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DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA. Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana: anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2 o della membrana stessa: banda 3. Sferocitosi Ellissocitosi Ovalocitosi. STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA. - PowerPoint PPT Presentation
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DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA
- Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana:
anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2
o della membrana stessa:
banda 3.- Sferocitosi
- Ellissocitosi- Ovalocitosi
STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA
Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi
Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditariaDeficit di anchirina (>50%)Sostituzione aminoacidicaCambiamento di struttura e mutazioni nonsensoDifetti di splicingDelezioni genicheTraslocazioni bilanciateDeficit di spectrinaDifetti della catena a (raro)Difetti della catena b (non comune)Anormalità (5%) della pallidina (proteina 4.2)Deficit della banda 3 (20%)
Anormalità di spectrina Difetti della catena a (80%) Difetti della catena b (5%) Deficit di proteina 4.1 (15%)
Ovalocitosi del Sud-Est dell’AsiaDifetto della banda 3 (delezione di 9 aminoacidi alla giunzione dei domini citoplasmatico e transmembrana)
SFEROCITOSI EREDITARIA
- Più frequente difetto di membrana- Autosomica dominante nel 75% dei casi- Nel 25% casi autosomica recessiva o dominante a penetranza incompleta o neomutazione- Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o proteina 4.2
SFEROCITOSI EREDITARIA
- Deficit di proteine determina perdita di coesione citoscheletro con strato lipidico soprastante- Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione di forma sferica - Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici.- Emolisi cronica.- Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta.
SFEROCITOSI EREDITARIA
QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO - Anemia di gravità variabile: da casi asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con dipendenza trasfusionale.
-Reticolocitosi spiccata.
- Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, LDH e urobilinogeno, aptoglobina.
- Splenomegalia e calcolosi biliare.
- Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati o infezione da parvovirus blocco temporaneo dell’ eritropoiesi con grave anemizzazione.
SFEROCITOSI EREDITARIA
DIAGNOSI - Segni di anemia emolitica iperrigenerativa normo-microcitica. - Morfologia eritrocitaria.
- Ipersensibilità eritrocitaria alla lisi osmotica.
- Analisi proteine di membrana
-
SFEROCITOSI EREDITARIA
TERAPIA
SPLENECTOMIA: migliora nettamente la sopravvivenza eritrocitaria.
Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata (aumenta rischio di sepsi da meningococco, pneumococco, hemophilus, soprattutto in età infantile).
Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia grave, previa vaccinazione contro i suddetti batteri.
ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI
VIE ENZIMATICHE ERITROCITARIE
- Glicolisi anerobia: per produzione di ATP
- Shunt dei pentosi (esosomonofosfati): per riconvertire glutatione ossidato (GSSG) a glutatione ridotto (GSH)
utilizzato per proteggere da ossidazione i gruppi SH dell’ emoglobina e ridurre Fe+++ (metaemoglobina) a Fe++
ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI
- Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi):
determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravità
- Difetti più frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK)
DEFICIT G6PD
- Due varianti normali principali:
G6PD tipo B, più comune, G6PD tipo A, più frequente nelle popolazioni africane.
- Molte altre varianti più rare, con attività normale o ridotta.
- Varianti mutate più frequenti: G6PD A- e “tipo mediterraneo” codificano per enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente.
- Deficit enzimatico più grave nel “tipo mediterraneo”.
DEFICIT G6PD: GENETICA
Gene per G6PD su cromosoma X
Malattia recessiva, legata al sesso:
- maschi emizigoti: sani o malati
- femmine omozigoti (sane o malate) o eterozigoti (portatrici)
DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA
La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG.
In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz.
DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA
- I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza.
- Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo.
- Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica.
- I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi.
DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO
- Quadro di anemia emolitica normocitica ad insorgenza acuta, correlata all’ esposizione ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti con G6PD “tipo mediterraneo):
Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni giorni.
Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e insufficienza renale acuta.
In rari casi, con deficit molto grave: anemia emolitica cronica.
DEFICIT G6PD: DIAGNOSI
- Esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica con reticolocitosi.
- Dosaggio attività enzimatica: valore molto ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la crisi possibile valore normale dovuto a GR giovani sopravvissuti.
DEFICIT G6PD: TERAPIA
PROFILASSI:
evitare esposizione a farmaci ossidanti e fave.
TERAPIA CRISI EMOLITICA:
idratazione, diuretici, trasfusioni se anemia molto grave
Deficit di G6PD
Farmaci che possono causare anemia
emolitica in soggetti con deficit di G6PD Farmaci che possono essere somministrati a soggetti con deficit di G6PD e senza NSHA
AntimalariciPirimetamina con sulfadossina (Fansidar)Pirimetamina con dapsone (Maloprim)Primachina?ClorochinaSulfonamidiSulfametossazolo, Altri sulfonamidiSulfoniDapsone, TiazolosulfoneAltri composti antibattericiNitrofurantoina, Acido nalidixicoAntielminticiBeta-naftoloMiscellanea?Vitamina K, Naftalene (palline antitarma)Blu di metilene Doxorubicina, rasburicasi
Acido ascorbicoAspirinaColchicinaIsoniazideMenadioloFenitoinaProbenecidProcainamidePirimetaminaChinidinaChininoTrimetoprima
? - C’è qualche dubbio su questi composti
DEFICIT DI PK
- Autosomico recessivo.
- Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto.
- Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP.
- Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria.
DEFICIT DI PK
- Anemia di gravità variabile, normocromica e normocitica.
- Esami di laboratorio indicativi di emolisi.
- Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37°C) positivo.
- Attività enzimatica ridotta.
-TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.