Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated

alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation : related

and high-risk clinical syndromes

Majhail Biol Blood Marrow Transplant.2006,12:1038-1046

Melle Julie CasoettoDESC 2ème annéeDesar St Etienne

Principes de HSCT• Conditionnement :

– Éliminer la moëlle osseuse du patient– Détruire les cellules malignes– Si allogreffe induire immunodépression pour éviter rejet

par:• TBI + CTH (ciclophosphamide à haute dose, cytosine-

arabinoside-melphalan)• CTH seule (busulfan à haute dose)• Minitransplant : conditionnement réduit pour effet GVL

(fludarabine+serum anti-lymphocytaire ±ciclosporine)

• Greffe : – allogreffe ou autogreffe– Cellules souches médullaires, périphériques, sang

placentaire

• Prise-greffe : réanimation hématologique, trt immunosuppresseur si allogreffe pour éviter GVH

Complications de HSCT• infectieuses : pdt aplasie, à BGN, à

staphylocoques, à streptocoques, à levures et à HSV. J 100 : Pneumocystis carinii, CMV ou Aspergillus sp

• non infectieuses (12 à 70%) : cystite hémorragique, mucosite, syndrome de fuite capillaire, hémorragie alvéolaire, maladie veino-occlusive hépatique – Rejet de greffe de 5 à 15%– GVH de 10 à 80%– après J 100, peut se développer une

bronchiolite oblitérante • Pulmonaires : 40 à 60%

Diagnostic HAD

• Hypoxie• Infiltrats diffus à

l’imagerie• LBA : saignement

continu, % de sidérophages

Hémorragie Alvéolaire Diffuse

• 1 à 5% lors d’autogreffe, 3 à7% si autogreffeAfessa AJRCCM 2002

• Mortalité 64 à 100% Pastores Chest 2003

• Etiologie inconnue et multifactorielle : lésions vasculaires :– Inflammation via cytokines post HSCT, RTH, CTH,– Effet GVHD,– Troubles hémodynamiques pdt HSCT,

• Participation du syndrome infectieux ?

Matériel et méthodes (1)

• Prospective unicentrique, université Minessota

• Janvier 1995 à Décembre 2004 soit 1919 patients bénéficiant d’une transplantation de cellules souches hématopoiétiques (HSCT).

• Inclusion : – HAD clinique, radiologique et au LBA– IAH = HAD + germes dans LBA ou ST ou sang

Exclusion : aspergillose.• Comparaison de HAD et IAH sur survie à J60

et facteurs de risques associés, incidence cumulée à J180.

Matériel et méthodes (2)

• Traitement HAD :– Correction plaquettes, troubles de

coagulation, troubles hydro-électrolytiques

– Assistance ventilatoire, oxygénation.

• ATB probabiliste puis adaptée au(x) germe(s) si IAH

• ±Corticoides (83%)

Matériel et méthodes (3)

• Facteurs de survie à J60 de l’HA (méthode de Kaplan Meier, 95% IC; comparaison des variables par test χ2 ou de Fisher p<0,05 ):

– Age, sexe,– Présence d’infections,– Source du donneur : auto- ou allogreffe géno- ou

phénotypique, cellules de cordon,– Intensité du conditionnement, TBI, busulfan,– Délai d’apparition de l’HAD par rapport à la

HSCT, à la prise de greffe et au taux absolu de PNN,

– Présence de GVHD aigue,– Corticotherapie.

Sélection/inclusion

229 patients avec suspicion d’hémorragie pulmonaire

116 HAD

57 diagnostic clinique

ou rx

31 diagnostic autopsique

6 aspergilloses invasives

LBA : 16 sans signes définis de AH,

3 négatives

caractéristiques Total = 116 (%)

DAH=45 (%) IAH=71 (%) p

Age (années)-moyen-intervalle

400,6-71

370,6-71

410,6-63

0,51

Sexe-Masculin-Féminin

70(60)46(40)

25(56)20(44)

45(63)26(37)

0,40

Délai (jours)HAD/HSCT-Médiane-Intervalle

283-785

215-785

313-450

0,22

corticoides 96(85) 41(91) 55(78) 0,06

IOT et VM 99(85) 41(91) 58(91) 0,16

précoce

Type HSCT-Autologue-Allogreffe géno-identique-Allogreffe phéno-identique-Sang cordon

13(11)49(42)

28(24)

26(23)

7(16)18(40)

15(33)

5(11)

6(8)31(44)

13(18)

21(30)

0,04

Source des cellules souches-Médullaire-Périphérique-Sang cordon

48(41)42(36)26(23)

20(44)20(44)5(11)

28(39)22(31)21(30)

0,06

Conditionnement-Busulfan-TBI-CTH-Intensité réduite

17(15)98(84)98(84)18(16)

9(20)34(76)39(96)6(13)

8(11)64(90)59(83)12(17)

0,190,040,61

GVHD aigue 47(41) 14(31) 33(46) 0,1

PNN lors de HAD 1,7 1,6 1,7 0,5

Temps d’aplasie (j)médiane 17 15 18

0,09

caractéristiques Total = 116 (%)

DAH=45 (%) IAH=71 (%) p

87%

Indications HSCT

LAM

LMC

LMNH

SMD

LLA

LMH

FanconiLLCMM

Autres

Incidence cumulée à J180

• Hémorragie alvéolaire après HSCT : 5%– HAD : 2%– IAH : 4%

• Selon la source du donneur (p<0,01)– Autologue : 2%– Allogreffe géno-identique : 8%– Allogreffe phéno-identique : 6%– Sang cordon : 7%

IAD

0 10 20 30 40 50 60 70

ST/LBA

Sang

staphylococcus sp enterococcus sp CMV C.A

C.glabrata pyo staphylococcus aureus VRS

enterobacter cloacae Strpetococcus viridans adénovirus HI

Saccharomyces pneumocystis carinii corynebacterium C.krusei

E.coli

Survie à J60

• Global à J6O : 26%• La médiane de mortalité est à 15 jours du

début de l’HA• Tendance mais pas de différence

significative de survie entre HAD et IAH (16 vs 32%; p=0,08)

• Pas de différence significative de survie – entre infection respiratoire et sanguine (34 vs

25%; p=0,20),– entre infection bactérienne, fongique et virale

(33 vs 38 vs 36%; p=0,80)• Taux de survie après J180 : 21% sans

séquelles pulmonaires majeures

Facteurs de risques

• Meilleur pronostic : – HA précoce (<30j) : survie à J60 34% vs

16% (p=0,02)– HA péri-prise de greffe : taux de survie à

J60 à 48% vs 24% 5 jours avant et 15% 5 jours après (p=0,01)

– Seul facteur indépendant prédictif de survie : temps entre HA et prise de greffe (RR 0,5;CI,0,3-0,8;P<0,01)

FdR indépendants de HAD/IAH post HSCT

• Age élevé,• Source allogénique ou autologue,• Conditionnement

immunosuppresseur/intensité réduite• Présence de GVHD aigue

Soubami Chest 1996

Discussion

• IAH : – Pb diagnostic de l’IAH : Faux Négatifs+++– Pb de colonisation du LBA à SCN.– Pas de données dans littérature (exclus)– Hypothèses physiopathologiques :

potentialisation des lésions alvéolaires.• HAD :

– Pb 88 /229 faux négatifs (diagnostic, autopsie)– Meilleur pronostic si précoce (< 30j)

Afessa AJRCCM 2002

– Pas d’incidence sur la survie de l’usage de corticothérapie

Conclusion de l’article

• HAD même entité que l’IAD– Pas de différence d’incidence des

facteurs de risque– Pas de différence significative de survie

• Favoriser meilleure compréhension physiopathologique de cette maladie

• Evaluer autres trt anti-inflammatoires (anti-TNF,…), …

Commentaires

• Etude prospective descriptive sur 10 ans : évolution des thérapeutiques (dvlpt cellules de cordon)

• Etude descriptive comparative non randomisée (TBI et cellules de cordons + fréquents dans IAD)

• Critères infectieux microbiologiques seuls. Pb des faux négatifs et des ‘faux’ positifs

FDR HAD

• + fréquente si :– Allogreffe (24% vs 2,9% p<0,001)– GVHD aiguëLim J Korean Med Sci 2006

• TBI ↑ incidence HA ? (Soubami Chest 1996)

• Usage cellules de cordon placentaire : cellularité - riche, mais + de disponibilités

Conclusion

• Tendance non significative vers pronostic plus sévère si IAH

• Germes : témoins ou potentialisateur des lésions ?

• ‘Biais’ dans les données microbiologiques

• HAD et IAH : mêmes entités à pronostic sévère

• Thérapeutiques à venir…

Bibliographie• Lim. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell

Transplantation J Korean Med Sci 2006; 21: 406-11• Pastores. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell

Transplantation Chest 2003;124;2400-2403• Afessa, Outcome of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Hematopoietic Stem

Cell Transplant Recipients Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 1364–1368, 2002

• Soubami Chest 1996

Afessa AJRCCM 2002