Discrasias Sanguíneas e Discrasias Sanguíneas e Choque HemorrágicoChoque Hemorrágico

Adriana Siqueira RabeloLuiza Tormin Senna

PUC – GOPUC – GOMedicinaMedicina

Discrasias SanguíneasDiscrasias SanguíneasQualquer alteração envolvendo

os elementos celulares do sangue, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas.

PúrpurasCoagulopatias HereditáriasCoagulopatias AdquiridasDeficiência de Vitamina KCIVD

PúrpuraPúrpuraConsequência do aumento do

consumo de plaquetas. Ocorre com a lise precoce da plaqueta intra ou extravascular. Habitualmente há aumento compensatório da síntese medular

Púrpura Trombocitopênica Púrpura Trombocitopênica ImunológicaImunológica Doença hemorrágica adquirida secundária a

destruição precoce de plaquetas mediada por auto-anticorpos.

Baixa contagem plaq. e sangramento mucocutâneo.

Na PTI aguda as plaquetas são destruídas por auto-anticorpos (auto-Ac)  IgG dirigidos a glicoproteínas IIb/IIIa e Ib/IX da sua membrana. Os complexos plaquetas-auto-Ac ligam-se a células apresentadoras de antígenos (macrófagos ou células dendríticas) através dos seus receptores Fc-gama, sendo destruídas principalmente no baço e no fígado.

PTI crônica pode ser secundária a defeito na regulação imune, como em outras doenças autoimunes, resultando na produção de Ac plaqueta-específico

PTIPTICaracterísticas: Petéquias em diferentes regiões,

porém mais comumente em MMII, epistaxe, gengivorragia. Em casos menos comuns pode ocorrer sangramento no TGI e hematúria. Mais raramente ainda pode ocorrer sangramento no SNC (<1%).

Diagnóstico: Clínico; exclusão de causas secundárias e hereditárias, ausência de esplenomegalia e MO normal.

Geralmente autolimitada (6-12 meses)PTI crônica geralmente é assintomática,

podendo normalizar as plaquetas em 1 a 2 anos.O tratamento depende dos sintomas do paciente

e não só da contagem de plaquetas. Corticóide V.O. é a indicação inicial para a maioria dos casos.

Púrpuras AloimunesPúrpuras AloimunesA aloimunização contra antígenos

plaquetários pode ocorrer na gestação ou logo após a transfusão. Os aloanticorpos se ligam aos Ag das plaquetas-alvo, que será fagocitada no sistema reticuloendotelial.

Podem ser classificadas em: trombocitopenia aloimune neonatal, púrpura pós-transfusional, trombocitopenia aloimune passiva, trombocitopenia aluimune associada ao transplante e refratariedade à transfusão de plaquetas.

Púrpura pós-transfusionalPúrpura pós-transfusionalTrombocitopenia aguda e grave de

aparecimento uma semana após a transfusão de sangue com duração de várias semanas. Pode resultar em hemorragia fatal se não tratada.

Ag plaqetário HPA-1Mulheres com gestações anteriores

ou indivíduos com histórico de transfusão

Diag: pesquisa Ac anti-HPA-1Trat.:Imunoglobulina em alta dose,

corticóide ou plasmaférese.

Trombocitopenia Aloimune Trombocitopenia Aloimune PassivaPassivaRaroO quadro de plaquetopenia ocorre

algumas horas após a transfusão de produto sanguíneo com alta concentração de Ac antiplaquetas.

Trombocitopenia modera e de resolução espontânea em alguns dias

Se necessário pode ser utilizado imunoglobulina I.V.

Trombocitopenia Aloimune Trombocitopenia Aloimune associada ao transplanteassociada ao transplanteApós transplante de MO ou de

órgãos sólidos.Casos isolados

Ag: HPA-1 e HPA-5b

Imunoglobulinas

Refratariedade à transfusão Refratariedade à transfusão de plaquetasde plaquetasRefratário é o paciente que não

apresentar o incremento esperado após a transfusão de plaquetas.

Pode ser decorrente de febre, infecção, esplenomegalia ou processo imunológico.

Anticorpos envolvidos: contra o sistema HLA.

Utilização de doadores com HLA compatíveis minimiza ou evita a complicação.

Púrpura Trombocitopênica Púrpura Trombocitopênica TrombóticaTrombóticaA PPT (Doença de Moschcowitz) é

considerada uma forma de microangiopatia trombótica rara e com alta taxa de mortalidade.

Características: Anemia hemolítica, plaquetopenia, insuficiência renal, alterações neurológicas e febre. Menos da metade dos pacientes apresentam todos os sintomas.

PPTPPT Há pouco mais de 20 anos foi observada presença de

multímeros de fator de von Willebrand anormalmente grandes em pacientes com PPT recorrente. Fisiologicamente, esses multímeros ultragrandes, ao serem liberados na célula endotelial, sofrem ação de uma enzima, a ADAMST-13, que é uma metaloprotease e desintegrina com um domínio semelhante à trombospondina-1. Essa enzima cliva as pontes peptídicas entre Tyr842 e Met843, formando os grandes multímeros de FvW encontrados na circulação. Acredita-se que esta atividade da ADAMST-13 seja a causadora da PPT, pois os multímeros grandes são capazes de aglutinar as plaquetas, desencadeando uma formação de trombos plaquetários intravasculares com pouco fibrina, provocando obstrução do fluxo sanguíneo da microcirculação, levando à isquemia de órgãos. Essa isquemia se apresenta como: Oliguria, HAS, dor abdominal, precordialgia ou alterações de conduta cardíaca, sintomas neurológicos que podem ser glutantes e variar desde confusão até coma.

PPTPPT Esta doença se manifesta com mais freqüência em

adultos na faixa etária entre 20 e 50 anos, com uma incidência ligeiramente maior no sexo feminino. O paciente apresenta de sinais e sintomas de anemia de início abrupto, icterícia e febre.

Formas de PPT: Crônica recorrente ou familiar, intermitente e aguda. A primeira está relacionada a episódios de repetição com intervalos regulares, geralmente iniciados na infância ou adolescência e há ausência ou diminuição da metaloprotease. Tratamento: infusão periódica de plasma fresco ou congelado.

Forma aguda: Evolui como episódio único ou com recaídas intermitentes a intervalos irregulares. Pode ser idiopática ou secundária a drogas (triclopidina, clopidogrel, interferon, quimioterápicos), doenças auto-imunes, gestação, neoplasias ou infecções.

PPTPPTAchados laboratoriais comuns incluem:

anemia hemolítica não imunológica (Coombs dierto e indireto - ), hiperbilirrubinemia, plaquetopenia acentuada com MO normal e testes de coagulação com tempo de protrombina (TPT), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e tempo de trombina (TT) normais.

Alterações urinárias: azotemia, proteinúria e hematúria; podendo levar à insuf. renal.

Avaliação do esfregaço sang.: Esquizócitos, esferócitos, policrimasua intensa e reticulocitose. As alterações de forma da hemácia refletem a lesão da parede da célula causada pelo atrito com o trombo plaquetário. 100% dos casos.

PPTPPT Diagnóstico: Comprovação de anemia hemolítica

intravascular com Coombs direto negativo, plaquetopenia com demais provas de coagulação normais e comprometimento orgânico por isquemia.

Havendo comprovação clínico-laboratorial, o tratamento deve ser iniciado com urgência, dada a alta taxa de mortalidade da doença.

Tratamento: Plasma fresco congelado, testado na década de 70, apresentou grande melhora do prognóstico, saindo de uma mortalidade de 80% para uma taxa de sobrevida de 80%. Em 91 foi constatado uma melhor eficácia da plasmaférese sobre o uso isolado de PFC. Desde então este vem sido o tratamento de escolha, associado ou não ao uso de agentes imunossupressores como corticóide, vincristina, azatiopina, ciclofosfamida ou mesmo Imunoglobulina. A esplenectomia pode ser indicada para pacientes com processos recidivantes.

Coagulopatias AdquiridasCoagulopatias AdquiridasAs coagulopatias adquiridas estão

associadas a múltiplas alterações da coagulação. Podemos citar:

Diminuição da produção (Doenças Hepáticas e Deficiência de Vit. K)

Destruição Aumentada (Púrpuras)Perda Sanguínea (Choque

Hemorrágico)Anticoagulantes CirculantesCIVD

Doenças HepáticasDoenças HepáticasO fígado é o local em que são sintetizados

os fatores de coagulação e também de fibrinólise. Muitas vezes lança-se mão deste fato para avaliar sua funcionalidade. O TP e a dosagem do Fator VII, que tem meia-vida de apenas cinco horas podem indicar uma doença hepática crônica ou aguda.

Apesar da importância do fígado para a hemostasia, em uma doença hepática, o sangramento, quando presente, varia de leve a moderado. Em casos de cirrose, hepatite fulminante e doença hepática terminal, o sangramento pode ser abundante. Como em outras coagulopatias, o sangramento pode ocorrer após indução por trauma ou cirurgia.

Doenças HepáticasDoenças HepáticasO tratamento varia com a causa

e severidade da doença, e objetiva o tratamento da doença hepática, a administração de vitamina K, de agentes antifibrinolíticos e a reposição dos fatores de coagulação

Deficiência de Vitamina KDeficiência de Vitamina KA vitamina K é essencial para formação

dos fatores de coagulação vitamina K dependentes (fatores II, VII, IX e X).

A deficiência de vitamina K pode ocorrer por problema gastrintestinal crônico como má absorção e administração por longo tempo de terapia com sulfanilamida e antibióticos de amplo espectro de ação. A falta de sais biliares no intestino por obstrução do colédoco e doenças hepáticas crônicas prejudica a absorção de vitaminas lipossolúveis como a vitamina K.

Deficiência de Vit. KDeficiência de Vit. KO antagonismo da vitamina K está

presente com o uso de varfarina, bromodialona e brodifacum. Eles causam lesão na enzima epoxide redutase, cuja atividade principal é a reciclagem de vitamina K (conversão da forma oxidada para reduzida) para ativar os precursores dos fatores de coagulação produzidos no fígado. O grau de acometimento da enzima contribui para diferentes graus de hemorragia.

Deficiência de Vit. KDeficiência de Vit. K O diagnóstico é baseado em história e exame clínicos

compatíveis com anormalidades de coagulação, na avaliação laboratorial, e na resposta clínica e laboratorial à terapia com vitamina K-1, que é a sua forma metabolicamente ativa. Os sinais clínicos incluem hemorragia em locais de punção, dispnéia por hipovolemia ou hemoraagia em cavidade torácica, hematemese, epistaxe, hematúria, melena, hematoquesia, hematoma e hemartrose, além de anemia, palidez de mucosas, hipovolemia e sinais neurológicos.

A deficiência do Fator VII confirma o diagnóstico, junto com o TP, TTPA e o tempo de coagulação prolongados. Os níveis dos fatores II, VII, IX e X estarão diminuídos.

O primeiro indicador de deficiência de vitamina K é a presença dos PIVKA (Proteína Induzida pela Ausência ou Antagonismo da vitamina K), na circulação. A contagem de plaquetas e tempo de sangria estão normais, embora possa ser observada leve a moderada trombocitopenia por consumo ou perda.

Deficiência de Vit. KDeficiência de Vit. KO tratamento específico prevê a

reposição de vitamina K e/ou a transfusão de plasma fresco. A transfusão de plasma fresco é indicada em casos de hemorragia aguda, para a reposição de fatores de coagulação ativos, até que a vitamina K faça efeito.

Anticoagulantes Anticoagulantes CirculantesCirculantesOs anticoagulantes circulantes são

imunoglobulinas do tipo IgA, IgM ou IgG, que se ligam a vários tipos de fosfolipídios aniônicos, como a cardiolipina, fasfaditilserina e lecitina. São chamados inibidores não específicos da coagulação. Em geral, esses anticoagulantes são anticorpos formados contra um factor da coagulação, como o factor VIII. Em algumas doenças, o organismo produz estes anticoagulantes. Os indivíduos afectados têm sintomas de hemorragia excessiva semelhantes com o uso de anticoagulantes, tais como a heparina e a varfarina.

Podem ser dectados no teste de Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado, por interferirem em provas de coagulação fosfolipídio-dependentes.

Coagulopatias HerditáriasCoagulopatias HerditáriasHemofilia A (Clássica)Hemofilia B (D. de Christmas)Doença de von Willebrand

As hemofilias são as mais comuns do das doenças hemorrágicas hereditárias. Ambas são transmitidas com heranças recessivas ligadas ao cromossomo X, acometendo quase que exclusivamente indivíduos do sexo masculino, sendo as filhas e mães portadoras do defeito genético. A hemofilia A representa 85% dos casos de hemofilia acomentendo1/10.000 indivíduos, e a B acomete cerca de 1/30.000. A incidência dessas doenças é igual entre os grupos raciais e étnicos.

Hemofilia - GenéticaHemofilia - Genética O gene do fator VIII é constituido por 186kb, enquanto que o

gene do fator IX apenas 34kb. Isso faz com que o gene do fator VIII seja mais susceptível a mutações que o gene do fator IX. Ambos localizam-se no braço longo do cromossomo X.

A mutação mais comum do gene do fator VIII é responsável por cerca de 45% dos casos de hemofilia A grave. Menos comumente, essa mesma hemofilia também pode ser decorrente de grandes deleções no gene envolvendo um único ou vários domínios, pequenos pontos de mutação ou inserções e deleções do gene.

Hemofilias leve e moderada resultam de diferentes pontos de mutações e deleções.

Numerosos pontos de mutação e deleção tem sido identificados nos hemofílicos B. Isto frequentemente resulta em produção de uma proteína deficiente no plasma, não funcionante, mas imunoloficamente detectável.

Hemofilia - DiagnósticoHemofilia - Diagnóstico O diagnóstico de hemofilia A ou B é facilitado se existem outros

membros família afetados pela doença. O grau de gravidade da doença também é semelhante entre os membros familiares doentes (Com exceção à D. de Heckatorn, onde os níveis de fator VIII são mutáveis entre a família).

Pode se suspeitar de hemofilia A ou B em pacientes homens com sangramentos incomuns, aos mínimos traumas ou apóos procedimentos invasivos, associado a um alongamento do tempo de TTPA.

Dosagem de atividade do fator VIII ou IX em indivíduos afetados é importante para se estabelecer o diagnóstico (Normal: entre 0,5 e 1,50 U/ml – 50 a 150%)

A frequência e gravidade do quadro hemorrágico estão relacionadas com a gravidade da hemofilia, que é definido pelo nível de atividade coagulante do fator.

Grave: <1% fator VIII ou IX – 50% Moderada: 1-5% fator – 10% Leve: >5% - 30 a 40% Detecção de portadoras é importante para o aconselhamento

gnético e útil no planejamento periparto de mulheres. Envolve estudo da herança familiar, dosagem do fator VIII e IX e estudos de biologia molecular.

Hemofilia – CriançasHemofilia – Crianças 2-8% desenvolvem hemorragia intracraniana e

hematoma em locais de punção no período perinatal. Recentemente recomenda-se cesárea e transfusão intra-

uterina de concetrado de fator imediatamente antes do parto para se reduzirem os riscos de sangramento.

A manifestação hemorrágica inicial mais comum em crianças ocorre em associação com postectomia e necrose de cordão umbilical.

Equimoses podem ocorrer no primeiro ano de vida e hematroses geralmente por volta de 1 ano de idade (engatinhar e andar).

Hematomas em locais de vacinas ou medicações podem ser suspeita de que exista alguma anormalidade e ser prevenidas com reposição prévia do fator coagulante.

HemartrosesHemartroses Manifestações hemorrágicas mais comuns em

pacentes hemofílicos. Joelhos > Cotovelos > Tornozelos > Ombros >

Punhos. Em pacientes com hemofilia grave aparecem

espontaneamente ou após traumatismos leves. Ocorre dor e edema, e antes da dor os pacientes

relatam sensação de calor e formigamento articular. São importantes o diagnóstico e o tratamento precoce do sangramento. Tratamento: admn. de concentrado de fator para elevar os niveis de fator VIII ou IX a 30-40% do normal.

Punção não é indicada, apenas em pacientes com dor intratável, apesar da reposição do fator.

Em pctes com hematroses de repetição podem ser feitas doses baixas de fator 2-3x por semana como profilaxia em um período de 3 meses.

Hemorragias Hemorragias IntramuscularesIntramuscularesSegunda maior causa de hemorragia

em hemofílicos (30% dos casos).Coxa, panturrilha, glúteos e antebraço.A morbidade depende do músculo e se

envolve compressão de estruturas vitais (Ex: Hematomas de língua, orofaringe e na região do pescoço – obstruem vias aéreas).

O diagnóstico pode ser confirmado com exames de imagem e o tratamento deve ser feito imediatamente, elevando-se o nível de atividade do fator coagulante a 60-80% por 48 a 72h no mínimo

HematúriaHematúria Ocorre com frequência e é geralmente assintomática, ao

menos que haja formação de coágulos intra-uretral. Pode ser precipitada por uso de AINE, trauma ou exercício.

Possui causa desconhecida, mas pode ser decorrente da ação direta sobre túbulos por complexos imunes circulantes formados após a reposição terapêutica de fatores de coagulação.

Complexos imunes podem mediar também o desenvolvimento de anafilaxia e sindrome nefrótica, particularmente em hemofílicos sob reposição de concentrados de f. IX. Indivíduos com grandes deleções no gene deste tem maior risco de desenvolvimento dos complexos.

Outras causas da hematúria podem ser: infecção, neoplasias, litíase renal ou uretral.

O tratamento depende da causa mas a conduta inicial é sempre a hidratação. Caso persista pode ser feita a reposição do fator coagulante, juntamente com a hidratação.

Hemorragia ICHemorragia IC Causa mais comum de morte por sangramento em

hemofílicos. Pode ocorrer ao mínimo trauma (espec. em crianças)

ou espontaneamente. Sintomas: Cefaléia, náuseas, vômitos e

ocasionalmente convulsões. Na suspeita deste caso ou após qualquer trauma

mesmo que assintomático, deve ser feita reposição de FC até atingir níveis de 100% de atividade. Isso deve ser feito mesmo antes de qualquer exame diagnóstico inicial e mantido por 3 dias nos casos de traumas, mesmo com tomografia normal

Em hemofílicos HIV + recebendo inibidores de protease, o risco é maior de ter HIC espontânea é maior.

Hemorragia GI e de Hemorragia GI e de OrofaringeOrofaringe Ocorre em 10-15% dos adultos hemofílicos,

geralmente em assoc. com lesões anatômicas como úlcera péptica, gastrite erosiva e varizes de esôfago.

Deve ser feita a reposição do fator para se elevar a ativadade a 60% do mínimo por 5 dias

A orofaringe é muito vascularizada, facilitando sangramentos excessivos a partir de pequenas lacerações de mucosa, ferimentos na língua e em erupções dentárias. Sangramentos de retrofaringe podem obstruir vias aéreas sup., necessitando tratamento de emergência repondo fator a níveis de 80-100%.

Exodontias e cirurgias bucais necessitam de administração prévia do fator e nos dias posteriores, juntamente com drogas antifibrinolíticas por 5 a 7 dias após o procedimento.

PseudotumorPseudotumorComplicação grave que acomete 1-2% dos

hemofílicosOcorre quando um hematoma muscular

não é reabsorvido completamente e o sangramento persistente em seu interior resulta na formação de uma massa cística encapsulada, de crescimento progressivo, invadindo estruturas adjacentes (ossos, musc. ou tec. moles)

Sintomas dependem do local acometido e do efeito de massa.

Tratamento, se possível, é a remoção cirúrgica

Prevenção: tratamento adequado das hemorragias musculares.

Tratamento das Tratamento das HemofiliasHemofilias A base é a reposição do fator VIII ou IX, para prevenção

ou tratamento das hemorragias. A administração deve ser feita logo no início de um

episódio hemorrágico visando diminuir a intensidade e conseqüência; antes de procedimentos cirúrgicos ou profilaticamente.

A profilaxia primária consiste em reduzir o número e frequência de hemorragias, prevenir o desenvolvimento de artropatias crônicas, melhorando a qualidade de vida.

Os fatores VIII e IX podem ser obtidos a partir do plasma previamente triado para hepatites e outras doenças ou submetido a métodos de inativação viral durante o seu preparo.

A dose depende do volume plasmático da paciente, da meia-vida do fator, da sua distribuição e do nível necessário para se atingir a hemostasia adequada. 1U/kg do concentrado do fator VIII eleva a ativade em 0,02U/ml(2%); enquanto que o fator IX eleva em 1%.

Tratamento das Tratamento das HemofiliasHemofiliasHemartroses:30-40% por 1 a 3 diasHemorragia muscular: 50-60% por 3 a

5dHematúria: 30-40% por 1 a 3 diasHemorragia dig.: 60-80% por 5 a 7 diasSangramento retrofaringe: 80-100%

por 3 a 5 diasHemorragia IC: 80-100% por 7 a 14

diasEpistaxe: 20-30% por 1 a 2 dias

MedicamentosMedicamentosDDAVP: droga sintética análoga da

vasopressina. N a dose de 0,3µg/kg diluido em 50ml de solução salina e infundido em 15 a 30min, eleva em até 3x os níveis basais dos fatores VIII e FvW, com pico de ação em 30-60min após a infusão. Pode ser usado no tratamento de hemorragias leves, exodontias e cirurgias de pequeno porte em alguns pctes com hemofilia A leve e alguns pacientes com D. de von Willebrand.

MedicamentosMedicamentosAntifibrinolíticos: usado como

tratamento adjuvante nas hemofilias. Age inibindo a fibrinólise do trombo pela plasmina, mantendo a integridade do coágulo e prevenindo a hemorragia.

Selante de Fibrina: Usado como adjuvante no tratamento de hemorragias de hemofílicos. São compostos de trombina, fibrinogênio, algumas vezes de fator XIII e agentes antifibrinolíticos, que são úteis quando aplicados topicamente sobre locais de cirurgias orais e ortopédicas.

InibidoresInibidoresA maior complicação do tratamento de

hemofilias com concentrados de fator é o aparecimento de aloanticorpos contra fator VIII ou IX. Prevalente em 15-30% no tipo A e 1-4% no tipo B.

Ocorrem após exposição inicial ao fator e, mais frequentemente, com uso de concentrados de alta pureza, derivados do plasma e com produtos recombinantes. Quase sempre aparecem em outros hemofílicos de ma mesma famílias e podem estar associados a mutações gênicas nos fatores VIII e IX.

InibidoresInibidores Os anticorpos antifator VIII geralmente são IgG,

mais frequentemente com cadeia pesada de classe G4 e leve kappa, dirigidos contra a atividade da procoagulante do fator VIII.

Os anticorpos inibidores antifator IX são imunoglobulinas G policlonais, principalmente da classe G4.

A presença de inibidores pode ser suspeitada quando um episódio hemorrágico não se corrige, apesar da infusão de concentrado do fator coagulante na dose adequada.

O tratamento de hemorragias em hemofílicos com inibidor pode ser feito com concentrados do fator em altas doses, naquels pacientes que tem inibidor de baixo título, concentrados de fator VIII porcino, concentrados de complexo protrombínico e concentrado de fator VII ativado recombinante.

Doença de Von WillebrandDoença de Von Willebrand A doença de von Willebrand (DVW) é a

coagulopatia hereditária mais frequente no mundo. Resulta de um defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator de von Willebrand (FvW).

 Isto ocorre devido à mutação no cromossomo 12 e é caracterizada por deficiência qualitativa ou quantitativa do fator de von Willebrand. A diversidade de mutações leva ao aparecimento das mais variadas manifestações clínicas possibilitando a divisão dos pacientes em vários tipos e subtipos clínicos. A coagulopatia se manifesta basicamente através da disfunção plaquetária associada à diminuição dos níveis séricos do fator VIII coagulante. 

Acomete igualmente os sexos, porém mulheres tem mais probabilidade de ter a doença diagnosticada pelas manifestações durante a menstruação.

DVWDVWO fator de von Willebrand (FvW) é uma

proteína multimérica sintetizada nas células endoteliais e nos megacariócitos. É estocado nos corpúsculos de Weibel-Palade e nos grânulos alfa plaquetários, e secretado no plasma e na matriz subendotelial extracelular. No plasma, os multímeros do FvW são submetidos à clivagem por uma metaloprotease denominada ADAMTS-13 (disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motifs), limitando a formação do trombo plaquetário. A deficiência da ADAMTS 13 promove a púrpura trombocitopênica trombótica (PPT), já comentada anteriormente.

DVWDVWO FVW tem como principais funções na

hemostasia: mediar adesão plaquetária em sítios de lesão tecidual e formar um complexo com o fator VIII, protegendo-o contra degradação e inativação.

Em algumas situações, como gestação, uso de estrógenos, estresse e exercícios extenuantes (liberação de adrenalina) ou doenças inflamatórias, os níveis de FVW podem estar aumentados. Em outras, como em indivíduos do tipo sanguíneo O, os níveis de FVW podem estar diminuídos ou no limite inferior da normalidade.

O gene responsável pela produção do FVW localiza-se no braço curto do cromossomo 12. É um gene extenso, com 52 éxons e cerca de 178 kb.

DVW – Diagnóstico ClínicoDVW – Diagnóstico Clínico A principal característica da DVW é a presença de

sangramentos excessivamente prolongados em mucosas e pele. Frequentemente, os pacientes cursam com epistaxes, gengivorragias, equimoses e sangramentos após pequenos ferimentos. Mulheres podem se queixar de menorragia e hemorragia pós-parto. Crianças podem apresentar sangramentos após imunização de rotina e gengivorragia após a perda da dentição primária.

Não é muito comum que os pacientes com DVW tenham sangramentos profundos como os pacientes com hemofilia, exceto os que apresentam DVW tipo 3, caracterizada por deficiência total de FvW e níveis baixos de FVIII.

Assim, durante a investigação de pacientes com suspeita de DVW, é importante questionar se o paciente apresentou sangramentos após procedimentos cirúrgicos e odontológicos.

A história familiar também é um dado fundamental na avaliação de DVW, que pode auxiliar no diagnóstico em muitos casos, entretanto nem sempre está presente, devido à penetrância incompleta da DVW.

DVW – Avaliação DVW – Avaliação LaboratorialLaboratorialO diagnóstico laboratorial na DVW é

complexo e demanda paciência.Testes de triagem têm seu valor na DVW,

mas deve-se reconhecer suas limitações no diagnóstico da coagulopatia. O hemograma completo pode indicar alterações que ocorrem na DVW, por exemplo, anemia hipocrômica e microcítica com reticulocitopenia, sugerindo anemia ferropênica decorrente de perdas sanguíneas crônicas, e plaquetopenia leve, comum na DVW tipo 2B.

O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) nem sempre está prolongado na DVW, apenas ocorre quando há baixo nível de FVIII.

TT

DVW – Avaliação DVW – Avaliação LaboratorialLaboratorial Os principais exames específicos para o diagnóstico de DVW são:

 

1.    Medida do antígeno do FVW (FVW:Ag):

·      mede a quantidade de FVW circulante no plasma, não sua atividade;

·      habitualmente realizada pelo método ELISA, utilizando anticorpos contra a proteína para medir sua quantidade total no plasma.

2.    Medida da atividade coagulante do fator VIII (FVIII:C): avalia a função do FVIII

3.    Atividade de cofator de ristocetina (FVW:RCo):

·      mede a função do FVW;

·      trata-se de um teste de aglutinação plaquetária que utiliza: plasma do paciente em várias diluições, quantidade padrão de plaquetas normais (não são as do paciente) e quantidade padrão de ristocetina (um antibiótico que estimula a agregação plaquetária);

·      encontra-se reduzido em todos os tipos de DVW.

4.    Teste de ligação do FVW ao colágeno (FVW:CB):

·      outro teste que avalia a função do FVW;

·      habitualmente realizado por técnica de ELISA;

·      utilizado na Europa e na Austrália, mas não muito nos EUA;

·      é útil na identificação do paciente com DVW tipo 2M, pois apenas nesse tipo não está reduzido.

5.    Agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA):

·      em contraste com o FVW:RCo que avalia a interação entre o FVW do paciente e plaquetas normais, o RIPA avalia a sensibilidade das plaquetas do paciente a baixas doses de ristocetina;

·      é útil na identificação do paciente com DVW tipo 2B, em que o FVW mutante apresenta alta afinidade pela GP plaquetária.

6.    Teste de ligação ao FVIII (FVW:FVIIIB):

·      disponível em poucos laboratórios;

·      importante no diagnóstico de DVW tipo 2N, em que a ligação é virtualmente ausente.

7.    Análise multimérica:

·      avalia a estrutura do FVW circulante no plasma, por meio de eletroforese em gel;

·      é importante para a diferenciação entre os vários tipos de DVW;

·      em geral, disponível apenas em laboratórios de referência.

DVW - ClassificaçãoDVW - Classificação

São descritos três tipos de DVW: Tipo 1: deficiência quantitativa

parcial de FVW.Tipo 2: deficiência qualitativa de

FVW; subdividido em outras 4 variantes: 2A, 2B, 2N e 2M.

Tipo 3: total deficiência de FVW.

DVW Tipo 1DVW Tipo 1 É o tipo mais comum de DVW, sendo responsável

por até 70% dos casos. Em geral, o padrão de herança é autossômica dominante. A deficiência do FvW é leve a moderada. Os níveis de fator VIII, FVW:Ag e cofator de ristocetina (FVW:RCo) estão diminuídos proporcionalmente. Os multímeros de todos os tamanhos também estão reduzidos de maneira proporcional.

O diagnóstico de DVW tipo 1 é fácil quando há história pessoal e familiar de sangramentos excessivos clássicos, e os níveis de fator VIII, FvW:Ag, FvW:RCo, FVW:CB (ligação do FVW ao colágeno) são proporcionais e bem abaixo do nível normal. Entretanto, nem sempre isso ocorre e, muitas vezes, os pacientes com DVW tipo 1 se apresentam com sintomas de sangramentos leves e/ou resultados dos testes laboratoriais muito próximos da normalidade.

DVW Subtipo 2ADVW Subtipo 2A O subtipo 2A está associado principalmente a

mutações do tipo missense nos domínios A2, e ocasionalmente no domínio A1. A penetrância é alta. Algumas mutações impedem a formação de multímeros de alto peso molecular, outras mutações podem levar à formação de multímeros de alto peso, mas que são vulneráveis a ação de proteólise rápida na circulação, permanecendo apenas os multímeros de baixo peso.

Os multímeros de alto peso molecular ligam-se melhor à GpIb do que os de baixo peso. Com a redução e até mesmo ausência dos multímeros de alto peso, a ligação do FVW à GpIb da membrana plaquetária diminui significativamente. A atividade funcional reduzida é refletida nos baixos níveis de FVW:RCo e de FVW:CB. A agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) está reduzida e os níveis de FVIII:C e FVW:Ag, discretamente diminuídos ou normais.

DVW Subtipo 2BDVW Subtipo 2BAs mutações associadas a esse subtipo

são, em geral, do tipo missense e ocorrem no domínio A1 do gene. São mutações de “ganho de função”, promovendo a formação de FVW que apresentam alta afinidade a GpIb. Com isso, os multímeros de alto peso molecular são removidos constantemente da circulação, e pode haver plaquetopenia leve. Os níveis de FVW:RCo e FVW:CB são bastante baixos, e FVIII:C e FVW:Ag, levemente reduzidos, como no subtipo 2A. O que diferencia esses subtipos é a agregação plaquetária com baixas doses de ristocetina, que no 2B é excessiva (hiperagregante).

DVW Subtipo 2MDVW Subtipo 2MÉ um subtipo menos comum e está

associado a mutações no domínio A1, levando à formação de FVW com ligação reduzida a GpIb. Entretanto, diferentemente do subtipo 2A, mutímeros de todos os tamanhos estão presentes. Os níveis de FVW:RCo são muito baixos e há uma discrepância entre esses e os de FVW:CB, que estão apenas levemente reduzidos.

DVW Subtipo 2NDVW Subtipo 2NTambém denominada variante Normandy.

As mutações são recessivas e ocorrem nos domínios D’ a D3, comprometendo a ligação do FVIII ao FVW. Os pacientes com mutações homozigotas ou duplas heterozigoses apresentam níveis de FVIII baixos, FVW:Ag e FVW:RCo limítrofes, podendo ser confundidos com os pacientes com hemofilia A leve ou moderada. Heterozigotos podem apresentar níveis de FVIII normais, mas o teste de ligação do FVW ao FVIII mostra ligação reduzida em intensidade variável.

DVW Subtipo 3DVW Subtipo 3É o tipo menos frequente de DVW. Ocorre

em pacientes com mutação em homozigoze ou dupla heterozigose, ou deleções, resultando na produção de uma quantidade mínima ou indetectável de FVW. Os pacientes com DVW tipo 3 podem apresentar sangramentos graves desde a infância. Não é incomum terem sangramentos articulares e em partes moles, como em pacientes com hemofilia, devido aos níveis plasmáticos reduzidos de FVIII. Uma complicação preocupante no tratamento desses pacientes é o desenvolvimento de aloanticorpos contra o FVW.

 

TratamentoTratamento Antifibrinolíticos Estrógenos e Progestágenos (São úteis no tratamento

da menorragia, por diminuírem a proliferação endometrial, controlando hemorragias leves).

DDAVP Concentrados de FVW-FVIII: São utilizados quando os

pacientes não apresentam resposta ao DDAVP ou quando as concentrações de FVIII alcançadas após o uso de DDAVP são inadequadas para a situação em questão, como em cirurgias de grande porte, traumas e sangramentos com risco de morte.

Plasma Fresco Congelado e Crioprecipitado: NÃO são recomendados no tratamento de pacientes com DVW e hemofilia no Brasil. Existe uma resolução da Anvisa (RDC n. 23, de 24 de janeiro de 2002) que proíbe o uso desses produtos em DVW, exceto em situação de ausência ou inexistência de concentrado de fator.

CHOQUECHOQUEO choque é um estado de hipoperfusão

tecidual. Independentemente da causa, condiciona um desequilíbrio entre o transporte e as necessidades de oxigênio (O2) e substratos energéticos, o qual pode gerar sofrimento e morte celulares. A própria lesão celular induz uma resposta inflamatória que, alterando as características funcionais e estruturais da microcirculação, agrava ainda mais a hipoperfusão. Gera-se assim um ciclo vicioso que, se não for interrompido, pode levar à falência de múltiplos órgãos e, eventualmente, à morte.

Patogenia e resposta Patogenia e resposta orgânicaorgânica1-Microcirculação-Normalmente, quando o DC cai, a RVS

aumenta para manter um nível de pressão sistêmica adequado à perfusão do coração e do cérebro.

-Fibras simpáticas aferentes liberam norepinefrina que age nos receptores a1, gerando uma vasoconstrição.Outras substâncias também são liberadas no choque, que são: angiotensina II, vasopressina, endotelina 1 e tromboxano A2.

-A constrição alveolar reduz a Ph capilar e o número de leitos capilares perfundidos.Dessa forma, a Poncótica continua constante ou aumenta levando a um aumento do volume intersticial e intravascular.

2-Respostas Celulares -O transporte intersticial de nutrientes

prejudicado leva ao declínio das reservas intracelulares de fosfato de alta energia.Ocorrendo, então, disfunção mitocondrial e diminuição das quantidades de ATP. Consequentemente, há acúmulo de íons resultantes do metabolismo anaeróbico.

-O potencial de membrana cai e há um aumento associado no sódio intracelular e na água, gerando edema celular.

3-Resposta Neuroendócrina -A hipovolemia, a hipotensão e a hipoxia são

percebidas por barorreceptores e quimiorreceptores que geram um resposta autonômica na tentativa de restaurar a o Volume sanguíneo, manter a perfusão central e mobilizar os substratos metabólicos.

-A liberação de norepinefrina induz vasoconstrição periférica e esplâncnica.Enquanto que a atividade vagal reduzida aumenta a freqüência e o débito cardíaco.

-A epinefrina causa aumento da glicogenólise e da gliconeogênese, e redução da liberação de insulina.

-Dor intensa ou situações de estresse causam liberação de ACTH que + a secreção de cortisol.O cortisol contribui para a captação periférica diminuída de glicose e aminoácidos, aumenta a lipólise e a gliconeogênese.

-A liberação de glucagon é aumentada durante o estresse e atua na gliconeogênese, aumentando a [] de glicose no sangue.

-A liberação de renina aumenta em resposta à descarga adrenérgica e à perfusão reduzida do aparelho justaglomerular no rim.A renina induz a liberação de angiotensina I, que é convertida em angiotensina II, potente vasoconstritor e + da liberação de vasopressina e aldosterona. Esta aumenta a reabsorção tubular de sódio, e a outra além de promover uma vasoconstrição, atua nos túbulos distais para aumentar a reabsorção de água.

4-Resposta Cardiovascular-A hipovolemia diminui a pré-carga

ventricular(enchimento ventricular), que por sua vez reduz o volume sistólico.Um aumento da freqüência cardíaca é um mecanismo compensatório útil mas limitado para manter o débito cardíaco.

5-Resposta Pulmonar-A taquipnéia induzida pelo choque reduz o

volume corrente e aumenta o espaço morto e a ventilação/min. A hipoxia relativa e a taquipnéia subseqüente induzem alcalose respiratória.

-O choque é reconhecido como uma causa principal de lesão pulmonar aguda e síndrome da angústia respiratória aguda subsquente (SARA ), edema pulmonar não-cargiogênico, hipoxemia e infiltrados pulmonares difusos.

6-Respostas Inflamatórias-Exerce um papel significativo na

progressão do choque e contribui de maneira importante para o desenvolvimento de lesão e falência de órgãos.

-A cascata do complemento através da ativação do complexo de ataque de C5-C9, causa lesão tecidual.

-A ativação da cascata da coagulação causa trombose microvascular, com lise subseqüente que resulta em episódios repetidos de isquemia e reperfusão.A trombina é um mediador pró-inflamatório que causam ativação de neutrófilos, gerando lesão microvascular.

-O TNF produzido por macrófagos ativados, reproduz muitos componentes do estado de choque, incluindo hipotensão, acidose láctica e insuficiência respiratória.

Choque hipovolêmicoChoque hipovolêmico -O choque hipovolêmico é o tipo mais frequente

de choque, podendo ser subsequente a hemorragia (perda da massa eritrocitária e de plasma) ou a perda plasmática isolada (como sucede no sequestro de liquido extravascular, nas perdas pelo trato gastrointestinal e urinário ou nas perdas insensíveis). A sintomatologia destas duas situações é clinicamente sobreponível, embora no segundo caso o quadro possa instalar-se de forma mais insidiosa.

  -A resposta fisiológica compensadora à

hipovolemia visa assegurar sobretudo a perfusão dos órgãos nobres, SNC e o coração. Sendo assim, ocorre ativação do sistema adrenérgico, hiperventilação, ativação da suprarenal (com libertação de cortisol), redução do débito urinário (pelo SRAA) e recrutamento dos líquidos intersticiais e intracelulares.

- Hemograma :após uma hemorragia aguda, os valores da hemoglobina e do hematócrito podem não estar alterados até que ocorra retenção hídrica ou sejam perfundidos fluido.

TratamentoTratamento-Reanimação volêmica: iniciado com a

infusão rápida de solução salina isotônica(deve-se ter cuidado para evitar acidose hiperclorêmica) ou uma solução salina balanceada com lactato de Ringer através de cateteres intravenosos de grosso calibre.

-A infusão de 2-3 litros durante 20 minutos deve restaurar os parâmetros hemodinâmicos normais.

-A manutenção da instabilidade hemodinâmica implica que não houve reversão do choque e/ou que existe perda contínua significativa de volume ou sangue.

-A perda de sangue ativa com concentrações de hemoglobina declinando para 100g/l, indica tratamento com transfusão sanguínea.

-Na hipovolemia grave e/ou prolongada, o suporte inotrópico com dopamina, vasopressina ou dobutamina pode ser necessário para manter o desempenho ventricular adequado.

-O oxigênio suplementar deve ser fornecido e a intubação endotraqueal pode ser necessária para manter a oxigenação arterial.

COAGULAÇÃOINTRAVASCULAR COAGULAÇÃOINTRAVASCULAR DISSEMINADA(CIVD) DISSEMINADA(CIVD)

-Pode ser um distúrbio hemorrágico explosivo e ameaçador a vida,ou um distúrbio relativamente leve ou subclínico.

-Fatores etiológicos e distúrbios que podem causar CIVD:

1-Liberação dos fatores teciduais: Síndromes obstétricas, Hemólise, Neoplasias, embolia gordurosa, Hemólise intravascular e Lesão tecidual(queimaduras, geladura, traumatismo craniano, feridas por arma de fogo.

2-Lesão endotelial:Aneurisma aórtico, Síndrome hemoliticourêmica, Glomerulonefrite aguda, Febre Maculosa da montanhas rochosas.

3-Malformação vascular, redução do fluxo sanguíneo: Síndrome de Kasabach-Merritt

4-Infecções: Bacterianas(Estafilococos, estrepto., penumo., meningo., bacilos Gram-negativos.Virais(arbovírus, varicela, rubéola, varíola).Parasitárias(malária, calazar).Riquetsiose(febre maculosa das montanhas rochosas).Micótica(histoplasmose aguda).

-Possíveis mecanismos desencadeadores: .Tumores e tecidos traumatizados ou

necrosados liberam o fator tecidual na circulação.

.Endotoxinas de bactérias Gram-negativas ativam várias etapas da cascata da coagulação.Além do fator direto na ativação do fator de Hageman (fator XII), a endotoxina induz a expressão do fator tecidual na superfície dos monócitos e células endoteliais.Assim, acelera-se o processo de coagulação.

Tais estímulos causam o depósito de trombos e êmbolos na microvasculatura.Esta fase inicial da CIVD é seguida por uma fase de consumo prócoagulante e fibrinólise secundária.

A formação contínua de fibrina e fibrinólise levam a hemorragia devido à depleção dos fatores da coagulação de plaquetas bem como aos efeitos anti-hemostáticos dos produtos de degradação da fibrina.

Quadro Clínico-Varia de acordo com estágio e a gravidade

da síndrome:1-Sangramento extenso pelas mucosas e

pele2-hemorragia pelas incisões cirúrgicas ou

locais de punção venosa ou cateteres3-Acrocianose periférica 4-Trombose5-Alterações pré-gangrenosas nos dedos

genitália e nariz.

-Manifestaçoes laboratoriais:1-Trombocitopenia e presença de

esquizócitos ou eritrócitos fragmentados2-TAP e PTT, bem como tempo de

protrombina prolongados.3-produtos de degradação da fibrina

elevados devido à fibrinólise intensa.

TratamentoTratamento1-Tentativa de corrigir causa

reversível de CIVD.2-Medidas para controlar o

principal sintoma,seja sangramento ou trombose.

3-Esquema profilático para evitar recorrências nos casos de CIVD crônica.

Pcts com sangramento como sintoma principal devem receber plasma fresco congelado para repor os fatores da coagulação depletados e concentrados de plaquetas para corrigir a trombocitopenia.

Pcts com acrocianose e gangrena incipiente ou outros problemas trombóticos precisam de anticoagulação imediata com heparina intravenosa.

A maioria dos pcts com CIVD de baixo grau pode ser tratada com reposição plasmática ou transfusão de plaquetas.

A CIVD crônica pode ser tratada com infusão de heparina a longo prazo.

Referências bibliográficasReferências bibliográficasTratado de Clínica médica,

LOPES, A.CMedicina Interna, Harrison, 16ª

edição