Plantear el diagnóstico diferencial de un niño con fiebre prolongada, recurrente o perió-dica requiere una entrevista extensa con una disección disciplinada de la historia. Losdiagnósticos se plantean y se confirman o se excluyen. Se emplea la revisión de los sis-temas para comprender la totalidad del cuadro y buscar algunos datos específicos parael diagnóstico planteado. Una exploración física cuidadosa y completa se basa en los sis-temas, empezando con el crecimiento y acabando con una exploración neurológica com-pleta. Las pruebas de laboratorio raramente establecen un diagnóstico inesperado. Seemplean para apoyar o confirmar un diagnóstico, o para establecer que los sistemasorgánicos mayores «están bien» como predice la historia y la exploración física. Esteartículo comenta tres objetivos para el médico: 1) clasificar los patrones de enfermeda-des febriles y priorizar los diagnósticos diferenciales; 2) diagnosticar y tratar el síndro-me febril que se encuentra con mayor frecuencia, agotamiento o pérdida de la condiciónfísica, y 3) expandir el conocimiento y la pauta para diagnosticar los síndromes de fie-bre periódica. La pauta que se describe en este artículo representa la experiencia perfila-da de 30 años de una subespecialista en enfermedades infecciosas pediátricas. Las defi-niciones de los síndromes febriles se muestran en el cuadro 1. Las figuras 1 y 2 sonalgoritmos para ayudar al pediatra a enfrentarse con confianza a la mayoría de lospacientes con fiebre prolongada o recurrente, y a reconocer a los pacientes que precisanuna consulta posterior con el subespecialista.

811

*Section of Infectious Diseases, St. Christopher’s Hospital for Children, Erie Avenue at Front Street, Suite1112, Philadelphia, PA 19134.Dirección electrónica: sarah.long@drexelmed.edu

SAUNDERS

CLÍNICASPEDIÁTRICASDE NORTEAMÉRICA

Pediatr Clin N Am 52 (2005) 811 – 835

Diferenciar entre síndromes de fiebre prolongada,recurrente y periódica: pauta de un subespecialista

en enfermedades infecciosas pediátricas

Sarah S. Long, MDa,b,*

aDepartment of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19134, USAbSection of Infectious Diseases, St. Christopher’s Hospital for Children, Erie Avenue at Front Street,

Suite 1112, Philadelphia, PA 19134, USA

811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 811

Historia

La consulta ambulatoria más frecuente realizada por esta subespecialista es evaluar a niñoscon el síntoma predominante de fiebre o una enfermedad prolongada que incluye fiebre.La primera etapa es clasificar la enfermedad según el patrón y la duración de la tempera-tura elevada. Los datos acompañantes de la enfermedad, las exposiciones ambientales y losantecedentes genéticos suelen ser claves importantes para el diagnóstico.

SARAH S. LONG812

Cuadro 1. Definición de los patrones de la fiebre*

Fiebre prolongada: una enfermedad única en la que la duración de la fiebre supera lo que se espera según el diagnóstico clínico (p. ej., > 10 días para las infecciones del tracto respiratorio superior;> 3 semanas para la mononucleosis)

oUna enfermedad única en la que la fiebre fue el síntoma inicial principal

y posteriormente pasó a febrícula o sólo un problema percibidoFiebre de origen desconocido: una enfermedad única de al menos

3 semanas de duración en la que existe fiebre > 38,3 °C la mayoríade los días, y el diagnóstico es incierto después de una semana deevaluación intensa

Fiebre recurrente: una enfermedad única en la que la fiebre y otrossignos y síntomas aparecen y desaparecen (a veces en relación conla interrupción del tratamiento antibiótico)

oInfecciones febriles no relacionadas repetidas del mismo sistema

orgánico (p. ej., senopulmonar, tracto urinario)oMúltiples enfermedades que se producen a intervalos irregulares,

afectando a diferentes sistemas orgánicos, en las que la fiebre es uncomponente variable

Fiebre periódica: episodios recurrentes de enfermedad en los que lafiebre es el signo cardinal, y los otros síntomas asociados son simila-res y predecibles, y la duración es de días o semanas, con intervalosintermedios de semanas o meses de bienestar completo. Los episo-dios pueden tener una periodicidad «de relojería» o irregular

*Las categorías no son diagnósticos. Las definiciones son útiles sóloporque ayudan a hacer un diagnóstico diferencial (v. figs. 1 y 2) y priori-zar el estudio y la derivación.

Fig. 1. Árbol de decisión del médico de atención primaria ante un niño o un adolescente con fiebre prolongada. EF: exploración física; EI: enfermedad infecciosa; GI: gastrointestinal; Hem/Onc: hematología/oncología; Reum: reu-matología.

811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 812

SÍNDROMES FEBRILES 813

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811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 813

SARAH S. LONG814

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811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 814

Fiebre de origen desconocido

Por convención, la fiebre de origen desconocido (FOD) se define como una enfermedadúnica que ha durado 3 o más semanas, con una temperatura superior a los 38,3 ºC lamayoría de los días, y con un diagnóstico incierto después de una semana de estudiointenso (antes incluía la hospitalización; actualmente incluye la tomografía computari-zada [TC] de abdomen). La pauta más provechosa es prestar atención a las exposicionesdescubiertas, los síntomas, los signos o los hallazgos de laboratorio que señalan a unórgano o a múltiples órganos para hacer el diagnóstico correcto. Se han publicado revi-siones excelentes de la FOD [1-3]. Un diagnóstico diferencial meditado y la realizaciónde la prueba de laboratorio crucial es una pauta más efectiva que «seguir una lista». Losprincipios generales del diagnóstico de las enfermedades infecciosas pertenecen a laFOD –es decir, es más probable que el paciente tenga una presentación infrecuente (fie-bre prolongada) de una enfermedad común que una enfermedad rara– [4]. El diagnósti-co frecuente de enfermedad por arañazo de gato visceral como causa de FOD es unejemplo, y una historia de exposición a gatos es la clave [3,5]. La tabla 1 ofrece ejemplosen los que pueden faltar los hallazgos evidentes de las enfermedades, pero los hallazgossutiles pueden dar lugar a una prueba sencilla para confirmar el diagnóstico, el mejorestudio diagnóstico o el lugar de una biopsia.

Existen algunas enfermedades infecciosas en las que la fiebre y síntomas y signosinespecíficos pueden ser los únicos hallazgos, como la endocarditis, la tuberculosis y lameningococemia crónica. En los pacientes con FOD deben realizarse hemocultivos parabacteriología de rutina y aislamiento de micobacterias. Existen numerosos casos deFOD que no son enfermedades infecciosas. Las enfermedades inflamatorias y las neo-plasias son destacadas entre las etiologías no infecciosas. El seguimiento de la apariciónde anomalías específicas de órgano o de laboratorio puede ser la única forma de diag-nosticar algunas neoplasias malignas. Eliminar las exposiciones a productos «medicina-les» puede ser diagnóstico y terapéutico.

Enfermedad prolongada con fiebre

Una de las derivaciones más frecuentes al subespecialista en enfermedades infecciosaspediátricas por «fiebre prolongada» es un adolescente con febrícula o fiebre falsamentepercibida que generalmente no se encuentra bien ni puede asistir a la escuela o a las acti-vidades sociales –el adolescente tiene lo que se denomina «bajones»–. Estos pacientesrequieren la misma realización disciplinada de la historia y la exploración que los quetienen una FOD real. La derivación a un subespecialista en enfermedad inflamatoria pél-vica frecuentemente es una de ellas. Para que el subespecialista proporcione una opinióndefinitiva, la familia debe percibir que se ha llevado a cabo una consulta completa ymeditada. Hay que revisar todos los resultados de las pruebas de laboratorio, los estu-dios de imagen reales y las preparaciones de biopsias. Los hallazgos citados en el cua-dro 2 tomados juntos sugieren que no existe una infección criptogenética o un cuadro

SÍNDROMES FEBRILES 815

Fig. 2. Árbol de decisión del médico de atención primaria ante un niño o un adolescente con fiebre recurrente. EIP: enfermedades infecciosas pediátricas.

811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 815

SARAH S. LONG816

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811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 816

SÍNDROMES FEBRILES 817

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811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 817

médico grave. La pérdida de la condición física (es decir, la disminución de la fuerzafísica, la resistencia y la vitalidad), la pérdida de la autoestima, el miedo a fallar en elrendimiento según las expectativas previas y la ganancia secundaria pueden jugar unpapel en el estado clínico.

Antes de la enfermedad, el paciente suele ser un atleta superenergético o un estu-diante con resultados superiores. Las expectativas propias y de la familia son elevadas.La autoestima o el lugar en la familia se basa en el rendimiento. Se produjo una enfer-medad aguda, con una fecha de inicio definida y hallazgos objetivos –frecuentementefiebre, cefalea, congestión, dolores musculares, poco apetito y sueño excesivo– queimpidió las actividades habituales y que causó preocupación en los padres, en toda lafamilia, los compañeros de clase, los entrenadores o los maestros. La enfermedad agudaes autolimitada, pero el adolescente no se encuentra bien «al 100%» ni vuelve a la escue-la o a las actividades. Todas las partes interesadas se preocupan aún más. El médico deatención primaria recomienda reposo.

Todo el modus operandi de la familia se centra alrededor del paciente a pesar de lafalta de anomalías objetivas. Durante las 4 o 6 semanas siguientes, el paciente se vuelvecada vez más sedentario. La temperatura raramente supera los 38 ºC después de la prime-ra semana. La revisión por sistemas suele dar lugar a múltiples respuestas positivas subje-tivas. El peso que se perdió en las primeras 2 semanas se ha recuperado; a veces existe unaumento excesivo de peso. El relato inducido de un período de actividad típico de 24 horasrevela que se despierta tarde por la mañana, come algo, se estira, horas de televisión y acti-vidad en el ordenador, realización de los deberes escolares enviados a casa o por e-mail, yningún sueño diurno o escaso a pesar de una sensación constante de cansancio. La activi-dad por la noche consiste en hablar con la familia o los amigos (por teléfono u ordenador),y se retira pronto a su habitación, aunque le cuesta quedarse dormido (y a menudo es

SARAH S. LONG818

Cuadro 2. Hallazgos típicos en los pacientes con pérdida de la condición física

• Edad > 12 años• Rendimiento alto previo a la enfermedad • Expectativas de la familia elevadas• Enfermedad febril aguda con inicio fácilmente fechado• Atención de la familia y exterior elevada• Lista larga, pero síntomas vagos• Síntomas raros (p. ej., dolores «penetrantes»; «ceguera» de 30 se-

gundos; temblores, sacudidas o «parálisis» esporádicos estereo-tipados, breves y unilaterales)

• Sin sueño durante el día• Peso conservado• Cooperación extrema en la exploración• Exploración física y neurológica normales• Resultados normales de las pruebas de laboratorio de cribado

(v. texto y cuadro 4)

811-835 Ped3 5/4/06 14:20 Página 818

tarde), y después el sueño es ininterrumpido. No existe actividad o ejercicio físico. Confrecuencia se evitan o impiden las participaciones en sucesos sociales o escolares pormiedo o por la sensación de cansancio o agotamiento. Cuando se pregunta al adolescentequé problema impidió asistir a la escuela el día anterior, no hay una respuesta concreta.Puede haber un modelo familiar de enfermedad crónica, enfermedad mental o pérdidareciente de una persona importante para el paciente. Éste está desapasionado al menos ose muestra muy animado mientras enumera los síntomas y expresa la esperanza y los pla-nes para el futuro cuando se le pregunta. (Si éste no es el sentimiento que se observa, ladepresión es un posible diagnóstico.) El paciente y sus padres deben entrevistarse a solaspara preguntar acerca de sucesos familiares disruptivos o posibles abusos.

La exploración física y neurológica y el crecimiento son normales. La laxitud de lasarticulaciones ha sido un hallazgo en algunos pacientes con fatiga prolongada [6]. Laspruebas de laboratorio de cribado (hemograma completo; pruebas bioquímicas séricascon electrolitos, nitrógeno de urea en sangre y creatinina, enzimas hepáticas, ácidoúrico, calcio y glucosa; velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva; sedi-mento de orina) son normales; cuando se ha realizado un estudio de laboratorio amplio,puede haber un hallazgo que no es importante fuera de los valores normales. A veces sehan interpretado incorrectamente las pruebas serológicas del virus de Epstein-Barr, elcitomegalovirus o la enfermedad de Lyme.

Es un perjuicio diagnosticar un «síndrome de fatiga crónica» en este paciente o infe-rir la necesidad o el hecho de derivarle a otro subespecialista por síntomas dirigidoscuando son menores, como congestión o cefalea. Hay que tratar dos conclusiones preci-sas de la consulta con los padres y el paciente: cuál es el diagnóstico y cuál no lo es. Des-pués de la sumación oral de la historia, se concluye que el mantenimiento del peso, elpatrón anormal pero no excesivo del sueño, la exploración física normal (citando los sis-temas orgánicos evaluados) y las pruebas de laboratorio de cribado normales (citandolos sistemas orgánicos evaluados) tantas semanas después del inicio de la enfermedad,prácticamente excluyen una infección criptogenética y cuadros médicos graves. Señalarla discordancia entre la larga lista de síntomas frente a los hallazgos paralelos normalesfísicos y en las pruebas de la función de órganos críticos, ayuda a la valoración del pro-blema como una pérdida de la condición física más que una enfermedad en curso. El tra-tamiento incluye un regreso forzado y progresivo a la escuela y a otras actividades (conla decisión de que cualquier día se quede en casa para la exploración por el pediatra), y lapromesa de los miembros de la familia de no imponer expectativas de productividad yde centrarse en la salud y no en la enfermedad. Finalmente, el médico reflexivo necesi-ta validar que el paciente se siente realmente enfermo, y deberá trabajar la sensaciónaumentada de fatiga durante el proceso de recuperación de la condición física. El pedia-tra ha de asumir el papel de líder para establecer el ritmo de actividad y determinar lanecesidad de tratamiento familiar profesional o de atención psiquiátrica.

Fiebre recurrente

Los niños tienen normalmente diez o menos enfermedades víricas autolimitadas cadaaño durante los primeros 2 o 3 años de vida. Los niños que acuden a la guardería pre-sentan más. Muchas de estas enfermedades se asocian con fiebre, especialmente cuando

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se complican con otitis media (o sobre todo en el «niño con tendencia a la otitis»). En unniño con múltiples enfermedades autolimitadas, sin infecciones graves o inhabituales, ycon un crecimiento y desarrollo óptimos, no hay que buscar defectos en la respuestainmunitaria o infecciones criptogenéticas. Aunque la mayoría de los niños con fiebresrecurrentes ha tenido una serie de infecciones autolimitadas, otras enfermedades infec-ciosas a tener en cuenta incluyen infección del tracto urinario, infección senopulmonare infección dentaria oculta. Si hay una historia de ciertas exposiciones, se piensa en bru-celosis, borreliosis y paludismo. Las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus erite-matoso sistémico) y especialmente las autoinflamatorias (p. ej., enfermedad inflamato-ria intestinal y artritis juvenil idiopática de inicio sistémico) también puedenmanifestarse como fiebre recurrente [7,8]. Preguntas adicionales dirigidas ayudan a cla-sificar las enfermedades víricas autolimitadas recurrentes comunes en los niños sanos, ya descubrir al niño poco habitual con un síndrome de fiebre periódica o al niño raro conun defecto congénito o adquirido de la función inmunitaria (tabla 2). De forma muchomás importante, hay que determinar los datos exactos de los episodios, la rapidez derecuperación de la salud al finalizar los episodios, el intervalo de tiempo entre ellos y lahistoria familiar. Los elementos clave de los síndromes de fiebre periódica son que la fie-bre es el dato cardinal de la enfermedad, los episodios se repiten después de intervaloslibres de síntomas y tienen un curso predecible (es decir, la misma constelación de sín-tomas), y faltan síntomas respiratorios. Se identifican los datos específicos de los episo-dios (cuadro 3). La historia familiar incluye los antecedentes genéticos y la historia enmiembros de la familia o los hermanos de problemas similares, enfermedad autoinmu-nitaria o autoinflamatoria o amiloidosis. Es importante preguntar si las inmunizacionesprodujeron una respuesta febril elevada o desencadenaron un episodio típico.

Exploración física

La exploración física y el estudio de laboratorio son componentes importantes de la eva-luación de los niños con fiebre prolongada, recurrente o periódica (cuadro 4). Puede sermuy tranquilizador que la evaluación de la gráfica de crecimiento revele la recuperacióndel peso entre los episodios de fiebre y una velocidad constante de aumento del peso y de la talla en el tiempo. La enfermedad inflamatoria intestinal puede presentarse confiebres recurrentes (que típicamente son «febrícula» y con una periodicidad variable). Laexploración está dirigida a excluir anomalías en los órganos diana que podrían estarafectados si la infección es la causa de la fiebre prolongada, y para detectar la presenciade signos consistentes con enfermedades no infecciosas, como neoplasias malignas yenfermedades autoinmunitarias, endocrinas y metabólicas. Hay que presentar una aten-ción especial a la presencia de úlceras orales, gingivitis o exantemas; anomalías de lasarticulaciones o los ganglios linfáticos, o hallazgos en la exploración abdominal enpacientes que están siendo valorados por un síndrome de fiebre periódica.

Estudios de laboratorio y estudios de imagen

Las pruebas de laboratorios en los pacientes con fiebre prolongada o recurrente son sen-cillas y deben dirigirse a órganos específicos (v. cuadro 4) [1,2,4]. El principal objetivo

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de llevar a cabo pruebas de laboratorio en niños con fiebre periódica es dirigir al médi-co hacia una enfermedad específica (p. ej., infección recurrente del tracto urinario) oapoyar el diagnóstico de un síndrome de fiebre periódica no infecciosa. Las pruebas ais-ladas raramente confirman un síndrome de fiebre periódica no infeccioso específico. Laspruebas para causas infecciosas inhabituales de fiebre recurrente raramente son diag-nósticas en ausencia de una historia de exposición específica.

SARAH S. LONG822

Cuadro 4. Exploración física y pruebas de laboratorio en niños con fiebre prolongada, recurrente o periódica

Exploración física• Gráfica de crecimiento• Exploración general completa• Exploración específica por órganos cuidadosa• Anotación de úlceras bucales, exantema, anomalías articulares,

ganglios linfáticos

Pruebas• Simple (durante el episodio y el intervalo, si hay fiebre periódica)• Hemograma completo con recuento diferencial manual de leuco-

citos• Velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva• Pruebas bioquímicas sanguíneas de cribado (y cifra de ácido úrico

si hay fiebre prolongada)• Cifras séricas cuantitativas de inmunoglobulinas• Sedimento de orina• Urocultivo• Radiografía simple de tórax (si hay fiebre prolongada o recurrente)• Otras técnicas de imagen sólo según oriente la exploración• Hemocultivo (si hay fiebre prolongada)

Cuadro 3. Preguntas dirigidas en la historia de los episodios en niñoscon sospecha de síndrome de fiebre periódica

• Pródromo y primeros síntomas del episodio• Cadencia de aparición de otros síntomas• Máxima fiebre• Duración de la fiebre• Síntomas y signos asociados (p. ej., exantema; úlceras en la boca;

dolor abdominal, torácico y articular; cambio de humor)• Duración de los síntomas y signos asociados• Similitud de los síntomas y curso de cada episodio

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Las pruebas iniciales a tener en cuenta en el estudio de los pacientes con fiebre pro-longada o recurrente incluyen un hemograma completo con recuento manual de los leu-cocitos; velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva; pruebas de bioquí-mica sérica de cribado, incluyendo enzimas hepáticas y albúmina, y cuantificación deinmunoglobulinas, incluyendo IgA, IgD e IgE. Los hemocultivos y urocultivos bacte-rianos deben realizarse durante al menos dos episodios febriles, y hay que obtener unamuestra para cultivo faríngeo para Streptococcus pyogenes si ha habido síntomas o sig-nos de faringitis.

Diagnóstico diferencial de la fiebre periódica

La fiebre periódica se define como episodios recurrentes de enfermedad en la que la fiebrees el dato cardinal y se asocia con un grupo predecible y similar de síntomas que duran díaso semanas. Cada episodio está separado por intervalos libres de síntomas que duran sema-nas o meses. En algunos casos, los episodios tienen una periodicidad de relojería consis-tente, mientras que en otros esto no ocurre. Los pacientes con enfermedades autoinflama-torias en las que la urticaria, la artritis y la disfunción multiorgánica recurrentes son el datopredominante de los episodios febriles, probablemente no se derivan a consultores enenfermedades infecciosas [9,10]. Estas enfermedades incluyen el síndrome de Muckle-Wells, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío, la enfermedad multisistémica de ini-cio neonatal, y el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico. Estas enfer-medades no se comentan más adelante. Las enfermedades que se tratan tienen todas comodato cardinal la fiebre periódica; se consideran en orden de frecuencia (tabla 3).

Fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatía cervical (PFAPA) es laenfermedad más frecuente que cursa con fiebre periódica, no tiene una etiología defini-da, ni se dispone de pruebas de laboratorio confirmatorias. Otros síndromes son pocofrecuentes, y cada uno de ellos se asocia con una mutación genética específica que sepuede diagnosticar. Sólo la neutropenia cíclica tiene un hallazgo único en una prueba delaboratorio que es confirmatorio (neutropenia) y una mutación genética confirmatoria.Se han publicado varias revisiones excelentes de los síndromes de fiebre periódica here-ditarios [11-14]. Con la disposición de las pruebas genéticas (http://www.genedx.com),las enfermedades que previamente se consideraban raras se están diagnosticando cadavez más, y el espectro de hallazgos clínicos se está ampliando. En la tabla 4 se muestranlos datos diferenciales de los síndromes de fiebre periódica [15].

SÍNDROMES FEBRILES 823

Tabla 3Síndromes de fiebre periódica*

Síndrome Causa

Síndrome PFAPA DesconocidaNeutropenia cíclica Defecto enzimáticoFiebre mediterránea familiar Defecto de proteínasSIHD Defecto enzimáticoTRAPS Defecto de proteínas

SIHD: síndrome de hiperinmunoglobulinemia D; TRAPS: síndrome asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral.*Cuadros por los cuales es probable que el paciente sea derivado a un subespecialista en enfermedades infecciosas.

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Fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatía cervical

La PFAPA es una enfermedad autoinflamatoria no hereditaria descrita por primera vezen 12 niños de Tennessee y Alabama en 1987 [16]. Actualmente se han descrito o comu-nicado de forma anecdótica más de 200 casos que corresponden a todos los anteceden-tes raciales y los continentes excepto Sudamérica y África. Europa y Oriente Mediosuponen la mayoría de los casos fuera de Estados Unidos. Ninguna definición de caso oprueba diagnóstica se ha aceptado de forma universal. No existen datos de incidencia debase poblacional. Puede haber una menor representación en Estados Unidos de niñosafroamericanos e hispanos; los sesgos de declaración no se pueden excluir como moti-vo. En Estados Unidos, el diagnóstico de la PFAPA es mucho más frecuente que losdiagnósticos de neutropenia cíclica y otros síndromes de fiebre periódica determinadosgenéticamente. En 1992, Feder [17] describió un efecto beneficioso de la cimetidinasobre las manifestaciones de episodios individuales y la frecuencia de la enfermedadrecurrente. En 1989, Abramson et al [18] describieron la resolución inesperada de laPFAPA después de la amigdalectomía en 3 casos. Excepto 2 casos anecdóticos, en losque se describió una infección por el virus de Epstein-Barr con una respuesta de anti-cuerpos aberrante [19] y se comprobó infección diseminada por Mycobacterium chelo-nae en un niño normal [20], no se ha establecido ninguna causa infecciosa o autoinmu-nitaria de esta enfermedad. Marshall et al [16] observaron una resolución espectacularde episodios individuales de la enfermedad después de una dosis única de corticoides;trabajos posteriores apoyaron esta observación [21-23].

Signos clínicosDe acuerdo con numerosas series de casos, ha surgido una constelación de signos y síntomas que diferencian a la PFAPA como un síndrome, separado de los demás (v. ta-bla 4). Es típico un discreto predominio masculino y el inicio antes de los 3 años de edad(casi siempre antes de los 5 años). El niño presenta un pródromo breve de lagañas y«ojos vidriosos», después la temperatura aumenta bruscamente hasta 39 o 40,5 ºC,seguido de escaso apetito, baja energía y escalofríos, pero sin rigidez. La fiebre típica-mente responde mal al paracetamol y al ibuprofeno, y dura 3 o 4 días. Durante el episo-dio pueden aparecer algunas úlceras superficiales y levemente dolorosas en la boca.Todos los síntomas y signos ceden después de 4 o 5 días. Los episodios se producen aintervalos de 21 a 36 días (típicamente 28 días). Las únicas anomalías de laboratorio sonuna elevación leve de los leucocitos durante los episodios (típicamente, cerca de13.000/mm3) con neutrofilia y a veces una modesta desviación a la izquierda. Las pla-quetas son normales o están discretamente aumentadas (< 400.000/mm3); la velocidadde sedimentación globular está elevada (generalmente < 60 mm/h). La hemoglobinacaracterísticamente no está afectada; el sedimento de orina es normal; las enzimas hepá-ticas, la albúmina y las inmunoglobulinas son normales.

Entre los episodios los niños no tienen síntomas prolongados, parecen inusualmenteenergéticos y tienen buen apetito. No presentan infecciones recurrentes, inusuales o gra-ves. Los padres refieren menos «resfriados habituales» que sus hermanos o compañeros.Todas las alteraciones de laboratorio se normalizan entre los episodios.

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En la mayoría de los casos, el síndrome es típico y el diagnóstico de trabajo se hacecon confianza. La PFAPA no debe ser el diagnóstico de trabajo si la edad de inicio essuperior a los 5 años, el niño no está completamente sano fuera de los episodios, existen«síntomas extra» (p. ej., síntomas gastrointestinales o neuroconductuales repetidos ograves) durante los episodios, o cuando un hermano tiene además un síndrome de fiebreperiódica.

La PFAPA se considera un síndrome autoinflamatorio. No tiene una causa conocidani existe una prueba diagnóstica confirmatoria. A veces una dosis única de prednisona alinicio de un episodio puede ser útil como «prueba». Aunque se espera una resoluciónrápida en la PFAPA, la especificidad de esta respuesta es desconocida.

Tratamiento y evoluciónEn 1999, Thomas et al [21] describieron un estudio de seguimiento de 94 niños atendidosen Tennessee y Connecticut durante un período de 10 años. La edad media en el segui-miento fue de 8,9 años. La duración media de la PFAPA fue de 4,5 años; sólo el 41% delos niños presentó resolución durante un seguimiento medio de 3,3 años, y los episodiosmantuvieron las características del momento del diagnóstico. La cimetidina, que seempleó en menos de una tercera parte de los niños como tratamiento o profilaxis, se con-sideró «algo o muy efectiva» en el 43%. La prednisona (habitualmente administrada enuna o dos dosis de 1-2 mg/kg/día) se consideró algo o muy efectiva en el 90%. Inexplica-blemente, pero de acuerdo con la experiencia de la mayoría de los expertos, la predniso-na se asoció a menudo con episodios de enfermedad más frecuentes. La amigdalectomíay la adenoidectomía se llevaron a cabo en 47 de los 94 niños, y se consideró algo o muyefectiva en el 86%. Las características de los episodios febriles no cambian en la PFAPA,aunque el intervalo de bienestar puede alargarse como precursor de la resolución. El diag-nóstico de trabajo debe revisarse con el tiempo porque otros síndromes de fiebre periódi-ca evolucionan durante años, y a veces los datos iniciales podrían simular la PFAPA.

Neutropenia cíclica

La neutropenia cíclica es una enfermedad hematológica rara caracterizada por la apari-ción regular de cambios cíclicos del recuento periférico de neutrófilos (hasta un mínimo< 200 células/mm3) y un complejo sintomático que se manifiesta durante las cifras míni-mas de neutropenia. Los monocitos, los reticulocitos, las plaquetas y los linfocitos ensangre tienen oscilaciones periódicas similares a los neutrófilos, por lo que la enferme-dad se llama a veces hematopoyesis cíclica.

La neutropenia cíclica se identificó por primera vez hace casi un siglo. El patrón deherencia autosómica dominante, la historia natural y las asociaciones clínicas de lasulceraciones mucosas y las infecciones cutáneas se describieron hace medio siglo. En1989, Hammond et al [24] describieron la respuesta favorable al factor estimulante delas colonias de granulocitos, y 10 años más tarde se identificaron las mutaciones del gende la elastasa neutrófila (ELA2) [25]. Todos los casos de neutropenia cíclica y la mayo-ría de los casos de neutropenia congénita grave se deben a mutaciones de ELA2. En2001, Aprikyan et al [26] establecieron la hipótesis de que la apoptosis celular acelera-da era la causa de la neutropenia cíclica.

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Signos clínicosEl diagnóstico de la neutropenia cíclica suele establecerse pronto en la infancia. Los sig-nos cardinales incluyen fiebre recurrente con una periodicidad de relojería, faringitis,úlceras bucales y linfadenopatía. Algunos casos se diagnostican debido a celulitis oforunculosis recurrente. En comparación con las manifestaciones orales leves del sín-drome PFAPA, los niños con neutropenia cíclica presentan úlceras bucales profundas ydolorosas que a menudo duran más de una semana. Al contrario que en la PFAPA, la gin-givitis y la periodontitis son frecuentes en los pacientes con neutropenia cíclica. Es fre-cuente la presencia de otitis media bacteriana recurrente, sinusitis y faringitis. La celuli-tis y la forunculosis recurrentes después de picaduras de insecto, cortes menores oabrasiones, diferencian la neutropenia cíclica de otros síndromes de fiebre periódica.Algunos pacientes tienen pocas y relativamente menores infecciones bacterianas aso-ciadas, pero se han descrito peritonitis bacteriana aguda y shock séptico, y la septicemiamasiva por bacilos gramnegativos o clostridios debida a úlceras del colon durante elperíodo de neutropenia. Aunque las úlceras, la gingivitis y la enfermedad periodontal seprolongan, el niño suele estar mejor antes del inicio del siguiente episodio.

Etiología y pruebas diagnósticasDurante el período de neutropenia, los neutrófilos periféricos están reducidos a menosde 200 células/mm3 durante 3 a 5 días. Luego el recuento suele aumentar hasta aproxi-madamente 2.000 células/mm3, que se mantienen hasta el siguiente período de neutro-penia. Si se examina la médula ósea al principio de la neutropenia, existen precursoresmieloides precoces, pero faltan neutrófilos posmitóticos. La recuperación es rápida, concélulas de formas promielocíticas hasta neutrófilos en banda. La neutropenia que apare-ce en la sangre periférica puede resolverse en el momento de los signos clínicos de fie-bre, estomatitis y linfadenopatías dolorosas, por lo que en los niños con una historiacompatible con neutropenia cíclica debe realizarse un hemograma completo dos veces ala semana empezando durante el período de bienestar y continuando hasta el siguienteepisodio febril.

La neutropenia cíclica se hereda como una enfermedad autosómica dominante conpenetrancia completa, pero con una gravedad variable de las manifestaciones clínicas.Habitualmente no se ha identificado un padre afectado de un niño con neutropenia cícli-ca porque las manifestaciones clínicas y de laboratorio son más leves. La anomalía gené-tica está localizada en el cromosoma 19p13.3, dando lugar a una mutación de ELA2 y suproducto, la proteína elastasa neutrófila. El diagnóstico se confirma mediante estudiogenético.

Tratamiento y evoluciónLos efectos secundarios de la neutropenia cíclica incluyen dolor y malestar, enfermedadperiodontal frecuente que da lugar a extracción de los dientes de leche en la infancia,infecciones bacterianas comunes recurrentes, e infecciones bacterianas graves o conriesgo vital. Se han descrito tasas aumentadas de abortos espontáneos en las mujeres con neutropenia cíclica. No se ha observado tendencia a la malignidad en los niños conneutropenia cíclica.

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La mayoría de los niños con neutropenia cíclica debe tratarse con factor estimulan-te de las colonias de granulocitos recombinante diariamente o a días alternos (≤ 5 µg/kg/día) [27]. Más del 90% de los niños responde a este tratamiento con una fre-cuencia reducida de episodios de neutropenia y complicaciones asociadas.

Fiebre mediterránea familiar

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es un síndrome autoinflamatorio hereditario enel que el estrés o traumatismos aparentemente no provocados o menores causan fiebre yserositis/sinovitis inflamatoria sin autoanticuerpos o linfocitos T autorreactivos. La FMFes una enfermedad autosómica recesiva y el síndrome de fiebre periódica hereditariomás prevalente, que afecta a más de 10.000 individuos en todo el mundo. La FMF estácasi completamente limitada a judíos no asquenazís, armenios, árabes y turcos [28]. Másdel 90% de los pacientes judíos con FMF son de origen sefardí o de Oriente Medio. Seha especulado que la alta frecuencia de portadores heterocigotos (> 1 de cada 10 ju-díos norteafricanos y armenios) ha conferido una ventaja de supervivencia, probable-mente frente a un microorganismo infeccioso [29]. En 1997, el International FamilialMediterranean Fever Consortium y el French Familial Mediterranean Fever Consor-tium independientemente clonaron el gen mutante MEFV, y el primer grupo denominóa la proteína producto como pirina (indicando la relación con la fiebre), y el segundo la llamó marenostrina (que significa «nuestro mar», indicando la relación con el marMediterráneo). La proteína pirina es un miembro de la superfamilia del pliegue-domi-nio-muerte, que proporciona vías bioquímicas críticas de apoptosis e inmunidad inna-ta [30,31].

Las mutaciones de MEFV son más variadas y complejas de lo descrito originalmen-te. Las correlaciones únicas genotipo-fenotipo no son sólidas, y existen múltiples geno-tipos. La descripción de las manifestaciones como si la FMF fuera una enfermedadúnica sólo son válidas como generalidades.

Signos clínicosLos síntomas de la FMF empiezan antes de los 2 años de edad en el 20% de los pacien-tes; las dos terceras partes de los individuos afectados tienen manifestaciones antes delos 10 años de edad. Menos del 10% empiezan después de los 30 años. Los episodios notienen una periodicidad predecible. Un ataque típico viene precedido por dolor abdomi-nal, después un aumento de la temperatura hasta 40 ºC, seguido de escalofríos. La fiebredura entre 12 horas y 3 días y raramente es la única manifestación. El dolor abdominal,que a veces se acompaña de diarrea, existe en más del 90% de los pacientes, empiezabruscamente algunas horas antes de la fiebre, y persiste 1 o 2 días después de la defer-vescencia. Esta presentación puede simular otras causas de «abdomen agudo», y los ata-ques pueden seguir a un traumatismo quirúrgico de la serosa peritoneal. El dolor toráci-co pleurítico se da en el 25 al 80% de los pacientes; es la manifestación de presentaciónde menos del 10% de los pacientes. La pericarditis es menos frecuente (< 1% de loscasos). Se pueden detectar pequeñas colecciones de líquido con diversas técnicas deimagen cuando se produce afectación de la serosa. La artritis es frecuente y su naturale-za varía según el origen étnico. Es típica la presencia de dolor agudo y derrame en las

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muñecas, los tobillos y las rodillas, que ocurre de forma asimétrica y se resuelve completamente en algunos días. Un exantema similar a la erisipela se describe en el 7 al40% de los pacientes, y afecta casi invariablemente a la superficie de extensión de laextremidad inferior y al dorso del pie. Suele ser unilateral y desaparece espontáneamen-te en 2 o 3 días. Existe esplenomegalia en el 30 al 50% de los pacientes.

Etiología y pruebas diagnósticasNo existe un marcador de laboratorio específico de la FMF. Durante los ataques febrilesse producen elevaciones inespecíficas de los mediadores inflamatorios, el fibrinógeno,la proteína C reactiva, los neutrófilos y la velocidad de sedimentación globular. Si seobtienen muestras, el líquido seroso o sinovial muestra pleocitosis neutrofílica. La pro-teinuria (> 0,5 g de proteínas/24 horas) en los pacientes con FMF sugiere amiloidosis.Se han descrito al menos 28 mutaciones de MEFV, la mayoría agrupadas en un exón, enel brazo corto del cromosoma 16. El estudios genético es la prueba confirmatoria de laFMF, con algunas limitaciones. Los laboratorios genéticos generalmente buscan lascinco mutaciones más frecuentes (que suponen el 85% de los casos de FMF). Además seha descrito la enfermedad con un único alelo mutante y la no presencia de enfermedadcon los dos alelos mutantes.

Tratamiento y evoluciónLa colchicina es el tratamiento de elección. El fármaco se concentra en los neutrófilos,donde actúa sobre los microtúbulos, posiblemente mediante regulación de la expresióndel gen MEFV. La colchicina previene los ataques en el 60% de los individuos con FMFy reduce de forma significativa el número de ataques en otro 20 al 30%. La adherenciaal tratamiento es importante porque los ataques pueden seguir a los días de abandonar-lo. Independientemente de la eficacia en la prevención de los ataques, el tratamiento concolchicina detiene o evita la amiloidosis, la complicación con riesgo vital de la FMF.

Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica

El síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (SIHD) y fiebre periódica fue descrito porprimera vez en varios pacientes holandeses por van der Meer et al en 1984 [32]. Lamayoría de los pacientes con SIHD es blanca y procede de países de Europa occidental;el 60% son holandeses o franceses. El registro del SIHD en Holanda tiene actualmentedatos de más de 200 pacientes en todo el mundo. En 1999, el defecto de los pacientes conSIHD se mapeó en mutaciones del gen MVK en el brazo largo del cromosoma 12, quecodifica la mevalonatocinasa [33,34]. El SIHD se hereda como un rasgo autosómicorecesivo; la mayoría de los pacientes afectados son heterocigotos compuestos para muta-ciones sin sentido del gen MVK. En la mayoría de los pacientes con SIHD la actividad dela mevalonatocinasa es el 5 al 15% de la normal. Menos del 1% de los pacientes tiene unadeficiencia completa de la enzima, que se asocia con aciduria mevalónica. La aciduriamevalónica se caracteriza por signos dismórficos, retraso del crecimiento, retraso men-tal, ataxia, ataques de fiebre recurrentes y muerte en la primera infancia. Se han descrito5 adultos con signos y síntomas neurológicos y deficiencia de mevalonatocinasa, lo quesugiere que puede haber síndromes solapados y una continuidad de la enfermedad [35].

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Signos clínicosLos ataques recurrentes de fiebre suelen empezar en el primer año de vida [36]. La perio-dicidad puede variar, pero es típica la recurrencia cada 4 o 6 semanas. De forma carac-terística, algunos ataques son desencadenados por inmunizaciones, traumatismos oestrés, y van precedidos por escalofríos seguidos de un aumento rápido de la temperatu-ra hasta 39 ºC o superior. La fiebre suele durar 4 o 6 días. Cefalea, dolor abdominal,vómitos y diarrea pueden acompañar a los ataques. Algunos niños con SIHD muestranuna conducta irritable o agresiva durante los ataques febriles.

Es frecuente la existencia de una linfadenopatía cervical prominente. Son menoshabituales la presencia de artralgias o artritis de las articulaciones medias (rodillas, tobi-llos, muñecas) y un exantema macular eritematoso, papular o petequial, predominante-mente en las extremidades. En algunos pacientes puede haber úlceras aftosas dolorosasen la boca o la vagina. Se ha descrito orquitis. Los pacientes están bien entre los ataquesy el crecimiento está afectado. Con el aumento de la edad la frecuencia y la gravedad delos episodios febriles tienden a disminuir.

Etiología y pruebas diagnósticasEl SIHD debe sospecharse cuando la fiebre periódica empieza en la época de lactante.La elevación de las cifras séricas de IgD (> 100 UI/dl) e IgA (> 5 veces el límite supe-rior de la normalidad) es característica, pero no existe de forma universal, especial-mente en los niños menores de 3 años de edad [36,37]. El cribado de las mutaciones deMVK es confirmatorio. Se han identificado más de 20 mutaciones, pero una de ellas, laV3771, existe en más del 80% de los pacientes. La búsqueda de esta mutación es una pri-mera etapa importante. Si no se encuentra la mutación y la sospecha sigue siendo alta,está indicada la secuenciación del gen para detectar otras mutaciones. La determinaciónde la actividad de la mevalonatocinasa en los leucocitos en la orina tiene limitacionesintrínsecas y no se recomienda como prueba diagnóstica.

Tratamiento y evoluciónNo existe un tratamiento establecido para el SIHD. Se ha descrito el efecto beneficiosode la simvastatina, que actúa inhibiendo la hidroximetilglutaril-coA reductasa en la vía delos isoprenoides [38]. Aunque las anomalías en el factor de necrosis tumoral (TNF)-α noson la causa primaria del SIHD, las cifras plasmáticas de TNF-α están elevadas en lospacientes con SIHD durante los ataques. Se ha descrito el tratamiento con etanercept[39]. Aunque se pensaba antes que el SIHD no se asociaba con un aumento de la morta-lidad o amiloidosis, en 2004 se describió el primer caso de amiloidosis en un pacientecon SIHD [40].

Síndrome periódico asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral

El síndrome periódico asociado con el receptor del TNF (TRAPS, TNF receptor asso-ciated periodic syndrome) se describió por primera vez en 1982 en una gran familiairlandesa. Se denominó fiebre familiar irlandesa [41]. Aunque la mayoría de las familiasdescritas con TRAPS son de ascendencia irlandesa o escocesa, se ha encontrado una

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amplia variedad de orígenes étnicos [42]. Aunque la herencia es autosómica dominante,existe una penetrancia variable y ocasionalmente aparecen casos esporádicos. El gen desusceptibilidad de este síndrome de fiebre periódica familiar ha sido mapeado en elbrazo corto del cromosoma 12. Se debe a una mutación sin sentido del gen TNFRSF1A,del que surge el nombre TRAPS [43,44]. La hipotética patogenia del TRAPS es que lasmutaciones sin sentido dan lugar a anomalías estructurales que causan un fallo de la sali-da del receptor del TNF-α desde su lugar intracelular a la circulación extracelular, dondesu unión con el TNF-α evitaría la inducción continuada de inflamación.

Signos clínicosEl síndrome clínico típico descrito en la fiebre familiar irlandesa sólo es una manifesta-ción de un grupo siempre creciente de genotipos y fenotipos del TRAPS. Algunos casosson similares a la FMF, otros son parecidos al SIHD y se han descrito algunos afines condefectos combinados. La edad de inicio varía desde algunas semanas hasta más de 40 años. Los hermanos pueden estar afectados. Muy a menudo, los síntomas ocurren pri-mero en niños en edad escolar. Los ataques de fiebre van precedidos por dolor localiza-do intenso y rigidez de un grupo muscular, que es migratoria, en la mayoría de lospacientes. Los exantemas cutáneos –placas dolorosas y elevadas que parecen celulitis–se presentan muy frecuentemente en las extremidades y migran distalmente. La conjun-tivitis dolorosa y el edema periorbitario también diferencian al TRAPS de otros síndro-mes de fiebre periódica. Otros síntomas menos específicos pero frecuentes son dolorabdominal, artralgia, dolor testicular y dolor torácico pleurítico. La duración de la fiebrey otros síntomas suele ser superior a una semana, pero se han descrito síntomas más bre-ves y más leves, síntomas inespecíficos o fiebre sola.

La descripción del caso de diagnóstico genético de TRAPS en un hombre que habíasido diagnosticado de PFAPA (con signos atípicos) a los 8 años de edad destaca las situa-ciones en las que el análisis genético sería valioso [45,46]. El estudio con resonanciamagnética (RM) ha sugerido la afectación del tejido subcutáneo, la aponeurosis y losmúsculos; las muestras de biopsia han demostrado la existencia de infiltración por célu-las mononucleares de la aponeurosis sin miositis en un caso [47], y paniculitis con vascu-litis de los vasos pequeños en otro caso [48]. Los ataques se producen a intervalos irre-gulares de semanas o años y pueden desencadenarse por infecciones menores, estrésfísico o estrés emocional. La neutrofilia y la elevación de la proteína C reactiva y de lavelocidad de sedimentación globular son hallazgos típicos durante los ataques. Puedeexistir aumento de las inmunoglobulinas séricas, incluyendo IgA e IgD.

Etiología y pruebas diagnósticasEn los pacientes con síntomas que sugieren TRAPS, la identificación de mutaciones enel gen TNFRSF1A es la prueba diagnóstica definitiva. Se han descrito más de 28 muta-ciones que dan lugar a anomalías cualitativas o cuantitativas de las proteínas tipo 1A dela familia del receptor del TNF. La mayoría están en los exones 2 a 4 en los dominiosextracelulares. En 2003, Aganna et al [49] mostraron defectos génicos heterogéneos enpacientes con síndromes similares al TRAPS familiar, pero encontraron que las muta-ciones de TNFRSF1A no se asociaban habitualmente con casos esporádicos (no fami-liares) similares al TRAPS. En el TRAPS «clásico», el TNFSFR1A soluble es bajo

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(< 1 mg/ml). Durante los ataques, las cifras séricas pueden aumentar hasta los límitesnormales. Si no se dispone de análisis genético, la determinación de los valores séricosde TNFSFR1A soluble entre los ataques se puede emplear como prueba de cribado.

Tratamiento y evoluciónLos ataques del TRAPS responden de forma espectacular a dosis elevadas de predniso-na (> 20 mg en adultos), pero la respuesta disminuye con el tiempo. La colchicina notiene efecto. El etanercept es muy efectivo; se encontró que daba lugar a remisiones alargo plazo en algunos pacientes después de una tanda única [50]. El pronóstico estárelacionado principalmente con la presencia o la ausencia de amiloidosis, cuya apariciónse describió en el 10 al 25% de las familias afectadas. Algunas mutaciones deTNFRSF1A y otros genes modificadores pueden influir en la aparición de amiloidosis.

Resumen

La mayoría de los niños con fiebre prolongada, recurrente o episódica están sanos y tie-nen enfermedades comunes autolimitadas. Con una definición cuidadosa de los signosespecíficos de la enfermedad, la confirmación del mantenimiento del crecimiento y dela sensación de bienestar, y asegurando la normalidad de los hallazgos en la exploraciónfísica, el médico de atención primaria suele ser capaz de tranquilizar a las familias yseguir valorando al paciente según dicten las circunstancias. Para un niño con una fiebrerealmente de origen desconocido, hay que consultar con un subespecialista en enferme-dades infecciosas pediátricas. Para el niño poco habitual con una evolución compatiblecon un síndrome de fiebre periódica no infecciosa, la derivación a un subespecialista esimportante porque se dispone de pruebas diagnósticas e intervenciones específicas decada enfermedad o están en estudio, el consejo genético puede ser importante, y el segui-miento de la evolución de la enfermedad o sus secuelas es crucial. El consultor puede serun inmunólogo pediátrico, un reumatólogo, un consultor en enfermedades infecciosas o un hematólogo, dependiendo de los hallazgos y de la experiencia de los consultoresdisponibles. Para el niño raro con sospecha de un defecto inmunológico, es necesaria laderivación a un inmunólogo (o un subespecialista en enfermedades infecciosas en algu-nas zonas geográficas) para empezar los estudios complejos, que a menudo dan lugar a tratamientos que pueden salvar la vida.

Bibliografía

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