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Dott. Emilio Albamonte
Gestione multidisciplinare delle Malattie Neuromuscolari (DMD e il Deficit di AADC)
➢Segni di allarme per il pediatra
➢Gestione multidisciplinare
➢Terapie nelle distrofinopatie
LE MALATTIE NEUROMUSCOLARI
E LE TERAPIE CHE CAMBIANO LA VITA
ANAMNESI DETTAGLIATA
• Familiarita’ nota per malattia neuromuscolare
• Consanguineita’
• Appartenenza a determinate etnie
• Gravidanza
• Tappe dello sviluppo psicomotorio
Ph: Steve McCurry
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ESAME CLINICO
• Esame clinico utile per identificare patterns di trofismo debolezza e retrazioni
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DISTROFIE MUSCOLARI
▪ LE DM INCLUDONO >30 MALATTIE EREDITARIE CON
CARATTERISTICHE GENETICHE E CLINICHE UNICHE
mutazioni in diversi geni che determinano perdita di funzione, riduzione o assenza di proteine necessarie per la stabilità muscolare
DISTROFINOPATIE
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LA FORMA PIÙ COMUNE DI DISTROFIA MUSCOLARE NELL’INFANZIA È NOTA COME DISTROFINOPATIA
LE DISTROFINOPATIE INCLUDONO:
✓ Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) Incidenza: 1:3500
✓ Distrofia Muscolare di Becker (BMD) Incidenza: 1:30000
Rappresentano uno spettro di severità della malattia che va da forme severe a forme più lievi
TRASMISSIONE GENETICA
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La distrofinopatie sono patologie recessive caratterizzate da trasmissione X-linked. I maschi sono affetti mentre le femmine eterozigoti sono portatrici sane o solo lievemente sintomatiche
MUTAZIONI
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⚫ DELEZIONI 65%
⚫ DUPLICAZIONI 10%
⚫ MUTAZIONI PUNTIFORMI: 25%
FENOTIPO CLINICO
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Mutazioni frameshift risultano in un codone di stop prematuro e in un termine prematuro della trascrizione
IL FENOTIPO CLINICO NON CORRELA CON L’ESTENSIONE DELLA MUTAZIONE MA CON IL MANTENIMENTO DEL FRAME DI LETTURA
⚫ FENOTIPO DUCHENNE
⚫ FENOTIPO BECKER
Mutazioni che non deteminanoframeshift producono molecole di distrofina più corte o contenenti duplicazioni
Sintesi di una proteina tronca non funzionale
Sintesi di una proteina più corta ma funzionale
DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE
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DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER
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PORTATRICI DMD
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Nelle pazienti carrier, soprattutto nella carrier manifeste, alla biopsia muscolare si evidenziano segni miopatici (aumento del connettivo) e un pattern a mosaico costituito da fibre distrofino-positive e distrofino-negative
La maggior parte dei carrier DMD sono asintomatiche
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2.5-4 anni:
Cadute frequenti,
difficoltà corsa
e nel fare le scale
tessuto muscolare
10 anni:
perdita
deambulazione
dai 5 anni:
difficolta crescenti
nel camminare
12-14 anni:
-Scoliosi
(Chirurgia>80%)
-Cardiomiopatia
-IRC
18-20 anni:
Cause di morte:
IRC (~80%)
IC (~20%)
tessuto fibro-adiposo
DMD – ASPETTI MOTORI
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GOWERS
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10MWT
4-STEPS
DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE
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✓Circa 1/3 dei pazienti DMD presentano una riduzione
del QI (con interessamento specifico della intelligenza verbale,
della memoria verbale. (Billard et al., 1992)
✓ L’interessamento cognitivo non è progressivo e non
correla con la gravità dell’interessamento muscolare;
non è stata riscontrata un’associazione tra il tipo di mutazione
e il punteggio QI (Comi GP et al. 1993; Moizard MP, 1998)
Le aree cerebrali con maggioreespressione di distrofina sono: cervelletto,ippocampo e neocortex
queste aree che controllano le emozioni,la memoria e i processi cognitivi
LA PRESA IN CARICO: STANDARD
DI CURA DMD
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DIAGNOSI
FKT
TNPEE
FTRTO
PROGETTO
PROGRAMMA
PSICOLOGO
PNEUMOLOGO
CARDIOLOGO
FISIATRA
ORTOPEDICOORL
LA PRESA IN CARICO
Clinical DirectorAdult and Child NeurologistsPneumologists Respiratory PhysiotherapistsPhysical and Rehabilitation Specialists and Motor andNurses Psychologists ORLNutritrionist Orthopedics
Direttore Clinico
Infermieri
Neuropsichiatra Infantile/ neurologo
Pneumologi e terapisti
respiratori
Fisiatra FKT e TNPEE
TOPsicologi
ORL
Nutrizionista
CardiologoOrtopedico
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
❑ Intervento di riabilitazione Neuropsicomotoria e FKT
❑ Problematiche ortopediche
❑ Problematiche respiratorie
❑ Problematiche cardiologiche
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
❑ Problematiche nutrizionali e gastrointestinali
❑ Problematiche cognitive
❑ Problematiche psicosociali
✓ L’obiettivo principale è di favorire l’acquisizione delle tappe psicomotorie
✓ promuovere la funzionalità muscolare e le autonomie
✓ Contrastare le complicanze secondarie alla patologia di base
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA RIABILITAZIONE NEUROPSICOMOTORIA
STRETCHING ed ESERCIZIO
IDROKINESITERAPIA
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA RIABILITAZIONE NEUROPSICOMOTORIA
PSICOMOTRICITA’
▪ ortesi ▪ ausili
▪ Sistemi posturali▪ Ausili ad alta tecnologia
▪ Modifiche ambientali ed abbattimentodelle barriere architettoniche
LA RIABILITAZIONE NEUROPSICOMOTORIA
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO ORTOPEDICA
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
⚫ Retrazioni tendinee
⚫ gestione scoliosi, stabilizzazione colonna
⚫ gestione fratture ossee
INTERVENTO
Controlli regolari:
▪ Spirometria completa con MIP e MEP, SNIP▪ Valutazione del picco della tosse▪ Emogasanalisi o valutazione transcutanea CO2▪ Saturimetria (pulsossimetria) e capnometria notturna▪ Esame polisonnografico.
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO RESPIRATORIA
Il successo dell’adattamento agli ausili respiratori è strettamente dipendente dallo sviluppo di adeguate competenze ed esperienze del “team” che ne gestisce gli aspetti pratici, educazionali e di supporto sul lungo termine.
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO RESPIRATORIA
ECG
Ecocardiografia
MONITORAGGIOPROFILASSI
TRATTAMENTO
RMN cardiaca
Terapia farmacologica•ACE inibitori•β bloccanti•Diuretici
24 hrs Holter ECG
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO CARDIOLOGICA
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO CARDIOLOGICA
• Nei DMD ecocardio ed ECG sono indicati alla diagnosi e ogni 2 anni fino all eta’ di 10 anni e annualmente dopo quest età.
• Profilassi: ACE-inibitori sembrano diminuire il rischio di sviluppare forme dilatative prima dei 18-20 anni
• il 92.9% dei pazienti trattati fin dall’inizio con Perindopril erano ancora vivi dopo 10 anni di trattamento, mentre solo il 65.5% del gruppo di soggetti inzialmente trattati con placebo e solo successivamente passati al Perindopril lo era.
FORNIRE UN’ADEGUATA CONSULENZA DIETETICA FIN DALLA PIÙ GIOVANE ETÀ CON PARTICOLARE RIFERIMENTO AL CONTROLLO DEL PESO, APPORTO DI SUPPLEMENTO MULTIVITAMINICO, VIT D E SALI
❑ PESO- Sottopeso/malnutrizione (disfagia, ipostenia faringea, difficoltà
respiratoria)- sovrappeso/obesità
❑ INTESTINO e STOMACO (utilizzo di terapie mediche e non)- stipsi- Dilatazione gastrica ed intestinale per ingestione di aria durante
ventilazione- RGE
LA PRESA IN CARICO NUTRIZIONALE
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO DELLA DISFAGIA
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
➢ Posture e manovre➢ Modificare le consistenze➢ Indicare strategie (es evitare doppie consistenze, bere acqua lontano dai pasti, deglutizioni a secco dopo alimenti non scivolosi, al termine del pasto ½ vasetto di acquagel, terapia farmacologica con acquagel, ecc)
➢Sondino nasogastrico➢PEG (valutare se è possibile introdurre ancora alimenti per OS, ai fini di una migliore QOL).
ATTENZIONE: non eliminano il rischio di ab ingestis importante è1. igiene cavo orale 2.stato nutrizionale, 3.stato immunitario, ecc
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
LA PRESA IN CARICO PSICOLOGICA E SOCIO-ASSISTENZIALE
AIUTA AD ELABORARE E COMPRENDERE EMOZIONI E VISSUTI GARANTISCE UN PUNTO DI RIFERIMENTO STABILE
AIUTA A COMBATTERE I VISSUTI DI ISOLAMENTO E SOLITUDINEAIUTA A FAR EMERGERE RISORSE ALL’INTERNO DELLA FAMIGLIA
AIUTA A RAPPORTARSI CON I SERVIZI SOCIO EDUCATIVI TERRITORIALI
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
Birnkrant DJ et al. Lancet Neurol 2018; 17: 251–67, 347–61, 445–55
DMD care considerations 2018
DMD e Terapia Farmacologica
TERAPIA STEROIDEA
IL MECCANISMO D’AZIONE ATTRAVERSO CUI GLISTEROIDI RITARDANO LA PROGRESSIONE DELLAMALATTIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA DMD AGISCE SUDIVERSI LIVELLI
1)Inibizione della proteolisi muscolare
2)Stimolazione della proliferazione dei mioblasti
3)Aumento dei meccanismi di riparazione muscolare
4)Effetto anti-infiammatorio ed immunosoppressivo
5)Riduzione della concentrazione di calcio nel citosol
6)Up-regolazione della utrofina
DOSAGGIO:Prednisolone 0.75mg/kg/dieDeflazacort 0.9mg/kg/diePrednisolone 0.75mg/kg/die 10 giorni on/offPrednisolone 0.5mg/kg/die
Deflazacort: minor aumento di peso
minore incidenza di cataratta
minore osteoporosi
Con entrambi è stato dimostrato un miglioramento di:
✓ Forza muscolare (valutata con scala MRC)
✓ Massa muscolare
✓ Parametri funzionali (salire le scale, cammino, passaggi posturali…)
✓ Capacità vitale forzata
✓Non è stato finora dimostrato un ritardo nella perdita della deambulazione
TERAPIA STEROIDEA
PANORAMA ATTUALE
MASSA MUSCOLARE
Terapia genica UTROFINA
INFIAMMAZIONE &
FIBROSI
DISTROFINA
POSSIBILI
TRATTAMENTI
Exon
skipping
Stop
codonDrisapersen
PRO044
Eteplirsen
Ataluren
Mini-distrofine
Inibitori
Miostatina
Inibitori
HDAC
IGF-1
Biglicano
SMT C-
1100
Correzione
MECCANISMI
COMPENSATORI
Follistatina
Inibitori
HDAC
Losartan
NF-KB
VBP-15
Flavocoxid
TGF-b
Halofuginone
ACE 031
Anticorpi anti-
Miostatina
PROMUOVERE LA
FORMAZIONE DI
TESSUTO SANO
mesoangioblasti
DMD – terapia & trial
• Alcuni specifici per il tipo di mutazione
✓Translarna (Ataluren)
✓Exon skipping
• Altri applicabili a tutti
✓idebenone
✓givinostat
Translarna 40mg/kg è la prima terapiaapprovata per i pazienti deambulanti con DMD
TRANSLARNA
TRANSLARNA – PER CHI?
~65%
25%~25%
Delezioni
Duplicazioni
10%Mutazioni
Nonsenso
Piccole mutazioni
~25%
~10%
La
diagnosi
Il progetto e il
programma
riabilitativointegrato
La presa in carico
multidisciplinare
La ricerca
TERAPIA
FARMACOLOGICA
LA TERAPIA FARMACOLOGICA
SI INSERISCE E SI INTEGRA NEL PERCORSO DI CURA
Steroidi e SoC & nuova storianaturale
Functional decline of upper limb function
Functional decline of ambulation
6MWT
Northstar ambulatory assessment
9-hole peg test
Novel
clinical
endpoints
in DMD
Loss of self-feeding
Loss of ambulation
Functional gains
Ambulant DMD Very young Non ambulant
➢ SI DEVE FARE LA DIAGNOSI PRECOCEMENTE < 5aa
➢ Late survivors
➢ Effetti a lungo termine dei corticosteroidi
➢ Nuove opzioni terapeutiche
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TAKE-HOME MESSAGES -DMD
DEFICIT DI DECARBOSSILASIDEGLI AMINOACIDI AROMATICI(AADC)
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RARA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA A TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA
causa gravi ritardi nello sviluppo e
problemi di debolezza e controllo dei muscoli
AADC
PREVALENZA DEL DEFICIT DI AADC
MALATTIA PREVALENZA
fenilchetonuria 1:5.000-1:10.000
Sindrome di Prader Willi 1:16.000-1:25.000
Malattia di Pompe 1:28.000
Atrofia muscolare spinale 1:50.000-1:100.000
Sindrome di West 1:100.000-1:900.000
Deficit di AADC 1:32.000-1:90.000
AADC
✓ANAMNESI FAMILIARE
✓ESAME CLINICO
➢ ipotonia assiale con scarso controllo del capo,➢ Distonie,➢ Crisi oculogire, ➢ ptosi palpebrale, ➢ congestione nasale,➢ instabilità della temperatura corporea e della
pressione del sangue, ➢ Disturbi del sonno e dell'alimentazione.
AADC: ESORDIO PRECOCE
I PAZIENTI CON DEFICIT DI AADC HANNO UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE:
➢ Assenza o ritardo dello sviluppo del linguaggio➢ Non raggiungimento delle tappe motorie o ritardo
dell’acquisizione delle stesse.➢ Rischio decesso nella prima decade
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Sono state descrittenumerose mutazioni sul gene che codifica per l'enzima (AADC),localizzato sul braccio corto delcromosoma 7 (p13-p11)
L’enzima AADC è necessario per la sintesi della dopamina, serotonina ed altre catecolamine
AADC: disturbo raro della sintesi dei neurotrasmettitori
L’ASSENZA DI QUESTI NEUROTRASMETTITORI INIBISCE LA VIA DI SEGANALAZIONE DEI NEURONI POST SINAPTICI NEL SNC
⚫ Sviluppo motorio
⚫ Comportamentale
⚫ Funzionalità sistema nervoso autonomo
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LA COMBINAZIONE DI IPOTONIA E DISTONIA, CRISI OCULOGIRE E SINTOMI AUTONOMICI SONO LE CARATTERISTICHE DISTINTIVE CHE INDIRIZZANO VERSO LO SPECIALISTA NEUROLOGO
AADC: disturbo raro della sintesi dei neurotrasmettitori
Il deficit di AADC può essere confuso con paralisi cerebrale, malattie mitocondriali ed epilessia
➢ EEG normale e/o mancata risposta ai farmaci anti epilettici
➢ Normalità strutturale alla RMN
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PER LA CONFERMA DIAGNOSTICA DEVONO ESSERE POSITIVI 2 SU 3 TEST DIAGNOSTICI PRINCIPALI:
❑ Test degli enzimi plasmatici
❑ Profilo neurotrasmettitori CFS
❑ Test genetici per varianti del gene
AADC: diagnosi
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UNA TEMPESTIVA DIAGNOSI DEI PAZIENTI CON AADC PUÒ PROMUOVERE L’USO PRECOCE DELLE OPZIONI DI GESTIONE:
⚫ PRIMA LINEA: Agonisti dopaminergici, inibitori MAO
⚫ SECONDA LINEA: Anticolinergici, benzodiazepine
⚫ ALTRI SINTOMI: Melatonina, betaboccanti, farmaci GI, integratori…
AADC: trattamento farmacologico
Al momento non vi sono farmaci specifici
approvati per il deficit di AADC
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AADC: team multidisciplinare
Discreti miglioramenti con le attuali strategie di gestione
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terapia basata su un virus adeno-associato (AAV) che funge da vettore di copie sane del gene umano
singola somministrazione di AGIL-AADC hanno evidenziato una produzione 'de novo' di dopamina, oltre ad una serie di notevoli miglioramenti nelle funzionalità motorie e cognitive.
AADC: trial
➢ Rara patologia metabolica, facilmente sottostimata
➢ Disponibili test diagnostici
➢ Gestione multidisciplinare
➢ Nuove opzioni terapeutche
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TAKE-HOME MESSAGES -AADC
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!
