

Placebo

Simvastatin 40 mg/80 mg 8.2%

8.1%

RR = 1.01

P = NS

Dea

th,

acu

te M

I, s

tro

ke,

un

sta

ble

an

gin

a

15

Dea

th,

acu

te M

I, c

ard

iac

arre

st,

un

sta

ble

an

gin

a

Months of randomized treatment

PROVE IT-TIMI 22

MIRACL

Placebo

Atorvastatin 80 mg

17.2%

14.6%

10

0

5

15

0 2 31 4

RR = 0.84

P =0.048

Synthèse : quelle place pour les effets anti-inflammatoires des statines ?

A to Z MIRACL PROVE-IT

C-reactive protein differentiel (%)

17 34 38

Différences de variation de la CRP selon les études

Synthèse : quelle place pour les effets anti-inflammatoires des statines ?

A to Z MIRACL PROVE-IT

C-reactive protein differentiel (%)

17 34 38

Différences de variation de la CRP selon les études

Hypothèse

Bénéfice précoce d’une statine : effet anti-inflammatoire

Bénéfice tardif d’une statine : effet sur le LDL-C

QUESTIONS

Effet classe des statines

• L’effet classe en chronique reste l’hypothèse la plus valide

• Dans les situations aiguës, cette hypothèse n’est pas validée

• Utiliser les statines validées comme bénéfiques dans les essais

QUESTIONS



risque élevé

MIRACL PROVE IT TNT IDEAL SPARCL

LDL initial 1,24 g/l 1,06 g/l 0,98 g/l 1,22 g/l 1,33 g/l

LDL obtenu dans le groupe contrôle

1,35 g/l 0,95 g/l 1,01 g/l 1,04 g/l 1,29 g/l

LDL obtenu sous atorvastatine 80 mg/j

0,72 g/l 0,62 g/l 0,77 g/l 0,81 g/l 0,73 g/l

Différence de LDL 0,63 g/l 0,33 g/l 0,24 g/l 0,23 g/l 0,56 g/l

Durée moyenne de l’étude

4 mois 2 ans 4,9 ans 4,8 ans 4,9 ans

Risque relatif d’événements coronaires

0,84 0,84 0,80 0,89 0,65

Risque relatif de mortalité totale

0,94 0,72 1,01 0,98 1,00

Essais d’intervention ayant démontré le bénéfice clinique d’un abaissement du LDL < 1 g/L


LDL initial 1,24 g/l 1,06 g/l 0,98 g/l 1,22 g/l 1,33 g/lLDL obtenu dans le groupe contrôle

1,35 g/l 0,95 g/l 1,01 g/l 1,04 g/l 1,29 g/l


0,72 g/l 0,62 g/l 0,77 g/l 0,81 g/l 0,73 g/l





0,84 0,84 0,80 0,89 0,65


0,94 0,72 1,01 0,98 1,00



LDL initial 1,24 g/l 1,06 g/l 0,98 g/l 1,22 g/l 1,33 g/l

LDL obtenu dans le groupe contrôle

1,35 g/l 0,95 g/l 1,01 g/l 1,04 g/l 1,29 g/l


0,72 g/l 0,62 g/l 0,77 g/l 0,81 g/l 0,73 g/l





0,84 0,84 0,80 0,89 0,65


0,94 0,72 1,01 0,98 1,00


QUESTIONS

Posologie élevée chez les patients à risque élevé

• Le bénéfice de posologies élevées est démontré dans 5 études avec l’atorvastatine à 80 mg, contre placebo ou contre comparateur actif à posologie moins élevée.

• Les posologies élevées apportent un bénéfice additionnel.

• Les posologies élevées sont bien tolérées.

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