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Emoglobinopatie alla luce dei nuovi flussi migratori:
epidemiologia, iter diagnostico,
manifestazioni cliniche ed approccio terapeutico
Dott.ssa Eugenia Giraldi
Bergamo, 11.04.2015
Globin
4 Mesi HB F 10%
Dopo l’anno <1%
A=α2β2
A2=α2δ2
F= α2γ2
Circa il 7% della popolazione mondiale è portatore d ianomalie ereditarie dell’emoglobina, rendendolele più comuni malattie “life-threating” monogeniche
3 gruppi• varianti strutturali dell’emoglobina• talassemie, difetti di sintesi delle catene globini che• difetto della normale accensione della
della produzione di emoglobine da fetali adadulte, chiamato “persistenza ereditariadi emoglobina fetale” (HPFH)
The human-anopheles-plasmodium ecosystem
THE HEMOGLOBIN DISEASE BELT
An evolutionary An evolutionary ““ experimentexperiment”” : Slave trade: Slave trade
Worldwide distribution of sickle-cell anemia
Frequenza e localizzazione della talassemia in Italia
Grecia
Albania
Turchia
Marocco
Algeria Tunisia
Egitto Libia
Siria
Romania
Africa
Asia America del Sud
Iran
Ucraina LL’’Italia oltre ad essere il Italia oltre ad essere il principale Paese di transito principale Paese di transito nel bacino del Mediterraneo nel bacino del Mediterraneo èè anche meta finale di un anche meta finale di un numero sempre crescente numero sempre crescente di immigrati di immigrati
8.7
7.84.9
4.3
7.5
8.1
6.5
1.0
0.91.1
0.5
0.5
0.8
Percentuale di immigrati Percentuale di immigrati residenti nelle cittresidenti nelle cittàà principali principali rispetto alla totalitrispetto alla totalitàà della della popolazione residentepopolazione residente
Prato Brescia Roma Reggio Emilia Pordenone Treviso Milano Modena Firenze Verona Trieste Bologna Trento Torino Genova Venezia
0.9
1.0
Benevento Cosenza Lecce Brindisi Cagliari Potenza Agrigento Catania Nuoro Enna
1.1
1.12.2
11.4 9.1 8.7 8.5 8.3 8.1 7.8 7.7 7.5 7.0 6.9 6.5 5.5 4.9 4.3 4.2
1.1 1.1 1.1 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.7 0.5
Dal Dossier Statistico Immigrazioni 2005 della Caritas Italiana e dati del Ministero dell’Interno
Dal Dossier Statistico Immigrazioni 2005 dellaCaritas Italiana e dati delMinistero dell’Interno
• 2.900.000 Stranieri che soggiornano legalmente in Italia
• 130.000 nuovi arrivi nell’ultimo anno di cui 88.000 per ricongiungersiai familiari
• 40.000 nati nell’ultimo annoda genitori entrambi stranieri
Indagine Anamnestica
Qual’è la regione italiana d’origine dei genitori
Da quale paese di quale continente originano gli avi dei genitori
oltre 700 varianti Hb sono state identificate, ma s olo 3sono presenti ad alta frequenza in popolazioni diff erenti
HbS Africa sub Saharianaparte del Mediterraneomedio-orienteparte dell’India
HbC solo Africa occidentaleparte del Mediterraneo
HbE IndiaAsia sud-est
Emoglobinopatie più rare, clinicamente meno rilevanti anche allo stato omozigote o in associazione a trait Talassemi ci ma che necessitano comunque una caratterizzazione per diff erenziarle da quelle clinicamente rilevanti
•Hb O Arabia
•Hb G Philadelphia
•Hb D Ouled Rabah
•Hb D Iran
•Hb J Habana
•Hb D Ouled Rabah
•Hb J Meerut
•Hb G Copenhagen
•Hb A2 X (B2)
•Beta tal.+ -92
•Beta tal.+ IVSII-654
•Beta tal.+ IVSI-5
•Alfa tal. -4.2kb
Distribuzione di α thalassemia
• Segue la distribuzione della malaria
• Distribuzione geografica simile alla β –thalassemia maggiormente diffusa in SE asiatico ed in Africa
• α+: 3.7Kb del: Africa, Mediterraneo, Bangladesh,
India, Pakistan, Malesia
• α+: 4.2Kb del: SEAsia
• α0: Mediterraneo: Cipro, Grecia, Turchia, Sud Italia Asia: Cina, Tailandia, Cambogia,
Filippine, Vietnam
Alpha thalassemia
Emoglobina Barts – Idrope fetale- -/- -
Malattia da Emoglobina H
-/- -
Media microcitosi /
- -
Microcitosi /-
Normale /
Malattia da HbH• Normale qualità ed attesa di vita
• Complicanze legate alla iperemolisi cronica
• Possibile crisi emolitiche sotto stress (Farmaci, ossidanti, gravidanza, infezioni etc)
• Terapia di supporto
• Forme gravi possono essere trasfusione dipendenti
Worldwide distribution of sickle-cell anemia
Glutamic acid Valine
SICKLE CELL ANEMIA
L' HbS é una anomalia congenita dell'emoglobina caratterizzata dall’assente produzione di
HbA2.
I tetrameri Hb α2/β62, derivanti dalla sostituzione dell’ac. Glutamico in Valina, in particolari
condizioni di ipossia, polimerizzano in tactoidi determinando falcizzazione delle emazie che
tendono ad accumularsi fino a produrre blocchi della circolazione responsabili di crisi
dolorose e, particolarmente nella sua forma omozigote (Drepanocitosi o Falcemia o
Microdrepanocitosi), crisi vasooclusive a carico di diversi organi vitali quali il polmone, la
milza e l’encefalo, con possibili conseguenze gravi e complicanze spesso invalidanti e, anche
se più raramente, mortali.
Queste crisi possono essere scatenate da condizioni di bassa tensione di ossigeno o forti
stress.
Lo stato eterozigote (HbS eterozigote) normalmente consente una buona attesa e qualità di
vita, ma devono essere prese specifiche precauzioni per evitare condizione di bassa tensione
di ossigeno come può verificarsi in alta montagna o forti stress fisici quali certe tipologie di
attività sportive e durante interventi chirurgici maggiori ad esempio di cardiochirurgia.
Dal punto di vista preconcezionale e' importante sapere che se un individuo con HbS allo
stato eterozigote incontra un partner anch'esso con HbS allo stato eterozigote o con un'altra
alterazione congenita dell‘emoglobina quale Beta Thalassemia o HbC, corre un rischio del
25% di concepire un bambino affetto dalla forma grave di anemia (Drepanocitosi o Falcemia
o Microdrepanocitosi, doppia eterozigosi HbS/HbC). Per tali patologie è possibile effettuare la
diagnosi prenatale
Where Do Sickle Cells Come From?
Sheared inmicrocirculation
IrreversibleSickle Cell
Schechter and Rogdgers. NEJM
5
Normal vs Sickle Cells• With higher concentration of HbS (eg. SCD) and low oxygen levels, HbS
forms polymers inside red blood cells.
• HbS polymers cause red blood cells to form “sickle” shapes.
• Sickle shaped red blood cells have decreased ability to travel through blood vessels which, in turn, may clog blood vessels in organs and lead to loss of tissue function.
Sickle Cell Normal Cell
Nell’eterozigosi per HbS solitamente la concentrazi one di HbS è del 35-45% dell’Hb totale, in quanto l’HbS pre senta una bassa sintesi di HbA
�Se HbS è inferiore a 33%, inizialmente pensare a S/a lpha-thalassemia
�Se HbS è superiore a 50%, attenzione: pensare a S/Be ta-thalassemia o Sickle cell disease trasfusa
Sickle cell anemia
HbS trait
Cause di Morte <20 anni
Cause scatenanti le crisi dolorose• Le crisi dolorose possono essere
scatenate da:• infezioni• febbre elevata• perdita di grandi quantità di liquidi
(vomito incoercibile, diarrea, sudorazione profusa)
• chetosi • soggiorno in alta montagna• freddo• intensa fatica• traumi• uso di farmaci diuretici ed anestetici• e da tutte quelle condizioni che
direttamente o indirettamente possono causare una diminuzione della disponibilità di ossigeno
Anemia da
-Emolisi con ittero e, potenziale, calcolosi colecistica
-Crisi aplastiche
Crisi vaso-occlusive
-sequestro splenico, infarti splenici
-complicanze neurologiche
-retinopatia
-apparato osteo-articolare (dolori ossei, dactilite)
-interessamento polmonare multilobare (30 % dei pazienti)
-lesioni ulcerative agli arti inferiori
-complicanze in gravidanza
-altro (problemi genito-urinari, priapismo, ecc)
Sickle cell anemia: aspetti clinici
Crisi dolorose vaso-occlusive
Le crisi vaso-occlusive interessano prevalentemente organi con flusso ematico lento (milza ossa fegato midollare renale) e quelli con attivitàmetabolica più elevata(muscoli cervello placenta)
Infezioni
La più comune causa di decesso nei bambini piccoli affetti da SCD è la infezione da STREPTOCOCCO PNEUMONIAE
•La loro inusuale suscettibilità deriva da due fattori1. Il malfunzionamento splenico2. La incapacità di formare anticorpi IgG specifici contro antigeni
polisaccaridici
Il cardine della prevenzione si basa su
1.VACCINAZIONE2.PROFILASSI PENICILLINICA
Febbre• La febbre è uno dei più comuni segni di malattia e molti
parenti (di paz.affetti da SCD) sono inconsapevoli dell’elevato rischio di sepsi e morte che ne consegue
• Il concetto che vale per i bambini sani che il bambino necessita di valutazione solo se la febbre è ricorrente o persistente etc. in questi pazienti è erroneo e potenzialmente pericoloso
• Grazie alla profilassi penicillinica e alle vaccinazioni antipneumococco i casi di morte per sepsi nei paesi in cui queste misure sono state adottate sono in netto calo
Febbre• Tutti i soggetti affeti da SCD e t >38,5°C vanno prontamente valutati• Più piccolo è il bambino > è il pericolo
• In un bambino senza segni di localizazione del processo infettivo una valutazione di minima comprende:
• Emocoltura • Conta reticolocitaria • Emocromo con FL• PCR • LDH• Rx Torace
• Anche se non possono essere effettuati prelievi ematici va somministrato antibiotico a largo spettro e il bambino va trattenuto in osservazione
• Oltre alle infezioni batteriche in caso di febbre vanno tenute in considerazione anche crisi di sequestrazione splenica,aplasia midollare transitosia e sindromi polmonari acute come complicanze anche di infezioni virali
Sindromi da sequestro• I globuli rossi falcizzati sono
privi di alcuna funzione e quindi vengono precocemente distrutti soprattutto dalla milza, con conseguente anemia. Sottoposta ad un lavoro eccessivo, la milza in un primo tempo aumenta di volume, successivamente, a causa dei frequenti infarti , si trasforma (di solito dopo il 10° anno di età) in una cicatrice fibrosa e quindi mal funzionante. Nella microdrepanocitosi la milza può assumere dimensioni notevoli e a differenza della drepanocitosi non ha la tendenza a cicatrizzare
Sequestrazione splenicaSequestrazione splenica
• E’ una delle principali cause di morte nei bambini affetti da SCD!Mortalità pari a 12% per il primo episodio e 20 %
per i successivi
• È caratterizzata da:Diminuzione di almeno 2 gr/dl di Hb rispetto ai valori
cronici del paziente
Conta reticolocitaria notevolmente elevata
Aumento volumetrico acuto della milza
Sequestrazione splenicaSequestrazione splenica
• I sinusoidi splenici si dilatano, intrappolano grandi quantità di sangue con aggravamento improvviso dell'anemia e shock ipovolemico.
• Dato l'elevato rischio dimortalità il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato; la trasfusione non deve essere differita (se necessario usare, senza attendere le prove crociate, sangue O Rh negativo) e il trattamento antibiotico instaurato prontamente.
• Il bambino si presenta febbrile, pallidissimo, accasciato, con l'addome notevolmente globoso e dolente, la milza ingrandita fino ad occupare la fossa iliaca.
• La crisi da sequestrazione tende a recidivare e costituisce una indicazione alla splenectomia.
• E' importante educare i genitori a riconoscere prontamente l'ingrandimento della milza.
Sindrome polmonare acutaSindrome polmonare acuta
• E’ la seconda più comune causa di ospedalizzazione in SCD
• I b/ni hanno la più alta incidenza 21 eventi/100 persone anno
• A differenza degli adulti minore mortalità (<2% negli adulti4-9%)
Manifestazioni Muscolo-schelettriche
• Iperplasia midollare che causa distorsione e crescita alterata ossa del capo,vertebre,ossa lunghe
• Episodi vaso-occlusivi che portano ad infarti metafisari e epifisari e osteonecrosi dei tratti iuxtarticolari
• Osteomieliti e artriti settiche (ossa piùcolpite vertebre, pelvi ed ossa lunghe)
Patologia ossea acutaInfarto osseo Osteomielite
Elevata frequenza di osteomieliteDa salmonella
Artrite Settica
Dolore acutoSedi più frequenti : colonna vertebrale-pelvi-ossa lunghe(omero-tibia-femore)Febbre assente o scarsaFebbre assente o scarsaRaramente leucocitosiRx negativo in fase acutaDopo la guarigione e rimodellamento osseoAddensato fibroso
Dolorabilità localeCaloreTumefazioneFebbre elevataFebbre elevataLeucocitosi neutrofilaLeucocitosi neutrofila(compare più tardi nell’infarto)Emocolture positiveAgoaspirazione diagnosticaRx in fase precoce vede solo tumef.tessuti molliDrenaggio Chirurgico e antibiotico x 2-6 W
Dolore molto intensoTumefazione articolareTumefazione articolareCalore localeImpotenza funzionaleAspirazione diagnosticaDrenaggioBreve periodo di immobilizzazioneRiaspirazione al termineDella terapia antibiotica
Patologia ossea
• OsteonecrosiLa testa del femore e dell’omero sono
le sedi più frequentiNei paz. Di età inferiore ai 12 aa il
trattamento con analgesici,antinfiammatori il riposo evitando il carico esita in deformità e coxa plana o magna ma è possibile trattamento conservativo
Nei paz.>12 aa generalmente il trattamento conservativo fallisce e occorre ricorrere lla chirurgia
• Dactilite o sindrome mano-piede
• E’ una manifestazione nelle mani e nei piedi degli infant e piccoli bambini
• Dolore ai metacarpi,metatarsi e falangi delle mani e dei piedi
• Tumefazione del dorso delle mani e dei piedi che si estende alle dita
• Rx aspetto tarmato• Sintomatologia risolta in 1-4 w• Analgesia Idratazione• Un episodio di dactilite nei primi 2
anni di età associato a leucocitosi e anemia è correlato con una malattia grave nell’età adulta
ACCIDENTI CEREBROVASCOLARI
Stroke e SCD
• Lo stroke rappresenta la maggiore complicanza invalidante ed, insieme alla sindrome polmonare acuta, una significativa causa di morte precoce (6%) per i bambini affetti da Sickle Cell Disease (SCD)
• Un bambino con SCD presenta rispetto ad un coetaneo sano un rischio di stroke sintomatico aumentato di circa 300 volte
• Incidenza cumulativa = 11% entro i 20 anni.
• Incidenza maggiore nella prima decade di vita (I= 0.85%/anno tra i 2 e 5 anni); un secondo picco di incidenza si osserva sopra i 30 anni
• Oltre allo stroke conclamato in SCD vi è un ampio spettro di accidenti cerebrovascolari tra cui i più frequenti (22%) sono gli infarti cerebrali “silenti”.
• Il rischio complessivo di accidenti cerebrovascolari supera il 30%.
Stroke and Sickle Cell Disease
• HbSS: Cumulative Risk– 20 years : 11%
– 30 years: 15%
– 45 years: 24%
• HbSC: Cumulative Risk– 20 years: 2%
– 30 years: 4%
– 45 years: 10%
1.1. StrokeStroke: sindrome acuta neurologica dovuta alla occlusione vascolare o emorragia in cui i sintomi perdurino più di 24 h
2.2. TIATIA: condizione in cui i sintomi neurologici durino meno di 24 h, trattato alla stregua dello stroke se neuroimmagini mostrano infarti o emorragie
3.3. Infarto Infarto ““silentesilente””: area ischemica di piccole dimensioni del tessuto cerebrale dimostrato dalle neuroimmagini in assenza di storia o reperto clinico di deficit neurologico focale
Accidenti cerebrovascolari
Accidenti cerebrovascolari in SCDAccidenti cerebrovascolari in SCDPrognosi
• La mortalità dello stroke va dal 10% delle forme ischemiche al 25% di quelle emorragiche
• La maggior parte dei bambini, soprattutto sotto i 5 anni, sviluppano deficit motori permanenti anche se in alcuni casi si può assistere ad un completo recupero della funzione motoria
• Elevato è il rischio di ricorrenza: superiore al 70% soprattutto nei primi 3 anni dall’evento acuto
• In caso di infarto silente il rischio di sviluppare uno stroke conclamato è14 volte superiore rispetto ai pazienti con RMN normale. La progressione verso lo stroke è stata osservata nel 38% dei casi.
Fattori di rischio stroke in SCDFattori di rischio stroke in SCD
Clinici
•• EtEtàà compresa tra 2compresa tra 2--8 anni8 anni (elevato flusso ematico cerebrale)• Fratello di un soggetto con stroke• Precedente TIA• Sindrome polmonare acuta severa e/o nelle 2 settimane
precedenti (Pa<60 mmHg)• Frequenza annuale di sindrome polmonare acuta (> 2 episodi/anno)• Ipertensione arteriosa• Episodi di anemizzazione acuta (Hb<2 gr/dl rispetto ai livelli normali)• Meningite batterica• Asplenia funzionale o infarto nella I infanzia; sequestro splenico• Priapismo• Deficit neurocognitivi• Ridotta abilità per i movimenti fini• Convulsioni ripetute
• Concentrazione emoglobinica media <7.5 gr/dl
• Elevata conta reticolocitaria
• Elevata conta leucocitaria >15x109/l (conta neutrofila > 8x109/l)
• Elevata conta piastrinica >450x109/l
• Livello di HbF < 13% dall’età di 24 mesi• CAR aplotipo sul cromosoma 11• L’assenza di a-thalassemia coesistente Livelli elevati di omocisteina
Fattori di rischio stroke in SCD Fattori di rischio stroke in SCD
> Angio-RMN encefalo: infarti silenti e/o stenosi dei grossi vasi
> Ecodoppler transcranico (TCD) patologico
Strumentali
Laboratorio
Altre complicanze
• Priapismo• Ulcere agli arti inferiori• Pubertà ritardata• Infertilità• Ipostenuria• Retinopatia proliferativa• Colelitiasi (30% dei soggetti di età inferiore a 10 anni)
• Maggiore rischio di infarti ed episodi tromboembolicida estrogeni impiegati a scopo contraccettivo
• Durante la gravidanza – mortalità materna raggiunge in alcune casistiche 1'1%;– aborti e la nascita di neonati di basso peso sono frequenti e la
mortalità fetale e perinatale si aggira intorno al 5%.
Profilassi penicillinica
• Il più importante intervento nel management dei bambini affetti da SCD è la profilassi penicillina per la prevenzione delle infezioni Pneumococciche
• Uno studio storico ha dimostrato l’inconfutabile vantaggio della profilassi penicillina continuativa nei bambini <5 aa (Gaston MH etc. NEJM 1986;314:1593-9)
•• Nei bambini etNei bambini etàà >5 anni non >5 anni non èè stato dimostrato stato dimostrato vantaggio selettivo se non in soggetti vantaggio selettivo se non in soggetti splenectomizzati o con pregresse infezioni gravi da splenectomizzati o con pregresse infezioni gravi da pneumococcopneumococco
Schedula Immunizzazione Pneumococcica in soggetti non vaccinati affetti da SCD
Tipo di Vaccino Età 1aDose Prima serie Dosi aggiuntive
PCV 7 (Prevenar)
2-6 mesi 3 dosi distanziate 6-8 W 1 dose dai 12-16 mesi
7-11 mesi 2 dosi distanziate 6-8 W 1 dose dai 12-16 mesi
≥ 12 mesi 2 dosi distanziate 6-8 W //
PPV23 (Pneumovax) ≥ 24 mesi 1 dose almeno 6-8w dopo l’ultima dose di PCV 7
1 dose dopo 3-5 anni dalla 1a dose di PPV-23
Schedula Immunizzazione Pneumococcica in soggetti già vaccinati
Età Dosi precedenti Raccomandate
12-23 mesi Incompleto primario ciclo PCV7
2 dosi PCV7 a distanza 6-8 W
≥ 24 mesi
4 dosi PCV7 1a dose PPV23,6-8W dopo PCV72a dose PPV23 3-5 anni dopo la 1a PPv23
1-3 dosi PPV7 prima dei 2 ani
1a dose PCV7,1adose PPV23 dopo 6-8 Wdopo PCV7,2adose PPV23 dopo 3-5 anni dal 1°PPV23
1 dose PPV23 2 dosi di PCV7,6-8 W di distanza,1a dose dopo 8 w da PPV23 ,2a dose PPV23 dopo 3-5 anni dalla 1a dose PPV23
Vaccinazioni facoltative
• Haemophilus influenzae• Morbillo-rosolia-Parotite• Pertosse• Varicella • Meningococco• Antinfluenzale tutti gli anni• Epatite A
Terapia antibioticaTerapia antibiotica
• L’antibiotico va somministrato a tutti i pazienti pazienti febbrilifebbrili e a quelli con sindrome da sindrome da sequestrazione.sequestrazione.
• In attesa di un eventuale risultato di laboratorio che consenta di individuare il germe responsabile la terapia antibiotica va iniziata su base empirica
• Gli antibiotici di scelta per dolori ossei,muscolari e toracici sono il Ceftriaxone o l’ampicillina
Trattamento delle crisi dolorose vasocclusive
1.1. AnalgesiaAnalgesia
2.2. IdratazioneIdratazione
3.3. Profilassi antibiotica (in alcuni casi)Profilassi antibiotica (in alcuni casi)
4.4. Eventuale trasfusione o exanguinoEventuale trasfusione o exanguino--trasf.trasf.
5.5. Prevenzione con IdrossiureaPrevenzione con Idrossiurea
6.6. Sostegno psicologicoSostegno psicologico
Anestesia ed interventi chirurgici
• Prima di ogni intervento chirurgico occorre:• sottoporre il paziente a regime ipertrasfusionale nelle settimane
precedenti in modo da raggiungere livelli di Hb S circolante intorno al 30%
• idratare bene il paziente per via venosa e continuare fin quando questi non sia in grado di assumere liquidi per os
• somministrare, cominciando 2 ore prima dell'intervento e continuando fino alla rimobilizzazione del paziente, eparina a basso peso molecolare s.c. per prevenire episodi tromboembolici
• fare una profilassi antibiotica scegliendo l'antibiotico in base al tipo e alla sede dell'intervento;
• Durante l’intervento assicurare una sufficiente ossigenazione mantenendo una FiO2del 50%, monitorando la p O2 e continuando la somministrazione di O2 anche nelle prime ore successive all’intervento
• Mantenere Omeostasi Termica• monitorare l'equilibrio acido-base in modo da correggere
prontamente un eventuale stato di acidosi
Anestesia ed interventi chirurgici
• Per interventi chirurgici minori puòessere considerato sufficiente ottenere valori basali tot. Hb>10 gr/dl
• Attenzione Adenoidectomia e Tonsillectomia sono da considerarsi come interventi maggiori
Intensità del dolore FarmacoNome
commerciale
Dosaggio
Adulti Bambini
Lieve e non trattato già a domicilio
ParacetamoloAcetamolEfferalganTachipirina
1 g/4h15 mg/Kg x osogni 4 ore
Flurbiprofene Froben 100 mg/6h 1 mg/Kg/6h
KetoprofeneOkiZepelin2
80-160 mg/8h 5 mg/Kg/8h
Naproxene Naprosyn200-500 mg/4h
10 mg/Kg/die
Moderato
Codeina Codeina FN 15-60 mg/4h 0.5 mg/Kg/4h
Noramidopirina Novalgina fiale ev1 fiala =2ml x3
Bni 5-14 aa 0,4-1 ml x 3/dìBni 1-4 aa0,2-0,4 ml x 3lattanti 4-12 m0,1-0,2 ml x 3
Ketorolac Toradol fiale e.v.Fiale da 30 mg/2ml
0,5 mg/kg x 3
Severo( in caso di dolore osseo o toracico 1° scelta)
Morfina e.v.Bolo iniziale 0,1 mg/kg ,poi calcolare la dose /24 ore che è di 0,03 mg/kg/ora e diluirla in 250 cc di sol. Partendo alla velocità di 10 cc/hDose max sopra i 50 kg è di 1mg/h cioè 24 mg /dieSe necessario effettuare boli di salvataggio pari al 100%della dose orariaConversione orale:la dose equivalente è pari a 3 volte la dose ev
Morfina orale0,6 mg/kg ogni 8 ore ,oppure 0,9 mg/kg ogni 12 ore ,Peso >50 kg 30-60 mg ogni 12 oreOramorf gttflacone da 20 e 100 ml,20 mg/ml0,3 mg/kg dose ogni 4 h(4 gtt=5 mg)Skenan compda 10-20-30 mg possono essere aperte
Indicazioni alla trasfusioneIndicazioni alla trasfusioneTipo di trasfusione Indicazioni
Sporadica
Anemia marcata (Hb ≤ 6g/dl) Sequestrazione splenicaCrisi aplastichePreparazione ad interventi chirurgici che richiedono anestesia generalePreparazione ad esami radiologici che richiedano mezzi di contrastoEmaturia
Regime trasfusionale regolare
Prevenzione di recidive di complicazioni a carico del sistema nervosoDispnea e affaticabilitàIpossia cronicaDisfunzione cronica d'organo (cuore, rene, polmone, fegato, etc)Gravidanza con complicazioni e/o ultimo trimestre
Exanguino-trasfusione
Episodio acuto di accidente cerebrovascolareSindrome polmonarePriapismoInterventi chirurgici oculariVaso-occlusione dell'arteria retinicaShock setticoEpisodi dolorosi che durino più di 7 giorniUlcere trofiche agli arti inferiori resistenti al trattamento
Condizioni in cui Condizioni in cui la trasfusione non va fattala trasfusione non va fatta
• Anemia acuta con valori di Hb > 6 g/dlasintomatica e/o con reticolocitosi
• Anemia cronica durante il periodo di stato
• Crisi dolorose non complicate • Infezioni lievi • Interventi di piccola chirurgia
Complicanze TrasfusionaliAlloimmunizzazione e reazioni emolitiche a distanza (20-25%di casi)
– Si verifica tra i 5-20gg dopo la trasfusione; può causare anemia severa eventi dolorosi e anche morte
Anemia emolitica autoimmune post-trasfusionale , test di coombspositivo ed anemizzazione post-trasfusionale
-Terapia corticosteroidi-Immunoglobuline-Eritropoietina
Sovraccarico di ferroNon è semplice da determinare;
Ferritinemia >1000 ng/ml, SQUID, Biopsia epatica
-Terapia• ferrochelazione• Salassi e eritrocitoexchange
ERITROCITOEXCHANGE-EEX
Rappresenta uno “scambio di emazie” utile per rimuovere le cellule falcemiche e sostituirle con emazie normali senza aumentare la viscosità ematica e minimizzando il sovraccarico di ferro
Ha lo scopo di ridurre HbS <30% portando valori di Hbattorno ai 10 gr/dl (Ht <30%)
E’ da considerare di assoluta elezione nei casi in cui ci sia indicazione a terapia trasfusionale ma i livelli di Hb >10gr/dl, specie nel trattamento stroke
EEX IndicazioniEEX IndicazioniIn acuto
• Trattamento in acuto stroke e di infarto polmonare
• Preparazione ad interventi chirurgici
• Danno multiorgano acuto
• Esami con mezzi di contrasto e.v. ad alte dosi
EEX Periodiche
• Prevenzione primaria o secondaria dello stroke
• > 3 crisi vaso-occlusive/anno (NEJM, 2000)
• Intolleranza/scarsa compliance all’idrossiurea o rifiuto da parte dei genitori (rischio a lungo termine non ancora definito) intolleranza alla desferrioxamina o scarsa compliance al suo impiego
• Emocromatosi post-trasfusionale
• Scompenso cardiaco cronico
Stroke in SCDStroke in SCDe
Terapia trasfusionale
� Quale terapia instaurare all’esordio dello stroke?
� Quale è il migliore approccio terapeutico per prevenire la ricorrenza dello stroke nei soggetti che hanno già sviluppato un accidente cerebrovascolare ?
� Quale è la migliore strategia terapeutica per prevenire l’insorgenza del primo stroke conclamato nei pazienti a rischio cerebrovascolare, identificati con ecodoppler transcranico e/o con studio neuroradiologico (lesioni infartuali sublcliniche) ?
Terapia evento acutoTerapia evento acuto• La terapia trasfusionale rappresenta al momento l’unico
intervento efficace nel trattamento della malattiacerebrovascolare
• Nelle prime ore dopo l’insulto ischemico, dopo una terapia neuroprotettiva(infusione di glucosio, ipotermia), èè raccomandataraccomandatall’’exsanguinotrasfusioneexsanguinotrasfusione,, per incrementare solo il livello di Hb e non la viscosità ematica.
• Una parziale exsanguinotrasfusione è probabilmente la più sicura procedura quando viene identificata una vasculopatia cerebraleproliferativa (moyamoya), potendo la semplice trasfusione incrementare il rischio di emorragia
• Questa procedura è in grado di ridurre significativamente la mortalità e morbilità dello stroke
Nei 2-3 mesi successivi nei bambini si è osservato l’arresto della progressione del danno vascolare ed un rilevante recupero dell’emiparesi
Trasfusione GRF Trasfusione GRF Prevenzione secondariaPrevenzione secondaria
•Un programma trasfusionale a lungo termine, al fine di mantenere la concentrazione di Hb attorno ai 12 gr/dl e la percentuale di HbS <30%, si è dimostrato efficace per la prevenzione secondaria dello stroke: riduzione del rischio rischio di recidiva didi recidiva di strokestroke dal 50 al 10%! dal 50 al 10%!
•Nei soggetti con un primo stroke la trasfusione ècorrelata con una riduzione del 20% della velocità di flusso arterioso alla TCD
•In alcuni casi si è assistito a normalizzazione del calibro di vasi precedentemente stenotici
Trasfusione GRFTrasfusione GRFPrevenzione PrimariaPrevenzione Primaria
• L’ecodoppler transcranico (TCD) in grado di identificare soggetti a rischio distroke:
– un aumento della velocitaumento della velocitàà media di flussomedia di flusso (>200 cm/sec) nelle grandi arterie nelle grandi arterie
cerebralicerebrali correla correla in misura significativain misura significativa con la predisposizione allo sviluppo dicon la predisposizione allo sviluppo di
strokestroke (rischio 6 volte superiore rispetto ai bambini con infarti (rischio 6 volte superiore rispetto ai bambini con infarti ““silentisilenti””))
• TCD patologica–– Raccomandata lRaccomandata l’’instaurazione di una instaurazione di una politica trasfusionalepolitica trasfusionale– Nel programma Stroke Prevention Trial in SCD (STOP) l’impiego di un regolare
regime trasfusionale nei soggetti con anormale TCD ha portato alla riduzione del rischio di stroke dal 90 al 10% (Adams, Blood 2004; 103: 3689)
• Lesioni ischemiche cerebrali silenti–– Programma trasfusionaleProgramma trasfusionale simile allo stroke conclamato o TCD patologica
–– MinitrapiantoMinitrapianto allogenicoallogenico di cellule staminali emopoietiche, meno tossico ma capace di condurre ad uno stato di chimerismo misto stabile
–– IdrossiureaIdrossiurea, anche se non ci sono ancora chiare evidenze di una sua efficacia nella prevenzione dello stroke
• Rimane controverso il periodo di tempo per cui proseguire la terapia trasfusionale cronica:
– Fino al compimento dei 18 anni? raccomandato solo nei bambini in cui non era identificabile, al momento del primo evento, un concomitante fattore scatenante/complicanza (es. sindrome polmonare acuta, ipertensione arteriosa in è stato dimostrato un rischio di ricorrenza maggiore
– Fino a 3-5 anni dall’evento acuto, facendola seguire dalla somministrazione di idrossiurea, che però non si è dimostrata finora sicuramente protettiva ?
• Problematiche connesse
> alloimmunizzazione> sovraccarico marziale> infezioni > difficoltà di accessi venosi
Terapia trasfusionale in prevenzione primaria e secondaria
Idrossiurea e SCD
• Idrossiurea (HU) è un chemioterapico citostatico, inibitore della ribunucleotide reduttasi, impiegato nel trattamento delle malattie mieloproliferative; approvato dalla FDA anche per il trattamento di SCD
• Dopo una prima segnalazione nel 1986, nel 1995 èè stato dimostrato che lstato dimostrato che l’’HU HU pupuòò svolgere un ruolo di rilievosvolgere un ruolo di rilievo nel trattamento delle forme severe di SCD nel trattamento delle forme severe di SCD Charache S. et al. NEJM 1995; 332:1317-1322
Il suo principale razionale è la capacità di indurre un aumento del livello di HbF aumento del livello di HbF che, a sua
volta, riduce la polimerizzazione di HbS (tactoidi) ,
sia impedendo il contatto tra molecole di HbS adiacenti che attraverso la formazione di Hb ibride
(α2βsγ) maggiormente solubili rispetto ai polimeri di HbS.
Sembra, tuttavia, che i suoi effetti benefici vengano esercitati attraverso una serie di altri meccanismi
Steinberg, MH. NEJM
Indicazioni al trattamento con Idrossiurea
• Più di tre gravi crisi dolorose/anno che richiedano l’ospedalizzazione o terapia idratante ed analgesica a domicilio per più di 10 giorni
• Dattilite nei bambini sotto i 3 anni
• Frequenti episodi di sindrome acuta polmonare
• Priapismo resistente al trattamento standard
• Ulcere malleolari recidivanti
• Grave anemia sintomatica con alloimmunizzazione
• Prevenzione primaria e secondaria dello stroke
Terapia con idrossiurea
• La dose iniziale dell’idrossiurea (Oncocarbide®) è di 10 mg/Kg/die per 6-8 settimane, in un'unica somministrazione al mattino.
• controlli clinici ed ematologici (emocromo, test di funzionalità epatica e renale) ogni 2-3 settimane
Effetti dell’idrossiureaEffetti dell'idrossiurea
Riduzione AumentoCellularità midollare MCVEritropoiesi extramidollare Ematocrito
WBC - PLT F-reticolociti
Reticolociti con Hb S - Dense cells F-cell
Recettori CD36-VLA-4--a4b1integrina Eritropoietina
Adesività eritrocitaria Ossido nitrico
E’ l’unica strategia terapeutica in grado di curare la malattia
Sembra arrestare la malattia cerebrovascolare
Tipo di trapianto– Da fratello HLA identico
– Da donatore volontario HLA-compatibile (MUD)
– Da cellule staminali emopoietiche cordonali
Indicazioni• Età inferiore a 16 anni e fratello HLA-identico
• Deficit neurologici, stroke o emorragia subaracnoidea
• >2 sindrome polmonare acuta e stadio 1 della malattia polmonare cronica
• crisi dolorose severe ricorrenti (> 2/anno per 3 anni consecutivi)
Risultati– S globale 92-94% con EFS 75-84% a 6-11 anni
– Migliori risultati nei pz asintomatici (EFS 93% vs 76%)
Trapianto di cellule staminali emopoietiche
Note sulla autogestione della malattia
• La famiglia va educata alla prevenzione e trattamento:–– doloredolore lievelieve
–– DisidratazioneDisidratazione
–– InfezioniInfezioni
•• Somministrazione di Somministrazione di alcuni antibiotici alcuni antibiotici ed analgesicied analgesici
•• palpazione della milzapalpazione della milza
RIASSUMENDO
• La Drepanocitosi è una patologia emergente nel contesto in cui operiamo,con la quale siamo destinati a confrontarci sempre più spesso
• L’analisi della nostra casistica evidenzia come in oltre l’85% dei nostri pazienti la malattia sia stata diagnosticata in corso di una complicanza acuta grave
• Questo dato indica da un lato una scarsa conoscenza della patologia in un contesto “medicalizzato” come il nostro, d’altro canto come sia necessario operare per effettuare diagnosi in fase pre-sintomaticaper diminuire la morbilità e la potenziale mortalità della malattia
• Nei paesi occidentali ad alta incidenza viene effettuato uno screening neonatale ,nel nostro contesto ci sembra utile proporre ai Pediatri e ai Medici di famiglia di effettuare un test diagnostico semplicecome l’elettroforesi dell’emoglobina nelle famiglie provenienti da zone a rischio( paesi balcanici Africa Asia etc.)
RIASSUMENDO
Una precoce diagnosi consente di porre in atto misure preventive
Profilassi penicillinica continua sotto i 5 anni di età e valutata caso per caso
oltre i 5 anni
Programma vaccinale ampliato
Trattare con aggressività le infezioni attenzione particolare alle
pneumococciche-salmonella –parvovirus
Saper riconoscere e trattare prontamente:
Sequestro splenico
Crisi aplastiche
Sindromi polmonari acute
Corrette indicazioni alla trasfusione-exanguinotrasfusione-terapia
chelante
Preparazione agli interventi chirurgici
Prevenzione dello stroke e indicazioni alle nuove terapie
HbC
codonposition
6!
Glutamic acid Lysine
Hemoglobin CE to V = HS
E to K = HC
I portatori di Emoglobina C (Eterozigosi) sono norm ali clinicamente ed ematologicamente
Nel sangue periferico sono evidenziabili rare cellu le targetHbA e HbC in rapporto di 60:40 in HPLC
2% degli afroamericani sono portatori del trait
La condizione di omozigosi HbC comporta una modesta anemia emolitica, colelitiasi e occasionali crisi a plastiche
Si può riscontrare un ridotto MCV con aumentato MCHC
Cristalli intracellulari di HbC, simili a blocchett i possono essere osservate e sono patognomoniche della patolo gia
Emoglobina C
Doppia eterozigosi HbS/C
– E’ la seconda variante emoglobinica nella popolazion e africana; 1 in 1000 nascite tra gli Afroamericani
– E’ una condizione relativamente benigna manifestando si come una forma più lieve di Sickle cell disease. Tuttavia, presenza di un rischio aumentato di accid enti cerebrovascolari
– Non sono evidenziabili le cellule a falce
– Lo striscio periferico evidenzia anisocitosi, targe t cells, poichilocitosi, policromasia
– Anemia emolitica moderatamente severa con splenomegalia
– HbC compresa tra 65% ed il 95% dell’Hb totale
– Il tipo di mutazione della β Thal mutation determina la severità della malattia
Emoglobina C/ β Thal
Morphologic Findings
Hb SS vs. Hb SC vs. Hb CC
=+
Hb S Hb C Hb SC
+ =
HbC+HbS post splenectomia
HbE
Triangolo dell’HbE
La HbE è una variante dell'emoglobina che si trasmette ereditariamente ed è più
frequente nelle popolazioni originarie del Sud Est Asiatico. La sua origine e frequenza,
come per altre forme di emoglobinopatie, deriva dal fatto che essere portatori di HbE
favoriva una maggior resistenza nei confronti della malaria.
Normalmente si evidenzia con una microcitosi ed uno stato anemico di grado lieve.
Il portatore di HbE nel momento decida di avere figli è importante sappia che se il
partner è portatore di Beta Thalassemia il bambino può nascere affetto da una forma
di anemia di gravità simile alla Thalassemia Major (con una probabilità del 25%, un
figlio su quattro).
E' comunque possibile sapere entro il primo trimestre di gravidanza, tramite tecniche
di diagnostica prenatale, se il feto è affetto.
Allo stato omozigote la microcitosi e l' anemia sono più accentuate con un quadro
clinico di thalassemia intermedia che consente una normale attesa e qualità di vita e
per il quale consigliamo periodici controlli presso Centri specializzati.
HbE + β Thal
• Quadro clinico di Thal Major
• Trasfusione dipendenza
• La gravità può essere mitigata da difetti
β Thal più lievi o dalla frequente coesistenza di alfa thal
HbD
HbD
• β 121 Glu>Gln Migra alla elettroforesi nella medesima posizione della HbS, si distingue con il T . di Sickling
• La doppia eterozigosi con la Hb S clinicamente si manifesta con quadro simile alla HbS omozigote. Importante lo studio dell’albero familiare
• Doppia eterozigosi con β thal sintomatologia lieve
• L’ omozigosi HbD ha scarso significato clinico
DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED IMMIGRAZIONEIMMIGRAZIONE
� Osservazione nella popolazione di un maggior numero di difetti già noti e comparsa di nuovi
� Maggiore frequenza di composti emoglobinici
� Incremento di soggetti con emoglobinopatie in zone non tradizionalmente coinvolte
� Recente aumento di soggetti malati nati da genitori non adeguatamente informati
DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED IMMIGRAZIONEIMMIGRAZIONE
� Recente maggior diffusione della diagnostica delle emoglobinopatie nei Laboratori d’Analisi Generale
� Insufficiente adesione a percorsi diagnostici condivisi
� Non sufficiente “cultura della prevenzione” in un nuovo contesto ancora in evoluzione
DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED IMMIGRAZIONEIMMIGRAZIONE
� Necessità di allargare il concetto di “zona di origi ne a rischio” e di procedere a test specifici per emoglobinopatie anche se l’esame dell’emocromo risulta nella norma
� Necessità di percorsi diagnostici che prevedano il momento del “counselling”
� Necessità di supporto alla diagnosi pre-natale, post -natale e la terapia da parte di “Centri” ufficialmen te individuati e riconosciuti
� Necessità di ripensare ad una rete di Centri regiona li di riferimento sul modello degli anni ’60
DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED DIAGNOSTICA DELLE EMOGLOBINOPATIE ED IMMIGRAZIONEIMMIGRAZIONE
Necessità di una politica sanitaria regionale mirata :
� alla lettura della realtà sulla base di dati
epidemiologici
� all’informazione
� alla prevenzione del “problema emoglobinopatie”
alla luce dei più recenti flussi migratori
� Alla formazione di personale coinvolto a tutti i li velli
per una formazione specifica
Hemoglobinopathy-antenatal diagnosis
• Test partners of heterozygous or affected individuals
• Antenatal diagnosis from DNA obtained by chorionic villus sampling, or by amniocentesis
Core Ethical Principles of Genetic Counselling*
• The autonomy of individual and couple
• Their right to full information
• Strict confidentiality
*Fletcher, Berg and Trannoy 1985, endorsed by WHO, 1985
Beta thalassemia majorMale 18 years
Survival by Cohort of Birth (N=977)
Sur
viva
l Pro
babi
lity
Age (Yr)0 5 10 15 20 25 30
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
60 - 64
65 -69
70 -74
75 -7980 - 8485 -97
P<0.00005
C.Borgna Pignatti et al Hematologica 2005
A. Cao R. Galanello NEJM vol347 no15 2002
Grazie per l’attenzione…..
