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C-H-FunktionalisierungDOI: 10.1002/ange.200906750
Direkte Azolaminierung: C-H-Funktionalisierung zurHerstellung biologisch wichtiger Heterocyclen**Alan Armstrong* und James C. Collins
Aminierung · C-H-Funktionalisierung · Heterocyclen ·Kupfer
F�nfgliedrige Heterocyclen mit Aminosubstituenten findenbreite Anwendung in der medizinischen Chemie; zum Bei-spiel werden 2-Aminothiazolderivate gegenw�rtig als Dop-amin-Antagonisten bei der Parkinsonschen Krankheit (Pra-mipexol), als Antibiotika der dritten Generation (Cefdinir)und als entz�ndungshemmende Mittel (Meloxicam) verwen-det. Diese Motive wurden klassischerweise �ber Cyclokon-densationsreaktionen hergestellt, wobei der Heterocyclus imentscheidenden Schritt aus zwei funktionalisierten Vorstufengebildet wird (z. B. Hantzsche Aminothiazolsynthese). Einanderer, sehr direkter und divergenter Syntheseansatz f�rAminoheterocyclen verl�uft �ber die selektive Bildung derHeteroaryl-Stickstoff-Bindung. Mit der Entwicklung derPalladium-katalysierten Buchwald-Hartwig-Kupplung[1] undmilden Varianten der analogen Kupfer-katalysierten Ull-mann- und Goldberg-Kupplungen[2] wurde ein zuverl�ssigerund effizienter Ansatz f�r die Aminierung von Aryl- undHeteroarylhalogeniden und entsprechenden Sulfonaten ge-schaffen. Dank ihrer Vorteile – Syntheseeffizienz und einfa-cher Zugang zu neuen chemischen Ger�sten – haben dieseMethoden schnell eine breite Anwendung gefunden. Zurweiteren Erh�hung der Leistungsf�higkeit Kupplungs-ba-sierter Strategien erforscht man in j�ngster Zeit verst�rkt dieC-H-Funktionalisierung von mindestens einem der Kupp-lungspartner, um auf diese Weise die Herstellung eines pr�-aktivierten Substrats zu umgehen. W�hrend die direkte in-termolekulare Arylierung von Aryl-[3a] wie auch Heteroaryl-funktionen[3b] heutzutage ein ausgereiftes Gebiet ist, sind dieProbleme bei analogen Kohlenstoff-Heteroatom-Kupp-lungsreaktionen – z. B. bei der Hydroxylierung,[3c] Acetoxy-lierung[3d] und Aminierung – noch lange nicht gel�st. Inneueren Ver�ffentlichungen wurden die aktuellen Fort-schritte bei der intramolekularen, gesteuerten oder intermo-lekularen C-H-Aminierung bereits vorgestellt[4] und sollendaher in diesem Highlight nicht besprochen werden. DieSchwerpunkte liegen hier vielmehr einerseits auf der direktenoxidativen C-H-Aminierung als hocheffizientem Ansatz zur
Synthese aminosubstituierter Azole (Schema 1) und ande-rerseits auf Probleml�sungen in den Bereichen der Reakti-vit�t und Regioselektivit�t. In diesem Zusammenhang wurde
in den letzten Jahren schon eine Reihe von erfolgreichenAns�tzen entwickelt. Yu und Mitarbeiter[5] berichteten �berdie erste Entwicklung einer einfachen Kupfer-katalysiertenC-H-Aminierung, bei der Cu(OAc)2/O2 f�r die Pyridin-ge-steuerte Funktionalisierung einer CAryl-H-Bindung mit einerReihe von anionischen Nucleophilen, darunter Halogene,Cyanid, Alkohole und Sulfonamide, verwendet wurde. Dieselektive Aminierung an der C2-Position der Azole ist jedochnicht von der Gegenwart einer steuernden Gruppe abh�ngig,sondern vielmehr vom Auffinden geeigneter C-H-Aktivie-rungsbedingungen, unter denen die Reaktion bevorzugt ander elektronenarmen C2-Position stattfindet (wie bei der vonDaugulis et al.[6] entwickelten Kupfer-katalysierten Arylie-rung).
Auf der bekannten oxidativen Glaser-Hay-Dimerisierungvon Alkinen[7a] und der oxidativen Chan-Lam-Kupplung vonArylborons�uren mit Aminen[7b] aufbauend haben Stahl undMitarbeiter k�rzlich eine Kupfer-katalysierte direkte oxida-tive Amidierung von Alkinen[7c] entwickelt (Schema 2). Die�hnlichkeit der pKS-Werte von terminalen Alkinprotonen(pKS = 29[8a]) und des acidischen H-Atoms an der C2-Positionf�nfgliedriger Azole (pKS = 25–29;[8b] Beispiele siehe Sche-ma 2) l�sst darauf schließen, dass eine regioselektive direkte
Schema 1. Direkte oxidative Aminierung von f�nfgliedrigen Azolen.
Schema 2. Alkinamidierung nach Stahl et al. als mechanistisches Bei-spiel f�r die Kupfer-katalysierte direkte oxidative Aminierung von Azo-len.
[*] Prof. A. Armstrong, J. C. CollinsDepartment of ChemistryImperial College LondonSouth Kensington, London SW7 2AZ (Großbritannien)Fax: (+ 44)20-7594-5804E-Mail : [email protected]
[**] Wir danken der Cancer Research UK f�r finanzielle Unterst�tzung.
Highlights
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Azolaminierung ebenfalls m�glich sein k�nnte. Die Tatsache,dass j�ngst eine analoge direkte Thiolierung von Benzoxazolunter CuI-Katalyse[9] entwickelt wurde, untermauert dieseVorstellung.
In der ersten Ver�ffentlichung zur direkten Azolaminie-rung erw�hnten Mori und Mitarbeiter die Verwendung vonCu(OAc)2 als bevorzugten Katalysator f�r die direkte Ami-nierung von Benzothiazol (1) mit N-Methylanilin (2) unterrelativ milden Reaktionsbedingungen, die den von Yu undMitarbeitern verwendeten �hneln (Schema 3).[10] Diese Re-
aktion ist kompatibel mit einer Reihe von relativ schwachenBasen und Kupferliganden, wobei die besten Ergebnisse mitNaOAc und PPh3 in Xylol erzielt wurden. In Sauerstoffat-mosph�re gen�gen subst�chiometrische Katalysatormengen,wobei mit 20 Mol-% Cu(OAc)2 akzeptable Ausbeuten undReaktionszeiten erreicht werden. Diese Reaktionsbedingun-gen wurden auch auf die Aminierung von Benzoxazol, N-Methylbenzimidazol und 4,5-Dimethylthiazol sowie die Ver-wendung sekund�rer aliphatischer Amine und Sulfonamideangewendet. Allerdings ist ein Einsatz von vier �quivalentendes Aminnucleophils notwendig, um Nebenreaktionen desreaktiven Organokupfer-Intermediats zu unterbinden. Da-durch wird die Anwendungsbreite dieser Methode in Bezugauf solche Amine, deren Herstellung einen erheblichen Syn-theseaufwand erfordert, verringert. Auch das Argument derAtom�konomie, das f�r eine direkte C-H-Aminierungspricht, gilt nicht mehr uneingeschr�nkt.
Wang und Schreiber entwickelten k�rzlich sehr �hnlicheReaktionsbedingungen f�r die Amidierung heterocyclischerVerbindungen.[11] Unter den optimierten Bedingungen(Schema 4) werden ebenfalls 20 Mol-% Cu(OAc)2 mit einemeinfachen Liganden (Pyridin), eine schwache anorganischeBase (Na2CO3) und ein unpolares aromatisches L�sungsmit-tel (Toluol) verwendet. Es wurde festgestellt, dass eine Reihevon Amiden (wie 8), Harnstoffen, Carbamaten und Sulfon-amiden die C2-Position von 1-Methylbenzimidazol (7) effi-zient amidiert, wenngleich bei den prim�ren Amiden undSulfonamiden die Verwendung von zwei �quivalenten Cu-(OAc)2 erforderlich ist. Acyclische sekund�re Amide erwie-sen sich als unreaktiv, wahrscheinlich infolge einer sterischenHinderung. Wie im obigen Beispiel war auch hier ein großer�berschuss (f�nf �quivalente) an Nucleophil erforderlich,
um eine unerw�nschte Nebenreaktion zu verhindern, bei deres sich in diesem Fall um die Dimerisierung von Benzimidazolhandelte. Interessanterweise berichten Schreiber und Wang,dass die Verwendung von Aminen bei dieser Reaktion in je-dem Fall zu einer erheblichen Dimerisierung f�hrt. Dies wirdauf die starke Elektronendonorwirkung des Aminnucleophilssowie dessen ung�nstige Deprotonierung zur�ckgef�hrt.Schwache Amidnucleophile wie Phthalimid waren ebenfallsunreaktiv. Es heißt also, einen Mittelweg zwischen den ge-genl�ufigen Eigenschaften der Nucleophilie und der N-H-Acidit�t zu finden. Der Anwendungsbereich der C-H-Kupp-lungspartner wurde auf �hnliche acidische, vollst�ndig sub-stituierte Azole ausgeweitet. F�r kein Beispiel wurde gepr�ft,ob die Regioselektivit�t dieser Reaktion den Erwartungenentspricht. Unter modifizierten Reaktionsbedingungen ge-lang zudem die direkte Amidierung von Fluorbenzolen (wennauch in geringer Ausbeute), analog zur pKS-abh�ngigenKupfer-katalysierten C-H-Arylierung nach Daugulis et al.[6]
Der sowohl von Mori et al. als auch von Schreiber undWang vorgeschlagene Mechanismus (Schema 5) ist analog zudem von Stahl et al. f�r die Amidierung von Alkinen postu-lierten Mechanismus: Bildung des Organokupfer-Intermedi-ats 13 durch Deprotonierung, Koordination des Nucleophils(!14) und schließlich reduktive Eliminierung; der Kataly-sator wird dabei durch molekularen Sauerstoff regeneriert.
Knochel und Mitarbeiter[12] berichteten k�rzlich �ber ei-nen alternativen, nicht katalytischen Ansatz zur Kupfer-ver-
Schema 3. Reaktionsbedingungen der direkten Aminierung nach Moriet al. sowie ausgew�hlte Beispiele f�r nach dieser Methode syntheti-sierte Produkte (3–6).
Schema 4. Bedingungen der direkten Amidierung nach Wang undSchreiber sowie ausgew�hlte Beispiele f�r nach dieser Methode syn-thetisierte Produkte (9–12). Bn = Benzyl, Ts = 4-Toluolsulfonyl.
Schema 5. Vorgeschlagener Mechanismus f�r die direkte oxidativeAminierung.
AngewandteChemie
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mittelten heterocyclischen C-H-Aminierung, wobei im We-sentlichen der oben beschriebene katalytische Prozess in dieEinzelschritte zerlegt wurde, indem die Reagentien der Reihenach hinzugef�gt wurden. Aufbauend auf �hnlichen Arbeitenbegannen Knochel et al. ihre oxidative Aminierung mit derBildung eines heterocyclischen Anions (16) durch Deproto-nierung von 15 unter Verwendung von TMP2Zn (Schema 6).
Bei Zugabe von CuCl·2LiCl wurde das erwartete Organo-kupfer-Intermediat 17 gebildet, das anschließend durch Zu-gabe zweier �quivalente des deprotonierten Aminnucleo-phils weiter koordiniert wurde und ein Amidocuprat (18)lieferte. Im letzten Schritt war eine st�chiometrische Mengean PhI(OAc)2 als Oxidationsmittel erforderlich, um die re-duktive Eliminierung des aminierten Heterocyclus zu ver-mitteln.
Bei der Aminierung einer Reihe von Heterocyclen wur-den gute Ausbeuten erzielt, wobei sowohl sekund�re als auchgesch�tzte prim�re Amine eingesetzt wurden; zudem l�sstsich die Reaktion auch gut in gr�ßerem Maßstab durchf�h-ren. Dieser Ansatz zur Herstellung der Aminoheterocyclenist eindeutig anspruchsvoller als die zuvor diskutierten Ver-fahren, denn die Reagentien m�ssen in der richtigen Rei-henfolge bei niedrigen Temperaturen und unter extrem tro-ckenen Bedingungen zugegeben werden. Ferner sind st�-chiometrische Mengen an Kupfersalz und Oxidationsmittelnotwendig. Dar�ber hinaus ist es wahrscheinlich, dass der�berschuss an deprotoniertem Aminnucleophil Nebenreak-tionen mit jeglichen anderen elektrophilen Gruppen verur-sachen wird. Der Hauptvorteil dieser Methode liegt in ihrerFlexibilit�t. Die gute Vertr�glichkeit der Deprotonierungdurch TMP2Zn mit Halogeniden und Silanen erm�glicht dieSynthese hochfunktionalisierter heterocyclischer Kerne (z. B.22), die durch nachfolgende Kupplungsprozesse gut weiter-verarbeitet werden k�nnen. Durch die Verwendung vonst�rkeren Basen erweitert sich der Anwendungsbereich der
Azolaminierung an der C2-Position auf weniger acidischeHeterocyclen und elektronenreiche Positionen, die �ber diegebr�uchlichere Buchwald-Hartwig-Kupplung nicht so gutzug�nglich sind.
Chang und Mitarbeiter[13] berichteten k�rzlich �ber einenalternativen mechanistischen Ansatz f�r die Azolaminierungan der C2-Position. Dieser ergab sich aus der unerwartetenEntdeckung, dass die versuchte direkte Amidierung vonBenzoxazolen (23 ; X = O) mit Formamiden durch Decar-bonylierung zum C2-aminierten Produkt 24 f�hrt und sich einAminnucleophil bildet. Bei dieser Reaktion ist die Verwen-dung eines �berschusses an Ag2CO3 unter sauren Bedin-gungen erforderlich. Wie erwartet erh�hte sich bei der Ver-wendung von Aminen (womit die langsame Form-amiddecarbonylierung umgangen wird) die Effizienz derReaktion erheblich. Somit kann bei viel geringeren Tempe-raturen als bei den oben genannten, analogen Kupfer-kata-lysierten Prozessen gearbeitet werden (Schema 7).
Wahrscheinlich wird der Heterocyclus dabei durch denS�urezusatz protoniert (23!28 ; Schema 8), wobei dem pKS-Wert der S�ure nachweislich eine sehr große Bedeutung zu-kommt. Der Angriff der Aminogruppe f�hrt zum 2-Amino-benzoxazolin-Intermediat 29, das nachfolgend mit Ag2CO3
oxidativ rearomatisiert wird. Eine Verwendung von 0.8–1 �quivalent des Aminnucleophils ist m�glich, da bei diesemAminierungsmechanismus kein instabiles metallorganischesIntermediat auftritt. Hauptvorteil dieser Methode gegen�berden Kupferalternativen ist die m�gliche Reaktionsf�hrungbei niedriger Temperatur und kleinen Mengen an Nucleophil.Allerdings m�ssen sowohl ein geeignetes nucleophiles Aminals auch ein elektrophiler Heterocyclus f�r die Reaktion zurVerf�gung stehen. Innerhalb dieser Grenzen erstreckt sich
Schema 6. Reaktionsbedingungen f�r die oxidative Aminierung nachKnochel et al. und ausgew�hlte Beispiele f�r nach dieser Methode syn-thetisierte Produkte (19–22). HMDS=1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan,TBS = tert-Butyldimethylsilyl, THF = Tetrahydrofuran, TMP=Tetrame-thylpiperidid, TMS= Trimethylsilyl.
Schema 7. Bedingungen f�r die direkte Aminierung nach Chang et al.und ausgew�hlte Beispiele f�r nach dieser Methode synthetisierte Pro-dukte (25–27).
Schema 8. Vorgeschlagener Mechanismus f�r die Silber-vermittelte di-rekte Aminierung von Benzoxazol.
Highlights
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der Anwendungsbereich dieser Reaktion jedoch auf einegroße Vielfalt an aliphatischen Aminen. Auch ein Beispiel f�reine Benzothiazolaminierung findet sich. Interessanterweisewird das Benzothiazol bereits bei Verwendung einer subst�-chiometrischen Menge an Zn(OAc)2 als Lewis-S�ure-Kata-lysator unter Bildung von 27 aminiert; die Reaktion kommtdamit ohne Brønsted-S�ure-Zusatz aus (Schema 7). LautChang sind die Untersuchungen zur Lewis-S�ure-Katalyse imGange, um das Substratspektrum, die Vertr�glichkeit mitfunktionellen Gruppen und die Aminreaktivit�t zur vergr�-ßern. Was die m�gliche Bedeutung des st�chiometrisch ein-gesetzten Silbersalzes als Oxidationsmittel angeht, so ist auchdie Verwendung eines alternativen, katalytischen Oxida-tionsmittels denkbar, das mit molekularem Sauerstoff rege-neriert werden k�nnte. Wenn dies gel�nge, h�tte man ein sehreinfaches und mildes Katalysatorsystem f�r die Azolaminie-rung an der C2-Position in der Hand. Die Leistungsf�higkeitdieser Methode wird am Beispiel der Synthese des biologischaktiven Benzoxazols 31 durch Heteroarylierung eines hoch-funktionalisierten Piperazins (30 ; Schema 9) veranschaulicht.
Dies belegt zugleich die Leistungsf�higkeit der direkten C-H-Aminierung sowie die Anwendbarkeit von Changs Ansatz inder medizinischen Chemie.
Bei den hier vorgestellten Entwicklungen handelt es sichum neue Strategien f�r die direkte Aminierung von Hetero-cyclen, die zweifellos in der chemischen Synthese und dermedizinischen Chemie Anwendung finden werden. WeitereUntersuchungen werden sicher zu Verbesserungen bei derKatalysatorbeladung und dem Substratspektrum f�hren undso die N�tzlichkeit dieser Methode noch vergr�ßern. Fernerk�nnten weitere Einblicke in den Mechanismus, insbesonderebei Changs Silber-vermittelter Aminierung, die Entwicklungausgezeichneter Katalysatorsysteme erm�glichen. In diesemHighlight wollten wir die Aufmerksamkeit auf einen auf-strebenden Teilbereich des sich stetig wandelnden Gebiets
der Synthese funktionalisierter Heterocyclen lenken: von derkonvergenten Cyclokondensation bis hin zur divergenten�bergangsmetall-katalysierten Funktionalisierung von ein-fachen heterocyclischen Kernen.
Eingegangen am 30. November 2009,ver�nderte Fassung am 17. Januar 2010Online ver�ffentlicht am 23. Februar 2010
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Schema 9. Synthese des Anti-HIV- und Antitumor-Piperazins 31 durchdirekte Aminierung.
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