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Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos
Dr. Carlos E. GoicocheaKCMedKey Consulting in Medical Research
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BPL
BPM
BPC
El proceso de Desarrollo de Medicamentos
Investigación no Clínica Ensayos clínicos Posterior a la aprobación
Pruebas en animales e
in vitro
Fase III
Fase IV
Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento
Nuevo medicamentoen investigación
Fase IIFase I
DescubrimientoSíntesis y formas farmacéuticas
Corto plazo
Largo plazo
Los tiempos del proceso de Desarrollo de Medicamentos
Ensayos clínicos en seres humanos
Estudios no clínicos
Estabilidad y desarrollo de la forma farmacéutica
Escalamiento del proceso de síntesis química
Optimización de compuestos
Clasificación de compuestos
Comercialización
Identificación de objetivos 1
Años Compuestos químicosCosto
100,0000
1US$ 1000 millones12
Historia del Desarrollo de las Normas de BPC
1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU.
1947 – Código de Nuremberg
1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND]
1964–2000 – Declaración de Helsinki
1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI
1997 – Normas CIA de BPC
2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos
1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC
1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX]
1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones delos patrocinadores, monitores e investigadores
Elixir de sulfanilamida – 1937
Talidomida – 1960
Juicios de Nuremberg – 1940
Inspecciones de investigadores, FDA, EE.UU., 1972–74
2006-2007 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)
Diseños de Ensayos Clínicos
• a. Investigación clínica: Aspectos básicos• b. Fases de los ensayos clínicos• c. Consideraciones en el diseño de un ensayo clínico• d. Secuencias de tratamiento tipo• e. Enmascaramiento• f. Tipos de controles en ensayos clínicos• g. Métodos de asignación de tratamientos• h. La documentación en los ensayos clínicos
Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed
a. Investigación Clínica: Aspectos básicos
b. Investigación Clínica: Aspectos Básicos
Fase del ensayo
ObjetivoPoblación del ensayo
Número de sujetos
Duración aproximada
(años)
Fase IPrimera
prueba en humanos
Voluntarios sanos
50–100 1
Fase II
Establecer la relacióndosis–
respuesta
Pacientes 100–300 2
Fase III EficaciaPacientes que requieren del tratamiento
1,000–5,000 3
Fase IVPosterior a la aprobación
Pacientes Variable Variable
b. Fases de los Ensayos Clínicos
Fase I• Biodisponibilidad• Concentración plasmática máxima (Cmax)• Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax)• Area bajo la curva • Tolerabilidad y seguridad• Efectos sobre los signos vitales• Vida media• Farmacocinética• Farmacodinámia• Unión a proteínas• Forma farmacéutica• Efectos de los alimentos• Interacción medicamentosa
Fase II• Perfil de seguridad en pacientes• Establecimiento de la relación dosis-respuesta• Rango de la dosis• Frecuencia de las dosis• Seguridad y tolerabilidad
Fase III• Eficacia• Ensayos multicéntricos, multinacionales• Seguridad a largo plazo• Estudios comparativos• Ampliación de formas farmacéuticas• Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados
Fase IV• Posterior a la aprobación, uso terapéutico• Datos de seguridad adicionales• Uso a largo plazo/crónico• Diferencias con otros medicamentos de su tipo• Rentabilidad• Objetivos de fase IV
c. Consideraciones en el Diseño de un EC
Elementos Básicos a considerar en un EC
• Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias
• Puntos centrales:– Población del ensayo– Criterios de valoración– Elección del tratamiento de comparación– Criterios de inclusión y exclusión– Consideraciones estadísticas– Número de sujetos– Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego
Elementos Comunes en el Diseño de EC
– Secuencia de los tratamientos – Enmascaramiento– Control– Metodología para la asignación de tratamientos
d. Secuencias de tratamiento tipo
Secuencias de tratamiento tipo (1)
• Tratamiento único
Cruzado
Grupos paralelos
A* = Momento de la aleatorización
línea basal criterios de valoración
A*
A*
Secuencias de tratamiento tipo (2)
Factorial
Trat
amie
nto
II
Tratamiento I
ac ad
bdbc
Dosis a
Dosis b
Dosis c Dosis d
criterio de valoración= morbilidad
línea de referencia
criterio de valoración= mortalidad
sujetos sinmorbilidad o mortalidad
RetiroA*
sujetos sin respuesta
Supervivencia
A* = Momento de la aleatorización
ac ad
e. Enmascaramiento– Abierto– Simple ciego– Doble ciego– Doble simulación/enmascaramiento
• Grupo que recibe el medicamento de investigación
• Grupo que recibe el control activo
Placebo
+Placebo Control activo
Medicamento de investigación +
f. Tipos de controles en ECs
Dosis–respuesta
Externo(incluidos los controles históricos)
Sin tratamiento
Activo
frente a
frente a
frente a
frente a
frente a
5 mg
5 mg 10 mg
5 mg
Placebo
Placebo
g. Métodos de Asignación de TratamientosEstratificación• Los sujetos que tiene úlcera péptica son
estratificados según criterios de hábito de fumar y son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B
Número de sujeto
1S
2S
3S
4S
5S
Fumadores
A
B
A
A
A
No fumadores
B
A
A
B
A
1N
2N
3N
4N
5N
Número de sujeto
Número de sujeto
Asignación aleatoria
1 B
2 A
3 A
4 B
5 A
Aleatorización– aleatorizados– no aleatorizados
Los sujetos que tienen úlcera péptica son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B
h. Documentación
La Documentación en los ECs• El Protocolo:
– Bases/fundamentos del ensayo– Objetivos– Procedimientos y mediciones– Estadística y análisis– Tratamiento– Cumplimiento de regulaciones
• El Brochure/Manual del Investigador:– Resumen de las propiedades del producto– Resultados de estudios no clínicos– Efectos conocidos en seres humanos– Resumen de datos y lineamientos para
el investigador
REGULACIONES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA
I&Dfarmacéutico
BPC
BPM BPL
Auto
ridad
es re
gulad
oras Autoridades reguladoras
Autoridades reguladoras
I&DCo. Farmacéutica
BPM BPL
BPC
Investigador +
Regulaciones y Lineamientos
ProtocoloPara un ensayo
específico
Normas CIA de BPCPara todos los ensayos
Manual / Brochure del investigador Para todos los ensayos
sobre el producto
Reglamentaciones locales/protección de la privacidad
y la informaciónPara todos los ensayos
en su área
Actividades al finalizar el ECMuestras• Proceder según el protocoloProducto de investigación• Contabilidad final del fármaco; devolución/ destrucciónDatos• Verifique que se hayan obtenido y reportado todos los datos y que todos los
formularios de registro de datos fueron remitidos al patrocinador
Documentación• Clasificación/archivo; informe final al CE según los requisitos locales
Sujetos• Seguimiento, si corresponde; seguimiento de EAPersonal y equipo• Organice un encuentro de intercambio de opiniones, devuelva el equipo
prestado
The Investigator Sponsored Trials Journal
Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed
Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed
Competitividad de los Países
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