Embriología Humana y Genética Básica

Errores Dismorfogenéticos y Alteraciones Genéticas

Maria Luisa Guevara Gil, MSc

Docente Investigador

Facultad de Medicina Humana- USMP

mguevara1@usmp.edu.pe

Tercera Sesión

Describe errores dismorfogenéticos: deformación, secuencia. disrupción, displasia, asociación, malformaciones, síndrome

Anomalías cromosómicas numéricas y estructurales. Descripción de algunos síndromes

Riesgo de recurrencia, asesoría genética, diagnóstico prenatal

Definición: Son procesos que llevan a malformaciones físicas o

rasgos del patrón de desarrollo que difieren de lo normal.

Se reconocen mas de 3000 síndromes dismorfológicos (aparte de las cromosomopatías)

Entre 2-4% de RN presentan dichos errores Son problema de salud emergente en países en vías de

desarrollo (4.4% de mortalidad en 1970, 35% en 2001- Chile)

Errores Dismorfogenéticos

40-60% casos = nn

1- Genéticas: ~ 15%

Aberraciones cromosómicas numéricas y estructurales de cromosomas autosómicos y sexuales y mutaciones en genes causales

Causas de las MFC

2 - Ambientales: ~ 10%

ej por teratógenos que actúan sobre el embrión. Cuanto más temprano actúan, mayor es la

probabilidad de producir daño. Período crítico fecundación - 12-16 semanas gestación

Son: agentes infecciosos (virus), ag químicos (fármacos-talidomida), ag físicos (radiaciones)

3- Multifactoriales: ~ 20%

Combinación de factores genéticos y ambientales

Ej labio leporino, defectos cierre tubo neural

En el proceso diagnóstico, según la clasificación de Spranger y col (1982) se reconocen las siguientes categorías:

1- Malformación

2- Disrupción

3- Deformación

4- Secuencia

5- Asociación

6- Displasia

7- Síndrome

Defecto pre-natal en el desarollo

Defecto primario aislado Defectos múltiples del desarrollo

Malformación Deformación Disrupción Secuencia Asociación Síndrome

Esquema diagnóstico del RN con defectos del desarrollo

1- Malformación

Defecto primario resultado de un proceso intrínsecamente anómalo durante la organogénesis.

Puede comprometer a un órgano o sistema y tiene diverso grado de severidad (depende del momento y el campo embrionario que afecta).

Generalmente genético. Riesgo de recurrencia alto (hasta 25%)

Ej Atresia del esófago, anoftalmia, labio leporino

Labio leporino bilateral

2- Disrupción

Destrucción de un proceso del desarrollo que en su origen era normal por acción de fuerzas extrínsecas, traumatismo abdominal, malformacion uterina, daños vasculares u otros que interfieren el desarrollo

Son de naturaleza no genética

Ej amputaciones por bridas amnióticas producidas por ruptura prematura del amnios.

Riesgo de recurrencia bajo (1/2000-1/15000 RN vivos)

Efectos de disrupción en niña de 8 meses con hallazgos típicos de síndrome de bridas amnióticas (Bibas Bonet y col, 2002)

3- Deformación

Estructuras bién desarrrolladas duranteembriogénesis, sufren alteraciones por factores mecánicos externos (en vía intrauterina), compresión o disminución de liquido amniótico o factores extrínsecos que comprometen el sistema músculo-esqueléticoNo son de naturaleza genéticaRiesgo de recurrencia variable

Ej Pie bot, luxación de caderas, asimetría facial, tortícolis congénita

Niña con deformación (pie bot) antes y después de tratamiento

Patrón de anomalías múltiples derivadas de una sola anomalía o factor mecánico inicial.

Una causa única compromete un tejido embrionario del que se desarrollan estructuras anatómicas o se provoca una malformación primaria que a su vez provoca malformaciones secundarias

Ej Secuencia de Potter: agenesia renal bilateral oligoanuria oligoamnios severo

hipoplasia pulmonar (falta de circulación liq amniót por el árbol respiratorio).

4- Secuencia

La patogénesis es conocida, pero no la etiología.

5- Asociación

Aparición no aleatoria de dos o más anomalías que se presentan con mayor fca que lo esperado por probabilidad. Causa desconocida

Ej VATER (anomalía vértebras, ano, traqueo-esofágicas, cardiopatías, renales, displasia radial y polidactalia)

Mayor proporción hombres que mujeres (2.6:1)50-85% mueren al primer añoManejo: corrección quirúrgica, soporte dependiendo de la extensión daño. Funcionamiento cerebral normal

Radiografía RN con asociación VATER: alteraciones costales, vertebrales, y del sacro. Agenesia unilateral antebrazo y mano

Guízar, Zafra (1999)

6- Displasia

Organización anormal de células en tejidos que da lugar a múltiples anomalías estructurales

ej displasias óseas, acondroplasia (4p16 gen FGFR3): talla corta de miembros, macrocefalia, frente amplia

Riesgo de recurrencia 25%. Bajo si es mutación reciente.

Las displasias generalizadas son de naturaleza genética.

7- Síndrome

Cuadro clínico o conjunto de síntomas y signos que aparecen juntos de forma consistente y en donde se sospecha una causa específica común

Ej S de Marfan: hereditario (autos dom),30% casos esporádico.Desorden tejido conectivo, afecta sist esquelético y cardiovascular, ojos y piel

Gen responsable: fibrilina-1(FBN1 en crom15)

Ej S de Down

Rasgos fenotípicos en S. de Marfan

Síndrome de Down

Susceptibilidad de órganos según la etapa de desarrollo

Wilson y Fraser: Handbook of Teratology (1987)

Malformations due ti presumed spontaneous mutation in newborn infants. NEJM 320:19-23

Anomalías cromosómicas numéricas: aneuploidías, poliploidías, mosaicismo, S de Edwards, Patau, Down.

Anomalías estructurales: del, t, isocromosomas, inv, dup, cromosomas marcadores, ins

S. de Wolf-Hirschorn, S Cri du Chat, S di George

Células con número constante de cromosomas dependiendo de la especie….

2n= 46 en Homo sapiens

2n= 8 en Drosophila melanogaster

2n= 78 en Canis familiaris

2n= 40 en Mus musculus

2n=48 en Pan troglodytes (chimpanzé)

•Número cromosomas es constante en divisiones celulares sucesivas (mitosis).

•En meiosis, las divisiones dan la mitad de cromosomas (gametos)

•Si hay fallas en estos procesos, se producen aberraciones.

Las fallas constituyen causas importantes de pérdidas reproductivas y problemas que incluyen el cáncer

Anomalías Cromosómicas Numéricas

A- En juegos completos de cromosomas

B- En uno o más cromosomas del juego

A- Juegos completos de cromosomas

-Variaciones en la ploidía: euploidía.

Múltiplo del número haploide

Ej n= 23 haploide

2n= 46 diploide

3n= 69 triploide

4n= 92 tetraploide

5n=115 pentaploide .......

Poliploidía

Es cuando el número de cromosomas es múltiplo exacto del número haploide.

Ej: 92,XXYY

Generalmente producida por falla división de gametos, o fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.

Fetos triploides son abortados (ej: 69,XXY)

Constitución cromosómica con tres cromosomas

(A,B,C) en el juego básico

Triploidía

69,XXY

Anomalías

numéricas

-Se llama aneuploidía cuando el número de cromosomas no es múltiplo exacto del número haploide.

Variación en sólo uno o algunos cromosomas

• Ej: 47,XX,+21 ó 45,X ó 47,XXY

• Habitualmente por no disyunción de cromátides hermanas o retraso (lagging) de un cromosoma al polo opuesto de la célula en anafase

• Puede originarse en la meiosis (resultados diferentes si se produce en meiosis I ó meiosis II) ó mitosis

B- En uno o más cromosomas del juego

AneuploidíasConstitución cromosómica con tres cromosomas

(A,B,C) en el juego básico

Meiosis I

Meiosis II

46 46

24 22 23 23

No separación meiosis I

2424 22 22

No separación meiosis II

24 22 23 23

Formación de gametos aneuploides por no disyunción en la primera o segunda división meióticas

Por efecto de no disyunción materna, el óvulo tiene 24 cromosomas y el espermatozoide 23, lo que hace un cigoto con 47 cromosomas

MOSAICISMO

Durante las divisiones sucesivas del embrión, se copia el número de cromosomas tanto en el tejido fetal como en el extra-embrionario (corion, amnios)

Puede darse la presencia de más de una línea celular. Si este cambio se da muy temprano en el desarrollo embrionario, habrá un mayor porcentaje de células con la alteración numérica

Ej mos 45,X/46,XX

mos 47,XY+21/46,XY

mos 47,XXY/46,XY

Algunas aneuploidías viables de cromosomas autosómicos……

…más de 75 enfermedades debidas a alteraciones en los autosomas.

Algunas trisomías para cromosomas enteros, otras para brazos (p ó q), otras en mosaico.

Monosomías 4p (W-H), 5p(cri du chat),7p, 8q,9p entre otros

Trisomías 1q,2q,3q,4p,4q,5p, 8p, 9p

Tetrasomías 9p, 18p, 12pTipo y número de células aneuploides resultantes dependen del momento en el que suceda la no separación….

Monosomías de autosomas = no viables

Trisomía 16= abortos espontáneos

Trisomía 13 (Síndrome de Patau)

Fca= 1/10,000. Tasa de abortos espontáneos es alta

Depende de edad materna

Bajo peso al nacer, labio hendido, fisura palatina, microftalmia, hexadactilia, muerte temprana. Criptorquídea, útero bicorne.

Malformaciones cerebrales, cardiacas (com. Interventricular) en 80% casos, urinarias (50%).

Trisomía libre (80% casos); mosaicos ó t rob en 20%

Hallazgo citogenético en 1960

Supervivencia: 2-20 meses

Trisomía 13- fenotipo

Microcefalia, microftalmia, labio y paladar hendidos

Posición característica mano, polidactilia

47,XX,+13

Trisomía 18 (Síndrome de Edwards)

Fca= 1/6000-8000 RN, edad materna, 4 mujeres:1 hombre

Bajo peso al nacer, crec. prenatal deficiente, micrognatia, microcefalia, pab auriculares implantación baja, cabalgamiento dedos

malformaciones cardiacas (com intraauricular, intraventricular en 95% casos),hernia diafragma, malformaciones gastrointestinales, renales. Retraso mental severo

Expectativa de vida: 2-20 meses (50% mortalidad 1er mes- 10% vivos al año)

Trisomía libre=80% casos; t=10% casos; 10%=mosaico

Trisomía 18-fenotipo

Posición característica mano, cabalgamiento dedos

Trisomía 21- Síndrome de Down

Lejeune y col (1959) inician citogenética médica con el hallazgo de 47 cromosomas en estos afectados

Incidencia 1/800 nacidos vivos, variabilidad depende de edad materna. En madres <20 años: 1/2000; madres >40 años 1/40

Retardo mental, facies característica (epicanto), edema cuello, problemas cardiacos, estatura pequeña, microcefalia, pliegue palmar transverso, hipotonía muscular.

Resulta por trisomía libre (en 95% casos derivado materno), translocación (4.8% casos) o mosaicismo (2.7% casos)

t(14;21) es la t más común, de novo (50% casos padres con cariotipo normal). En 50% madre con 45 cromosomas, t (14;21)

t(21;22) la siguiente más común.

Cariotipo que muestra trisomía 21 libre

47,XY,+21

Cromosoma 13: verde Cromosoma 21: rojo

APP: Prot Precurs. b-Amyloid (Alzheimer familiar)

SOD Sulfoxide Dismutase extra numeraria en ratones: >> Oxidación, envejecimiento prematuro

IFNRA1,2,3: Interferon receptor A MX: mixovirus resistence Minibrain,SM (single-minded):

genes asociados con problemas de desarrollo cerebro y performance intelectual (drosofila, ratón)

AML1: acute myeloid leukemia oncogene

CRYA1: crystallin a 1, mutaciones producen cataratas

ETS2:v-ets avian erythroblastosis virus oncogene homolog 2: ratones mutantes, problemas desarrollo craneal

COL: familia de colágenos

21p

APP BACE2SOD1, IFNRA1,2,3MinibrainSMAML1CRYA1ERGETS2MX1,MX2COL18A1, 6A1, 6A2

21q22

cen

Genes relevantes a SD en cromosoma 21 Región crítica : 21q22.2

•Precedida por rotura de cromosomas en una o más porciones. Si hay fractura, los extremos son inestables y pegajosos.

•Normalmente, los mecanismos de reparación son muy efectivos, pero existe posibilidad de re-unión incorrecta.

•Si las células se exponen a agentes mutágenos (físicos o químicos), estas posibilidades se incrementan.

Alteraciones en la estructura de los cromosomas

Hay varios tipos de alteraciones en la estructura de los cromosomas:

Translocación,

Deleción,

Inversión pericéntrica ó paracéntrica,

Duplicación,

Isocromosoma,

Cromosoma marcador

Inserción

Translocación

balanceada

Translocación balanceada entre 11p y 17q

Translocación robertsoniana

Translocación robertsoniana entre cromosomas 14 y 21

Cromosoma 14 Cromosoma 21

t (14;21)

Translocación robertsoniana: segregación de gametos

trob: fusión de dos cromosomas, rearreglo balanceado. No ganancia ni pérdida neta de material genético (fenotipo normal).

Riesgo de desbalance en progenie o aborto espontáneo aumentados

45,XY,der(13;14)(q10;q10)

Deleción

Deleción terminal 4p Deleción intersticial 4q

Síndrome de Wolf- Hirschhorn

del 4p 16.3

85-90% de casos son deleciones de novo

Anomalías congénitas múltiples y retardo mental severo

Incidencia: 1/ 50,000 RN

Cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, hipertelorismo, retrognatia, orejas implantación baja, convulsiones desde 9-10 meses, cardiopatía congénita, desarrollo incompleto sistema renal

1/3 pacientes mueren antes de 24 meses. Pocos casos de supervivencia hasta 10-16años.

Deleción 5p -

Dismorfia facial típica, retraso psicomotor, llanto agudo, microcefalia, hipertelorismo, micrognatia, hipotonía muscular, malformaciones cardiacas, tracto urinario, respiratorio

de novo 85% de casos

1/50,000 RN

Esperanza de vida limitada. Los adultos permanecen institucionalizados por RM grave

S de cri du chat 5p -

Síndrome de Di George deleción 22q11.2

Variabilidad clínica.

Se conoce como CATCH (defectos cardíacos, facies anormal, defectos sistema inmune (hipoplasia timo), paladar hendido, hipocalcemia) retardo mental moderado, autismo, depresión,ADD

Ecografía anormal (anomalía cardíaca)

Frecuencia: 1/3,000- 4,000 RN

En 15% parejas con hijo afectado, uno de los padres tb tiene la deleción (50% riesgo recurrencia). En ausencia de deleción parental recurrencia es rara.

3/26 casos de del sin historia familiar positiva.

Pérdida de señal indica deleción

Inversión pericéntrica

Inversión paracéntrica

Inversión pericéntrica en cromosoma 18

Isocromosoma

División tranversal de cromátides: división anormal del centrómero en mitosis : cromosoma tiene dos brazos idénticos

Isocromosoma Xq

1434 View: Overview Glossary  HistCite Guide

Author FUJITA M; FLORI E; LEMAIRE F; CASANOVA R; ASTRUC D

Title A NEW CASE OF COMPLETE TRISOMY 5P WITH ISOCHROMOSOME 5P ASSOCIATED WITH A DE-NOVO TRANSLOCATION T(5;8)(q11p23)

Source CLINICAL GENETICS 45 (6): 305-307

Date 1994 JUN

Type Journal : Article

Comment

Address HOP HAUTE PIERRE,CYTOGENET LAB,F-67098 STRASBOURG,FRANCE.HOP HAUTE PIERRE,PEDIAT SERV 2,STRASBOURG,FRANCE.

Abstract A boy with a de novo translocation t(5;8)(q11;p23) and an isochromosome 5p is described. The main clinical features found in the complete trisomies 5p are reviewed and the mechanisms of the chromosomal rearrangements involving centromeric and telomeric regions are discussed.

http://garfield.library.upenn.edu HistCite

Duplicación

Duplicación directa de un segmento del cromosoma 1q

Cromosoma marcador

Se aplica este término a un cromosoma que no puede ser identificado.

1- Ej Cariotipos de pacientes con neoplasias (rearreglos complejos o bandeo pobre).

2- Cromosoma adicional, más pequeño que un G, con bandeo pobre. Generalmente resulta por rearreglos que involucran acrocéntricos (crom 15)

2- 47,XY,+mar1-mar

Inserción

Cromosoma 2q Cromosoma 12p

Inserción de un segmento de 2q en 12p

Riesgo de recurrencia. Asesoría genética. Dx pre-natal

Riesgo de Recurrencia

Definición: Probabilidad de que una enfermedad encontrada en un miembro de una progenie aparezca en otros miembros de la misma ascendencia.

Para el cálculo de riesgo de recurrencia, o la probabilidad de ser afecto, podemos dividir las enfermedades hereditarias en dos grandes grupos:

1- Donde el modo de herencia es "simple" (dominantes o recesivas y autosómicas o ligadas al X) en las que el riesgo es fácil de calcular; sin embargo, la mayoría de estas enfermedades son poco frecuentes.

2- Alteraciones donde la herencia juega un importante papel etiológico, pero intervienen otros factores que hacen que no se siga un patrón de herencia sencillo.Aquí el riesgo de recurrencia debe deducirse de la observación de la frecuencia de la enfermedad en familiares de afectos.

Ej labio leporino no sindrómico

Recurrrencia en familias de afectados crece, de acuerdo al grado de parentesco, severidad del defecto, o el número de individuos de la familia afectados

Este riesgo es mayor que en la población general.

Asesoría Genética

Caso de manejo de parejas que han tenido múltiples pérdidas gestacionales

La pareja debe estar presente en el asesoramiento y éste depende de la historia obstétrica y antecedentes.

Tener en cuenta estudios genéticos anteriores y si hubiera translocación, estimar las probabilidades de segregación de gametos .

Actitud de empatía, manejar respuesta psicológica.

Compartir experiencias en relación al caso en estudio .

Un buen consejero genético entiende que lo que es correcto para una familia, puede no serlo para otra

En ningún caso INFLUIR sobre la decisión de la pareja en relación al embarazo.

Diagnóstico Pre-natal

Factores de riesgo específicos:

1- Hijo anterior con defecto estructural o anomalía cromosómica

2- Aborto o mortinato previo

3- Anomalía estructural en padre o madre

4- Translocación balanceada en madre o padre

5- Enfermedades hereditarias: Duchenne, mucoviscidosis

6- Exposición a teratógenos: fármacos, radiaciones

7- Infecciones: rubeola por ej

8- Edad materna (ej trisomía 21)

9- Edad paterna (HD)

Las técnicas de Dx pre-natal más usadas:

No invasivas: -sangre materna (alfa feto proteína-defectos tubo neural)

-ecografía

Invasivas: vellosidades coriónicas, amniocentesis, sangre fetal

•Se deben establecer 2-3 cultivos de distintos pedazos de la muestra

•Una célula anormal en cultivo, usualmente artefacto o mosaicismo confinado a placenta

•Dos o más cél anormales= dudas

•Dos o más cél anormales en dos o más cultivos= mosaicismo verdadero

•Repetir toma de muestra o hacer sangre fetal

Vellosidades Coriónicas

•Semana de gestación 10-12, detecta anomalías cromosómicas, patología molecular.

•Aspiración de vellosidades coriónicas

……//Vellosidades coriónicas

•Examen directo y cultivo: el citotrofoblasto tiene activ mitótica: resultados preliminares en 24h

•Cultivo requiere 8-14 días para dar resultados

•Riesgo de aborto: 1%

Indice mitótico obtenido de preparación directa de vellosidades coriónicas

Metafases obtenidas a partir de preparación directa que muestran:

A- Cariotipo femenino normal, bandeo G

B- Trisomía 18

A

B

Amniocentesis

Método más común, alrededor de 16 semanas de gestación

10-20 ml de líquido amniótico

Cultivos de 8-14 días

Resultado previo de dx con células de amniocitos usando FISH

Abortos: 0-5-1% casos

Metafase a partir de líquido amniótico. Feto masculino

(GTG)

Sangre fetal

Riesgo de complicaciones obstétricas si la muestra no es bien tomada.

Permite dilucidar resultados “confusos” de otras técnicas

Se usa cuando la paciente es referida tarde durante el embarazo al laboratorio

Se sospecha de anomalía por ecografía

Criterios de evaluación:

-Para Dx prenatal, mínimo 25 de prep directa, con bandeo y 3 clones distintos de cultivos (mínimo 10-20 metafases)