Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1 / 8
Yeni İlaç Salım Sistemlerinin Geliştirilmesi
Dr. Ali Türkyılmaz
GİRİŞ
İdeal ilaç tedavisinde, ilacın hedef dokuya doğrudan, istenen süre ve konsantrasyonda ulaşması ve
istenen etkiyi göstermesi istenir.
Bu amaçla son 20 yıldır çeşitli multipartiküler sistemler, biyobozunur polimerler, parçalanmayan hız
kontrollü ilaç salım sistemleri gibi yeni ilaç salım sistemleri geliştirilmiştir.
FARMASÖTİK İLAÇ SALIM SİSTEMLERİ
Farmasötik ilaç salım sistemleri aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir:
Çözeltiler, Enjeksiyonluk İlaç Şekilleri, Göz (oküler), Burun (nazal) ve Kulağa (otik) Uygulanan İlaç
Şekilleri, Rektal ve Vajinal Supozituarlar, Merhemler, Kremler, Jeller ve Patlar, Süspansiyonlar,
Emülsiyonlar, Aerosol Sistemler ve Kuru toz İnhalasyon ürünleri (DPI), Transdermal Sistemler,
İmplantlar, Radyofarmasötikler, Mikropartiküler Sistemler, Tozlar, Granüller ve Mikropelletler, Sert
ve Yumuşak Jelatin Kapsüller, Tabletler.
• ÇÖZELTİLER
Sıvı dozaj şekilleridir. Bir veya daha fazla etkin madde çözücü içerisinde çözünmüş olarak bulunur.
Berrak ve tek fazlı sistemlerdir. Şuruplar ve eliksirler bunlara örnek olarak verilebilir.
• ENJEKSİYONLUK İLAÇ ŞEKİLLERİ
Enjeksiyonluk çözeltiler ve infüzyon çözeltileri örnek olarak verilebilir. I.M., I.V., I.A., S.C. veya I.C.
olarak uygulanabilirler.
• GÖZE UYGULANAN (OKÜLER) İLAÇ ŞEKİLLERİ
Oküler biyoyararlanım hızlı oküler koruyucu mekanizmalar, nasolakrimal drenaj, gözden dökülme ve
lakrimasyon gibi sebeplerden dolayı çok düşüktür (%1-7). Göz damlaları, yarı katı dozaj şekilleri ve
kat dozaj şekilleri mevcuttur.
• BURUN (NASAL) VE KULAĞA (OTİK) UYGULANAN İLAÇ ŞEKİLLERİ
Damla, spreyler, tozlar, jel, krem ve merhemlerdir.
• REKTAL VE VAJİNAL SUPOZİTUVARLAR
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
2 / 8
Farklı ağırlık ve şekilde rektum vajina ve üretra gibi vücut boşluklarına uygulanmak üzere hazırlanan
vücut sıvılarında eriyen yumuşayan veya çözünen katı preparatlardır.
Hemoroit, Analjezik, Romatizma, Kardiovasküler, Antiemetik amaçlı kullanılırlar.
• YARI KATI İLAÇ ŞEKİLLERİ
Yağ/su veya su/yağ fazlarndan oluşan yar katı sistemlerdir. Merhem (pomad), kremler, patlar ve jeller
örnek olarak verilebilir.
• SÜSPANSİYONLAR
Katı ilaç partiküllerinin çözünmedikleri bir sıvıda tekdüze dispersiyonlardır. Partikül boyutu 0.5 um-
100 um arasındadır. Yağlı veya sulu bir ortam kullanılabilir. Kullanılacağı zaman sıvı ortamla
karıştırılabilir. Homojen görünümlü hetereojen sistemlerdir.
• EMÜLSİYONLAR
Sıvı damlacıkların başka bir sıvı içinde dağılması ile oluşan heterojen sistemlerdir. Yağ/su, Su/yağ,
Yağ/Su/Yağ veya Su/Yağ/Su şeklinde hazırlanabilirler. Partikül buyutu dağılımı 10-100 µm arasında
olduğunda mikroemülsiyon, 100 µm < makroemülsiyonlar adı verilir.
• AEROSOL VE KURU TOZ INHALASYONLAR
Sıvı yada katı partiküllerin bir gaz ortamında kolloidal boyutta dağılması ile oluşan dispers
sistemlerdir. İtici gaz yada itici gaz-çözücü karışımda çözünmüş dağılmış ya da emülsifiye haldeki
etkin maddenin oral topikal veya vücut boşluklarına uygulanması amaçlanan dozaj formudur.
• TRANSDERMAL SİSTEMLER
Çeşitli boyutlardaki bantlar halinde üretilen, cilt üzerinden ve difüzyon ile sistemik dolaşıma veya
lokal olarak ilaç salgılayan sistemlerdir. Derinin stratum korneum tabakası geçiş hızını ayarlar. Etkin
madde karaciğere uğramadığında ilk geçiş etkisi ortadan kalkmış olur. Hasta uyuncu yüksektir. Salım
istendiği anda kesilebilir.Sistem Komponentleri polimer matriks, etkin madde, permeabilite artırıcılar
ve diğer maddelerden oluşur.
• İMPLANTLAR
Depo etkili tabletlerdir. Vücut boşluklarına subkütan olarak yerleştirilen küçük çubuk veya oval şekilli
çok saf halde etkin madde içeren steril olarak hazırlanan tabletlerdir. Genellikle steroid yapılı etkin
maddelerin formülasyonunda ve hormon içeren depo preparatların üretiminde kullanılır. Bu
implantlarda silikon ya da Hydron® polimerleri kullanılmaktadır.
• RADYOFARMASÖTİKLER
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
3 / 8
Tanı veya tedavi amacı ile kullanılan yapısında radyonüklit içeren ilaçlardır. Görüntüleme yapılacak
organa lokalize olan ilaç seçilir. Uygun bir rayonüklit ilaca bağlanır (işaretleme = labelling) yayılan
radyasyon dedekte edilir ve gama kameralar ile görüntüye dönüştürülür.
• MİKROPARTİKÜLER SİSTEMLER
Mikrokapsüller (1 - 2000µm): Etkin madde çekirdeğinin polimerik bir kaplama ile çeperlenmesi ile
elde edilen sistemlerdir. Kimyasal (yüzeyler arası polimerziasyon, in-situ polimerizasyon),
Fizikokimyasal (Koaservasyon, Kompleks emülsiyon) veya Mekanik (Wurster, Püskürterek kurutma,
Vakumda kaplama) yöntemlerle elde edilir.
Mikroküreler (1 - 1000 µm): Monolitik mikro taşıyıcılardır. Kontrollü Salım sağlarlar. Mikrokapsül
üretiminde kullanılan yöntemlerle üretilirler.
Mikrosüngerler (5 - 300 µm): Polimer esaslı ve genellikle topikal uygulanan stabil yapıda çok
gözenekli multipartiküler taşıyıcılardır. 25-30 µm’nin altında olanlar elle hissedilmez.
Gözeneklerinin küçük olması nedeniyle bakterilerin giremediği steril yapılar olarak da tanımlanırlar.
Partikül büyüklükleri nedeniyle stratum korneum tabakasından geçemezler ve etkin maddenin
zamanla salınmasını sağlarlar. Polimerizasyon yöntemi ile hazırlanırlar.
Lipozomlar: 0.02-3.5 um çapında küresel veziküllerdir. Fosfolipit yapısındadır. Yağ tabakasında
lipofilik, su tabakasında ise hidrofilik ilaçlar tutunur.
Niozomlar: İyonik olmayan yüzey etkin maddelerden hazırlanan tek veya çok tabakalı, tabakalar
arasında sulu faz olan lipozom benzeri veziküllerdir.
• TOZLAR, GRANÜLLER VE MİKROPELLETLER
Tozlar: Etkin madde ve yardımcı maddeler ile karıştırılarak bitmiş ürün elde edilir.
Saşe halinde formüle edilebilir.
Granül: Toz karışımın granülasyon işleminden sonra partikül boyutunun arttırılması sonucunda elde
edilir.
Mikropellet: Partikül boyutu genellikle 0.5-1.5 mm arasında değişen küresel formda katı dozaj
şekilleridir.
• SERT VE YUMUŞAK JELATİN KAPSÜLLER
Sert Jelatin Kapsüller: Kapak ve gövdeden oluşurlar. Jelatin veya HPMC’den yapılan kapsüller
kullanılmaktadır.
Yumuşak Kapsül: Tek parçalı ve esnektirler. Sıvı bir içeriğin jelatin duvarı ile çerçevelenmesi ile
oluşur.
• TABLETLER
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
4 / 8
0.1 mg ile 1000 mg arasında etkin madde taşıyabilir. Toz karışımlarının sıkıştırılması ile
şekillendirilen dozaj formlarıdır. Tablet, Kaplı tablet, Efervesan tablet, Bukkal ve dilaltı tabletler,
Çiğneme tabletleri ve Çok tabakalı tabletler şeklinde hazırlanabilirler. Direk baskı, Yaş granülasyon
veya Kuru granülasyon metotları ile üretilirler.
• FARKLI FARMASÖTİK İLAÇ SALIM SİSTEMLERİ
Farmasötik ilaç şekilleri salım sistemlerine göre aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler.
– Oral Kontrollü Salım Sistemleri
– Hedeflendirilmiş İlaç Şekilleri
– Hidrojeller (Akıllı Polimerler)
– Oral Filmler
– Medikal Sakızlar
ORAL KONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ
Taşıdıkları ilacı istenilen hız ve sürede salabilen dozaj şekilleridir. Etkin maddenin plazma düzeyinin
belirlenen süre sabit kalması, düşük dozlarla tedavi sağlanabilmesi dolayısıyla etkin maddenin yan ve
toksik etkilerinin azalması, In vivo yarılanma ömrü kısa olan etkin maddelerin parçalanmasının
önlenmesi ve yarılanma ömrünün uzaması, hedeflendirilebilmesi, hastaların yaşam kalitesinin artması
ve hasta bakımının kolaylaşması gibi üstünlükleri vardır.
Aşağıdaki şekilde sınıflandırılırlar.
Geciktirilmiş salım sistemleri (Delayed release systems): Genellikle enterik tabletler veya
tekrarlanan dozlama sistemleri (repeat action systems)
Uzatılmış salım sistemleri (Extended release systems)
a. Kontrollü salım sistemleri (controlled release systems)
b. Sürekli salım sistemleri (sustained release systems)
Midede Alıkonulan İlaç Şekilleri: Uzatılmış salım yaparlar. Dört başlık altında incelenirler.
1. Biyoadezif ilaç taşıyıcı sistemler: Mide yüzeyine yapışarak uzatılmış salım sağlarlar.Genellikle
Carbopol, policarbofil gibi polimerler kullanılır.
2. Büyüklüğü artan sistemler: Büyüklüğü artarak mideden boşalma süresini uzatırlar. Katlı
geometrik şekle sahip midede açılabilen sistemler, gaz oluşumuna bağlı olarak genişleyen sistemler ve
yardımcı maddelerin şişmesi ile genişleyen sistemler şeklinde hazırlanabilmektedirler.
3. Dansite kontrollü sistemler: Yüksek dansiteli sistemler, düşük dansiteli sistemler (yüzen
sistemler), şişmeye bağlı olarak elde edilen düşük dansite ile yüzen ilaç şekilleri (HBS) veya mide
mukozasında bariyer oluşturan sistemler şeklinde hazırlanabilirler.
4. Farklı Sistemler: Manyetik sistemler
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
5 / 8
HEDEFLENDİRİLMİŞ İLAÇ ŞEKİLLERİ
Etkin maddeler biyofarmasötik, farmakokinetik, farmakodinamik ve klinik problemler nedeniyle
hedeflendirilmiş ilaç şekilleri ile hazırlanmaktadır.
Pasif Hedeflendirme: IV enjeksiyondan sonra taşıyıcının doğal olarak hedeflenmesi, organ, doku ve
hücreye yerleşmesidir. Nanometrik boyutlarda (~100 nm) ilaç veriliş sistemleri kullanılır
(makromoleküler konjugatlar, Liposomal enkapsülasyon, PEGilasyon (stealth liposomes)) İlaç
taşıyıcı sistemin partikül buyutu, yüzey yükü, yüzey hidrofobisitesi ve veriliş yoluna göre lokalizasyon
bölgesi belirlenir.
Aktif Hedeflendirme: Mikropartiküler sistemlerin RES’de toplanmaması, ancak doğal dağılım
modelinin değiştirilmesi sonucu spesifik hücrelere, dokulara ya da organlara yönlendirilmesi esasına
dayanır. Sistemde ya doğrudan doğruya etkin maddeye ya da etkin maddeyi taşıyan taşıyıcıya bağlı
hedefleyici bir madde bulunmaktadır. Manyetik, ultrasonik ve Ligand-reseptör aracılı hedeflendirme
olmak üzere üç ana başlık altında incelenmektedir.
(a) Manyetik Hedeflendirme: Manyetik partiküller manyetik alan kullanılarak belirli bir bölgeye
hedeflendirilebilir, o bölgede uzun süre kalması sağlanabilir. Manyetik hedeflendirmede magnetit
içeren mikropartiküler sistemler, levhalar (slab) (ferrofluid=ferrozoferri oksit) ve yarıküreler
(mıknatıs) kullanılabilmektedir.
(b) Ultrasonik Hedeflendirme: Dalga frekansı > 20kHz olan seslerle ultrasonik dalga kontrollü
sistemlerde biyolojik olarak aşınan veya aşınmayan polimerler ilaç taşıyıcısı olarak kullanılırlar.
(c) Ligand-Reseptör Aracılı Hedeflendirme: Seçilen hücrenin (örn. Kanser hücresi) reseptörüne
yüksek afinite gösterebilecek spesifik ligandlar içeren (Ab, Fab, peptid, protein, hormon) Lipozom,
ilaç-polimer konjugatları gibi ilaç veriliş sistemleridir.
HİDROJELLER (AKILLI POLİMERLER)
Çift bağlı polimerlerden oluşan üç boyutlu elastik bir ağ yapısında ve suda çözünebilir özelliktedir.
Farklı uyaranlarla uyarıldığında hacminin bin katına kadar hacim değişikliğine uğrayabilmektedir.
Uyarıcı olarak ortamın pH’sı, iyonik kuvvet, sıcaklık, ışık, dış elektrik alan olabilmektedir.
Kullanım Alanları: İlaç salımı ve doku dejenerasyonunda, yapay kaslarda, mikro vanalar ve mikro
akışkanlık denetleyiciler gibi mikro-elektro-mekanik-sistem (MEMS) aletlerinde, Kontakt lens,
biyosensörler için membran yapay kalp ve yapay deri materyallerinde, Moleküler ayırma sistemleri ve
jel bazlı hareketlendiricilerde kullanılmaktadır.
Sıcaklık hassas polimerler: poli-izopropilakrilamid, polivinilmetileter
pH hassas polimerler:poli (akrilik asit)-poli(metakrilik asit) kopolimeri
Işığa hassas polimerler:azobenzen, spiropiran ve trifenil metan
Manyetik alana hassas polimerler: ferromanyetik madde yerleştirilmiş etilenvinilasetat
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
6 / 8
ORAL FİLMLER (Orodispersible Films, Thin Films)
Oral filmler, esnek yapıda, genellikle pul boyutlarında, hızlı çözünen ve diğer oral ilaç şekillerine göre
hasta uyuncu daha yüksek olan ilaç şekilleridir. Ağızdan emilim sağlanacağı için etkin maddenin ilk
geçiş etkisine uğramadan direkt kan dolaşımına karışmasını sağlar.
Kullanılan Polimerler: Selüloz ve türevleri, PVP, CMC, PVA, PEG, xanthan gum ve TEC gibi
plastikleştiriciler olabilmektedir.
Genel üretim yöntemleri: Solvent uçurma, Hot-melt extrusion, Katı dispersiyon ekstrüzyon, Baskı
(Flexography techn.) tekniği olabilmektedir.
MEDİKAL SAKIZLAR
Oral absorbsiyonu olan ve suda çözünen etkin maddeler için alternatif bir veriliş yoludur. Avantajları
kullanım kolaylığı, sadece etkin maddenin vücuda alınmasıdır. Dondurma-öğütme ve Hot-melt
yöntemleri ile üretilmektedir. Direkt baskı yapılabilecek hazır sakız bazları da bulunmaktadır.
(Pharmagum®, Health in Gum®)
Kullanım Alanları:İmmün sistem sitimulanları, Enerji vericiler, Ağız/Diş sağlığı ürünleri, Mide
bulantısı giderciler, Prebiyotikler, Sindirim kolaylaştırıcılar, Sakinleştiriciler, Vitamin, Soğuk algınlığı
ürünleri, Kilo kontrol ürünleri, Araç/yol tutmalarında
GELİŞTİRME AŞAMASINDA OLAN FARMASÖTİK İLAÇ ŞEKİLLERİ
scCO2 Kullanılan İlaç Şekilleri
Karbon Nanotüpleri
Silindirik Miseller (cochleat)
Kuantum Noktacıkları (Q)
DQAzom
KANSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN ORAL İLAÇ VERİLİŞ SİSTEMLERİ
Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar genellikle IV yolla verilmektedir. Ancak bu veriliş yolunda;
– Sitotoksik madde yüksek konsantrasyonda sağlıklı hücrelere verilmekte ve hücre ölümlerine neden
olmaktadır.
– Hasta uyuncu zayıfıtır. Bu nedenle son zamanlarda antikanser tedavisinde oral ilaç şekillerii çok
daha fazla tercih edilmektedir.
– Oral veriliş sistemleri hasta uyuncunun yüksek olması ve kullanım kolaylığı gibi nedenlerle sıklıkla
tercih edilen sistemlerdir. Ancak bu veriliş yolunda etkin maddenin zayıf çözünmesi, emilimi ve düşük
stabilitesi gibi sakıncalar bulunmaktadır. Bu amaçla kanser tedavisinde kullanılmak üzere yeni oral
ilaç şekilleri geliştirilmektedir.
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
7 / 8
Polimerik nanopartiküller (Poly(alkyl cyanoacrylates) (PACA), Kitozan-PLA, PLGA
nanopartikülleri.),
Miseller bazlı sistemler (-β-PLGA miselleri),
Dendrimerler (Poliamidoamin(PAMAM) dendrimerleri),
Fosfolipit ve Lipit Bazlı Sistemler (Self emulsifier syst (SEDDS)) (a-tokoferol+propilen
glikol+sodyum deoksikolat+cremofor RH 40 karışımı Paklitaksel oral BY artırmıştır.)
Katı-sıvı nanopartiküller ve lipidik nanokapsüller: Suda az çözünen API’lerde çok kullanılmakta
ve biyoyararlanımı artırdığı bilinmektedir. Örnek: Twen 80 ve Pluronik F68.
BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNLERİ
Biyoteknoloji canlı sistemleri ve biyolojik süreçleri kullanarak yararlı ürünler üretmek ve sorunları
çözmek üzere geliştirilmiş teknikler bütünüdür.
Peptid/Protein Yapıda İlaçlar: Büyük molekül ağırlığına sahip, dayanıksız, kolay metabolize olan ve
zor absorblanan etkin maddelerdir.
Monoklonal antikorlar: İmmunglobulin G yapısında glikoproteinlerdir. Tanı, tedavi, saflaştırma
amaçlı kullanılır.
Rekombinant DNA Teknolojisi ürünleri: Bir canlı genlerini diğer bir canlıya aktararak istenilen gen
ürününü in vitro koşullarda bakteri, maya,hayvan hücrelerinde üretilmesidir.
Peptidomimetikler: Makromoleküllerin biyolojik etkinlik gösteren küçük peptit bölgesini esas alarak
geliştirilen sentetik farmasötik kimya ürünleridir.
Kaynaklar:
1. Mazzaferro S, Bouchemal K, Ponchel G. Drug discovery today, 18(1-2):25-34, January 2013.
2. Mazzaferro S, Bouchemal K, Ponchel G. Drug discovery today, 18(1-2):99-104, January 2013.
3. Buerki RA, Higby GJ. History, 3(2): 948-974, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
2007, USA.
4. Saydam M, Takka S, Zayıf asit bir ilacın pH’dan bağımsız salım yapan matriks tablet
formülasyonunun geliştirilmesi, Gazi Üni Ecz.Fak. Farm.Tek ABD Yüksek Lisans Tezi, Temmuz
2010.
5. Sözmen NN, Başkent Üni Fen bilimleri Fak Yüksek Lisans Tezi, 2008.
6. Seki Y, Dokuz Eylül Üni Fen Edebilyat Fak.
7. Kuzu D, Takka S. Gazi Üni Ecz.Fak. Farm.Tek ABD Yüksek Lisans Tezi, Ocak 2010.
8. Alpan S, Klasik üretim teknolojisinde gelişmeler hakkında taslak rapor, EK-9, Vizyon 2023
projesi.
9. Koksal M, Intravitreal Yavaş İlaç Salım Sistemleri, Ret - Vit 11 : 83-91, 2003.
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya
8 / 8
10. David A.Dickason, George P.Grandolfi, Ringcap Technology , Modified release drug delivery,
Alkermes, Inc., Cincinnati, Ohio, U.S.A
11. Liu L, Xu X, Int J Pharm, 352:225-230, 2008.
12. Sundy E, Danckwerts MP, Eur J Pharm Sci., 22:477-485, 2004.
13. Garg A, Gupta M, Bhargava HN. Eur J Pharm Biopharm, 67:725-731, 2007.
14. Ali M, Horikawa S, Venkatesh S, Saha J, Hong JW, Byrne ME. J Cont Rel 124:154-162, 2007.
15. Orlu M, Cevher E, Araman A. Int J Pharm, 318:103-117, 2006
16. SiTec PharmaBio, Innovative particle technology (cryospraying based on dense CO2) for
pharamceutical applications, Innoget 2012.
17. Sauceau M, Fages J, Common A, Nikitine C, Rodier E. Progress in Polymer Science, 36:749-
766, 2011.
18. Dissolving Films, Particle sciences, Technical Brief (3) 2010.
19. Janssen EM, Schliephacke R, Breitenbach A, Breitkreutz, Int J Pharm , 441:818-825, 2013.
20. Wokovich AM, Prodduturi, Doub WH, Hussain AS, Buhse LF. Eur J Pharm Biopharm, 64:1-8,
2006.
KimyaKongreleri.org
1. Ilaç Kimyasi, Üretimi, Teknolojisi, Standardizasyonu Kongresi, Kimyagerler Dernegi, 29-31 Mart 2013, Antalya