Die Insulinresistenz beim polyzystischen Ovar-Syndrom

812 Schröder et al., Die Insulinresistenz beim polyzystischen Ovar-Syndrom

Wien Klin Wochenschr (2003) 115/23: 812–821© Springer-Verlag 2003

wiener klinischewochenschriftthe middle european journalof medicine

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Übersicht

Insulin resistance in polycystic ovary syndrome

Summary. With a prevalence of 5–10% the poly-cystic ovary syndrome (PCOS) is a common disorder ofpremenopausal women. According to prospective studiesabnormal glucose tolerance and diabetes mellituspresent in about 10.0% and 35.0% of adult women withPCOS, respectively. PCOS patients have a higher preva-lence of cardiovascular risk factors such as hypertensionand dyslipidaemia. The rate of spontaneous abortions aswell as the risk of developing gestational diabetes isincreased in PCOS. Therefore, PCOS is not only a repro-ductive problem, but a complex endocrine disease withimportant health implications. The role of glucose metab-olism in PCOS, the health consequences and possibleinterventions are reviewed in this article.

Key words: Polycystic ovary syndrome, PCOS, insulinresistance, diabetes mellitus, cardiovascular risk, risks.

Zusammenfassung. Das polyzystische Ovar-Syn-drom (PCOS) ist mit einer Prävalenz von 5–10% diehäufigste Endokrinopathie der Frau im reproduktiven Al-ter. Neben einem Hyperandrogenismus und irregulärenMenstruationszyklen weisen diese Patientinnen eine In-sulinresistenz und eine gestörte β-Zell-Funktion auf, sodass das PCOS nicht nur ein reproduktives Problemdarstellt, sondern es sich vielmehr um eine komplexeendokrinologische Störung handelt mit weitreichendenRisiken, die einer frühzeitigen Prävention bedürfen. DiePCOS-Patientinnen bilden ein Hochrisiko-Kollektiv für dieEntwicklung eines Diabetes mellitus Typ II. ProspektiveStudien geben die Prävalenz einer gestörten Glukose-toleranz bei erwachsenen PCOS-Patientinnen mit 31,0–35,0% an. Die Prävalenz eines Diabetes mellitus Typ II(DM II) beträgt 7,5–10,0%. Zudem besteht beim PCOSein erhöhtes Risiko einer Dyslipidämie, eines Hypertonusund einer koronaren Herzkrankheit. PCOS-Patientinnenerleiden häufiger Spontanaborte und entwickeln in derSchwangerschaft häufiger einen Gestationsdiabetes.Durch diese Risiken stellt das PCOS eines der bedeu-tendsten Gesundheitsprobleme junger Frauen dar.

Schlüsselwörter: Polyzystisches Ovarsyndrom,PCOS, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Risiken, KHK.

Einleitung

Das polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) ist miteiner Prävalenz von 5–10% die häufigste Endokrinopathieder Frau im reproduktiven Alter [9, 22, 34]. Neben einemHyperandrogenismus und irregulären Menstruations-zyklen weisen diese Patientinnen eine Insulinresistenz undeine gestörte β-Zell-Funktion auf [3]. Der Zusammenhangzwischen einer Störung des Glukosestoffwechsels undeiner Hyperandrogenämie wurde erstmals 1921 beschrie-ben und als „Diabetes der bärtigen Frau“ bezeichnet(„diabete des femmes a barbe“) [1].

Die Ätiologie des PCOS ist bisher nicht geklärt undscheint multifaktoriell zu sein. Zu den Konzepten, diederzeit diskutiert werden, gehören neben einer gestörtenhypothalamischen Pulsfrequenz, die zu einer Hypersekre-tion von Luteinisierendem Hormon (LH) führt, metaboli-sche Aspekte. Neuere Studien weisen auf einen geneti-schen Ursprung des PCOS hin. Eine autosomal dominanteVererbung mit polygenetischer Ursache wird diskutiert[34]. Es wurde jedoch gezeigt, dass der durch eine peri-phere Insulinresistenz und eine erhöhte Insulinsekretionverursachten Hyperinsulinämie eine entscheidende Rollein der Pathogenese des PCOS zukommt, indem die Hyper-insulinämie die ovarielle Androgenproduktion stimulierenkönnte [6].

Das PCOS hat für die betroffenen Frauen nicht nuraktuelle Auswirkungen wie kosmetische Probleme undEinschränkungen der Fertilität, sondern auch weit rei-chende Konsequenzen in späteren Lebensabschnitten.Eine Insulinresistenz ist mit einem erhöhten Risiko füreinen Diabetes mellitus Typ II (DM II), einen Hypertonus,einer Dyslipidämie (erhöhtes LDL-Cholesterin, erhöhteTriglyzeride), einer endothelialen Dysfunktion und einerkoronaren Herzkrankheit (KHK) verbunden. Das Zusam-mentreffen dieser Störungen mit einer Insulinresistenzwird allgemein als metabolisches Syndrom bezeichnet[77]. Das National Cholesterol Education Project AdultTreatment Panel III betonte die Bedeutung des metaboli-schen Syndroms als einer der Hauptrisikofaktoren einerKHK [77]. Viele PCOS-Patientinnen zeigen einen Phäno-typ, der sich weitgehend mit dem metabolischen Syndromdeckt. Daher könnte das PCOS als eine Komponente desmetabolischen Syndroms bei Frauen verstanden werden

Die Insulinresistenz beim polyzystischen Ovar-Syndrom

Annika K. Schröder1, Sascha Tauchert1, Olaf Ortmann2, Klaus Diedrich1 und Jürgen M. Weiss1

1 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Hostein, Campus Lübeck, Lübeck,2 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Caritas Krankenhaus St. Josef, Universitätsklinikum Regensburg,

Regensburg, Deutschland

813Schröder et al., Die Insulinresistenz beim polyzystischen Ovar-Syndrom

[18]. Im Folgenden werden die zahlreichen Hinweise ausaktuellen Publikationen auf den Zusammenhang zwischenPCOS und Störungen des Glukosestoffwechsels und ihreKonsequenzen dargestellt.

Insulinresistenz und Diabetes mellitusbeim PCOS

In Europa und der USA leiden 3–5% der Erwachse-nen an einem DM II [44]. Die Prävalenz des DM II iststark abhängig vom Alter sowie von der Ethnizität. Einegroße Untersuchung zeigte, dass 6,6% der Erwachseneneinen DM II und 11,2% eine gestörte Glukosetoleranzaufwiesen. Die Prävalenz stieg von 2,0% bei den 20–44-Jährigen bis zu 17,7% in der Gruppe der 65–74-Jährigen[38]. Verschiedene Studien zeigten eine beim PCOS er-höhte Diabetes-Rate.

Die Prävalenz einer Glukoseintoleranz wurde vonLegro et al. (1999) an einer Kohorte von 254 PCOS-Patientinnen zwischen 14–44 Jahren mittels eines 75 goralen Glucosetoleranz-Testes (OGTT) untersucht. DiePrävalenz einer Glukoseintoleranz lag bei 31,1%, wäh-rend 7,5% bereits die WHO-Kriterien des DM II erfüllten[49]. Ehrmann et al. (1999) untersuchten 122 PCOS-Pati-entinnen ebenfalls mit einem OGTT. 43 (35%) zeigteneine gestörte Glukosetoleranz, 12 (10%) bereits einenmanifesten DM II. Die Frauen mit einem DM II hattengegenüber den Frauen mit normaler Glukosetoleranzsignifikant häufiger Verwandte ersten Grades mit einemDM II (83% vs. 31%, p < 0,01) und waren signifikanthäufiger übergewichtig (BMI 41,0 ± 2,4 vs. 33,4 ± 1,1 kg/m2, p < 0,001). Die PCOS-Patientinnen mit einer Glu-koseintoleranz oder einem DM II wiesen signifikant hö-here Androgen-Spiegel auf als die PCOS-Patientinnen mitnormaler Glukosetoleranz. Nach einer mittleren Beobach-tungszeit von 2,4 ± 0,3 Jahren unterzogen sich 25 derPCOS-Patientinnen erneut eines OGTT. Der 2 h-Glukose-Wert war signifikant höher als bei dem ersten OGTT(161 ± 9 vs. 139 ± 6 mg/dl, p < 0,02) [29]. Norman et al.(2001) untersuchten die Entwicklung der Glukosetoleranzbei 67 PCOS-Patientinnen über einen mittleren Zeitraumvon 7,6 Jahren mit Hilfe eines 75 g OGTT. Zu Studien-beginn wiesen 54 Frauen (80,6%) eine normale und 13(19,4%) eine gestörte Glukosetoleranz auf. 9% (5/54) derbei Baseline normoglykämischen Frauen hatten nachdurchschnittlich 7,6 Jahren eine Glukoseintoleranz ent-wickelt und 8% (4/54) hatten bereits einen DM II ent-wickelt, während 54% (7/13) der PCOS-Patientinnen miteiner bei Baseline gestörten Glukosetoleranz zum Zeit-punkt der Kontrolle bereits einen manifesten DM II auf-wiesen. Der BMI korrelierte signifikant mit einer Ver-schlechterung der Glukosetoleranz. Patientinnen miteinem BMI von 25–30 bzw. einem BMI > 30 hatten ein 7-fach bzw. 10-fach erhöhtes Risiko, eine Glukoseintoleranzoder einen DM II zu entwickeln, verglichen mit norm-gewichtigen PCOS-Patientinnen [59].

Ehrmann et al. (1995) untersuchten in einer früherenStudie die β-Zellfunktion unter einer kontinuierlichenintravenösen Glukoseinfusion bei 11 PCOS-Patientinnenmit einer familiären DM II-Belastung, 13 Frauen mitPCOS und unbelasteter Familienanamnese und 8 Frauenohne PCOS, aber positiver Familienanamnese bezüglich

DM II. Die PCOS-Patientinnen mit positiver Familien-anamnese für einen DM II zeigten eine deutlich einge-schränkte β-Zellfunktion gegenüber den anderen Grup-pen, so dass eine familiäre Belastung beim PCOS einenweiteren Risikofaktor für die Entwicklung einer Insulin-resistenz bzw. eines DM II darstellt [31].

Obwohl das PCOS bei Jugendlichen bisher nur weniguntersucht wurde, wird angenommen, dass diese Endo-krinopathie bereits mit oder vor der Menarche beginnt.Jugendliche unter 18 Jahren mit einem PCOS zeigen diegleichen klinischen, endokrinen und sonographischenSymptome wie erwachsene Frauen mit PCOS [63]. Pal-mert et al. (2002) untersuchten anhand eines oralen Glu-kose-Toleranztestes an 27 Jugendlichen (Durchschnitts-alter 16,7 Jahre) mit PCOS die Prävalenz einer Glukose-intoleranz. Von 27 Jugendlichen zeigten 8 (29,6%) einegestörte Glukosetoleranz. Eine Jugendliche erfüllte bereitsdie Kriterien eines bisher nicht diagnostizierten Diabetesmellitus Typ II [63]. Damit liegen die Zahlen bei Jugend-lichen im Bereich derer, die bei Erwachsenen gefundenwurden.

Eine Oligomenorrhoe ist eines der zentralen Sympto-me eines PCOS. Die Analyse von 101.073 Frauen im Altervon 18–22 der Nurses‘ Health Study II zeigte, dass inner-halb von 8 Jahren, die Inzidenz eines DM II bei oligo-menorrhoischen Frauen (Zykluslänge > 40 Tage) nach Ad-justierung des Gewichts doppelt so hoch war wie beieumenorrhoischen Frauen (Zykluslänge 26–31 Tage) (RR:2,08, 95%CI: 1,62–2,66). Das relative Risiko eines DM IIbei Oligomenorrhoe war bei adipösen Frauen höher als beinormalgewichtigen, jedoch auch bei den normgewichti-gen, oligomenorrhoischen Frauen war das relative Risikoerhöht (RR 1,67 vs. 1,74 vs. 3,86 bei einem BMI von < 25vs. 25–29 vs. ≥ 30) [73].

Eine retrospektive Analyse aus Virginia gibt einePrävalenz des PCOS bei prämenopausalen Patientinnenmit DM II von 27% an [65], während eine englischeStudie bei 82% der prämenopausalen Typ II Diabetikerin-nen sonographisch polyzystische Ovarien nachwies [15].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die PCOS-Patientinnen ein Hochrisiko-Kollektiv für die Entwick-lung eines Diabetes mellitus Typ II darstellen. ProspektiveStudien geben die Prävalenz einer gestörten Glukosetole-ranz bei erwachsenen PCOS-Patientinnen mit 31,0–35,0%an, die Prävalenz eines Diabetes mellitus Typ II (DM II)mit 7,5–10,0% [29, 49]. Damit ist die Prävalenz einesDM II ist bei prämenopausalen Frauen mit PCOS um das5-fache gegenüber der allgemeinen Bevölkerung gleichenAlters erhöht. Eine positive Familienanamnese bezüglicheines DM II und Übergewicht erhöhten das Risiko vonPCOS-Patientinnen, einen DM II zu entwickeln, beson-ders.

Zudem konnte gezeigt werden, dass die Konversions-rate von einer Glukoseintoleranz zu einem manifestenDM II bei PCOS-Patientinnen um den Faktor 5–10 höherliegt als bei Frauen ohne PCOS [29, 49].

Der Glukosestoffwechsel beim PCOS

Anhand von euglykämischen Clamp-Studien konntegezeigt werden, dass die durch Insulin vermittelte Glu-koseaufnahme in die Zelle beim PCOS um 35–40% ver-


mindert ist. Dies entspricht der Größenordnung von Typ IIDiabetikern [27, 26].

O’Meara et al. (1993) untersuchten die Insulinsekre-tion bei 10 PCOS-Patientinnen und 7 Kontrollen mitentsprechenden Körpergewichten anhand der Plasma-C-Peptid-Konzentration und eines hyperinsulinämischeneuglykämischen Clamp-Versuches. Beim PCOS zeigtesich eine erhöhte basale- (p < 0,01) sowie 24-Stunden-Insulinsekretion (p < 0,04). Die akute Insulinsekretionnach einer Mahlzeit war jedoch beim PCOS geringer alsbei normalen Kontrollen (p < 0,007), was durch eine ge-ringere relative Amplitude der sekretorischen Pulse resul-tierte. Diese Beobachtungen entsprechen denen bei Typ II-Diabetikern [61].

Eine Erhöhung der nüchternen Insulinwerte wird vor-wiegend bei übergewichtigen PCOS-Patientinnen gefun-den, diese wird durch eine erhöhte basale Insulinproduk-tion verursacht [60]. Dunaif und Finegood konnten jedochzeigen, dass sowohl normalgewichtige als auch überge-wichtige PCOS-Patientinnen eine Insulinresistenz sowieeine β-Zell-Dysfunktion aufweisen. Wird das Verhältnisvon Insulinsekretion und Insulinsensitivität bei schlankenund adipösen PCOS-Patientinnen mit dem von gewichts-gleichen Kontrollen verglichen, so wird dies Verhältnissowohl durch das PCOS als auch durch das Übergewichtsignifikant gestört [23].

Die Hyperinsulinämie resultiert beim PCOS aus einerKombination von erhöhter basaler Insulinsekretion undvermindertem hepatischen Insulinabbau [22, 61]. Die ba-sale hepatische Glukoseproduktion ist hingegen nur beiübergewichtigen PCOS-Patientinnen signifikant erhöht[26, 27]. Das PCOS und das Übergewicht üben einensynergistischen negativen Effekt auf die hepatische Glu-koseproduktion aus, was ein wichtiger Faktor bei der Pa-thogenese des PCOS zu sein scheint [22].

Zusätzlich zu der vielfach beschriebenen peripherenInsulinresistenz scheint beim PCOS eine Dysfunktion derpankreatischen β-Zellen zu bestehen. Ehrmann et al.(1995) untersuchten die β-Zell Dysfunktion beim PCOSund zeigten, dass Fähigkeit der β-Zellen, auf Schwankun-gen des Plasma-Glukose-Spiegels zu reagieren, gestört ist.Diese Störung war besonders ausgeprägt bei PCOS-Pati-entinnen, deren Verwandte ersten Grades einen DM IIaufwiesen [31]. Colilla et al. (2001) untersuchten die Insu-linsensitivität und die Insulinsekretion in Familien vonPCOS-Patientinnen und konnten eine erblichen Kompo-nente für die β-Zelldysfunktion zeigen, nicht aber für dieInsulinsensitivität [14].

Dunaif et al. (1995) postulierten, dass bei einem gro-ßen Teil der PCOS-Patientinnen eine verstärkte Serin-Phosphorylisierung des Insulin-Rezeptors eine vermin-derte Thyrosin-Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors be-dingt und damit einen postbinding Defekt des Insulin-Rezeptors darstellt, der charakteristisch für das PCOS ist[28].

Trotz der peripheren Insulinresistenz ist die Wirkungvon Insulin auf andere Funktionen, wie der ovariellenAndrogenproduktion, beim PCOS jedoch ungestört. Bookund Dunaif (1999) zeigten anhand von Fibroblasten vonPCOS-Patientinnen und gesunden Frauen, dass die PCOS-Fibroblasten eine Insulinresistenz aufwiesen, die die me-tabolische, nicht aber die mitogene Wirkung von Insulin

beeinflusste. Dies könnte die Wirkung von Insulin auf dieovarielle Androgenproduktion bei gleichzeitig vorhande-ner peripherer Insulinresistenz erklären [6].

Interaktion Insulin und Steroidproduktion

Es gibt zahlreiche Hinweise, dass Insulin und Wachs-tumshormon (GH) einen Einfluss auf die Gonadotropin-Sekretion des Ovars ausüben. Die Lokalisation der Rezep-toren und der Expression der Gene von GH, Insulin undInsulin-like-Growth-Factor (IGF) in ovariellem Gewebevon gesunden Frauen wie auch PCOS-Patientinnen legeneine Wirkung dieser Hormone auf die Ovarfunktion nahe[53]. In vitro konnte gezeigt werden, dass Insulin in iso-lierten Thekazellen von PCOS-Patientinnen die Andro-gensekretion stärker stimulierte als in Thekazellen gesun-der Frauen [56]. Die Granulosazellen von gesunden undvon PCOS-Follikeln besitzen die Fähigkeit auf Insulinüber den Insulinrezeptor eine verstärkte Induktion derFSH-abhängigen Aromataseaktivität und Östradiolpro-duktion zu bewirken [32]. In vivo ist die Korrelation vonHyperinsulinämie und Hyperandrogenämie bei überge-wichtigen PCOS-Patientinnen gut belegt [8]. Es wurdepostuliert, dass Insulin die ovarielle und adrenale Andro-genproduktion sowohl über den ovariellen insulin-likegrowth factor I (IGF I)-Rezeptor [67] als auch über ova-riellen Insulinrezeptoren stimuliert [22] und zudem diehypophysäre LH-Freisetzung stimuliert [22, 87]. Eine vor-übergehende, durch Mahlzeiten hervorgerufene Hyper-insulinämie bewirkt keine Erhöhung der Androgen-Spie-gel, während eine längerfristige Insulin-Infusion einenleichten Anstieg der Androgene hervorruft [33].

In einer euglykämischen hyperinsuliämischen Clamp-Studie konnte gezeigte werden, dass die basalen Glukose-werte und die Insulinsensitivität den Erfolg einer IVF-Therapie auch bei Frauen ohne PCOS beeinflusste [69],diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Inter-aktionen von Insulin und Steroidhormonen auch bei ge-sunden Frauen.

Der Einfluss des Body mass index

Adipositas und Fettverteilungstyp (androider bzw.gynäkoider Fettverteilungstyp) haben einen unabhängigenEffekt auf die Insulinsensitivität. Diese Veränderungenkönnen potentiell für die Insulinresistenz bei PCOS-Pati-entinnen verantwortlich sein, da PCOS-Patientinnen häu-figer adipös sind und Frauen mit einer androiden Fett-verteilung häufiger eine Hyperandrogenämie aufweisen.Studien, die PCOS-Patientinnen und gesunde Frauen nachBMI und Fettverteilungstyp kontrollierten, konnten eineInsulinresistenz unabhängig von BMI und Fettverteilungbeim PCOS nachweisen [22].

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass sowohlschlanke als auch dicke Frauen mit PCOS eine Insulin-resistenz aufweisen [24, 26, 27, 49]. NormalgewichtigeFrauen scheinen eine Insulinresistenz zu zeigen, die in-tegraler Bestandteil des PCOS ist. Bei übergewichtigenFrauen kommt zu einer dem PCOS eigenen Form derInsulinresistenz zusätzlich eine durch die Adipositas be-dingte Insulinresistenz hinzu [18, 22]. Morales et al.(1996) untersuchten metabolische und neuroendokrino-logische Faktoren bei je 8 übergewichtigen (OPCOS)


(BMI > 30 kg m2) und normgewichtigen (BMI < 23 kg/m2)PCOS-Patientinnen (LPCOS) sowie je 8 übergewichtigen(OC) und normgewichtigen Kontrollen (LC). Die Insulin-sensitivität wurde mittels eines intravenösen Glukosetole-ranz-Testes erfasst. Die Insulinsensitivität war bei denLPCOS um 50% gegenüber den LC reduziert (p < 0,01).Es zeigte sich eine weitere Reduktion der Insulinsensiti-vität bei OC gegenüber LC und LPCOS (p < 0,01). DieInsulinsensitivität der OPCOS war wiederum gegenüberder OC um das 2-fache signifikant reduziert (p < 0.001).Eine Hyperinsulinämie trat bei den normgewichtigenPCOS-Patientinnen (LPCOS) nur nach Mahlzeiten auf.Die Hyperinsulinämie war bei den übergewichtigenPCOS-Patientinnen (OPCOS) um das 2–3-Fache gegen-über den normalgewichtigen (LPCOS) erhöht (p < 0,001).Die frühe Insulinantwort auf Glukose war sowohl beiübergewichtigen PCOS-Patientinnen als auch bei über-gewichtigen Kontrollen signifikant erhöht (p < 0,05 bzw.p < 0,01), nicht jedoch bei LC und bei LPCOS. DieseErgebnisse stützen die These, dass schlanke PCOS-Patien-tinnen eine durch das PCOS erklärbare Insulinresistenzaufweisen, dass jedoch bei übergewichtigen PCOS-Pati-entinnen zwei Faktoren unabhängig voneinander für dieInsulinresistenz verantwortlich sind: das PCOS und dasÜbergewicht [53]. Zwei skandinavische Studien konnteneinen Insulinresistenz nur bei übergewichtigen PCOS-Pa-

tientinnen nachweisen, nicht jedoch bei normgewichtigen[39, 62]. Dieses steht jedoch im Widerspruch zu zahl-reichen Studien, die auch bei normalgewichtigen PCOS-Patientinnen eine Insulinresistenz berichten [24, 26, 27,49]. Die unterschiedlichen Ergebnisse der skandinavi-schen Studien mögen durch Unterschiede bezüglich derEthnizität sowie des BMI bedingt sein.

Obwohl sowohl schlanke als auch adipöse PCOS-Patientinnen unter einer Insulinresistenz leiden können,müssen PCOS-Patientinnen über die negativen Auswir-kungen und die zusätzlichen Risiken ihres Übergewichtsaufgeklärt werden. Die positiven therapeutischen Effekte,die durch eine Gewichtsreduktion und sportliche Betäti-gung erzielt werden können, müssen diesen Frauen regel-mäßig verdeutlich werden.

PCOS und Gestationsdiabetes

Frauen, die in der Schwangerschaft einen Gestations-diabetes entwickelten, weisen eine β-Zell-Dysfunktion aufund haben ein höheren Risiko einen Diabetes mellitus zuentwickeln. Frauen mit PCOS zeigen dieselben Charakte-ristika auf, so dass man erwarten könnte, dass Frauen mitPCOS ein höheres Risiko haben, einen Gestationsdiabeteszu entwickeln. Bjercke et al. (2002) analysierte in einerprospektiven Kohortenstudie die Schwangerschaften von

Abb. 1. PCO im Verlauf des Lebens

Probleme in verschiedenen TherapiestrategienLebensphasen

Basistherapie: Gewichtsreduktion, Sport

Präadoleszenz/Adoleszenz

Oligomenorrhoe Gewichtsreduktion, Sport, hormonelle Therapie

Unregel. Zyklen Gewichtsreduktion, Sport, hormonelle Therapie

Hirsutismus Antiandrogen wirksame Gestagene, Androgenrezeptorblocker,

5α-Reduktase-Hemmer

Adipositas Gewichtsreduktion, Sport, Metformin, Thiazolidine

Reproduktive Phase

Infertilität Clomifen, Metformin, Thiazolidine, low-dose Gonadotropine

Hirsutismus Antiandrogen wirksame Gestagene, Androgenrezeptroblocker,

5α-Reduktase-Hemmer

Adipositas Gewichtsreduktion, Sport, Metformin, Thiazolidine

Gestörte Glucosetoleranz Gewichtsreduktion, Sport, Metformin, Thiazolidine

Postmenopause

Gestörte Glucosetoleranz Gewichtsreduktion, Sport, Metformin, Thiazolidine

Diabetes Typ II Gewichtsreduktion, Sport, Metformin, Thiazolidine

Dyslipidämie Gewichtsreduktion, Sport, Lipidsenker

KHK Gewichtsreduktion, Sport, Metformin?

Hypertonie Gewichtsreduktion, Sport, Metformin?


23 PCOS-Patientinnen mit bekannter Insulinresistenz, 29PCOS-Patientinnen ohne Insulinresistenz und 355 Frauen,die nach assistierter Reproduktion konzipiert hatten. DiePCOS-Patientinnen hatten signifikant häufiger einen Hy-pertonus (11,5% vs. 0,3%, p < 0,01), die Inzidenz einerPräeklampsie war jedoch nur bei den PCOS-Patientinnenmit vorbestehender Insulinresistenz signifikant erhöht ge-genüber den Kontrollen (13,5% vs. 7,0%, p < 0,02). PCOS-Patientinnen entwickelten signifikant häufiger einen Ges-tationsdiabetes (7,7% vs. 0.6%, p < 0,01). Die Sectio-Ratewar bei den PCOS-Patientinnen signifikant höher (40,4%vs. 27,3%, p < 0,05) und die Neugeborenen wurden häufi-ger auf die neonatale Intensivstation aufgenommen (19,2%vs. 9,0%, p < 0,01) [4]. In einer retrospektiven Analyse derSchwangerschaften von 99 PCOS-Patientinnen ergab sicheine gegenüber einer Kontroll-Gruppe signifikant erhöhteInzidenz eines Gestationsdiabetes (20,0% vs. 8,9%,p < 0,001). Neben dem PCOS erwies sich ein BMI > 25 kg/m2 als Prädiktor für einen Gestationsdiabetes. Die Rate anPräeklampsien war beim PCOS gegenüber der Kontroll-Gruppe nicht erhöht [51].

In einer kleineren Studie konnte gezeigt werden, dassdas Risiko einen Gestationsdiabetes zu entwickeln be-sonders hoch ist bei Patientinnen, die bereits vor derSchwangerschaft eine Störung des Glukosestoffwechselsaufweisen [47]. Eine frühere Studie von 51 PCOS-Patien-tinnen ermittelte hingegen kein erhöhtes Risiko eines Ges-tationsdiabetes für das PCOS [86].

Kousta et al. (2000) untersuchten die Prävalenz sono-graphisch polyzystischer Ovarien bei 91 Frauen, die einenGestationsdiabetes entwickelt hatten, sowie 73 in derSchwangerschaft normoglykämischen Frauen 20 bzw 29Monate postpartum. Die Frauen, die einen Gestations-diabetes hatten, verfügten über einen höheren BMI, nüch-terne Glukose und Insulin-Werte und eine niedrigere In-sulinsensitivität. Die Prävalenz sonographisch polyzysti-scher Ovarien war bei den Patientinnen mit vorausgegan-genem Gestationsdiabtetes signifikant höher als bei denKontrollen (52% vs. 27%, p = 0,002) [46].

Das Risiko einen Gestationsdiabetes zu entwickeln,scheint bei PCOS-Patientinnen mindestens doppelt sohoch wie in Kontrollkollektiven zu sein. Größere Studienzur Inzidenz fehlen jedoch. Die dargestellten Studien ver-deutlichen jedoch, dass PCOS-Patientinnen auch in derSchwangerschaft ein Risikokollektiv bilden. Neben demtreten auch Präeklampsien und perinatale Komplikationenhäufiger bei diesen Frauen auf. Auch hinsichtlich dieserRisiken bedürfen die PCOS-Patientinnen einer ausführ-lichen Aufklärung.

Das Risiko kardiovaskulärer Krankheitenbeim PCOS

Das PCOS ist mit einer erhöhten Prävalenz kardiovas-kulärer Risikofaktoren wie u.a. einem Hypertonus [5, 39]und einer Hyperlipidämie [74, 75, 83] verbunden. Wild etal. (2000) ermittelten in einer retrospektiven Kohortenstu-die über 31 Jahre anhand von 786 PCOS-Patientinnen und1060 altersentsprechenden Kontrollen bei PCOS-Patien-tinnen eine signifikant erhöhte Inzidenz verschiedener kar-diovaskulärer Risikofaktoren: Diabetes mellitus, Hyperto-nus, Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie [85].

Obwohl der Blutdruck bei jungen Frauen mit PCOSmeist normal ist, leiden besonders adipöse, ältere Frauenmit einem PCOS häufig an einem Hypertonus [16, 17].Arslanian et al. (2001) konnten schon bei 11 adipösenJugendlichen mit einem PCOS und einer Glukoseintole-ranz (Durchschnittsalter 14,4 Jahre, mittlerer BMI 38,3)ein Fehlen des normalen nächtlichen Blutdruckabfalls zei-gen, während Jugendliche mit einem PCOS und normalerGlukosetoleranz einen normalen circadianen Blutdruck-rhythmus zeigten [3]. Das Fehlen des nächtlichen Blut-druckabfalls wird als Risikofaktor für eine koronare Herz-krankheit (KHK) gewertet [41].

Im Gegensatz zu Frauen mit PCOS, die häufig eineHyperlipidämie aufweisen [2, 75], zeigen Jugendliche mitPCOS meist normale Lipidspiegel [3]. Es wird postuliert,dass sich die Hyperlipidämie im Laufe der Zeit auf demBoden eines gestörten Glukosestoffwechsels mit Insulin-resistenz entwickelt. Diverse Studien konnten zeigen, dassFrauen mit PCOS niedrigere HDL- sowie höhere LDL-und Triglycerid-Spiegel aufweisen als gesunde Frauengleichen Alters und Gewichts [16, 83, 85]. Der Insulin-Spiegel scheint besser als der Androgen-Spiegel mit derDyslipidämie zu korrelieren. Eine Suppression der Andro-gene beeinflusst die Lipidstörung nicht [84].

Zusätzlich weisen Frauen mit PCOS häufiger als ge-sunder Frauen Marker einer frühen Arteriosklerose auf,wie einen erhöhten PAI-1- [50] und Endothelin-1-Spiegel[20] und erhöhte Konzentrationen an C-reaktivem Protein(CRP) [42]. Schachter et al. (2003) fanden bei 155 PCOS-Patientinnen verglichen mit 100 normoovulatorischenSterilitätspatientinnen signifikant erhöhte Homozystein-Spiegel (p < 0,001). Unabhängig vom BMI waren die Ho-mozystein-Spiegel bei insulinresistenen PCOS-Patientin-nen signifikant höher als bei nicht insulinresistenenPCOS-Patientinnen (p < 0,001) [70].

Talbott et al. (2000) zeigten bereits bei 125 Frauenmit PCOS (≥ 30 Jahre) eine verglichen mit 142 Frauengleichen Alters stärkere Intima/Media-Verdickung der Ar-teria Carotis im Sinne einer frühen Arteriosklerose [76].

Daher ist nicht erstaunlich, dass verschiedene Studien– wenn auch nicht alle – [66] eine erhöhte Prävalenzkardiovaskulärer Herzkrankheiten bei PCOS-Patientinnenangeben [2, 17, 64, 75, 76]. Dahlgren et al. (1992) berich-ten für PCOS-Patientinnen ein um das 7,4-fache erhöhtesRisiko, einen Herzinfarkt zu erleiden [17]. Die Autorenwandten ein Risikofaktoren-Modell, das anhand von 1462Frauen validiert worden war, auf 33 PCOS-Patientinnenund 132 altersentsprechende Kontrollen an. In der NursesHealth Study wurde 82.439 Frauen (20–35 Jahre) über 14Jahre beobachtet. Es ergab sich für Frauen mit einemunregelmäßigen oder verlängerten Menstruationszykluseine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen (RR1,25 bzw. 1,67 für nonfatale bzw. fatale KHK, 95% CI1,07–1,47 bzw. 1,35–2,06). Die Risikoerhöhung bliebauch nach Adjustierung für den BMI signifikant. Zudemergab sich für Frauen mit unregelmäßigen Zyklen einesignifikante Risikoerhöhung für einen Insult (RR 1,3, 95%CI 0,97–1,74) [72].

Grundsätzlich weisen Frauen mit PCOS viele Risiko-faktoren auf, die mit dem PCOS verbunden sind und dasKHK-Risiko erhöhen, wie das Übergewicht, die Insulin-resistenz und die Dyslipidämie. Dennoch scheint es wich-


tige genetische, dem PCOS eigene Einflüsse zu geben, dieein erhöhtes KHK-Risiko bei Frauen mit PCOS bedingen[22]. Ein bestehendes Übergewicht oder eine Glukose-intoleranz erhöhen das KHK-Risiko dennoch zusätzlich.

Screening-Test

Bisher steht kein etablierter Screening-Test zur Ent-deckung einer Insulinresistenz zur Verfügung.

Ehrmann et al. (1999) konnten bei der Gesamtkohorteder PCOS-Patientinnen einen Zusammenhang zwischennüchterner und 2 h-Glukose-Konzentration (p < 0,0001)zeigen, während hingegen bei den Frauen mit gestörterGlukosetoleranz die nüchterne Glukose-Konzentration nureinen geringen Vorhersagewert für die 2 h-Glukose-Kon-zentration hatte (nicht signifikant) [29].

Die Bandbreite der Insulinsensitivität gesunder Indi-viduen ist groß, so dass 25% Werte aufweisen, die in denBereich von Patienten mit einer Insulinresistenz fallen[22]. Klinisch verfügbare Messwerte, wie nüchtern oderdurch Glukose stimulierte Insulin-Werte korrelieren nichtausreichend mit detaillierteren Messungen der Insulinre-sistenz bei Insulin-Clamp-Versuchen [22]. Ebenso wiesennüchtern gemessene Glukose-Werte nur einen geringenPrädiktionswert für eine Glukoseintoleranz auf [29, 49].

Legro et al. (1998) untersuchten bei übergewichtigenPCOS-Patientinnen die Korrelation zwischen nüchterngemessenen Glukose- und Insulin-Konzentrationen undGlukose- und Insulin-Konzentrationen während einesOGTT mit Parametern der Insulinsentitivität, die im Rah-men eines intravenösen Glukosetoleranz-Testes gewonnenwurden. Die nüchtern gemessene Glukose-zu-Insulin-Ra-tio erwies sich als signifikanter Prädiktor für den Insulin-Sensitivitäts-Index. Eine Glukose/Insulin-Ration < 4.5entspricht einem Insulin-Sensitivitäts-Index unterhalb der10%-Perzentile, welche als Grenzwert einer Insulinresis-tenz gewertet wurde. Die nüchterne Glukose/Insulin-Ratiozeigte als Screening-Test eine Sensitivität von 95% beieiner Spezifität von 84%. Die Autoren schränken jedochein, dass die Glukose/Insulin-Ratio bei normgewichtigenPCOS-Patientinnen kein guter Screening-Test sein wird,da bei einem Normgewicht meist weder eine nüchterneHyperinsulinämie, noch eine erhöhte basale hepatischeGlukoseproduktion vorliegt [48].

Das Sexualhormon bindende Globulin (SHBG) er-wies sich in einer neueren Studie als Marker für eineInsulinresistenz beim PCOS. Ein niedriger SHBG-Spiegelwies auf eine Insulinresistenz hin [12].

Der größte Wert als Screening-Test für eine Insulin-resistenz kommt daher dem Plasma-Glukose-Spiegel nach2 h im Rahmen des klinisch einfach durchführbaren oralenGlukose-Toleranztest (OGTT) mit 75 g Glukose zu [63].

Es erscheint ratsam zu sein, grundsätzlich bei allenPCOS-Patientinnen ein erhöhtes Risiko für eine Insulin-resistenz und die assoziierten Stoffwechselstörungen, wieDyslipidämie, KHK und Hypertonus, anzunehmen. Lipid-werte sollten bei allen PCOS-Patientinnen regelmäßig er-hoben werden. Als Screening-Test für eine Glukoseintole-ranz sollte ein 75 g OGTT bei allen Patientinnen durchge-führt werden. Nach den WHO-Kriterien ist ein 2 h-Wertvon < 140 mg/dl als normal zu werten, ein Wert von 140–199 mg/dl weist auf eine gestörte Glukosetoleranz hin, ein

Wert über 200 mg/dl entspricht einem Diabetes mellitus[52]. Besonders bei übergewichtigen PCOS-Patientinnensollte der OGTT regelmäßig wiederholt werden.

Auswirkungen einer Besserung derInsulinresistenz

Die Insulinresistenz und die resultierende Hyperinsu-linämie stehen in Zusammenhang mit den reproduktivenAnomalitäten der PCOS-Patientinnen [21]. Durch die Re-duktion des Insulinspiegels können die Androgen-Spiegelbei PCOS-Patientinnen gesenkt werden.

Eine Reduktion des Körpergewichtes sowie sportlicheBetätigung vermag die Insulinsensitivität nachhaltig zuverbessern. Eine Reduktion des Körpergewichtes von nur7% besserte eine Hyperandrogenämie signifikant [43].Van Dam et al. (2002) zeigten anhand von 15 übergewich-tigen PCOS-Patientinnen (mittlerer BMI: 39 kg/m2) und 9gesunden Frauen gleichen Alters und BMI, dass eine kurz-fristige niedrig kalorische Diät über 7 Tage bei PCOS-Patientinnen die Androgen-Spiegel (um 23%), Insulin-(um 75%), Glukose- (um 18%) und Leptin- (um 50%)-Konzentrationen senken kann. Erstaunlicherweise stiegjedoch die LH-Sekretion durch eine Steigerung der Puls-amplitude bei gleichbleibender Pulsfrequenz signifikantan. Diese bleibt auch für die Autoren unerklärt, unterstütztjedoch die Theorien, die von einer Störung des GnRH-Pulsgenerators beim PCOS ausgehen [80]. In einer ande-ren Studie unterzogen sich 28 PCOS-Patientinnen über 8Wochen einer niedrig-kalorischen Diät mit hohem (n = 14)bzw. niedrigen (n = 14) Proteinanteil, im Anschluss folgteeine 4-wöchige Phase, in der das Gewicht gehalten wurde.Unabhängig vom Proteinanteil der Diät zeigten sich inbeiden Gruppen nach einer Gewichtsreduktion von 7,5%eine Besserung des Lipidprofils und der Insulinresistenz.Die Normalisierung des Menstruationszyklus war miteiner ausgeprägteren Besserung der Insulinresistenz ver-bunden (p = 0,011) [54].

Eine Suppression der Androgenproduktion bei PCOS-Patientinnen durch GnRH-Analoga [25] oder antiandro-gen-wirksame Gestagene [19] verbessern die Insulinsensi-tivität nicht.

Eine Therapie mit Metformin, welches v.a. die hepa-tische Glukoneogenese hemmt, kann die Androgen-Spie-gel bei PCOS-Patientinnen senken [57, 81, 82]. Auch eineTherapie mit Troglitazone, eine Substanz, die direkt dieInsulinresistenz der Zielgeweben senkt und somit auch diezirkulierenden Insulin-Spiegel, bewirkt eine Reduktionder zirkulierenden Androgene beim PCOS [23, 30]. Nacheiner Metformin-Therapie über 8 Wochen bzw. einerTroglitazon-Therapie über 3 Monate konnte bei PCOS-Patientinnen neben einer Verbesserung der Insulinsensiti-vität ein Abfall der LH-Spiegel sowie der Androgenspie-gel verzeichnet werden, so dass die durch Optimierungdes Insulin-Stoffwechsels bewirkten Veränderungen derGonadotropin-Freisetzung möglicherweise zu den Ände-rungen der Steroidproduktion beitragen [57, 81, 82]. Inverschiedenen Studien konnte mit 1,5 g Metformin täglichdie Insulinsensitivität bei übergewichtigen PCOS-Patien-tinnen signifikant gebessert werden [81, 82]. Cavaghan etal. (1997) erreichten in einer Plazebo-kontrollierten Studiebei 14 übergewichtigen PCOS-Patientinnen mit Troglita-


zon (400 mg/d) eine signifikante Besserung der Insulin-sensitivität sowie der β-Zellfunktion verglichen mit 7PCOS-Patientinnen, die einen Plazebo erhielten [11].Troglitazon wurde allerdings aufgrund seiner Hepatotoxi-zität vom Mark genommen und steht somit zur Therapienicht mehr zur Verfügung. Es konnte jedoch auch fürRosiglitazone gezeigt werden, dass bei PCOS-Patientin-nen allein oder in Kombination mit Clomiphen ovulatori-sche Zyklen [10, 35] und eine Verbesserung der Insulin-sensitivität [10, 71] erzielt werden. Über die Auswir-kungen von Rosiglitazone auf die Insulinresistenz liegenjedoch noch wenige Daten vor.

Zu der Wirkung auf den Hirsutismus der PCOS-Pati-entinnen gibt es nur spärlich Daten. In einer aktuellenprospektiv randomisierten Studie von Harborne et al.(2003) (n = 52) wurde die Wirkung von Metformin(3 x 500 mg) im Vergleich zu einer antiandrogenen Thera-pie mit Cyproteronacetat (2 mg) und Ethinylöstradiol(35 μg) auf den Hirsutismus untersucht. Metformin erwie-se sich als eine effektive Therapie eines mäßigen bis star-ken Hirsutismus, obwohl sich die Androgenaktivität nichtsignifikant änderte.

Da Substanzen, die die Insulinsensitivität verbessern,die Androgen-Spiegel gesunder Frauen nicht beeinflussen,scheint eine intrinsische Störung vorliegen zu müssen,damit Insulin die bei PCOS-Patientinnen vielfach gezeig-ten Veränderungen der Steroidproduktion bewirken kann[22]. Zudem vermag eine Senkung der Insulin-Spiegelbeim PCOS vielfach eine bestehende Hyperandrogenämiemildern, jedoch nicht komplett ausgleichen [22].

Eine Insulinresistenz kann die erste nachweisbareStörung sein bei Personen, die später einen DM II ent-wickeln, und gilt daher als Risikofaktor für einen Diabetes[32]. Es bestehen derzeit zwei Studien, die Hinweise dafürliefern, dass die Verbesserung der Insulinsensitivität vorder Entwicklung eines Typ II Diabetes schützen kann.

Eine finnische Studie berichtete durch eine Diät undsportlicher Betätigung bei übergewichtigen Männern miteiner Insulinresistenz über 4 Jahre eine um 58% verminder-te Progression zu einem Diabetes Typ [78]. Eine Studie desNational Institutes of Health mit 3234 Personen mit einemerhöhten Risiko für einen Diabetes (bestehende Glukose-intoleranz und Verwandte ersten Grades mit einem Diabe-tes oder Gestationsdiabetes in der Eigenanamnese) wurdenach einer mittleren Beobachtungszeit von 3 Jahren vor-zeitig abgebrochen, da eine intensive Veränderung desLebensstils durch Diät und sportlicher Betätigung die Ent-stehung eines manifesten DM II um 58% senkte, die Thera-pie mit Metformin senkte die Entwicklung eines DM II um31% [45]. In einer prospektiven Plazebo-kontrollierten Stu-die erhielten Frauen mit einem Gestationsdiabetes nach derEntbindung Troglitazon (n = 114) oder Plazebo (n = 121).Nach einer medianen Beobachtungszeit von 30 Monatenwar die Rate der Patientinnen, die einen manifesten DM IIentwickelt hatten, in der Troglitazon-Gruppe um 56% ge-genüber der Plazebo-Gruppe signifikant reduziert [7]. Derprotektive Effekt des Troglitazon war noch 8 Monate nachAbsetzen des Medikamentes nachweisbar, was eine Verbes-serung der β-Zell-Funktion nahe legt.

Frauen mit einem PCOS haben durch die bestehendeInsulinresistenz ein erhöhtes Risiko einen Diabetes Typ IIzu entwickeln. Daher erscheint die in den oben genannte

Studien gezeigte Effektivität einer Veränderung des Le-bensstils sowie von insulinsensitivierenden Medikamen-ten zum Schutz vor der Entwicklung eines manifestenDiabetes Typ II bei Patienten mit einem erhöhten Risikoeines Diabetes (gestörte Glukosetoleranz, Gestationsdia-betes) durchaus auf die Gruppe der PCOS-Patientinnenübertragbar. Der Effekt von Metformin auf die Fertilitätbei PCOS-Patientinnen wurde bereits vielfach untersucht,Studien zur Protektion eines Diabetes mellitus Typ II beiPCOS-Patientinnen liegen derzeit noch nicht vor.

Metformin in der Schwangerschaft

Die Abortrate bei PCOS-Patientinnen, insbesonderebei übergewichtigen Frauen, ist gegenüber gesundenFrauen signifikant erhöht und liegt bei 30–50%. Gluecket al. (2002) zeigten, dass unter Metformin-Gabe in derSchwangerschaft die Abortrate bei PCOS-Patientinnengesenkt werden konnte. Die Spontanabortrate betrug bei72 PCOS-Patientinnen, die in der Schwangerschaft 2,55 gMetformin täglich erhielten, 17%, während die Abortratevon 40 der 72 Frauen, die bereits zuvor konzipiert hatten,in den 100 vorausgehenden Schwangerschaften bei 62%lag. Unter Metformin entwickelten 4% der Frauen einenGestationsdiabetes verglichen mit 26% in den voraus-gehenden Schwangerschaften ohne Metformin (p = 0,025)[36]. Die selbe Arbeitsgruppe therapierte 33 PCOS-Pati-entinnen in einer prospektiven Studie mit 2,55 g Metfor-min täglich und verglichen die Inzidenz des Gestations-diabetes mit den retrospektive erhobenen Daten einerKohorte von 39 PCOS-Patientinnen, die kein Metforminerhalten hatten. 3% (1/33) der Patientinnen entwickeltenunter Metformin einen Gestationsdiabetes, während 67%(8/12) dieser Frauen in einer vorausgehenden Schwanger-schaft ohne Metformin einen Gestationsdiabetes entwi-ckelt hatten. Von den retrospektiv analysierten 60 Schwan-gerschaften von 39 PCOS-Patientinnen trat ohne Metfor-min in 23% der Schwangerschaften ein Gestationsdiabetesauf. Werden die Schwangerschaften ohne Metformin zu-sammengefasst, so traten in 31% (22/72) Schwangerschaf-ten ohne Metformin ein Gestationsdiabetes auf, verglichenmit 3% (1/33) unter Metformin [37]. In der Schwanger-schaft zählt Metformin zu den Medikamenten der Katego-rie B, da es bisher keinen Hinweis auf eine fetale Terato-genität oder Toxiztät beim Menschen oder im Tierversuchgibt. Metformin wurde zur Diabetes-Therapie im zweitenund dritten Trimester ohne eine Erhöhung der perinatalenMorbidität verwendet [13]. In der Praxis wird Metforminjedoch meist beim Eintritt einer Schwangerschaft ab-gesetzt. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse zumgezielten Einsatz von Metformin zur Reduktion desAbortrisikos und des Gestationsdiabetes-Risikos fehlenErgebnisse größerer, prospektiver Studien, so dass hierzubisher keine Empfehlungen gemacht werden können.

Auswirkungen der Besserung derInsulinsensitivität auf das KHK-Risiko

Der positive Einfluss einer Gewichtsreduzierung undsportlicher Betätigung auf kardiovaskuläre Risikofaktorenwurde vielfach gezeigt. Eine Studie anhand von 21 über-gewichtigen PCOS-Patientinnen (mittlerer BMI 35,5 ±7,6, Durchschnittsalter 30,6 ± 6,6 Jahre) ermittelte eine


signifikante Reduktion der Homozystein-Spiegel durchsportliche Betätigung über 6 Monate [68].

Einige, wenn auch nicht alle [55], Studien berichtenvon einem verbesserten KHK-Risikoprofil bei PCOS-Pati-entinnen unter Metformin durch eine Senkung der Tri-glyzeride [58, 81], Senkung des Blutdrucks [81, 58] unddes Serumspiegels von PAI-1 [82] und Endothelin-1 [20].Diese Effekte variieren zwischen den einzelnen Studien,eine Zunahme des KHK-Risikos konnte jedoch nicht ver-zeichnet werden.

Studien zum kardiovaskulären Risiko beim PCOSunter Metformin liegen nicht vor. Untersucht wurde einemögliche Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos un-ter Metformin jedoch für Diabetiker. Die United KingdomProspective Diabetes Study berichtet von einer unter Met-formin reduzierten Inzidenz von Myokardinfarkten beiübergewichtigen Diabetikern [79]. Eine kanadische Studiezur Mortalität von Diabetikern konnte ebenfalls eine kar-dioprotektive Wirkung von Metformin zeigen [40].

Schlussfolgerung

Diese Ausführungen demonstrieren, dass das PCOSnicht nur eine Sterilitätsursache oder ein kosmetischesProblem darstellt, sondern hauptsächlich eine Krankheit,deren besonderes Problem die Insulinresistenz darstellt.In den USA geht man von 3,5–5,0 Millionen [18] be-troffener junger Frauen aus, so dass das PCOS eines dergrößten Gesundheitsprobleme junger Frauen darstellt. Diemetabolischen Störungen des PCOS, wie die Glukose-intoleranz und das Übergewicht, bedürfen ausreichendBeachtung bei der Betreuung dieser Patientinnen. Dieregelmäßige Durchführung des OGTT und Ermittlung desLipidprofils vermögen ein erhöhtes Risiko der PCOS-Patientinnen hinsichtlich eines DM II oder einer KHKfrühzeitig aufzudecken. Eine Besserung der Insulinresis-tenz durch Veränderungen des Lebensstils durch sport-liche Betätigung und Gewichtsreduktion beeinflusst auchdie endokrinen und reproduktiven Funktionen der PCOS-Patientinnen positiv. Der Benefit einer entsprechendenLebensführung mit Gewichtabnahme und sportlicher Be-tätigung sollte Frauen mit einem PCOS regelmäßig ver-deutlicht werden. Bei adipösen Frauen mit PCOS solltedie Therapie mit Metformin erwogen werden. Insgesamtmuss auch bei den Patientinnen das Bewusstsein gewecktwerden, dass es sich beim PCOS nicht nur um eine Steri-liätsursache, sondern vielmehr um eine komplexe endokri-nologische Störung handelt mit weitreichenden Risiken,die einer frühzeitigen Prävention bedürfen.

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Korrespondenz: Dr. Jürgen M. Weiss, Klinik für Frauen-heilkunde und Geburtshilfe, Universtitätsklinikum Schleswig-Hostein, Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, D-23538Lübeck, Deutschland, E-mail: [email protected]

(Eingegangen am 17. August 2003, angenommen nach Revision am 16. Oktober 2003)

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Die Insulinresistenz beim polyzystischen Ovar-Syndrom