Disturbi d’ansia, insonnia il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa Eziopatogenesi dell’ansia ansiolitici Emira Ayroldi, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale,

ansiolitici Emira Ayroldi, Dip. Medicina Clinica e

Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

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Disturbi d’ansia, insonnia

e ansiolitici



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Disturbi d’ansia

L’ansia avverte di un pericolo incombente

Se il pericolo è reale e l’ansia consente all’individuo di organizzarsi per affrontare una minaccia

risposta “normale” allo stimolo stressante

Se il pericolo non è reale e, comunque, non consente all’individuo di organizzarsi per affrontare la minaccia presunta o reale

disturbo d’ansia



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Curva di Yerkes-Dodson raffigurante il rapporto tra

l'insorgenza di un'emozione (ansia) e la prestazione



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Disturbi d’ansiaL’ansia è un sintomo non specifico che può indicare molte condizioni differenti, non necessariamente patologiche

E’ caratterizzata da

Sensazione diffusa, spiacevole e vaga di apprensione

Sintomi fisici di stimolazione autonoma

traspirazione e sudorazione

tachicardia e palpitazione

tremore

agitazione psico-motoria e irrequietezza



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Disturbi d’ansia

Disturbi d’ansia secondari

Disturbi d’ansia primitivi



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Disturbi d’ansiasecondari

I disturbi d’ansia secondari accompagnano quasi invariabilmente la maggior parte dei disturbi psichiatrici

depressione maggiore

psicosi

sindrome maniaco-depressiva

ecc.



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Disturbi d’ansiaprimitivi

Rappresentano uno dei più frequenti disturbi mentali

• fenomeni d’ansia relativamente brevi causati da eventi stressanti specifici

• veri e propri disturbi cronici che tendono a peggiorare se non trattati opportunamente

Principali tipi di disturbi d’ansia

• Disturbo di panico

• Disturbo ossessivo-compulsivo

• Ansia fobica

• Disturbo d’ansia generalizzato

• Disturbo post-traumatico da stress



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L’eziopatogenesi dei disturbi d’ansia è complessa e incerta.

Studi fisiopatologici e farmacologici indicano che i disturbi d’ansia sono dovuti alla disfunzione di due sistemi recettoriali:

GABA (acido g-amino butirrico) e recettore GABAA

Serotonina (5-HT) e recettore 5-HT 1A

Anche il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa

Eziopatogenesi dell’ansia



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Insonnia

Acuta

Da una notte ad alcune settimane

Cause: sconforto fisico o emotivo comestress, patologie acute, jet lag ecc.

Cronica

Almeno tre notti a settimana per più di unmese

Cause: numerosi fattori e spesso inconcomitanza con problemi di salute comeproblemi psichiatrici, farmaci (antidepres-sivi, steroidi, b-bloccanti, caffeina,…)



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Anche l’insonnia può essere primitiva o secondaria.

L’insonnia primitiva è invariabilmente connessa all’ansia

Studi fisiopatologici e farmacologici indicano il coinvolgimento del sistema GABA (acido g-amino butirrico) e recettore GABAA



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Farmaci usati per trattare l’ansia

Benzodiazepine

b-carboline (abecarnil)

Barbiturici

Agonisti del recettore 5HT1A (buspirone)

Antidepressivi• antidepressivi triciclici

• MAO inibitori

• inibitori selettivi del re-uptake di serotonina

Recettore GABAA

attività sedativa associata

attività sedativa assentelatenza d’azione



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Farmaci usati per trattare l’insonnia

Benzodiazepine

Barbiturici

Imidazopiridine (zolpiden)

Ciclopirroloni (zopiclone)

Pirazolopirimidine (zaleplon)

Recettore GABAA

Sottotipi del recettore GABAA



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Principali effetti farmacologici

Ansiolitico

Anticonvulsivante

Ipnotico

Miorilassante

LE BENZODIAZEPINE



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• Neurotrasmissione GABA-ergica

Mediatore: acido g-aminobutirrico (GABA)

Il GABA è il neurotrasmettitore inibitorio più

diffuso (40-50% delle sinapsi del SNC nei mammiferi)



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Recettori per il GABA

Esistono tre differenti siti di legame per il GABA, comunemente denominati:

Recettore GABAA

Recettore GABAB

Recettore GABAC



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Glutammato

decarbossilasi



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Recettore canale permeabile allo ione Cl-

Agonisti: GABA e muscimolo

Antagonisti: bicucullina

Presenta siti di legame per benzodiazepine e barbiturici

Recettori per il GABA

Recettore GABA A



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RECETTORE GABAA

Ligando del GABA

Subunità del recettore

Sito di legame per i barbiturici

Sito di legame per gli steroidi

Ioni Cloruro

Sito di legame

per la picrotossina

Canale per gli ioni Cl-

Sito di legame per le benzodiazepine



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BENZODIAZEPINE (BDZ): MECCANISMO

D’AZIONE

Si legano al complesso del recettore per il GABAA

(funziona come canale del cloro)

-Le BDZ aumentano gli effetti del GABAA

-GABAA: neurotrasmettitore inibitorio

In risposta all’ attivazione mediata dal GABA, si aprono i canali de cloro, la cellula si iperpolarizza, diminuisce la frequenza di scarica dei neuroni

Effetti: Sedativo, Ipnotico, Anticonvulsivante, Miorilassante



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FLUMAZENIL



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RECETTORI PER LE ENZODIAZEPINE

TIPO 1: BZ1

-Molto comune nel SNC,

media la SEDAZIONE : TOLLERANZA

TIPO 2: BZ2

-ippocampo, corpo striato, midollo spinale,

media l’effetto ANSIOLITICO

TIPO 3: BZ3

-cellule granulari del cervelletto, glia

-cellule non neuronali: sito di legame

periferico per le BZ



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B anello diazepinico

A anello benzenico

C sostituente aromatico

2-chetobenzodiazepine

3-idrossibenzodiazepine

7-nitrobenzodiazepine

Diazepam

Lorazepam, Oxazepam

Clonazepam, Flunitrazepam



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1-5 benzodiazepine

clobazam

triazolobenzodiazepine

Triazolam, alprazolam



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Le benzodiazepine si differenziano tra loro per

affinità

attività intrinseca



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FARMACOCINETICA

Orale: L’assorbimento è quasi invariabilmente completo ma la velocità di assorbimento è diversa

Assorbimento rapido: massime conc. plasmatiche 0,88 e 1,18 ore

Diazepam e clorazepato

Assorbimento intermedio: massime conc. plasmatiche: 1,5 - 2 ore

Clordiazepossido, clordismetildiazepam, lorazepam triazolam, alprazolam

Assorbimento lento: massime concentrazioni plasmatiche dopo 2,5-8 ore

Oxazepam, temazepam, prazepam

Vie di somministrazione

Intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo probabilmente perprecipitazione del farmaco secondaria a fenomeni di cristallizzazione nel sitodi inoculazione

Endovenosa: effetto immediato (status epilecticus, anestesiologia)



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Largamente metabolizzate da diversi enzimi microsomiali epatici

Si possono produrre metaboliti attivi che vengono trasformati più lentamente rispetto al composto iniziale

la durata d’azione non correla con l’emivita del farmaco

FARMACOCINETICA

Metabolismo

(fatta eccezione per quei composti inattivati da una reazione iniziale come oxazepam, lorazepam e temazepam)



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▪Alto legame alle proteine plasmatiche

Rapido attraversamento della barriera ematoencefalica con concentrazioni plasmatiche e nel liquido cefalorachidiano equivalenti

▪ Passano la barriera placentare e sono presenti nel latte materno

FARMACOCINETICA

Distribuzione



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Sebbene le benzodiazepine esercitino tutte effetti qualitativa-mente simili, le differenti caratteristiche farmacocinetiche, so-prattutto per quanto riguarda il metabolismo, comportano applicazioni terapeutiche differenziate

Ansia

Insonnia

Epilessia e convulsioni

Medicazione pre-anestetica

Astinenza da etanolo

Terapia di supporto della depressione

BENZODIAZEPINE

Principali usi clinici



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Attualmente le benzodiazepine sono i farmaci più utilizzati nella maggior parte dei disturbi che inducono ansia

a) Buon indice terapeutico (se non associati ad altri farmaci deprimenti centrali)

b) Migliore separazione fra effetti ansiolitici e sedativo-ipnotici rispetto ad altri farmaci

BENZODIAZEPINE

Trattamento dell’ansia



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BENZODIAZEPINE

Trattamento dell’ansia

Bromazepam, a lunga emivitaDi prima scelta per il trattamento a breve termine degli stati ansiosi dal momento che riduce l’ansia e la tensione senza diminuire la vigilanza (scarso effetto ipnotico)

Lorazepam, a media emivitaTalvolta utilizzato anche come ipnotico

Alprazolam, a media emivitaDi prima scelta per il trattamento degli attacchi di panico e negli stati ansiosi accompagnati da leggera depressione (ansiolitico/antidepressivo). Minor sonnolenza rispetto al Diazepam.

Clordiazepossido, a media emivitaDi prima scelta per il controllo dell’astinenza da alcol



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Con l’aumentare della dose l’effetto ansiolitico progredisce a sedazione e quindi a ipnosi

Effetti sul sonno:

Diminuzione della latenza

Diminuzione del numero dei risvegli

Diminuzione della fase REM e della fase non REM a onde lente

Aumento del tempo totale di sonno

BENZODIAZEPINE

Trattamento dell’insonnia

Diminuita qualità del sonno ?



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Gli ansiolitici non benzodiazepinici (attivi su alcuni sottotipi di recetto-re GABAA) possono essere utilizzati in alternativa e presentano alcuni vantaggi (assenza modifiche della ipnoarchitettura e effetti residui minimi)

La scelta del farmaco va effettuata tenendo conto che l’agente ideale dovrebbe avere:

Rapida insorgenza d’azione

Effetto sufficientemente prolungato

Assenza di azioni residue al mattino

L’uso protratto, alti dosaggi o agenti particolari possono causare insonnia reattiva alla sospensione

BENZODIAZEPINE




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BENZODIAZEPINE


Triazolam, a breve emivitaDi prima scelta per il trattamento dell’insonnia (nessun effetto collaterale al risveglio, soprattutto nell’anziano) Grave effetto rimbalzo al termine improvviso del trattamento.

Temazepam, a media emivita

Fluorazepam, a lunga emivita



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L’azione anticonvulsivante è probabilmente dovuta anche a meccanismidiversi dal potenziamento GABAergico (aumento della conduttanza diK+, accumulo di adenosina)

Clonazepam

Assenze epilettiche (20 mg/die)

Attacchi mioclonici nei bambini (0.2 mg/Kg/die)

L’uso è limitato dalla possibilità che subentri tolleranza in 1-6 mesi

Diazepam

Stato epilettico (5-10 mg, IV, ogni 15-20 min, fino ad un max di 100 mgin 24 ore)

BENZODIAZEPINE

Trattamento dell’epilessia



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Sebbene si possa verificare coma per dosaggi molto elevati, lebenzodiazepine, in assenza di altri farmaci deprimenti centrali(compreso l’etanolo), raramente producono intossicazioni fatali

Eccessiva sedazione

Stordimento e stanchezza

Confusione mentale (anziani)

Astenia

Aumento del tempo di reazione

Incoordinazione motoria

Effetti psicologici paradossi (ansia, irritabilità, agitazione, reazioni di disinibizione)

Amnesia anterograda

Compromissione delle funzioni cognitive

Sistema nervoso centrale

BENZODIAZEPINE

Effetti avversi



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BENZODIAZEPINE

Effetti avversi

Sistema cardiovascolare

Effetti lievi uso frequente in pazienti con patologie cardiovascolari

Lieve diminuzione della pressione e della gittata

Lieve aumento della frequenza

Apparato respiratorio

Depressione respiratoria si può manifestare in seguito a somministrazione dialte dosi IV o anche con dosaggi sedativo-ipnotici per via orale in pazienti:

Anziani e bambini

Con alterata funzionalità epatica (compresi etilisti e tossicodipendenti)

Con patologie polmonari ostruttive



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BENZODIAZEPINETolleranza e dipendenza fisica

In genere dopo assunzione protratta si sviluppa tolleranza agli effetti sedativo-ipnotici ed anticonvulsivanti (anche ansiolitici?), mentre l’effetto amnesico rimane

La possibilità che si sviluppi dipendenza fisica dopo uso prolungato va seriamente considerata:

Durata della terapia 3 settimane dipendenza 10%

Durata della terapia 6 mesi dipendenza 30%

Durata della terapia 2 anni dipendenza 60%

La dipendenza e la gravità dei sintomi di astinenza dipendono da:

Durata del trattamento

Dosi usate

Caratteristiche farmacocinetiche (emivita e durata d’azione) e farmacodinamiche (potenza)

Fattori non farmacologici: personalità del paziente, gravità del quadro clinico, concomitante assunzione di sostanze d’abuso.



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BENZODIAZEPINE

Tolleranza e dipendenza fisica

La tolleranza non è di natura farmacocinetica (tranne che negli alcolisti) ma farmacodinamica

La tolleranza farmacodinamica si instaura per

modifica delle subunità che compongono il recettore

fosforilazione desensibilizzazione recettoriale



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Stato di ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, cardiopalmo, tremori, sudorazione

I sintomi compaiono 3-7 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in funzione del tipo di farmaco) e tendono a regredire spontaneamente dopo alcune settimane.

Raramente si ha comportamento compulsivo di ricerca del farmaco.

Incidenza: nel 15-44% degli individui che assumono cronicamente le benzodiazepine

BENZODIAZEPINE

Crisi d’astinenza



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Etanolo

Potenziamento dell’effetto depressogeno sul SNC

Altri depressori del SNC (barbiturici, analgesici, neurolettici, bromuri)



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IL FLUMAZENIL

Meccanismo d’azione: antagonista competitivo del sito recettoriale delle benzodiazepine

Uso clinico:

risveglio dall’anestesia generale (nel caso siano state utilizzate anche le benzodiazepine)

terapia d’emergenza dell’intossicazione da benzodiazepine

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Disturbi d’ansia, insonnia il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa Eziopatogenesi dell’ansia ansiolitici Emira Ayroldi, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale,