Winkler: Die Steigerung der Follikelausscheidung-durch Vitamin E. 315

37. tierr Winkler-Marburg a. d. Lahn: Die Steigerung der Follikel-, Corpus luteum-Hormon- and Prolanausscheidung dutch Vitamin E bei hypoplastischemlund normalem fienitale. Mit 5 Textabbildungen.

Die Therapie~,mit Vitamin E hat in der Human- und Veterin~rl medizin weitgehenden Eingang gefunden, ohne dab der Wirkungs- mechanismus bis ijetzt gekl/irt werden konnte. Lediglich empirisch gefundene Ergebnisse lassen diese Gaben bei verschiedenen klinischen Zust/~nden indizier~i erscheinen , die pathogenetisch auf verschiedene Ursachen zuriickgeffihrt werden miissen. Das Verwerfen E-frei er- n/s Ratten wflrde dutch das Fehlen des Fruchtbarkeitsfaktors gedeutet. Dieser Fi~ktor schien die Voraussetzung ffir das Wachstum embryonalen Gewebes und damit ffir den ungestSrten Verlauf der Schwangerschaft. Die Ursache wurde also im Embryoblasten selbst gesucht. Zu dieser Annahme neigte man deshalb~ da sowohl in der Vete- rin/~r- als auch in der Humanmedizin gezeigt werden konnte, dab es in vielen FAllen yon habituellem Verwerfen durch E-Gaben mSglich ist, die Schwangersctmft zu erhalten. Gleichzeitig mit dieser Behandlung hatte auch die experimentell bereits besser fundierte Behandlung des habituellen and drohenden Abortus mit Corpus luteum-Hormon Eingang gefunden, und.es zeigte sich, daB auch sie imstande war, die Effolgs- Ziffer wesentlich zu bessern. Diese Behandlung, die als eine Sub- stitutionstherapie aufzufassen ist, vermochte die Schwangers~haft in vielen F/~llen zu erhalten und damit den Beweis zu erbringen, dab eine Corpus luteum-Insuffizienz, besonders beim Mensehen, h/iufig die Ursache des Fruchtabgangs ist, woffir auch der Zeitpunkt, zu dem die meisten Aborte erfolgten, sprach.

Entsprechend meiner schon frfiher mehrfach ge/~uBerten Ansicht, daB Vitamine und Hormone eine Wirkung'sgruppe drastellen, die sich in ihrer Funktion gegenseitig beeinflussen, gingen wir auch bei den Erfolgen der Vitamin E-Wirkung beim habituellen Abort zur K1/irung, ihres Wirkungsmechanismus yon der Arbeitshypothese aus, dal~ mSg- licherweise die Funktionssteigerung des Corpus luteum die Ursaehe klinischer Erfolge ist. Eine echte Aktivierung der Progesteronbildung schien theoretisch mSglich, zumal wit bei friiheren Versuchen zeigen konn- ten, daf~ die hormonale l~mktion durch Entzug yon Vitaminen beein- fluBbar ist, und dal~ einer hormonalen Mehrproduktion eine Vitamin- anreicherung im endokrinen Organ parallel geht. Im Sinne dieser Arbeits- hypothese sprach die Zusammensetzung eines 12jiihrigen klinischen Mate- rials drohender Aborte, die zeigte, dab die Prozentziffer im Vergleich mit den unbehandelten F~llen durch" Gaben yon Corpus luteum-Hormon und auch d.urch Gaben yon Vitamin E allein yon 67 auf 85% gebessert werden konnte.

Zur Beurteilung der Funktion des Corpus luteum bedienten wir uns der Pregnandiolbestimmung im Urin nach Venning und Browne,

316 Winkler: Die Steigerung der Follikel-, Corpus luteum-Hormon- und

die quanti tat iv genau die Funktion des Gelbk6rpers zu bestimmen gestattet .

Seit 21/e Jahren wurde laufend die Pregnandiolausscheidung, d .h . die Ausscheidungsform des Corpus luteum-Hormons im Urin bei un- behandelten und mit Vitamin E behandelten F~llen untersucht, wobei wir unsere gefundenen Werte in 2 Gruppen eintefler/k6nnen, und zwar in solche, bei denen ein Grund fiir den mehffachen Fruchtabgang klinisCh nicht fagbar war, und eine Gruppe, yon der wir glauben, in einem hoch- gradigen Infantilismus die Ursache des Abortus gefunden zu haben. Bei

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Abb . 1. P r e g n a n d i o l a u s s e h e i d u n g i m U r i n be i A b o r t u s i m m i n e n s m e n s V n a c h t i~gl ichen

E - G a b e n y o n 60 m g a l p h a - T o c o p h e r o L

der 1. G r u p p e - - d . h. also bei dem Abortus klinisch unklarer Genese - - lag die Pregnandiolausseheidung im

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A b b . 2. P r e g n a n d i o l a u s s c h e i d u n g i m U r i n be i A b o r t u s i m m i n e n s rnens I V n a c h t ~ g l i c h e n

E - G a b e n y o n 30 m g a l p h a - T o e o p h e r o l .

H a m nicht unter den Werten, die wir bei normaler Schwangersehaft zu sehen gewohnt sind. Bei der 2. Gruppe tag sie um 2/3 unter den iibliehen Normalwerten.

Unter den Gaben yon alpha-Tocopherol gelang es, die Pregnandiol- ausseheidung um das Dreifaehe zu steigern, und wir miissen daraus entnehmen, da das Pregnandiol die Ausscheidungsform des Progesterons darstellt, dag es tats/iehlieh zu einer eehten Progesteronmehrbildung gekommen ist. Wit k6nnen also sagen, dag das Vitamin E nieht nut den biologisehen Effekt des Progesterons im Sinne einer potenzierenden Wirkung steigert, sondern dab die Ursaehe der Wirkung tats~ehlieh inl einer Progesteronmehrbildung zu suehen ist.

Bei der 2. Gruppe, den Frauen namlieh; bei denen trotz hoeh-i gradigem Infantilismus eine Konzeption eintrat, und die dann unter den Zeiehen eines drohenden Abortus in die Klinik kamen, war die Pregnandiolausseheidung, gegenfiber der normalen, um 2/3 herabgesetzt, und es gelang aueh dureh Gaben yon Vitamin E nieht, sie zu beeinflussen, so dag man annehmen mug, dag die hier bestehende Corpus luteum-Insuffi- zienz zu hoehgradig ist, um innerhalb kurzer Zeit die Aktivierung der Progesteronbildung zu erreiehen, die notwendig ist, den Bestand der Sehwangersehaft zu garantieren. Aueh die Injektion von Corpus luteum- Hormon Melt diesen Fruchtabgang nicht auf.

Um Substanzen mit 6strogener Wirkung, die m6glieherweise im Weizenkeim61 vorhanden sein k6nnen, auszusehliegen, haben wit uns,

Prolanausscheidung durch Vitamin E bei hypoplastischem Genitale. 317

bei den vergMchenden Versuchen fiber die wirksalne Dosierung, des Mpha-Tocopherols bedient, das einen chemisch bekannten KSrper darstellt , ngmlich ein krystallinisches Allophanat, das aus dem nicht- verseifbaren Tell des Weizenkeim6ls gewonnen wird. Als optimale Dosis, gelnessen an der Pregnandiolausscheidung im Urin, fanden wir eine t~gliche Gabe yon 30 mg. Niedrigere Dosen aktivieren den GelbkSrper nur ungenfigend, h6here t/~gliche Gaben verln6gen den Wirkungseffekt nicht mehr zu steigern.

Die Frage, die naeh AbschluB dieser Versuche im Vordergrund des Interesses stand, war die, ob diese Aktivierung des Corpus luteuln sich aussehlieglieh auf das Corpus luteum graviditatis erstreekt, oder ob dasselbe Phgnomen aueh bei dem Corpus luteuln spurium erreieht

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Abb . 3. P r e g n a n d i o l a u s s e h e i d u n g i m U r i n w ~ h r e n d .des Z y k l u s , - - u n b e e i n f l u 2 t , . . . . . u n t e r t ~ g l i e h e n G a b e n y o n 18 m g a l p h a - T o c o p h e r o l .

werden kann, was ja yon vorneherein als wahrscheinlich gelten mugte und was klinisch ebenfalls yon besonderer Bedeutung erscheint. Wir haben deshalb unter denselben Versuchsbedingungen bei genitalgesunden Hebammenschfilerinnen, die unter den gleichen Lebensbedingungen in der Klinik kaserniert waren, die Corpus luteuln-Funktion w/ihrend dreier Zyklen untersucht, wobei die beiden ersten Zyklen zur Fest- stellung der individuellen Tagesausscheidung dienten. I m dritten Zyklus wurde unter Gaben yon alpha-Tocopherol wiederuln die Pregnandiol- ausscheidung bestilnmt. Wit fanden auch hier eine zwar nicht so starke, aber doch erhebliche Steigerung der Corpus luteum-Funktion, die bis zu 72% betrug, so dab kein Zweifel an der Aktivierung des Corpus luteum Inenstruationis sein kann. Weiterhin war auffallend, dab es bei einer Gruppe yon F~llen zu einer Verls des Interval]s kam und bei der Gruppe, die zeitlich unbeeinflug.t blieb, sieh eine Verkfirzung der Proliferation zugunsten der Sekretionsphase land.

Die Frage, ob die vegetative Funkt ion des Follikels dureh Vitamin E eine Anderung ihrer Leistung erf~hrt, schien ebenfalls einer Kl~rung wert. Bei Tierversuehen hatten wir gefunden, dab bei der E-frei ern~hrten, kastrierten Ratte hohe Dosen yon Follikelhormon notwendig sind,

318 Winkler: Die Steigerung der Follikeleusseheidung durch Vitamin E.

um einen Oestrus zu erreiehen, daft es aber unter den Gaben einer kurativen Dosis yon Vitamin E gellngt, einen Oestrus zu erzielen dureh Dosen, die bei de r normal erns Ratte als untersehwellig zu bezeiehnen sind.

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A b b . 4. F o l l i k e l h o r m o n a ~ s s c h e i d u n g ( f re i l l nd g e b n n d e n ) i m U r i n w f i h r e n d des Z y k l u s

Entspreehend diesen klgrenden Vorversuehen am Tier Ianden wir aueh bei genitalgesunden Versuehspersonen e ine Beeinflussung der Follikelhormonausseheidung w/~hrend des Zyklus. W/~hrend der Sekretions- phase lag der FollikelhormonsFiegel h6her. In erster Linie erh6hten sieh

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1 die prgmenstruellenWerte gegen- fiber dem unbeeinfluBten Zyklus um 41%. Bei fraktionierter Be- stimmung des freien und gebun- denen Anteils ergab sich, dab an dieser Erh6hung sowohl das freie wie das gebundene teilnahm, das gebundene allerdings in st/trke- rein Mage.

Die Steigerung der Pregnan- diol- und Oestronausseheidung

gO. g5. ~go'es@clus . tieB yon vorneherein annehmen,

A b b . 5. P r o l a n A - A u s s c h e i d n n g i m U r i n daB-diese Aktivierung fiber den w ~ h r e n d des Z y k l u s . Hypophysenvorderlappen v e r -

ls und durch eine vermehrte Ausschfittung gonadotroper Hormone bedingt ist. Quantitative Prolanbestimmungen ergaben auch, daft die Prolan A-Reaktion einen pr/~menstruellen Anstieg yon 6 auf 15 ME. zeigt. Die Steigerung zur Zeit des Follikelsprungs war weniger deutlich, von 13 auf 15 ME:, das Maximum selbst ist .aber breiter und hglt l~ngere Zeit an. Diese Mehrausscheidung bez ieh t sieh nur auf das Prolan A, eine positive Prolan B-I~eaktion konnte noch in keinem Fall erzielt werden.

Diese quantitative Bestimmung der gonadotropen Hormone im Urin beim Menschen erseheint mir methodisch einwandfreier als die histo-

Riibsamen: Therapeutische Versuche mit Vitamin K. 319

logische Untersuchung des ttypophysenvorderlappens am Versuchstier, die bei der Schwierigkeit der Beurteilung des Brides die versehiedensten Deutungen zul/~Bt. Klinisehe im Gange befindliche Versuehe bei sekun- d/iren Amenorrh6en und Insuffizienzzust~nden des Ovars zeigten gute Ergebnisse. Vielleicht dfirfte es durch die Behandlung mit Vitamin E mSglich sein, die bisherige Substitutionstherapie durch eine stimulierende zu ergi~nzen, die den Hypophysenvorderlappen und aueh das Ovar zu einer eigenen Mehrproduktion anregt.

38. Herr Riibsamen-Dresden: Therapeutisehe Versuche mit Vitamin K bei geburtshilfliehen und gyn~ikologisehen Blutungen.

Bekanntlich wird das Prothrombin unter dem stimulierenden Einflul~ des Vitamins K in der Leber gebildet (Dam und Almquist). ~Bei Vitamin K- Mangel geht die Prothrombinproduktion zurfick und 1/~l~t sich durch Vitamin K-Zufuhr sehr gut beeinflussen. Nur <tie Hypoprothrombin/imie bei Leberparenchymerkrankungen (,,gravis-Form") verh/~lt sich refrakt/~r (Koller).

Die physiologische Hypoprothrombin/~mie und dig h/s Dia- these bei Neugeborenen lassen sich dutch Vitamin K-Zufuhr gfinstig beeinflussen (Fanconi), wie auch wir bei 2 F/~llen von Melaena neonatorum, in 7 F/~llen yon Cephalh/imatom und 2Nabelblutungen best~tigend beobachten konnten.

Der Plasmafibrinogengehalt des Nabelschnurblutes ist normal, aber der Prothrombingehalt ist herabgesetzt; der Fibrinogen- und Prothrombin- gehalt des mfitterlichen Blutes soil zur Zeit der Geburt fiber dem normalen lieg,en, aber auI Grund der erzielten therapeutischen Eriolge mfissen wir annehmen, dab auch am Ende der Schwangerschaft h/iufiger relative Mangelzust/~nde vorkommen, als bisher geglaubt wurd~. Auch unsere Beobachtungen haben gezeigt, dal~ durch eine Anreicherung des Vitamin K-Gehattes des Blutes am Ende der Schwangerschaft nicht nur ein blutsparender mfitterlicher Effekt erzielt, sondern auch eine giinstige therapeutische Beeinflussung des Kindes erreielit wird, abgesehen davon, dab auch eine Anreieherung des Vitamin K-Gehaltes der Milch erfolgt und auf diesefi~ Wege wieder dem S/tugling zugute kommt. Ffir die Schnelligkeit der Vitamin K-Aufnahme im mfitterlichen Organis- mus sprechen dig neuerdings ver6ffentlichten Untersuchungen yon Larsen und Plum, die naeh oraler Verabreichung des wasserl6slichen Synkavit an die Mutter bei Beginn der Geburt eine Verkfirzung der Prothrombinzeit des Neugeborenen feststellen konnten.

Die Tatsache, dab h/~morrhagische Diathesen auch bei nicht schwange- ren Frauen in vielen F/~llen sehr gfinstig durch Vitamin K-Zufuhr zu beeinflussen sind, spricht daffir, dab man auch hier nieht selten mit