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Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale
BPCO: una malattia sistemica ?Emilio Santoro
Medicina Interna - Ospedale del Casentino
AUSL 8 AREZZO
Pathogenesis of COPD
Cigarette smokeor air pollutant
Alveolar macrophage
Neutrophil
Proteases
? CD8+ T-cell
Alveolar wall destruction
EMPHYSEMA
Mucus hypersecretion
CHRONIC BRONCHITIS
Inflammatory cytokines(IL-8, LTB4)
CXCL-10CXCL-10
CXCR3CXCR3
Inhaled particles:pulmonary and heart co-morbidity
Anemia
CVDMuscle weakness
Depression COPD
Cachexia
Cancer
Osteoporsis
Cognitive decline
The Systemic Manifestation of COPD
Tkàk J, et al. Ther Adv Resp Dis. 2007;1: 47-59
La BPCO si associa frequentemente ad altre malattie croniche, definite co-morbidità
Le comorbidità possono essere classificate come:1) causali (malattie con fattori di rischio comuni, es. fumo, età)2) complicanti (effetti sistemici della BPCO)3) concomitanti(malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO)Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41
Principali comorbidità
Insufficienza cardiaca cronicaCoronaropatia e Infarto miocardicoVasculopatia periferica Embolia polmonare AritmieNeoplasia polmonareSindrome metabolicaOsteoporosiDepressione
Relazione fra prognosi e comorbiditàLe comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO.
La coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi
L'insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo.
I decessi dei pazienti con BPCO avvengono prevalentemente a causa delle comorbidità piuttosto che per la BPCO.
Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di
morte è imputabile a cause cardiovascolari
Circa 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO che ne aumenta il rischio di morte
La riduzione del FEV1 è un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause.
Pathophysiological features of COPD►Mucus hypersecretion►Reduced mucociliary
transport►Mucosal damage
►Increased numbers ofinflammatory cells/activation
►Elevated inflammatorymediators: IL-8, TNF-,LTB-4 and oxidants
►Protease/anti-proteaseimbalance
►Goblet cell hyperplasia/metaplasia
►Mucous gland hypertrophy
►Increased smooth muscle mass
►Airway fibrosis
►Alveolar destruction
►Poor nutritionalstatus
►Reduced BMI►Impaired skeletal
muscle► weakness► wasting
►Loss of alveolar attachments ►Loss of elastic recoil►Increased smooth muscle
contraction
IL = interleukinLTB-4 = leukotriene B4TNF-= tumour necrosis factor-
Airwayinflammation
Muco-ciliarydysfunction
Bronchospasm Structuralchanges
Systemiccomponent
Airwayinflammation
Muco-ciliarydysfunction
Bronchospasm Structuralchanges
Systemiccomponent
IPOTESI:aumento dei livelli circolanti dei mediatori della infiammazione nella BPCO possibile responsabile delle COMORBILITA’ e degli effetti extrapolmonari
Pinto-Plata et al.THORAX 2006;61:23-28 Man et al. Torax 2006;61:849-853Dahl et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:250-255
Chronic diseases represent a huge proportion of human
illness58 million deaths in 2005:
Cardiovascular disease
30%
Cancer
13%
chronic respiratory diseases
7%
Diabetes
2%WHO, Lancet, 4 December 2007
Comorbidità Croniche Complesse
• Almeno il 20% dei pazienti è affetto da BPCO e insufficienza cardiaca
• Il 50% dei paz.BPCO presenta una o più componenti della sindrome metabolica
• Il 70% dei paz.BPCO è affetto da Osteoporosi• Il Diabete Mellito è associato con rischio di
Comorbilitàmultiple(Ipert.Arteriosa,CVD,
Obesità)
Circa il 50% della Popolazione ANZIANA(>65°a) è affetto da 3 patologie croniche; il 25% ne ha 5 o più
Leading Causes of Death in U.S.
1. Myocardial Infarction2. Cancer3. Cerebrovascular Diseases4. COPD
Cigarette Related DiseasesLeading Causes of
Death Worldwide 2010
Risk Factors for COPD
NutritionNutrition
InfectionsInfections
Socio-economic Socio-economic statusstatus
Aging PopulationsAging Populations
metabolsyn_name
The „Metabolic Syndrome“
ObesityCircumference M>102; F>88cm(BMI>30mg/kg2
WHR M>0.9; F>0.85)
Secondary Complications
Insulin- Resistance (PCO, "HAIR-AN"-Sy)
DyslipidemiaTriglyzeride >1.7mMHDL-C M <1.0mM F <1.3mM
HypertensionBD>130/85mmHg (>160/90)
Diabetes mellitus Type 2P-Glc >6.1mmol/l (IFG), 2x; >7.0mmol/l (Dm)R-Glc / 2h 75g oGTT: >7.8 (IGT); >11 (Dm)
Genes
Alb/Krea i.U. >2.7mg/mmolATP III: Diabet Med 03; 20: 175-81
OBSTRUCTIVESLEEP APNOEA
HYPOXEMIASEDENTARY
SMOKINGRESTRICTION
TLC & VC
Courtesy of B Muller
vanGaal LF et al, Nature 2006; 444: 875
Natural history of atherothrombosis
Atherogenic stimuli (dyslipemia, hypertension, smoking)
Endothelialdysfunction
Destabilizing stimuli
Inflammation
Mechanism of inflammatory bone Mechanism of inflammatory bone lossloss
Takayanagi , J Mol Medicine 2005; Takayanagi , J Mol Medicine 2005; 83:170-983:170-9
MuscleWeakness /
Wasting
Metabolic Syndrome Type 2 diabetes
Osteoporosis
CRP
CardiovascularEvents Liver
?LocalInflammation
TNF IL-6
Fabbri LM et al, Eur Respir J 2008; JanuaryFabbri LM et al, Eur Respir J 2008; January
Cardiovascular mortality in COPDCardiovascular mortality in COPD
For every 10% decrease in FEVFor every 10% decrease in FEV11, ,
cardiovascular mortality increases by cardiovascular mortality increases by approximately 28% and non-fatal approximately 28% and non-fatal
coronary event increases by coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate approximately 20% in mild to moderate
COPDCOPD
Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002
FEV1 e rischio di stroke:the Copenhagen Stroke Study
≥100% 90-99% 80-89% 70-79% 60-69% 50-59% <50%
Percentuale FEV1 rispetto al previsto
Ris
ch
io R
ela
tivo
4
2
1.5
0.5
1
RR per maschi e femmine RR per maschi RR per femmine
Truelsen T et al Int J Epidemiol 2001
High CRPHigh CRP Severe Severe obstructionobstruction
High CRP High CRP and severe and severe obstructionobstruction
Car
dia
c in
farc
tio
n in
jury
sc
ore
Car
dia
c in
farc
tio
n in
jury
sc
ore
P=0.001P=0.001
Sin and Man, Circulation. 2003Sin and Man, Circulation. 2003
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Systemic Consequences of COPD
Cardiovascular Morbidity
BPCO e probabilità di ricovero per cause cardiovascolari in pazienti senza cardiopatie note.
Studio caso (n 45,966)/controllo (n 45,966) Kaiser Permanente Medical Care Program
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Sidney S, et al. Chest 2005; 128:2068–2075
Rate Ratio
BPCO e Morte Cardio-Vascolare
Antoniser NR e coll.”The Lung Health Study”. JAMA 1994;272 1497-1505
FEV 1 -10%
Rischio di morte cardiovascolare
+30%
T E M IS T O C L E(h e a rT fa i lu rE e p id e M Io lo g ic a l S T u d y F A D O I -A N M C O in ita L ia n p E o p le )
C A R A T T E R IS T IC H E D I B A S E D E I P A Z IE N T I
M e d ic in e (n . 1 3 3 8 )
C a rd io lo g ie (n . 7 8 9 )
p
E tà m e d ia (m e a n ± S D ) 7 6 ± 1 0 7 0 ± 1 2 < .0 0 0 1 > 7 0 a n n i 7 6 .2 % 5 6 .3 % < .0 0 0 1 D o n n e 5 2 .1 % 3 8 .4 % < .0 0 0 1 1 r ic o v e ro n e ll’a n n o p re c e d e n te
4 2 .8 % 4 4 .7 % N S
C e n tro S tu d i A N M C O - F ire n ze
IL PAZIENTE CON SCOMPENSO CARDIACO IN MEDICINA INTERNA
pCardiologian = 789
Medicinan = 1.338
ns7.0%6.0%M. tiroide
0.023611.7%15.2%Anemia
0.026910.5%7.2%Disf. renale
ns27.1%29.1%Diabete
< 0.000135.7%44.5%COPD
< 0.000164.5%73.6%Comorbilita’
TEMISTOCLETEMISTOCLEhearhearTT failurfailurEE epideepideMIMI ologicalological STSTudyudy FADFADOOII -- ANMANMCCO in O in itaitaLLianian ppEEopleople
Di Di LenardaLenarda A, A, AmAm HeartHeart J 2003J 2003
Caratteristiche cliniche dei pazientiCaratteristiche cliniche dei pazienti
0
10
20
30
40
50
60
BPCO IRC ANEMIA DIABETE IPTS DEMENZA MAL INF CR CACHESSIA
CONFINECONFINEComorbidita’Comorbidita’
BPCO
Scompensocardiaco
Diagnosi
Trattamento
Gestione
Prognosi
Prevalence of PE in patients with exacerbation of COPD. Results of different studies
0
19 20
29
25
3,3
0
5
10
15
20
25
30
35
Pre
vale
nce
(%
)
BPCO BPCO & &
Problemi muscolari
MALNUTRIZIONE E BPCO
30-50% dei pazienti con BPCO sono malnutriti 60% dei pazienti con BPCO ed insufficienza
respiratoria acuta 74% in quelli ventilati
Labban et al; Chest 1993;103:1362
Dimagrimento / atrofia muscolare- ridotta assunzione - aumento del fabbisogno energetico per
unità di massa magra
Wilson et al; JPEN 1990;17:7
““ETEROGENEITA’ della BPCO”ETEROGENEITA’ della BPCO”PT # 1PT # 158 y58 y
FEV1: 28 %FEV1: 28 %MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 70 mmHgPaO2: 70 mmHg6MWD: 540 mt6MWD: 540 mtBMI: 30BMI: 30SCORESCORE: 33
PT # 2PT # 262 y62 y
FEV1: 33%FEV1: 33%MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 57 mmHgPaO2: 57 mmHg6MWD: 400 m6MWD: 400 mBMI: 21BMI: 21SCORE: 6SCORE: 6
PT # 3PT # 369 y69 y
FEV1: 35%FEV1: 35%MRC: 3/4MRC: 3/4PaO2: 66 mmHgPaO2: 66 mmHg6MWD: 230 m6MWD: 230 mBMI: 34BMI: 34SCORE: 7SCORE: 7
PT # 4PT # 472 y72 y
FEV1: 34%FEV1: 34%MRC: 4/4MRC: 4/4PaO2: 60 mmHgPaO2: 60 mmHg6MWD: 154 m6MWD: 154 mBMI: 24BMI: 24SCORE: 9SCORE: 9
Cote & CelliCote & Celli
BPCO BPCO & &
DepressioneDepressione
““la spirale”la spirale”““la spirale”la spirale”
fumofumo
BPCOBPCODepressioneDepressione
etàetà
DepressioneDepressione
1. Aumento del numero di riacutizzazioni
2. Aumento del numero di ricoveri
3. Maggiore gravità delle riacutizzazioni
4. Aumento del numero di giornate di degenza 5.5. Peggioramento della qualità di vita del soggetto, Peggioramento della qualità di vita del soggetto,
indipendentemente dallo stadio di malattiaindipendentemente dallo stadio di malattia6.6. Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattiaAumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia
Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria
Yohannes AM, et al. Yohannes AM, et al. Age and Ageing Age and Ageing 2006;35:457–9.2006;35:457–9.
Persistenza abitudine al fumo Scarsa compliance alla terapia
Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti
Is COPD a systemic disease ?
Is COPD just one component of a
systemic chronic disease?
Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?
Quattro concetti chiave1. La BPCO è una malattia del polmone caratterizzata da una
inadeguata/eccessiva risposta infiammatoria (soprattutto) al fumo di sigaretta.
2. La risposta infiammatoria nella BPCO non è limitata al polmone ma può essere identificata anche nel sangue periferico
3. L’infiammazione sistemica sembra avere importanti conseguenze cliniche
4. Il trattamento dell’infiammazione polmonare può ridurre l’infiammazione sistemica e potenzialmente può influenzare importanti esiti clinici come la mortalità
Is COPD a systemic disease?
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO
ATS/ERS STATEMENT (2004):ATS/ERS STATEMENT (2004):
“…“…sebbene la BPCO colpisca i sebbene la BPCO colpisca i polmoni….essa produce anche importanti polmoni….essa produce anche importanti
conseguenze sistemiche.”conseguenze sistemiche.”
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO
La novità?La novità?
Nel riconoscimento che l’effetto tossico di fumo ed altre sostanze nocive è mediato da una anomala risposta infiammatoria del polmone e che i segni di tale risposta si possono rilevare anche nel sangue periferico. E’ questo che noi chiamiamo infiammazione sistemicainfiammazione sistemica.
Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003
Infiammazione sistemica e BPCO
EvidenzeEvidenze
La risposta infiammatoria del polmone è La risposta infiammatoria del polmone è caratterizzata da:caratterizzata da:
1. Livello elevato di citochine proinfiammatorie e loro recettori solubili (TNFalfa,IL 6, IL8).
2. Incrementi dei reagenti della fase acuta (PCR, Fibrinogeno).
3. Segni indiretti di stress ossidativo.
4. Incremento delle cellule infiammatorie.
Infiammazione sistemica e BPCO
EvidenzeEvidenze
Queste stesse alterazioni le possiamo Queste stesse alterazioni le possiamo ritrovare nella circolazione sistemica di ritrovare nella circolazione sistemica di
questi pazienti.questi pazienti.
Concetto chiave per comprendere gli effetti Concetto chiave per comprendere gli effetti sistemici della BPCOsistemici della BPCO
Is COPD just one component of a systemic chronic disease?
La sindrome infiammatoria cronicaFabbri LM, Rabe KF, Lancet 2007
CHRONIC: CHRONIC: lento e progressivo sviluppo delle alterazioni
SYSTEMIC: SYSTEMIC: i fattori di rischio agiscono simultaneamente su tutti gli organi bersaglio
INFLAMMATORY:INFLAMMATORY: associazione di tutti i componenti con
l’infiammazione
SYNDROME:SYNDROME: caratteristiche cliniche che si presentano associate
Chronic Systemic Inflammatory Syndrome
(CSIS)
Age > 40 years
Smoking > 10 pack/years
Abnormal lung function
Ventricular dysfunction and/or ↑ BNP
Metabolic syndrome
↑ CRP
Fabbri and Rabe, The Lancet 1 September 2007
Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?
““ETEROGENEITA’ della BPCO”ETEROGENEITA’ della BPCO”PT # 1PT # 158 y58 y
FEV1: 28 %FEV1: 28 %MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 70 mmHgPaO2: 70 mmHg6MWD: 540 mt6MWD: 540 mtBMI: 30BMI: 30SCORESCORE: 33
PT # 2PT # 262 y62 y
FEV1: 33%FEV1: 33%MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 57 mmHgPaO2: 57 mmHg6MWD: 400 m6MWD: 400 mBMI: 21BMI: 21SCORE: 6SCORE: 6
PT # 3PT # 369 y69 y
FEV1: 35%FEV1: 35%MRC: 3/4MRC: 3/4PaO2: 66 mmHgPaO2: 66 mmHg6MWD: 230 m6MWD: 230 mBMI: 34BMI: 34SCORE: 7SCORE: 7
PT # 4PT # 472 y72 y
FEV1: 34%FEV1: 34%MRC: 4/4MRC: 4/4PaO2: 60 mmHgPaO2: 60 mmHg6MWD: 154 m6MWD: 154 mBMI: 24BMI: 24SCORE: 9SCORE: 9
Cote & CelliCote & Celli
L’uomo è ciò che respira
Grazie per l’attenzione