1

FARMACIA CLINICA 8 marzo 2007

Dipartimento di Farmacologia

Prof. Blandina: Il Farmacista Clinico in Europa e nel mondo

Dottor Schiaretti: la situazione Italiana

Prof Mugelli: opportunità di formazione e occupazione

Pharmacists should move from behind the counter and start serving the public by providing care instead of pills only.

There is no future in the mere act of dispensing. Thatactivity can and will be taken over by the internet, machines, and/or hardly trained technicians. The fact that pharmacists have an academictraining and act as health care professionals putsa burden upon them to better serve the community than they currently do.”

Pharmaceutical care, European developments in concepts, implementation, and research: a review Pharm World Sci. 2004 Dec; 26(6):303–11

2

Quella del farmacista è una professione che deve essere più orientata al paziente

Centralità del paziente

FARMACISTA CLINICO

Questa nuova figura professionale è nata negli Stati Uniti alla fine degli anni ’50 con tre principali responsabilità, che ancora ne definiscono gli ambiti di interesse:

ricercadidatticaattività clinica

3

Chi la insegna?

PATOLOGIA IATROGENA

Insegnamento universitario

• Patologia multisistemica

• Oggetto di lezione in tutti gli insegnamenti

specialistici

• Patologia multisistemica

• Oggetto di lezione in quale insegnamento?

(farmacologia?)

Diabete Patologia iatrogena

4

Prescrizione: razionale? appropriata?

Donna di 65 anni in terapia con digitale sviluppa una polmonite.Nell’escreato viene trovata la C. Pneumoniae, sensibile ai macrolidi.

Il medico prescrive claritromicina

Dopo alcuni giorni di terapia con claritromicina la paziente sviluppa una grave aritmia e viene ricoverata in un centro di cardiologia.

Prescrizione: razionale? appropriata?

5

Prescrizione: razionale? appropriata?

Donna di 65 anni in terapia con digitale sviluppa una polmonite.Nell’escreato viene trovata la C. Pneumoniae, sensibile ai macrolidi.

Il medico prescrive claritromicina

Dopo alcuni giorni di terapia con claritromicina la paziente sviluppa una grave aritmia e viene ricoverata in un centro di cardiologia.

Prescrizione: razionale? appropriata?

6

Il medico avrebbe dovuto fare il seguente ragionamento:

• La polmonite è da Clamidia e i macrolidi vanno bene,

• La paziente è già in terapia con digossina,

• La claritromicina va bene per la clamidia, ma inibisce l’isoenzima CYP3A4, così come l’eritromicina,

• Tale isoenzima è coinvolto nel metabolismo della digossina,

• L’azitromicina non interferisce con il CYP3A4.

• Prescrivo l’azitromicina

Prescrizione: parzialmente razionale e inappropriata?

Nel 1968 l’OMS ha iniziato un programma per monitorare le reazioni avverse da farmaci (ADRs). A questo programma partecipano oggi 76 nazioni, fra cui dal 1975, anche l’Italia. E’questo il sistema di segnalazione volontaria, ma organizzata, che chiede ai medici, ai farmacisti e in alcuni paesi a tutti gli operatori sanitari di compilare una scheda ogni qualvolta essi osservano un evento clinico che sospettano essere una ADR

7

WHO Programme for International Drug Monitoring

76 countries had joined the WHO Drug Monitoring Programme. In addition 12 countries were considered 'associate members'

FARMACOVIGILANZA

E’ l’insieme delle attività il cui obbiettivo è quello di

fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni

possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così

l’adozione delle misure opportune e in tal modo

assicurare che i farmaci disponibili sul mercato

presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un

rapporto beneficio rischio favorevole per la popolazione

D.L. n 95, 8 aprile 2003

8

SCOPO PRINCIPALEDELLA FARMACOVIGILANZA

L'USO RAZIONALE E SICURO

DEI

FARMACI

Perché la farmacovigilanza?Perché la farmacovigilanza?

I trials clinici pre-marketing NON sono

sufficienti per garantire che il farmaco,

una volta introdotto in commercio,

abbia un beneficio superiore al rischio

9

Nel 1970 il Committee on Safety of Drug inglese (oggi Committee on Safety of Medicines) nel suo rapporto annuale concludeva che:

"È ben noto che nessun farmaco, che sia efficace, è sprovvisto di rischi. Inoltre non tutti i rischi possono essere individuati prima che il farmaco venga messo in commercio: né gli studi sugli animali né i trials clinici in pazienti riveleranno sempre tutti i possibili effetti collaterali di un farmaco. Questi potranno essere noti solo quando il farmaco sarà stato somministrato ad un gran numero di pazienti e per un prolungato periodo di tempo".

Immissione in commercio dei medicinali

L'immissione in commercio dei farmaci, èsoggetta ad analoga normativa in tutti i paesi dell'unione Europea, poiché tale materia è stata disciplinata a livello comunitario. Gli strumenti legislativi su cui ogni paese europeo basa la valutazione di un dato medicinale sono comuni in tutti i paesi dell'UE.

10

EMEA (European Agency for the Evaluation of

Medicinal Product)

E’ l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali

•Ha sede a Londra•Ha avviato le proprie attività il 1° febbraio 1995

•E’ collegata con gli stati dell’Unione Europea attraverso una rete interna protetta per lo scambio di informazioni relative alla Farmacovigilanza

FUNZIONI DELL’EMEA

1) L’EMEA ha un ruolo importante nel concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio di nuovi farmaci

2) L’Agenzia fornisce consulenza scientifiche a societàimpegnate nella ricerca durante lo sviluppo di nuovi medicinali, peraltro anche sotto forma di linee guida sui requisiti d’esame in materia di qualità, sicurezza ed efficacia

3) L’Agenzia ha il compito di valutare e controllare i medicinali per uso umano e Veterinario in tutta l’Unione Europea

11

Perché sorvegliare i farmaci ?

Sperimentazione clinica premarketing

Pratica medica quotidiana

Mondo irreale Mondo reale

PerchPerchéé i i reportsreports dei dei trialstrials clinici non sono clinici non sono sufficienti per lsufficienti per l’’informazione sulle reazioni informazione sulle reazioni

avverse di un farmaco?avverse di un farmaco?

Il numero dei pazienti Il numero dei pazienti èèinadeguatoinadeguato

12

Numero di pazienti che devono essere osservati per avere il 95% di probabilità di individuare 1, 2, 3 casi di

reazioni avverse

3ADR

2 ADR

1ADR

65013006500

1300065000

480960

4800960048000

300600

3000600030000

1 su 1001 su 2001 su 10001 su 20001 su 10000

Numero di pazientiIncidenza di

reazione avversa

PerchPerchéé i i reportsreports dei dei trialstrials clinici non sono clinici non sono sufficienti per lsufficienti per l’’informazione sulle reazioni informazione sulle reazioni

avverse di un farmaco?avverse di un farmaco?

I pazienti sono selezionatiI pazienti sono selezionati

Vengono volontariamente esclusi bambini, donne in gravidanza, pazienti molto anziani, pazienti con polipatologia o in politerapia

13

PerchPerchéé i i reportsreports dei dei trialstrials clinici non sono clinici non sono sufficienti per lsufficienti per l’’informazione sulle reazioni informazione sulle reazioni

avverse di un farmaco?avverse di un farmaco?

Latenza dellLatenza dell’’effetto avversoeffetto avverso

Latenza, durata ed esito delle ADR da ticlopidina

Paradiso-Hardy FL et al. CMAJ 2000; 163: 1441-1448

9 (4 - 15)

33 (10 –60)

9 (2 – 16)

21 (15 – 30)

14 (4 – 21)

2/3/0

11/16/2

1/12/1

1/3/0

7/19/0

30 (21 - 12)

46 (16 - 150)

28 (7 - 90)

35 (21 – 90)

28 (14 – 56)

Agranulocitosi (15)

Anemia aplastica (29)

Neutropenia (14)

Pancitopenia (4))

Porpora tromboticatrombocitopenica (26)

Tempo medio in giorni

di guarigione(range)

n. pazienti deceduti/guariti/ad

esito ignoto

Latenza in giorni fra assunzione del farmaco ed inizio della reazione

(range)

Patologia(n. casi)

14

Metodi di sorveglianza dopo la commercializzazioneApproccio descrittivo

Segnalazione spontanea

Case report

Approccio analitico

Studi clinici randomizzati

Studi di coorte

Studi caso-controllo

Metodiche in relazione alla frequenza di ADR

Meyboom et al. Drug Safety 1997

Metodo >1/10 1/101/100

1/1001/1000

1/10001/5000

1/50001/10000

1/100001/50000 >1/50000

Segnalazione spontaneaa livello nazionale

Segnalazione spontaneaa livello internazionale

Studi coorte

Caso-controllo

Record-linkage

Trial clinici

Frequenza reazione avversa

+

+

+

++ + + + + + + +

+ + + + + + + +

++ + + +

+ + + ++

++ +

-

-

-

-

-

-

-

-

- -

- -

-

- - - -

+++ ++ +

+ +

15

SEGNALAZIONE

una richiesta di “attenzione” lanciata da qualsiasi fonte che ha sospettato che un farmaco possa essere associato con un rischio precedentemente ignoto o che un rischio già noto possa essere quali o quantitativamente differente da quello che ci si deve aspettare

Segnale

Segnale in Farmacovigilanza

È la descrizione di un evento clinico non previsto e/o non desiderato che il segnalatore ritiene che possa essere collegato al(i) farmaco(i) che il paziente assume

16

SEGNALAZIONE

La segnalazione spontanea delle reazioni avverse da farmaci permette di generare segnali di allarme, che devono portare a dei provvedimenti da parte delle Autoritàsanitarie, come la modifica del foglietto illustrativo, l’inserimento di avvertenze o controindicazioni, sospensione temporanea e ritiro dal commercio. Per generare un’ allarme non basta una sola segnalazione. Bisogna verificare se esiste o meno un inaspettato numero di reazioni.

Segnale

SEGNALE (I)

IPOTESI

VERIFICA

Segnalazione

La descrizione di un evento clinico non previsto e/o non desiderato che il segnalatore ritiene che possa essere collegato al farmaco che il paziente assume

DECISIONENon si fa nienteDear Doctor LetterModifica Foglietto IllustrativoRitiro del farmaco

17

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO

“Una reazione ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi che normalmente sono usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per modificare una funzione fisiologica”

D.P.R. n 44, 18 febbraio1997; D.P.R. n 95, 8 Aprile 2003 (WHO, 1970)WHO, 1970)

REAZIONE AVVERSA GRAVE

“Una reazione avversa ad esito letale, o una reazione avversa che minaccia la sopravvivenza,o che crea invalidità, o che provoca o prolunga il ricovero in ospedale”

D.P.R. n 44, 18 febbraio1997 (WHO, 1970)WHO, 1970)

18

EVENTO AVVERSO

Qualsiasi esperienza non desiderata che accade al paziente mentre assume un farmaco, ma che può, o non, essere

correlata al farmacoEdwards IR & Aronson JK, Lancet 2000; 356: 1255-9

REAZIONI AVVERSE DA FARMACO (ADRs)

tipo A: dipendenti dalla azione del farmaco e dose dipendenti

tipo B: indipendenti dall’azione del farmaco e dose indipendenti

tipo C: insorgono dopo l’assunzione di un farmaco per periodi prolungati

Inman WHW, Monitoring for drug safety. 2nd ed. Lancaster.MTP Press, 1986

19

Reazioni avverse di tipo A

• Dose dipendenti e connesse all’azione farmacologica (più frequenti e più gravi con dosi elevate)

• Prevedibili e spesso evitabili (con la diminuzione della dose)

• Relativamente frequenti• Possono essere dovute ad interazioni

Eventi avversi di tipo A, che insorgono in speciali situazioni o in pazienti con

aumentata suscettibilità• Interazioni

interazioni farmaco-farmacoInterazioni farmaco-erba medicinale (fitoterapico)

• Situazioni a rischio– Bambini– Anziani– Insufficienza renale– Emodialisi– Gravidanza

Allattamento

20

Reazioni avverse di tipo B

• Non esiste una appropriata relazione con la dose

• Poco frequenti• Sono inaspettate ed imprevedibili

Cute• Orticaria• Rush • Eritema nodoso• Eczema• Vasculite• Sindrome di Stevens-Johnson

Sangue• Trombocitopenia• Agranulocitosi• Anemia

Fegato• Epatite

Rene• Glomerulonefrite

Polmone• Polmonite

Sistemiche• Anafilassi• Vasculiti• Lupus eritematoso sistemico

Esempi di reazioni avverse a farmaci su base immunologica

21

Reazioni avverse di tipo C

• Insorgono in seguito all’assunzione di farmaci per periodi di tempo molto lunghi ( anni).

• Possono influenzare significativamente la salute della popolazione (in quanto possono essere la causa di nuove malattie o modificare l’incidenza di una malattia nota)

• Sono di difficile individuazione

Esempio: tumore al seno e contraccettivi orali

SEGNALAZIONE SPONTANEA

Rappresenta il modo migliore per rilevare le ADRs e con il miglior costo/efficacia.

Si differenzia in:•Segnalazione aneddotica•Segnalazione volontaria/organizzata

22

SEGNALAZIONE ANEDDOTICA

Comunicazione ad una rivista sotto forma di breve lettera o case report.Esempi:

• Focomelia da talidomide• Epatite da alotano

Il numero dei case report necessario a fornire una evidenza sufficiente per un segnale di allarme può differire in base alla natura dell’effetto, alla qualità del rapporto ed alla possibilità che vi siano evidenze da altre fonti

Thalidomide and congenital abnormalities(McBride WG. Lancet December 16, 1961)

Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a sedative, to be almost 20%.These abnormalities are present in structures developed from mesenchyme – i.e., the bones and musculature of the gut. Body development seems to be affected in a very striking manner, resulting in polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones (abnormality short femora and radii).Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy?

23

La tragedia della La tragedia della talidomidetalidomide::pietra miliare della pietra miliare della FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

l’affidabilità dei test sugli animali

Dopo la tragedia della Dopo la tragedia della talidomidetalidomidela segnalazione spontanea da: la segnalazione spontanea da:

NON SISTEMATICANON SISTEMATICA

•• Non organizzataNon organizzata•• Non sollecitataNon sollecitata•• Non regolamentataNon regolamentata

SISTEMATICASISTEMATICA

•• OrganizzataOrganizzata•• SollecitataSollecitata•• RegolamentataRegolamentata

Inizio della segnalazione spontanea sistematica:Inizio della segnalazione spontanea sistematica:

•• USA 1961USA 1961

•• UK 1963UK 1963

24

Thalidomide and congenital abnormalities(McBride WG. Lancet December 16, 1961)

INSEGNAMENTI

• Sospetto e non sicurezza• Descrizione accurata dell’evento• Valutazione epidemiologica dell’evento• Richiesta di ulteriori informazioni (invito

per altri)

Segnalazione Spontanea organizzata

E’ questo un sistema di segnalazione che chiede ai medici e agli altri operatori sanitari di compilare una scheda ogni qualvolta essi osservano un evento clinico che sospettano essere una ADRs. Tale scheda è fornita dalle Autorità sanitarie competenti ( in Italia dal Ministero della Salute; in USA dalla FDA, in Inghilterra dal CSM etc.) e, una volta compilata, deve essere inviata ad un centro nazionale di raccolta. Ciascun centro nazionale invia le proprie segnalazioni al centro internazionale WHO in Uppsala, noto come Uppsala Monitoring Centre (UMC), che ha cosìcreato il database internazionale delle ADRs

25

Con la segnalazione volontaria/organizzata sichiede di segnalare una sospetta reazione avversa,ben sapendo che il sospetto non è certezza.

Per riuscire a generare dei segnali di allarme un sistema di

Farmacovigilanza deve garantire:

• Numero adeguato di segnalazione

• Qualità delle segnalazioni

26

Il principale scopo della segnalazione di un evento avverso è quello di “imparare dalla esperienza” e condividere tale esperienza in modo che altri “possano evitare” che lo stesso evento indesiderato accada.

Leape et al.,“Reporting of adverse events”, NEJM 2002, 347: 1633-8

FARMACO-VIGILANZA=

PREVENZIONE

Obiettivi principali per un sistema di farmacovigilanza

• Individuare reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi

• Individuare un aumento della frequenza di ADR note e gravi

Segnale

27

SEGNALAZIONE SPONTANEAVANTAGGI

• Richiede limitate risorse economiche ed organizzative

• Comprende tutti i farmaci disponibili in commercio• Comprende tutte le categorie di pazienti• Permette di identificare fattori predisponenti al

verificarsi di reazioni avverse• Allarme precoce su reazioni insolite o

precedentemente non individuate, anche se rare• Confronto tra farmaci della stessa classe

Ne consegue che dopo la immissione in commercio, il paziente (incosciamente) ed il medico e tutti gli operatori sanitari (coscientemente o meno) si trovano nella condizione di continuare a sperimentare il farmaco, in un mondo più reale di quello degli studi pre-marketing

28

Gold standard per un sistema di Farmacovigilanza:

•Tasso di segnalazione: 300/milione di abitanti•Percentuale ADR gravi: 30%•Numero di medici coinvolti: 10%

Quanto siamo lontani dal gold standard in Italia?

D.L. n.95, 8 Aprile 2003attuazione della Direttiva 2000/38/CE

Principali punti innovativi• Estensione dell’obbligo della segnalazione agli operatori sanitari

• Obbligo di segnalare tutti gli effetti avversi anche quelli noti e non

gravi di farmaci posti sotto monitoraggio intensivo (elenco del

Ministero) e vaccini

• Obbligo di segnalare solo gli effetti avversi gravi e/o inattesi di

tutti gli altri farmaci

• Depenalizzazione dell’obbligo di segnalare X

29

Chi deve segnalare?Chi deve segnalare?

Art. 4, comma 2, legge 95Art. 4, comma 2, legge 95

““I medici e gli I medici e gli altri operatori sanitarialtri operatori sanitarisono tenuti a segnalaresono tenuti a segnalare………………”………………”

In questo modo la nuova legge non limita più la segnalazione dei farmacisti ai soli farmaci OTC ed estende il compito di segnalare le ADR anche ad altre figure, in particolare agli infermieri.

Farmaci sotto Farmaci sotto monitoraggio intensivomonitoraggio intensivo

Il primo elenco comprendeva tutti i farmaci Il primo elenco comprendeva tutti i farmaci commercializzati dal gennaio 2002commercializzati dal gennaio 2002

Nel secondo e terzo elenco sono stati inseriti i Nel secondo e terzo elenco sono stati inseriti i nuovi farmaci commercializzati ed eliminati nuovi farmaci commercializzati ed eliminati

quelli per cui si ritiene di avere accumulato dati quelli per cui si ritiene di avere accumulato dati sufficienti sufficienti

http://www.ministerosalute.it/medicinali/medicinali.jsp

30

Principali novità (D.L. 95/2003)

• Abolizione delle sanzioni per gli operatori sanitari, spostando l’attenzione sull’importanza culturale della FV e sulla responsabilità degli operatori nei confronti dei pazienti

• Introduzione di ulteriori obblighi per le aziende farmaceutiche e per i loro responsabili della FV

• Precisazione dell’ambito di applicazione della normativa, escludendone le reazioni avverse che provengono da studi clinici regolamentate da apposite normative

Le Regioni attraverso la costituzione di

Centri Regionali di farmacovigilanza devono

provvedere alla diffusione delle informazioni al

personale sanitario ed alla formazione del

personale nell’ambito della farmacovigilanza.

D.L. n.95, 8 Aprile 2003attuazione della Direttiva 2000/38/CE