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Clinical Cases
Dr. Antonio AntelaHospital Clínico Universitario
Universidade de Santiago de Compostela
Caso clínico 1: TAR de inicio• Varón de 58 años, diagnosticado de infección por VIH a raíz de ingreso
causado por IAM en el que se objetivó linfopenia y candidiasis oral. • HSH. • AP de Diabetes Mellitus en tratamiento con metformina e HTA en
tratamiento con telmisartán. • FGe de 58 ml/min (CKD-EPI). • CD4+: 156/mmc. CV: 136.000 cop/mL. Tropismo R5. Cepa salvaje.
HLAB5701 (+). • ¿Cuál sería tu TAR inicial?
Caso Clínico 1: TAR de inicio
• 1. ABC/3TC/DTG
• 2. TAF/FTC/EVG/Cobi
• 3. TAF/FTC/DRV/Cobi
• 4. TAF/FTC + DTG
• 5. TAF/FTC + RAL
• 6. Otra combinación
Caso clínico 1: TAR de inicio• Varón de 58 años, diagnosticado de infección por VIH a raíz de ingreso
causado por IAM en el que se objetivó linfopenia y candidiasis oral. • HSH. • AP de Diabetes Mellitus en tratamiento con metformina e HTA en
tratamiento con telmisartán. • FGe de 58 ml/min (CKD-EPI). • CD4+: 156/mmc. CV: 136.000 cop/mL. Tropismo R5. Cepa salvaje.
HLAB5701 (-). • ¿Cuál sería tu TAR inicial?
Caso Clínico 1: TAR de inicio
• 1. ABC/3TC/DTG
• 2. TAF/FTC/EVG/Cobi
• 3. TAF/FTC/DRV/Cobi
• 4. TAF/FTC + DTG
• 5. TAF/FTC + RAL
• 6. Otra combinación
D:A:D: Cumulative Exposure to ARVs Associated
With Increased CKD Risk
Slide credit: clinicaloptions.comMocroft A, et al. Lancet HIV. 2016;3:e23-e32.
ATV + RTV LPV/RTV TDF RTV + Other PI ABC
Cru
de C
KD
In
cid
en
ce R
ate
pe
r 1
000 P
YF
U
Cumulative Drug Exposure
0.1
10
1
100 0 (never exposed)
0-1 yr
1-2 yrs
2-3 yrs
3-4 yrs
4-5 yrs
5-6 yrs
> 6 yrs
D:A:D: Exposure to ATV/RTV or DRV/RTV and
Risk of CVD
▪ Prospective analysis of patients followed from January 1, 2009 (BL), to earliest CVD, last visit + 6 mos, or February 1, 2016 (N = 35,711)
▪ Limitations: potential for unmeasured confounding; observational study; unable to distinguish between DRV/RTV 800/100 mg QD vs DRV/RTV 600/100 mg BID
Slide credit: clinicaloptions.comRyom L, et al. CROI 2017. Abstract 128LB.
CVD Risk per 5 Yrs of ARV Exposure, IRR (95% CI)
Model ATV/RTV DRV/RTV
Univariate1.25
(1.10-1.43)
1.93
(1.63-2.28)
Multivariate
▪ Baseline adjusted*1.03
(0.90-1.18)
1.59
(1.33-1.91)
▪ Time-updated
adjusted*
1.01
(0.88-1.16)
1.53
(1.28-1.84)
*Adjusted for: BMI, CKD, DM, CD4, dyslipidemia.
▪ PLT substudy of randomized, phase III Study 1717 (n = 61)[2]
– Lower collagen EC50 (ie, more reactive PLTs) with ABC/3TC vs TAF/FTC at Wks 4 and 12
NA-ACCORD: Recent ABC Use Associated With
Risk of MI
▪ Analysis of 8265 ART recipients with 29,077 PYFU and 123 MI events in NA-ACCORD[1]
– MI risk increased with recent ABC use (ie, in previous 6 mos)
– Adjusted HR: 1.84 (95% CI: 1.17-2.91)
▪ Potential mechanism: enhanced PLT activation?
1. Elion RA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018;[Epub ahead of print].
2. Mallon PW, et al. CROI 2018. Abstract 80.
0.04
0.03
0.02
0.01
0Baseline Wk 4 Wk 12
TAF/FTC (n = 29) ABC/3TC (n = 32)
P = .29 P = .005 P = .02
Slide credit: clinicaloptions.com
Mean
Co
llag
en
EC
50
(mg
/mL
)
TAR preferido en Guías (Naïve, Triple)
2018Preferred
http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/
ABC/3TC-DTGTAF/FTC-DTGTAF/FTC-RAL
htTAF/FTC-BIC
ABC/3TC-DTG
(TAF or TDF)/FTC-DTG
(TAF or TDF)/FTC/EVG/COBI
(TAF or TDF)/FTC-RAL
2018Recommended Initial Regimens
for Most People with HIV
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines
Selecting INSTI Regimens for First-line Therapy: Special Considerations
Slide credit: clinicaloptions.com
Agent(s) Backbone STR? Barrier to Resistance Food Requirement?
BIC FTC/TAF ✓ High
DTG
ABC/3TC ✓ High
FTC/TAF High
FTC/TDF High
EVG/
COBI
FTC/TAF ✓ Low/moderate ✓
FTC/TDF ✓ Low/moderate ✓
RALFTC/TAF Low/moderate
FTC/TDF Low/moderate
Slide credit: clinicaloptions.com
Studies of INSTIs as First-line ART
• No resistance selected for with any INSTI + 2 NRTI regimen in GS-1489,[1] or GS-1490,[2] SINGLE,[3] FLAMINGO,[4] SPRING-2,[5,6] ARIA,[7] or WAVES[8]
Trial INSTI Regimen Comparator Wks Outcome vs Comparator
GS-1489[1] BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC 48 Noninferior*
GS-1490[2] BIC/FTC/TAF DTG + FTC/TAF 48 Noninferior
SINGLE[3] DTG + ABC/3TC EFV/TDF/FTC 144 Favors INSTI
FLAMINGO[4] DTG + 2 NRTIs DRV + RTV + 2 NRTIs 96 Favors INSTI
SPRING-2[5,6] DTG + 2 NRTIs RAL + 2 NRTIs 96 Noninferior
ARIA[7] DTG/ABC/3TC ATV + RTV + FTC/TDF 48 Noninferior*
WAVES[8] EVG/COBI/FTC/TDF ATV + RTV + FTC/TDF 48 Favors INSTI*
Study 103[9] EVG/COBI/FTC/TDF ATV + RTV + FTC/TDF 144 Noninferior*
Studies 104/111[10,11] EVG/COBI/FTC/TAF EVG/COBI/FTC/TDF 144 Favors INSTI with TAF
ACTG 5257[12] RAL + FTC/TDF ATV or DRV + RTV + FTC/TDF 96 Favors INSTI†
STARTMRK[13] RAL + FTC/TDF EFV + FTC/TDF 240 Favors INSTI*
• Varón de 58 años, diagnosticado de infección por VIH a raíz de ingreso causado por IAM en el que se objetivó linfopenia y candidiasis oral.
• HSH.
• AP de Diabetes Mellitus en tratamiento con metformina e HTA en tratamiento con telmisartán.
• FGe de 22 ml/min (CKD-EPI).
• CD4+: 156/mmc. CV: 136.000 cop/mL. Tropismo R5. Cepa salvaje. HLAB5701 (-).
• ¿Cuál sería tu TAR inicial?
Caso Clínico 1: TAR inicial
• 1. ABC/3TC/DTG
• 2. TAF/FTC/EVG/Cobi
• 3. TAF/FTC/DRV/Cobi
• 4. TAF/FTC + DTG
• 5. TAF/FTC + RAL
• 6. Otra combinación
Selecting First-line Regimens for Patients With
Renal Impairment, Other Comorbidities
Agent(s) Backbone Use When CrCl: May Be Suboptimal for Patients With:
BIC FTC/TAF ≥ 30 mL/min
DTG
ABC/3TC ≥ 50 mL/min High CVD risk, contraindicated with HLA-B*5701 positivity
FTC/TAF ≥ 30 mL/min
FTC/TDF ≥ 50 mL/min Osteoporosis
EVG/
COBI
FTC/TAF ≥ 30 mL/min Hyperlipidemia
FTC/TDF ≥ 70 mL/min* Hyperlipidemia, osteoporosis
RALFTC/TAF ≥ 30 mL/min
FTC/TDF ≥ 50 mL/min Osteoporosis
*For patients initiating treatment; discontinue in patients with CrCl < 50 mL/min.
Slide credit: clinicaloptions.com
Preferred ART in Guidelines (Naïve <3)
2018
http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/
DRV/r + RALLPV/r + 3TC
2018Regimens to Consider when ABC,
TAF, and TDF Cannot be Used:
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines
Increased VF With DRV/RTV + RAL and High HIV-1
RNA, Low CD4+ Cell Count in ART-Naive Patients
▪ NEAT001/ANRS143: international, open-label, randomized phase III study of DRV/RTV + RAL or TDF/FTC (N = 805)
Raffi F, et al. Lancet. 2014;384:1942-1951.
0 10 20 30 40
Adjusted Difference in Proportions of Failure at Wk 96, % (95% CI)
Primary endpoint
Baseline HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL
Baseline HIV-1 RNA ≥ 100,000 copies/mL
CD4+ cell count < 200 cells/μL
CD4+ cell count ≥ 200 cells/μL
4.0 (-0.8 to 8.8)
0.1 (-3.8 to 4.0)
9.6 (-0.1 to 20.1)
22.3 (7.4 to 37.1)
1.4 (-3.5 to 6.3)
17.8
7.4
36.8
43.2
13.7
13.8
7.3
27.3
20.9
12.3
RAL +
DRV/RTV, %
Adjusted Difference in
Proportions of Failure
at Wk 96, % (95% CI)
TDF/FTC +
DRV/RTV, %
Slide credit: clinicaloptions.com
Dual ART With LPV/RTV or DRV/RTV + 3TC
Noninferior to Triple ART in ART-Naive Patients
▪ GARDEL: international, open-label, randomized phase III study[1]
– LPV/RTV + 3TC vs LPV/RTV + 3TC or FTC + NRTI
▪ ANDES: multicenter, open-label, randomized phase IV study[2,3]
– DRV/RTV + 3TC vs DRV/RTV + TDF/3TC
Wk 96 HIV-1 RNA
< 50 copies/mL, %
Dual
ART
Triple
ART
Difference
(95% CI)
ITT-e (n = 306) 90.3 84.45.91
(-2.3 to 14.1)
BL HIV-1 RNA
> 100,000 c/mL
(n = 132)
90.7 80.79.96
(-3.8 to 23.7)
Wk 48 HIV-1 RNA
< 50 copies/mL, %
Dual
ART
Triple
ART
Difference
(95% CI)
ITT (n = 145) 93 94-1.0
(-7.5 to 5.6)
BL HIV-1 RNA
> 100,000 c/mL
(n = 35)
91 92
-1.4
(-17.2 to 14.4)
Slide credit: clinicaloptions.com1. Cahn P, et al. EACS 2015. Abstract 961. 2. Figueroa MI, et al. CROI 2018. Abstract 489.
3. ClinicalTrials.gov. NCT02770508.
▪ GEMINI-1 and -2: phase III noninferiority studies[2,3]
– Comparing first-line DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC
– Planned enrollment of 700 patients per study
Dual ART With DTG + 3TC in ART-Naive Patients
▪ ACTG A5353: single-arm phase II study of DTG + 3TC (N = 120)[1]
▪ n = 3 with PDVF; n = 1 with emergent M184V, R263R/K mix
1. Taiwo BO, et al. Clin Infect Dis. 2017;[Epub ahead of print].
2. ClinicalTrials.gov. NCT02831673. 3. ClinicalTrials.gov. NCT02831764.
*HIV-1 RNA < 50 copies/mL.
Virologic
Outcome at
Wk 24, n (%)
BL HIV-1 RNA, c/mLTotal
(N = 120)> 100,000
(n = 37)
≤ 100,000
(n = 83)
Success* 33 (89) 75 (90) 108 (90)
Nonsuccess 3 (8) 2 (2) 5 (4)
No data 1 (3) 6 (7) 7 (6)
Slide credit: clinicaloptions.com
Recommendations on the Use of NRTI-Sparing
Regimens in First-line ART
▪ Regimens with < 2 NRTIs should only be used in patients who cannot receive ABC, TAF, or TDF
DHHS Guidelines. March 2018.
Günthard HF, et al. JAMA. 2016;316:191-210.
2-Drug Option Limitations
DRV/RTV + RAL Use only if HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL, CD4+ cell count > 200 cells/mm3
LPV/RTV + 3TC Twice-daily dosing, high pill burden, high rates of GI AEs and hyperlipidemia
DRV/RTV + 3TC Lack of supporting randomized trial data to date
DTG + 3TC Lack of supporting randomized trial data to date
Slide credit: clinicaloptions.com
Caso Clínico 2: Cambio de TAR
• Varón de 60 años, diabético en tratamiento con metformina.
• Recibe TDF/FTC + DRVr, con CV indetectable a lo largo de los últimos 5 años.
• El FGe se ha ido reduciendo progresivamente y ahora es de 55 ml/min.
• ¿A qué le cambiarías?
Caso clínico 2: Cambio de TAR
• 1. ABC/3TC/DTG
• 2. TAF/FTC/EVG/Cobi
• 3. TAF/FTC/DRV/Cobi
• 4. TAF/FTC + DTG
• 5. TAF/FTC + RAL
• 6. Otra combinación
Caso Clínico 2: Cambio de TAR
• Varón de 60 años, diabético, en tratamiento con TDF/FTC + DRVr, con CV indetectable a lo largo de los últimos 5 años, cuyo FGe se ha ido reduciendo progresivamente y ahora es de 55 ml/min.
• Además, tiene archivadas las mutaciones K103N y M184V tras un FV con TDF/FTC/EFV años atrás.
• ¿A qué le cambiarías?
MOBIDIP: 3TC vence después de muerto
• IP/r+3TC para el mantenimiento de la supresión viral en África.
• Ensayo aleatorizado, abierto. (n=265)
• Cambio de IP/r+2 nucs a IP/r+3TC o IP/r monoterapia.
– CV<200 > 6meses
– CD4>100 cel/mm3
• 96% con la mutación 184V.
• Fallo de tto:
– IP/r+3TC: 3%; IC95% 0,8–7,6.
– Monoterapia: 24,8%; 17,7–33,0.
– RR: 8,2, IC95% 3,0–22,55.
bPIbPI+3TC
Superioridad confirmada
Ciaffi L, et al. Lancet HIV 2017 Sep;4(9):e384-e392
Caso clínico 2: Cambio de TAR
Caso Clínico 2: Cambio de TAR
• Varón de 60 años, diabético, en tratamiento con TDF/FTC + DRVr, con CV indetectable a lo largo de los últimos 5 años, cuyo FGe se ha ido reduciendo progresivamente y ahora es de 55 ml/min.
• Además, tiene archivadas las mutaciones K65R, K103N y M184V tras un FV con TDF/FTC/EFV años atrás.
• ¿A qué le cambiarías?
Caso clínico 2: Cambio de TAR
27
EARNEST 144 sem: La resistencia a nucs no predice nada
• La resistencia genotípica a los nucleósidos no predice la respuesta a una segunda línea basada en IP/r. (A mayor actividad prevista de nucleósidos, menor eficacia 😱 )
89%85%81%77%
Comparación global P<0,0001Comparación grupos IP/r+2nucs P<0,0004
Paton I, et al. Lancet HIV. 2017 Aug;4(8):e341-e348
Caso Clínico 3
• Mujer de 50 años, tratada con TDF/FTC + DRVc con buena tolerabilidad. Con supresión virológica a lo largo de los últimos 4 años, sin FV previos, postmenopáusica, CD4+: 873/mmc y DEXA normal.
• ¿Mantendrías o cambiarías el TAR?
• Si cambias, ¿a qué cambiarías?
Caso clínico 3: Cambio de TAR
• 1. Mantendría el mismo TAR
• 2. Cambiaría el TAR
Caso clínico 3: Cambio de TAR
Caso Clínico 3: Cambio de TAR• Mujer de 50 años, tratada con TDF/FTC+DRVc con
buena tolerabilidad. Con supresión virológica a lo largo de los últimos 4 años, sin FV previos, postmenopáusica, CD4+: 873/mmc y DEXA con osteopenia.
• ¿Mantendrías o cambiarías el TAR?
• Si cambias, ¿a qué cambiarías?
Caso clínico 3: Cambio de TAR
• 1. Mantendría el mismo TAR
• 2. Cambiaría el TAR
Caso clínico 3: Cambio de TAR
Caso Clínico 3: Cambio de TAR• Mujer de 50 años, tratada con TDF/FTC+DRVc con
buena tolerabilidad. Con supresión virológica a lo largo de los últimos 4 años, sin FV previos, postmenopáusica, CD4+: 873/mmc y DEXA con osteopenia, que quiere tomar el TAR en una única pastilla al día.
• ¿A qué cambiarías?
Caso clínico 3: Cambio de TAR
Available First-line Single-Tablet Regimens
Agent Type FDA
Approval
Efavirenz/TDF/emtricitabine* (ATR) NNRTI + dual NRTI 2006
Rilpivirine/TDF/emtricitabine* (EPA) NNRTI + dual NRTI 2011
Elvitegravir/cobicistat/TDF/emtricitabine† (STB) INSTI + booster + dual NRTI 2012
Dolutegravir/abacavir/lamivudine† (TMQ) INSTI + dual NRTI 2014
Elvitegravir/cobicistat/TAF/emtricitabine† (GEN) INSTI + booster + dual NRTI 2015
Rilpivirine/tenofovir alafenamide/emtricitabine* (ODE) NNRTI + dual NRTI 2016
Bictegravir/tenofovir alafenamide/emtricitabine† (BIK) INSTI + dual NRTI 2018
Slide credit: clinicaloptions.comDHHS Guidelines. March 2018.
Caso Clínico 4: Cambio de TAR• Varón de 52 años que comienza TAR con Atripla, que toma de
forma irregular por alteraciones del sueño, fracasando y desarrollando mutaciones M184V y K103N.
• Se cambia el TAR a TDF/FTC + DRVr, que tolera inicialmente, alcanzando la indetectabilidad, pero que luego abandona por diarrea, tras tomarlo 3 meses de forma irregular.
• Vuelve a la consulta 4 años después, aún asintomático, con 72 CD4+/mmc y 187.000 copias/mL de CV. Su FGe es de 38 ml/min.
• ¿Con qué reiniciarías el TAR?
Caso clínico 4: Cambio de TAR
Caso Clínico 4: Cambio de TAR
• Se reinicia el TAR con TAF/FTC + DTG y el paciente vuelve un mes después. La CV es indetectable y tiene un FGe de 25 ml/min.
• ¿A qué cambiarías el TAR?
Caso clínico 4: Cambio de TAR
SWORD-1 and SWORD-2 Phase III Study
aAdjusted for age and baseline 3rd agent.
Source: Llibre JM CROI 2017 #44LB
IPr/3TC: clinical trials
Study (n) DT group TT group
ATLAS-M1 (266)ATV/r+3TC ATV/r+2N(t)RTIs
SALT2 (286)ATV/r+3TC ATV/r+2N(t)RTIs
OLE3 (250)LPV/r+3TC LPV/r+2N(t)RTIs
DUAL4 (249)DRV/r+3TC DRV/r+2N(t)RTIs
1. Di Giambenedetto S. et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2017;72:1163-1171
2. Perez-Molina JA. et al. The Lancet Infectious Diseases. 2015;15:775–84
3. Arribas JR. et al. The Lancet Infectious Diseases. 2015;15:785–92
4. Pulido F. et al. Clinical Infectious Diseases 2017; Aug 17. doi: 10.1093/cid/cix734
HIV-RNA ≥50 cop/mL at week 48Dual therapy – triple therapy (%)
SALT
ATLAS
DUAL
OLE
POOLED
1.40 (-2.80, 5.60)
-0.70 (-5.90, 4.40)
1.50 (-2.20, 5.30)
1.70 (-2.60, 6.00)
0.90 (-1.30, 3.20)
00%
Absolute risk difference, (95% CI)Non-inferiority margin: 4%
4%
Favours DT
At 48w, 4% of patients on DT vs. 3.04% on TT had HIV-RNA ≥50 cop/mL
Difference 0.9% (95%CI, -1.3% to 3.2%)
Source: Pérez-Molina JA. EACS, 2017