1082 R. HAAs, V. DOSTAL und R. SAUTaOFF: Die Wirkung des Aluminiumhydroxyds. Klinische Wochenschrift

LA~ENOE und Nr~NI ermit tel ten Wer te yon 4 bis 6 Tagen deshalb am leichtesten anzuerkennen ver- mSgen, weft die Versuche dieser Autoren am ehesten physiologischen Verh~iltnissen zu entsprechen schie- nen. Sie ffigen sich such sinnvoll in die quant i ta t ive Analyse der Reticulocytenkrise ein: Der Quot ien t aus der Summe aller wahrend der Krise ausgez~ihlten absoluten Ret icuIocytentageswerte und der Reifungs- zeit ist genau halb so gro2 wie die Zah] der 2-=--3 Tage nach Krisenende definitiv neugebildeten Ery th rocy ten . Die Hypo these : 1 Ery throb las t -~ 1 Re~iculocyt -+ 1 E r y t h r o c y t lfil~t sich nicht aufrechterhal~en.

Zusammen/assung. 1. Wir er&~erten die quant i - ta t iven Fakten, die tins yon den reifen K ~/s-Erythro- blasten, den Reticule- und den E ry th rocy t en bekann t sind, l~engen-, Volumen- und Zeitrelationen.

2. Die l~engenrelationen basieren auf der allgemein anerkannten Vorstellung, dal~ aus einem Ery th ro - blasten ein Retieulocy~ und aus diesem ein Eryihroey~ entsteht .

3. Die Zeitrelationen geben flit einen E r y t h r o - b]a~$en 24 Std, f l i t einen Retietflocy~en wahrschein- lieh 4 - - 6 Tage und ffir einen Erythroey~en 120 bis 130 Tage.

4. Die Volumenre]ationen braehten ~fir den K ~/s- Ery throb las ten den theoret ischen W e r t yo n fund 340/~a, fiir sein Plasma yon 270 #~ und ifir den Ery th ro - cy ten yon 85 #s. E in Ret icu locytenvolumenwer t des l~enschen fehlt in der h~imatologischen Li~eratur.

5. Wir gaben einfaehe Formeln an, die erlauben, das Ret ieuloeytenvolumen aus dem Ret iculoeyten- prozentsatz und dem mitt leren Ery th rocy tenvo lumen zu berechnen. Es ]ieg~ beim l~enschen zwischen 250 und 310/,3, is~ also fund 3real so gro~ wie das eines Erythrocy~en.

6. Wir un te rban ten diese Bereehnungen du tch Tierexperimente, in denen wir zeigen konnten, da~ zwischen dem KaninchenreLiculo- und -erythroe3~en eine ~hnliche 3 : l -Volumenre la t ion besteht wie belm Mensehen.

7. Wir fanden charakteris~isehe Untersehiede der zwischen dem Reticulocytenprozentsa~z und dem mit~leren Ery th rocy tenvo lumen bestehenden Korrela- t ion bei einem Vergleieh des auf- und des absteigen- den Schenkels der Retieuloe~%enkrise.

8. Wir konnten diese Diskrepanz mit Hilfe des Lag-Problems ]Ssen. Es bewies uns die Exis tenz eines Reticuloey~en ohne Subs~antia ret ieulo-f i lamentosaim Anschlu8 an die Retieuloeytenreifung.

9. Die Dauer dieses Z~dschenstadiums w~hrt beim Kaninehen 1~/~ Tage, beim Mensehen wahrscheinlieh 2 - -3 Tage.

10. Wir erSrterten die ktinisehe Bedeutung der neugefundenen Fak t en - - eine ~berpr i i fung des

Makrocytosebegriffs bei den sog. makrocyt~ren h~mo- lytischen An~mien und vielleicht such bei der Hepa- titis.

11. Wi t gaben Hinweise aui die biologische Be- deu tung der errechneten Fakten, insbesondere auf die M6glichkeit, die Ret iculocyten in das yon uns aus der quan~itativen Analyse der Ery throb las ten mi t Hflfe der kombinatorischen Logik konstnfier te Modell der Erythropoese einzubeziehen.

12. Wit wiesen auf die l~ot~,endigkei~ bin, eine einmalige Ret iculocytentei tung annehmen zu mfissen.

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DIE WIRKUNG DES ALUMINIUMHYDROXYDS AUF DIE IMMUNISATORISCHEN EIGENSCHAFTEN I~AKTIVIERTER POLIOMYELITIS-VACCINE.

Von 1~. HAAS, V. DOST~L und R. SAUTHOFF.

Aus den BO~ringwerken, Marburg a. d. Lahn trod der Universit~ts-Kinderklinik in Fzelburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. W. KE~]~I0.

W~hrend die gegenw~'rtig in den USA. zur An- Untersuchungen fiber die a~tive Schutz impfung gegen wendung gelangenden Poliomyelit isimpfstoffe keine Poliomyelit is den Vaceinen zur Erh5hung der immuni- Adjuvant ien enthalten, setzt~ S ~ K 1 zu Beginn seiner satorisehen Wirkung gewisse Verstarkerstoffe zu

Jg. 33, Heft 45/46 1~,. HAAS, V. DOSTAL und I~. SAUTHOSF: Die Wirkung des Aluminiumhydroxyds. 1083 L Dezember 1955

Tabelle 1. Aktive Immunlsation yon Miiusen mit dreimaliger Dos@ einer nichtadsorbierten und adsorbierten PoIiomyelitisvaceine.

t Char- Vers. | gen- Nr. lbezeich.

I hung

57/1 52/II 62/11I

2 7

3 23'

4 25

28

30

Dosis trod Applikation

3 × 0,5 em a subeutan

1., 6., 13. Tag

3 x 0,2 cm ~ i .p .

1., 7., 14. Tag

3 × 0,2 em a i°p.

I., 7., 14. Tag

3 X 0,5 em s subcutan

1., 8 , 13. Tag

Impfstoff- konzentration

unverdiinnt 1 : 8 1 :32

unverdiinnt Leerversuch

unverdtinnt Leerversueh

unverdiinnt 1 : 8 1:32 1:6~ 16} 7/23 i

5 3 X 0,5 em s unverdiinn~ 96 23/24 ~ 96 25/26 96 26/26 100 etwa 40 ID~ subeut~n 1 : $ 61 16/23 70~ 16/28 5 7 23/26 89 29. Tag

1., 5., 13. Tag 1 : 16 52 14/26 541 9/24 4 2 19/27 70 1 :64 41 15/26 1 57i 8/26 31:15/23 65

6 3 × 0,5 cm a unverdtinn~ 80 19/23 82 ; 17/21 88 etwa 70 IDle subeutan 1 : 4 86 851 21/26 82

I., 5., 13. Tag 1:16 52 13/24 54 19/27 75 1 : 6 4 65 9/22.41 15/26 50

+ Z~hler = Zahl der fiberlebenden ICi~use. 21rennet ~ ZahI der :~use, die je Gruppe infizier~ w~den abzfigiieh der innerhalb 72 S~d pos~ infec- tionem gestorbenen hi,use.

Die Prozen~ang~ben haben wir lediglich deshalb gemaeht, um das Ergebnis fiir jede einzetne Tiergruppe in einem einzigen sinrd~Higen Z~hlen- ausdruck darzus~ellen. Der Grenzen in der Bewer~ung dieser Zahlena~ngabe sind wir uns bewugt.

kl(OH)~-Konzentration Anzahl der IDle, mit der infiziert warde.

0 % 1% 2,5 % ! 3,5 % 5 % 10 % Infektionstag, . . . . . . . . gereehnet vom

+ % @ ---+ % • + :% 4] + % • ~- % ~ -- % ~ Versaehsbeginn

9/16 56 16/29 55 18/19 95 etwa 15IDle 11/25 44 9/16 56 17/20 85 29. Tag 13/22 59 16/20 80 17/26 65

78 etwa, 100 ID~o 5 ! 28. Tag

22/30 73 ! 29/30 97 etwa 100IDa0 1/30 3 i 28. Tag

9/16 18/23 78 18/23 78 etwa 30IDa0 2/7 56[ 6/12 501 7/20 35 29. Tag 6/8 75! 8/20 40' 13/23 51 3/19 30 3/21 14

lO/26 38126/27 8/27 37i 14/23

12/26 46t 12/23 6/28 21 9/22

~.8/~ 75 / 16/20 81 22/25 18/23 82[ 19/22 22/26 81.~ 19/23 29. Tag 9/23 39 13/25 70 15/20 8/28 29 17/26 58 10/20

(Drakeol 6 und Ar laee l A). Anlal3 hierfi ir waren die gi inst igen Ergebnisse , d ie SALK bei der ak t i ven Schutz- impfung gegen die In f luenza m i t de ra r t i gen Sub- s t anzen erzie l t h a t t e e. Bei den y o n SALK b e n u t z t e n ad juv i e r enden Stoffen hande l t es sich u m Kohten- wassers toffe bzw. Ester . Gegen ihre Anwendung ~-arden wegen mSglieher nnf ibers ichtI ieher Neben- wi rkungen Bedenken geaul~ert. I h r e wei tere An- wendung wurde desha lb aufgegeben, als m a n s a i l dub die inak t iv i e r t e s Virus enghal tenden w~Brigen Ant igene ffir s ieh Mlein bere i ts immunisa to r i sch wi rksam waren: I n Deu t sch land h a t m a n seit vielen J a h r e n m i t Aiu- m i n i u m h y d r o x y d a]s A d j u v a n s bei e iner ganzen l%eihe yon Imp:fstoffen, d a r u n t e r such so]chen gegen Virus- k r a n k h e i t e n - - wie beispielsweise Maul- l ind Klauen - seuehe ~ sehr gu te E r fah rungen gemaeht . Auf diesen Er fah rungen fugend h a t tIAAS s such dem Pol io- mye l i t i s impfs to f f A l u m i n i u m h y d r o x y d zugesetzt .

Ff i r einige Ant igene wi rd der Z u s a m m e n h a n g zwi. sehen immunisa to r i sche r Wirkung , An t igenkonzen- t r a t i on und A d j n v a n s k o n z e n t r a t i o n dureh eine yon P~mG~ 4 formtfl ier te Beziehnng beschrieben, derzu- folge d ie immml i sa to r i sehe W i r k u n g m i t s te igender A d j u v a n s k o n z e n t r a t i o n zun immt . En t sp r echende Vor- versuehe m i t Po l iomye] i t i san t igenen h a t t e n ergeben, dag diese Beziehung offensieht l ich n ich t in al len Kon- zen t ra t ionsbere iehen g i l t u n d dal~ die Alumin ium- h y d r o x y d k o n z e n t r a t i o n n i eh t bel iebig ges te iger t wer- den kann , ohne den an t igenen Ef fek t zu beein- tri~ehtigen. D a b isher f iber die S te igerung der immuni - sa tor ischen W i r k u n g durch Zusa tz yon AI(OH)s zu Pol iomyel i t i san t igenen , die aus Gewebeku l tu ren ge- wonnen w a r d e n und be i denen das Virus d u r e h F o r m - a l d e h y d i n a k t i v i e r t ~ d e , noeh ke ine expe r imen te l l en U n t e r s n c h u n g e n verSffent l ieht warden , m5eh ten wi r ~m folgenden fiber eine g e i h e yon Versuchen ber ieh ten ,

in denen der immunisa to r i sehe Ef fek t yon Polio- myel i t i s impfs tof fen gleieher Ant igenzus~mmense tzung m i t und ohne Aluminiumhych-oxyd im Infekt ions- versuch an der 3{aus gepr i i f t warde .

Material und Methoden 1. Imp/stoffe. Die Versuche ~n~rden mit insgesamt 6 ver-

schiedenen Vaccinechargen durchgefiihrt. Verwende~ wurden die Sta.rnme N[ahoney und Brunhilde veto Typ I, ]~EF I veto Typ II nnd Saukett yore Typ IIL Das ffir die Impfstoff- herstellung verwendete Virus wurde in trypsinvorbehandelten Gewebekutturen yon I{hesusaffennieren zur Vermehrung ge- braeh~. Als N~hrfliissigkeit in der Virusvermehrungsphase diente mit HA~¢~s SalzlSsung verdiinntes, selbst hergestelltes synthetisches N/~hrmedium 199 nach MORGAN, MO~TO~ und PARKEa 5 in einer yon SALK angegebenen Modifikation. Die Inaktivierung, d. h. die ]~eseitigung der Vermehrungsf~higkeit des Virus, erfolgte (lurch mehrtatige Behandlung mit Form- aldehyd in der Konzentration 1:5000, bezogen auf etwa 38 %iges Formalin bei p~ 7 und + 370 C. Die Vaccine wnrden mit und ohne Aluminiumhyda'oxyd getestet. Die Konzentra- tionsungaben des AI(OIt)s beziehen sieh auf die im Impfstoff entha]tenen Volumenprozente einer Aluminimnhydroxyd- suspension mit einer Konzentrafion yon 2 g-% A]~Os. Das Atuminiumhy&'oxyd wurde in der chemischen Abteilung der Behringwerke nach einem Verfahren yon SC~VLTZE* her- gestellt. Die Verdiinnung des ImpfstoKes wurde mit 0,85 %iger KochsalzI6sung vorgenommen.

2. Tierversuche. Zur Durehfiihrung der Versuche wurden aus dem tIandel bezogene Albinomguse yon etwa 16--20 g Gewieht verwendet. Dosierung, Applikationsart sowie Impf- intervaile sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Die Infektion der Tiere erfo]gte in der Regel 4 Woehen ngch Versaehsbeginn. Die Beobaehtungsdauer betrug 21 Tage, gerechnet vom In- fektionstermin. Die Verluste innerhMb der ersten 72 Std Wurden nieht gereehnet. Danaeh wurden aJle gelghmten und toten M~use registTiert.

3. Testv~rus. Fiir die Infektion der M~use wurde eine Linie des Lansing-Stammes verwendet. Den Lansing-Stature hatten die Behringwerke yon der American Type Culture Col- lection in Washington bezogen. Als er im Juli 1952 in nnsere

* Kerrn Professor S~HULTZE danken wir fiir die freundliehe l~berlass~mg des hl(Ott)a.

71"

1084 D. PO~T~VS und W. SCHROEDER: Die ldinische Verwertbarkeit yon zwei neuen Farbreaktionen. Klinisehe Wochenschrift

H~inde gelangte, hatte er nach der DekIar~tion der American Type Culture Collection bereits 14 Affenpassagen, 1 Baum- wollrattenpassage Und 72 M~usepassagen hinter sich. Bei uns wurde der Stamm fiber weitere 9 M~usepassagen und 4 Ge- webekulturpassagen geffihrt.

In den Versuchen 1, 4, 5 und 6 wurde die IDso gleichzeitig mit dem eigentlichen Immunisationsversuch durch eine par- allele Titration an nicht immunisierten Mausen des gleichen Kollektivs ermitte]t. In den Versuchen 2 und 3 wurde die Viruskonzentration vor Beginn des eigentlichen Immunisa- tionsvcrsuches bestimmt und die Infektionsdosis auf Grund dieser Vortitration so eingestellt, dab jede Maus im intra- cerebral eingespritzten Volumen yon 0,03 cm a ungef~hr 100 IDa0 erhielt. In jedem Falle erfolgte die rechnerische Er- mittlung der IDa0 nach REED und I~[VE~C~%

Resultate Die in Tabelle ] zusammengestellten Ergebnisse

unserer Versuche ]assen einheitlich erkennen, da~, ver- glichen mit den Versuchen, in denen kein A]uminium- hydroxyd zur Anwendung kam, durch die Zugabe des Aluminiumhydroxyds eine ErhShung der Uberlebens- prozentsatze im Beobachtungszeitraum bewirkt wurde. Dabei kann der Effekt, wie beispielsweise im Versuch 5, bei der hSheren Antigenkonzentration deutlicher in Erscheinung treten oder, wie im Vcrsuch 6, in nied- rigeren Antigenkonzentrationen.

Diskussion Es ist aul~erordentlich schwierig, die immunisa-

torische Wirkung yon Antigenen durch ledig]ich eine anf einen einzigen Zeitpunkt beziehbare Testreaktion zu beurteilen. Das gilt sowohl ffir die Bestimmung yon AntikSrperkonzentrationen als anch fiir die Be- lastung der Immuniti~t im Infektionsversuch. Es kann keinem Zweifel unterliegen, dal~ der Immunit~ts- zustand im Einzelindividuum und daraus folgend auch im Kollektiv in zeitlicher ttinsicht eine Knrve be- schreibt, deren Verlauf man durch eine einzige Unter- suchung nicht beurteilen kann. A priori ist nicht aus- zusch]ie~en, da~ dieser Kurvenverlauf nach Impfungen mit nicht adsorbierten Impfstoffen ein anderer ist als nach Anwendnng yon sog. Adsorbatvaccinen. Diesen Umstand gilt es zu bedenken bei der Bewertung der yon uns erzielten Ergebnisse. Wenn letztere somit streng genommen auch lediglich Gfiltigkeit fiir den Infcktionstermin haben, so lassen sie doch andererseits wegen der Verschiedenheit der Impfstoffchargen eine gewisse Verallgemeinerung zu. Wegen dieser Ver- schiedenheit des Antigenmaterials und wegen der vS]- ligen Gleichsinnigkeit der Versuchsergebnisse glauben wir den Schln~ zichen zu kSnnen, dal~ genau wie bei vielen anderen Antigenen das Alumininmhydroxyd in der Lage ist, formalininaktivierte Poliomyelitisvirus- antigene in der immunisatorischen Wirkung zu ver- starken. Es ware naheliegend, mit dem bei unseren

Untersuchungen teilweise angewandten Verfahren der Impfung m i t abgestuften Antigendosen ein Wert- bemessungsverfahren aufzabauen und Dosiswirkungs- kurven zu ermitteln. Vorl~ufig fehlt ffir ein derartiges Vorgehen jedoch noch die wichtigste Voraussetzung, namlich ein allgemein anerkannter, hinreichend kon- stanter Standard. Unsere Zahlen lassen zwar er- kennen, dab mit abnehmender Impfstoffdosis auch die iJberlebensprozentsatze zuriickgehen, doch ist unser Material zahlenmiiBig noch zu gering, als dab es schon den Versuch rechtfertigen kSnnte, den Zusammenhang zwischen Antigendosis und effektiver Immanit~it ab- zukl~ren. Ein Umstand jedoch scheint uns noch be- sonders erw~ihnenswert. In einer, wenn auch kleinen Zahl yon Paralleluntersuchungen, in denen die Bfldung neutra]isierender SerumantikSrper nach Impfung yon Meerschweinchen und Xaninchen rnit Impfstoffen mit and ohne Aluminiumhydroxyd in Gewebekulturen gegeniiber Typ I bestimmt wurde, konnte bisher eine sich in einer signifikanten ErhShung der AntikSrper- konzentration ~uBernde immunit~tssteigernde Wir- kung des A]uminiumhydroxyds nicht erkannt werdenL Allerdings gilt es, dabei den schon oben erw~hnten Gesichtspunkt zu beriicksichtigen, dab die Unter- suchung einer einzigen Serumprobe keine Beurteilung des Verlaufes der AntikSrperkonzentrationskurve zu- laBt. Immerhin ware es aber auch mSglich, dab die SerumantikSrperkonzentration keinen ausreichenden Ausdruck fiir die durch Infektion bel&stbare Immnni- t~t darstellt. Dadurch wird keineswegs die Bedeutung der SerumantikSrper ~fir die Immunit~t bei der Polio- myelitis verringert. Es k6nnte nur sein, dab ira aktiv immunisierten Organismus neben den Serumanti- kSrpern noch weitere auf Antik5rpern beruhende Ab- wehrmechanismen wirksam werden kSnnen, die ledig- lich im Infektionsversuch erfaBbar sind.

Zusammen/assung. Formaldehydinaktiviertes Vi- rus enthaltende Poliomye]itisvaccinen wurden ver- gleichend ohne und mit Zusatz yon Aluminium- hydroxyd in verschiedener Konzentration an M~use- kollektiven im intracerebralen Infektionsversuch anf ihre immunisierende Wirkung geprfift, ttierbei zeigte sich ein Unterschied in der belastbaren Immunit~t zu- gunsten des mit A]umininmhydroxyd versetzten Impf- stoffes.

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DIE KLIMSCHE VERWERTBARKEIT V0N ZWEI NEUEN FARBREAKTIONEN F~R ANDROGENE HARNSTEROIDE.

Von I). POI~TIUS und W. SCHRO]~DER.

Aus dem Laboratorium der II. Medizinischen Universit~itsklinik ~Iamburg-Eppendorf (Direktor: ]~rof. Dr. A. 5"ORES).

Die summarische Bestimmung yon Steroidmeta- weitere Einblicke in das pathogenetische Geschehen, bo]iten im I-Iarn, seies der ]7-Ketosteroide 31 oder der ist aber wegen der relativ umstandlichen Fraktio- Corticoiden, 21, ~G, ist eine verhaltnism~Big einfache nierungsverfahren 6, 25, 27 nur Spezialfragestellungen l~outineuntersuchung fiir die Klinik geworden. Die vorbehalten. Die selektiven Farbreaktionen fiir ein- Isolierung einzelner Stoffwechselprodukte erSffnet zelne Steroide I, 7 kSnnen bier mit einfachen Mitteln