Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten ...€¦ · Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten AWMF-Registernummer 015/050 Leitlinienklasse S2k

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten

AWMF-Registernummer

015/050

Leitlinienklasse

S2k

Stand

Dezember 2018

Version

8.0


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3

In Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der

Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

e.V. (AWMF)


4

Inhaltsverzeichnis

I. LEITLINIENINFORMATIONEN ..................................................................................................... 7

TEMPLATE-VERSION .......................................................................................................................... 7

HERAUSGEBER ..................................................................................................................................... 7

LEITLINIENKOORDINATOR/IN / ANSPRECHPARTNER/IN ................................................................ 9

LEITLINIENGRUPPE ........................................................................................................................... 10

LEITLINIENKOMMISSION DER DGGG ............................................................................................. 12

FINANZIERUNG .................................................................................................................................. 14

PUBLIKATION .................................................................................................................................... 14

ZITIERWEISE ...................................................................................................................................... 14

LEITLINIENDOKUMENTE ................................................................................................................... 14

URHEBERRECHT ................................................................................................................................ 15

GENDERHINWEIS ............................................................................................................................... 16

BESONDERER HINWEIS ..................................................................................................................... 16

ABKÜRZUNGEN ................................................................................................................................. 17

II. LEITLINIENVERWENDUNG ........................................................................................................ 18

BEGRÜNDUNG FÜR DIE AUSWAHL DES LEITLINIENTHEMAS .......................................................... 18

FRAGESTELLUNG UND ZIELE ........................................................................................................... 18

VERSORGUNGSBEREICH.................................................................................................................... 18

PATIENTEN/INNENZIELGRUPPE ....................................................................................................... 18

ANWENDERZIELGRUPPE / ADRESSATEN ........................................................................................ 19

VERABSCHIEDUNG UND GÜLTIGKEITSDAUER ................................................................................ 19

ÜBERARBEITUNG UND AKTUALISIERUNG ....................................................................................... 20

LEITLINIENIMPLEMENTIERUNG ........................................................................................................ 21

III. METHODIK ..................................................................................................................................... 22

ÄNDERUNGEN ................................................................................................................................... 22

GRUNDLAGEN ................................................................................................................................... 22

EMPFEHLUNGSGRADUIERUNG .......................................................................................................... 22

STATEMENTS .................................................................................................................................... 24

KONSENSUSFINDUNG UND KONSENSUSSTÄRKE .......................................................................... 24

EXPERTENKONSENS .......................................................................................................................... 24

LEITLINIENREPORT ........................................................................................................................... 25

INTERESSENKONFLIKTE .................................................................................................................... 27

1 EINLEITUNG ................................................................................................................................... 31

2 INZIDENZ UND DEFINITION .................................................................................................... 32


5

3 DIAGNOSE UND THERAPIE RELEVANTER RISIKOFAKTOREN ..................................... 34

3.1 LEBENSSTIL UND VERHALTEN .......................................................................................... 34

3.1.1 Stress .............................................................................................................................................. 34 3.1.2 Koffeinkonsum ........................................................................................................................... 34 3.1.3 Nikotin- und Alkoholkonsum .............................................................................................. 35 3.2 GENETISCHE FAKTOREN ................................................................................................... 36

3.2.1 Chromosomenstörungen ....................................................................................................... 36 3.2.2 Monogene Krankheiten ........................................................................................................... 39 3.2.3 Ergebnisse von Assoziationsstudien ................................................................................ 40 3.2.4 Präimplantationsdiagnostik .................................................................................................. 41 3.2.5 Therapeutische Optionen ...................................................................................................... 41 3.3 ANATOMISCHE FAKTOREN .............................................................................................. 44

3.3.1 Diagnostik anatomischer Faktoren .................................................................................... 44 3.3.1.1 Angeborene Fehlbildungen .................................................................................. 44 3.3.1.2 Erworbene Fehlbildungen ..................................................................................... 45 3.3.1.3 Spätabort ............................................................................................................. 46 3.3.2 Therapie anatomischer Faktoren ........................................................................................ 46 3.3.2.1 Angeborene Fehlbildungen .................................................................................. 46 3.3.2.2 Erworbene Fehlbildungen ..................................................................................... 47 3.4 MIKROBIOLOGISCHE FAKTOREN ..................................................................................... 49

3.4.1 Diagnostik mikrobiologischer Faktoren .......................................................................... 49 3.4.2 Therapie mikrobiologischer Faktoren .............................................................................. 51 3.5 ENDOKRINE FAKTOREN .................................................................................................... 53

3.5.1 Diagnostik endokriner Faktoren ......................................................................................... 53 3.5.2 Therapie endokriner Faktoren ............................................................................................. 54 3.6 PSYCHOLOGISCHE FAKTOREN ......................................................................................... 57

3.6.1 Diagnostik psychologischer Faktoren .............................................................................. 57 3.6.2 Therapie psychologischer Faktoren .................................................................................. 59 3.7 IMMUNOLOGISCHE FAKTOREN ........................................................................................ 61

3.7.1 Diagnostik immunologischer Faktoren ............................................................................ 61 3.7.1.1 Alloimmunologische Faktoren .............................................................................. 61 3.7.1.2 Autoimmunologische Faktoren ............................................................................. 63 3.7.2 Therapie immunologischer Faktoren ................................................................................ 65 3.7.2.1 Therapie alloimmunologischer Faktoren .............................................................. 65 3.7.2.2 Intravenöse Immunglobuline ................................................................................ 66 3.7.2.3 Lipidinfusionen .................................................................................................... 67 3.7.2.4 Allogene Lymphozyten-Übertragung (LIT) ............................................................ 68 3.7.2.5 -Rezeptorblocker ......................................................................................... 69 3.7.2.6 Therapie autoimmunologischer Faktoren ............................................................. 69 3.8 GERINNUNG ....................................................................................................................... 71

3.8.1 Diagnostik angeborener thrombophiler Faktoren ...................................................... 71 3.8.2 Therapie bei thrombophilen Risiken................................................................................. 75 3.8.2.1 Heparin ................................................................................................................ 75 3.8.2.2 Acetyl-Salicyl-Säure (ASS) .................................................................................... 81 3.8.3 Monitoring in der Schwangerschaft D-Dimere ......................................................... 81 3.9 IDIOPATHISCHE WSA ....................................................................................................... 83

3.9.1 Diagnostik idiopathischer WSA ........................................................................................... 83 3.9.2 Therapie idiopathischer WSA ............................................................................................... 83

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ieninformat ionen

6

IV. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ...................................................................................................... 87

V. TABELLENVERZEICHNIS ............................................................................................................ 88

VI. LITERATURVERZEICHNIS ......................................................................................................... 89


7

I. Leitlinieninformationen

Template-Version

Vers ion 2018-1-2

Herausgeber

Federführende Fachgesellschaften

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshi lfe (DGGG) e.V.

Repräsentanz der DGGG und Fachgesel lschaf ten

Hausvogte ip latz 12

D-10117 Ber l in

Telefon: +49 (0) 30-5148 83340

Telefax: +49 (0) 30-5148 83344

[email protected]

ht tp:/ /www.dggg.de/

Österreichische Gesel lschaft für Gynäkologie und Geburtshil fe (OEGGG)

Frankgasse 8 / Bi l l rothhaus

1090 W ien

Telefon: +43 664 35 35 140

ht tp:/ /www.oeggg.at

Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Gynécologie Suisse SGGG

Altenbergstraße 29

Postfach 6

CH-3000 Bern 8

sekretar [email protected]

ht tp:/ /www.sggg.ch/

mailto:[email protected]

http://www.dggg.de/

http://www.oeggg.at/


8

In Repräsentanz durch die Präsident in der DGGG

Prof . Dr. Birg i t Seelbach-Göbel

Univers ität Regensburg

Kl in ik für Geburtshi l fe und Frauenhei lkunde

St . Hedwig-Krankenhaus Barmherzige Brüder

Ste inmetzstr . 1-3

D-93049 Regensburg

In Repräsentanz durch Präsidentin der OEGGG

Univ. Prof . Dr. Petra Kohlberger

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde W ien

Währinger Gürte l 18-20

A-1090 W ien

In Repräsentanz durch Präsident der SGGG

Dr. med. David Ehm

FMH für Gebur tshi l fe und Gynäkologie

Nägel igasse 13

CH-3011 Bern


9

Leitlinienkoordinator/in / Ansprechpartner/in

Der h ier genannten Koordinatoren haben maßgebl ich an der Lei t l in ienplanung,

-organisat ion, -anmeldung, -entwick lung, - redakt ion, - implement ierung und

-evalu ierung und -publ ikat ion beigetragen.

Inhal t l iche Fachanfragen zu den in der Leit l in ie abgehandel ten Themen s ind zunächst

ausschl ießl ich an d ie Koordinatoren zu r ichten.

Frau Prof . Dr. B. Toth

Univ. Kl in ik für Gynäkologische Endokr inologie und Reprodukt ionsmedizin

Department Frauenhei lkunde, Medizin ische Univers ität Innsbruck

Anichstraße 35

A-6020 Innsbruck

Fon: +4350 50423068

Fax: +4350 50426138

E-mai l : bett ina. [email protected]

ht tps:/ /k inderwunsch.t i ro l -k l in iken.at

Herr Prof . Dr. C. Tempfer

Kl in ik für Frauenhei lkunde

Marien Hospita l Herne - Univers itätsk l in ikum der Ruhr -Univers i tät Bochum

Hölkeskampring 40

D-44625 Herne

Fon: +492323 499-1801

Fax: +492323 499-3393

E-Mai l : Clemens.Tempfer@el isabethgruppe.de

ht tps:/ /www.mar ienhospita l -herne.de/fachbereiche/k l in ik - fuer- frauenhei lkunde-und-

geburtshi l fe/ frauenhei lkunde.html

Journal ist ische Anfragen s ind an den Herausgeber oder al ternat iv an d ie

Lei t l in ienkommission d ieser Lei t l in ie zu r ichten.


10

Leitliniengruppe

Tabel le 1: Federführende und koordin ierende Lei t l in ienautoren :

Autor/ in AWMF-Fachgesel lschaft

Prof . Dr. B. Toth

Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe

e. V.(DGGG)

Öster re ichische Gesel lschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (ÖGGG)

Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologische

Endokr inologie und Fortpf lanzungsmedizin (DGGEF)

Prof . Dr. C. Tempfer Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe

e. V. (DGGG)

Die fo lgenden Fachgesel lschaf ten / Arbeitsgemeinschaf ten / Organisat ion / Verein

haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erste l lung des Leit l in ientextes und der

Tei lnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für d ie

Konsensuskonferenz benannt:

Tabel le 2: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe : Bete i l igung der Anwenderzie lgruppe

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /

Organisat ion/Verein

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)

Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe (AGIM)

Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (ÖHG)

Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG)

Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Berufsverband der Frauenärzte (BVF)

Deutsche Gesellschaft für Kinderwunschberatung – BKiD

Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)

Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM)

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)


11

Die Moderat ion der Lei t l in ie wurde dankenswerterweise von PD Dr . Helmut Si t ter

(AW MF-zert i f izier ter Leit l in ienberater / -moderator) übernommen.

Es nahmen keine Patient innenver treter/ Innen an der Erste l lung d ieser Lei t l in ie te i l .

Tabel le 3: bete i l igte Leit l in ienautoren/ innen :

Autor/ in

Mandatsträger/ in

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /

Organisat ion/Verein

Prof. Dr. W. Würfel Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe

e. V.(DGGG)

Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologische

Endokr inologie und Fortpf lanzungsmedizin (DGGEF)

Prof. Dr. M. Bohlmann Arbei tsgemeinschaf t Immunologie in der DGGG (AGIM)

Prof. Dr. J. Zschocke Deutsche Gesellschaf t für Humangenet ik e.V. (GfH)

Öster re ichische Gesel lschaf t für Humangenet ik (ÖHG)

Prof. Dr. S. Rudnik-Schöneborn Deutsche Gesellschaf t für Humangenet ik e.V. (GfH)

Öster re ichische Gesel lschaf t für Humangenet ik (ÖHG)

Prof. Dr. E. Schleußner Deutsche Gesellschaf t für Ultraschal l in der Medizin e. V.

(DEGUM)

PD. Dr. N. Rogenhofer Arbei tsgemeinschaf t Immunologie in der DGGG (AGIM)

Prof. Dr. T. Wischmann Deutsche Gesellschaf t für Kinderwunschberatung (BKiD)

Prof. Dr. M. von Wolff Schweizer ische Gesellschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (SGGG)

Prof. Dr. K. Hancke Deutsche Gesellschaf t für Reprodukt ionsmedizin (DGRM)

PD Dr. S. von Otte Berufsverband der Frauenärzte (BVF)


12

Leitlinienkommission der DGGG

Abbi ldung 1: Graf ische Dars tel lung der Lei t l in ienkommission

ht tps :/ /www.dggg.de/s tar t /ueber -d ie-dggg/organe-der-dggg/kommissonen/


13

Leit l inienbeauftragter der DGGG

Prof . Dr. med. Matth ias W . Beckmann

Univers itätsk l in ikum Erlangen

Frauenk l in ik

Univers itätss trasse 21 -23

D-91054 Er langen

ht tp:/ /www.frauenk l inik.uk -er langen.de

Leit l inienbeauftragter der OEGGG

Prof . Dr. med. Kar l Tamussino

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe Graz

Auenbruggerplatz 14

AT-8036 Graz

Leit l inienbeauftragter der SGGG

Prof . Dr. med. Danie l Surbek

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde, Gebur tshi l fe und feto -maternale Medizin

Inselspi ta l Bern

Ef f ingerstraße 102

CH-3010 Bern

Leit l iniensekretariat der Leit l inienprogramme der DGGG, OEGGG und SGGG

Dr. med. Paul Gaß, Mar ion Gebhardt , Chr ist ina Fuchs

Univers itätsk l in ikum Erlangen

Frauenk l in ik

Univers itätss trasse 21 -23

D-91054 Er langen

Telefon: +49 (0) 9131-85/44063 oder +49 (0) 9131-85/33507

Telefax: +49 (0) 9131-85/33951

fk -dggg- le it l in ien@uk-er langen.de

ht tp:/ /www.dggg.de/ le i t l in ienste l lungnahmen/

http://www.frauenklinik.uk-erlangen.de/

http://www.dggg.de/leitlinienstellungnahmen/


14

Finanzierung

Das DGGG Lei t l in ienprogramm unters tützte f inanzie l l das Leit l in ienprojekt mit 3000

Euro. W eitere Finanzierungen - mit Ausnahme von Reisekostenerstat tungen für

Tei lnehmer/Innen der Lei t l in ienkonferenzen durch d ie DGGG - ex is t ieren nicht.

Publikation

Das derzei t ige Publ ikat ionsorgan ist d ie Gebur tshi l fe und Frauenhei lkunde (GebFra)

des Thieme Ver lags. In d iesem wird nach Veröf fent l ichung der Lei t l in ie angestrebt, d ie

Langversion (bei maximal 10-12 Seiten des Lei t l in ientexts) oder d ie Kurzvers ion zu

publ izier ten. Ein Supplement im Frauenarzt is t mögl ich. Die aktuel le Vers ion zum

Download d ieser Lei t l in ie f inden Sie auf der Website der AWMF.

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -050.html

Zitierweise

Die korrekte Zi t ierweise dieser Langversion der Leit l in ie besteht aus fo lgender

Syntax. Diese Syntax ist bei der Benutzung im Rahmen von Publ ikat ionen bei

Fachjournalen zu beachten, wenn in den Autorenhinweisen keine eigene Z it ierweise

vorgegeben wird:

Recurrent Miscarr iage: Diagnost ic and Therapeut ic Procedures . Guidel ine of the

DGGG, SGGG and OEGGG (S2k-Level , AWMF Registry No.015/050, January 2018).

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -050.html

Leitliniendokumente

Dieses gesamte Leit l in iendokument wird a ls Langvers ion bezeichnet . Um den Umgang

des Lei t l in ieninhal ts für spezie l le Situat ionen (Praxisal l tag, Vorträge) oder n icht

medizin ische Interessensgruppen (Pat ienten , Laien) zu er le ichtern, wird in dieser

Lei t l in ie d ie Erste l lung e iner Kurzversion und e iner DIA-Version angestrebt .

Nach den Vorgaben des AW MF-Regelwerks (Vers ion 1.0) is t für d ie Erste l lung d ieser

Lei t l in ie e ine Interessenkonf likterklärung nöt ig.

Die Zusammenfassung der Interessenkonf l ik te a l ler Lei t l in ienautoren und den

Lei t l in ienreport f inden Sie in diesem Dokument in e inem separaten Kapi te l .


15

Der Inhalt der Nutzungsrechte umfasst „das Recht der e igenen nicht

auszugsweisen Vervie lfä lt igung, Verbreitung und Speicherung, öf fent l icher

Zugänglichmachung auch durch interakt ive Produkte oder Dienste das

Vortragsrecht sowie das Recht zur W iedergabe durch Bi ld und Tonträger in

gedruckter und elektronischer Form, sowie das Anbieten a ls

Anwendungssof tware für mobi le Betr iebssysteme.“ . Die Autoren können

ihre Nutzungsrechte an Dr it te e inmal ig über t ragen, d ies geschieht entgege n

§32 des UrhG immer unentgelt l ich. Dabei werden beispie lsweise der

Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen

Fachgesellschaf ten (AWMF) einfache Nutzungsrechte zur Veröf fent l ichung

auf ihrer Homepage über tragen. Des Weiteren is t es möglich e in

beschränktes einmal iges Nutzungsrecht zu übert ragen. Diese Dr i t ten

(Ver lage etc .) s ind berecht igt, d ie Lei t l in ie z.B. in einer Fachzei tschr i f t zu

veröf fent l ichen, a ls Buch herauszubr ingen oder auch in Form eines

Computerprogramms (App) für Endnutzer zur Verfügung zu ste l len

(sogenanntes öf fent l iches Zugänglichmachen) . Sie s ind jedoch n icht

berecht igt , ihrersei ts wei tere Personennutzungsrechte e inzuräumen.

Die Einräumung von Nutzungsrechten für wissenschaf t l iche -medizin ische

Lei t l in ien im Sinne der Autoren a ls Miturheber erfo lgt im Sinne §8 des

Urheberrechtsgesetzes (UrhG). Urheber s ind natür l iche Personen dieses

Werkes nach §2 des UrhG, a lso a l le Autoren de r Lei t l in ie , welche a ls

Miturhebergemeinschaf t bezeichnet wird. Diese Gemeinschaf t räumt mit

Ers te l lung ihres öf fent l ich zugängl ichen Werkes der medizin ischen

Fachgesellschaf t , z.B. der Deutschen Gesel lschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (DGGG), nur repräsentat iv Nutzungs - und/oder

Verwertungsrechte e in. Die Urheber nach §2 des UrhG bleibt jedoch i mmer

d ie Miturhebergemeinschaf t .

Urheberrecht


16

Genderhinweis

Aus Gründen der besseren Lesbarkei t wird auf d ie durchgehende Verwendung

männl icher und weib l icher Sprachformen verzichtet . Sämtl iche männl iche

Personenbezeichnungen gel ten für beider le i Geschlecht.

Besonderer Hinweis

Die Medizin unter l iegt einem fortwährenden Entwick lungsprozess, sodass a l le

Angaben, insbesondere zu d iagnost ischen und therapeut ischen Verfahren, immer nur

dem W issensstand zurzei t der Druck legung der Lei t l in ie entsprechen können.

Hins icht l ich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie

Dos ierung von Medikamenten wurde die größtmögl iche Sorgfa lt beachtet. Gleichwohl

werden d ie Benutzer aufgefordert , d ie Beipackzet te l und Fachinformat ionen der

Hers te l ler zur Kontro l le heranzuziehen und im Zweife lsfa l l e inen Spezia l is ten zu

konsult ieren. Fragl iche Unst immigkei ten sol len b it te im al lgemeinen Interesse der

Redakt ion mitgete i l t werden.

Der Benutzer selbst b le ibt verantwor t l ich für jede d iagnost ische und therap eut ische

Appl ikat ion, Medikat ion und Dos ierung.


17

Abkürzungen

Tabel le 4: Verwendete Abkürzungen

ACE Angiotens in-conver t ing Enzyme

ANA ant inuk leäre Antikörper

AK Ant ikörper

APC akt iv ier tes Prote in C

APL Ant iphosphol ip id

APS Ant iphosphol ip id-Syndrom

ART ass ist ier te reprodukt ionsmedizin ische Behandlung

ASRM American Soc iety for Reproduct ive Medic ine

FVL Faktor-V-Leiden

G-CSF Granulocyte-Colony s t imulat ing Factor ;

dt . Granulozytenkolonie s t imul ierender Faktor

GM-CSF Granulocyte-Macrophage-Colony s t imulat ing Factor ;

dt .Granulozyten-Monozyten-Kolonie st imul ierender Faktor

IUFT intrauter iner Fruchttod

Iv lg intravenöse Immunglobul ine

LBR l ive bir th rate; dt . Lebendgeburtenrate

MTHFR Methylen-Tetrahydrofo lat -Reduktase

NMH niedermolekulare Hepar ine

PAI Plasminogen-Akt ivator - Inhib i tor

PCO polycyst ische Ovar ien

PGD preimplantat ion genetic d iagnos is

PCOG Royal Col lege of Obstetr ic ians and Gynaecologis ts

PID Präimplantat ionsdiagnost ik

PKD/PBB Polkörperdiagnost ik /polar body b iopsy

PT Prothrombin

SC Support ive Care

SSW Schwangerschaf tswoche

VEGF Vascular Endothel ial Growth Factor

VTE venöse Thromboembol ie

WSA wiederholter Spontanabor t

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ienverwendung

18

II. Leitlinienverwendung

Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas

Aufgrund der komplexen b io logischen Vorgänge im Rahmen von sporadischen und

wiederholten Fehlgeburten und der Heterogenität der zu d iesem Thema publ izier ten

Studien besteht e ine weit verbre i tete Uns icherheit bzgl . der individuel l opt imalen

Diagnose und Therapie von Frauen mit WSA. Daher erscheint eine aktual is ier te

Lei t l in ie auf S2k-Niveau zur Verbesserung der Versorgungsqual i tät s innvol l .

Fragestellung und Ziele

Ziel der vor l iegenden Lei t l in ie is t es , d ie Diagnost ik und Therapie von wiederhol ten

Spontanaborten (WSA) anhand der aktuel len L i teratur evidenzbas iert zu

standardis ieren. Dies erfo lgt unter Verwendung einheit l icher Def ini t ionen,

objekt iv ier ter Bewertungsmögl ichkei ten und standardis ier ter Therapieprotokol le.

Versorgungsbereich

Stat ionärer Versorgungssektor

Ambulanter Versorgungssektor

Patienten/innenzielgruppe

Die Leit l in ie r ichtet s ich an Frauen und Paare mit W SA.


19

Anwenderzielgruppe / Adressaten

Die Empfehlungen der Leit l in ie r ichten s ich an Frauenärzt innen und -ärzte sowie

humangenet isch, psychotherapeutisch und hämostaseologisch tät igen Kol leginnen und

Kol legen und andere Angehör igen von Berufsgruppen, d ie mit der Betreuung von

Pat ient innen mit W SA befasst s ind.

Weitere Adressaten s ind (zur Information):

labormedizin isch, in tern ist isch und al lgemeinmedizin isch tät ige

Kol leginnen und Kol legen

Pf legekräf te

Angehör ige

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gült igkei t d ieser Lei t l in ie wurde durch die Vorstände/Verantwor t l ichen der

betei l igten Fachgesel lschaf ten/Arbei tsgemeinschaf ten/Organisat ionen/Vereine, sowie

durch den Vors tand der DGGG und der DGGG-Leit l in ienkommission sowie der SGGG

und OEGGG im Januar 2018 bestät igt und damit in seinem gesamten Inhalt

genehmigt . Diese Leit l in ie bes itzt e ine Gül t igkeitsdauer von 01.02.2018 b is

31.01.2021. Diese Dauer ist aufgrund der inhal t l ichen Zusammenhänge geschätzt .


20

Geringe Dringlichkeit (hoher Aufwand) Hohe Dringlichkeit (geringer Aufwand)

Feststellung eines Überarbeitungs- oder Ergänzungsbedarf

Vorgezogenes oder reguläres Update der

gesamten Leitlinie oder einzelner Kapitel

(Entsprechend der Gültigkeit der aktuellen

Leitlinienversion maximal von 5 Jahren)

1. Entwurf eines Änderungsvorschlages durch die

verantwortliche Arbeitsgruppe der letzten

Leitlinienversion.

2. Umlauf des Änderungsvorschlages an alle beteiligten

Autoren und Gesellschaften

3. Abstimmung und Genehmigung des finalen

Änderungsvorschlages

4. Erstellung einer überarbeiteten Version im Teilbereich

der Leitlinie und ggf. des Leitlinienreports.

5. Übermittlung der überarbeiteten Version im Teilbereich

durch den Leitlinienkoordinator über das

Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG und SGGG an

die AWMF.

1. Anmeldung durch den

Leitlinienkoordinator über das

Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG

und SGGG an die AWMF.

2. Komplette oder partielle Überarbeitung

der Leitlinie entsprechend dem

Methodischen Standards der AWMF zur

Erstellung einer Leitlinie (siehe AWMF

Regelwerk).

Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1-2 Jahre Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1 bis 6 Monate

Amendment vor Ablauf der Leitlinie einzelner Kapitel

(ohne AWMF-Anmeldung)

Überarbeitung und Aktualisierung

Bei dr ingendem Bedarf kann e ine Lei t l in ie f rüher aktual is ier t werden, bei weiterhin

aktuel lem W issenstand kann ebenso d ie Dauer auf maximal 5 Jahre ver längert

werden.

Die Leit l in ienkommission der DGGG, SGGG und OEGGG hat dazu ein übersicht l iches

Flow-Char t entwickelt , welches zunächst für jede gemeinsame Leit l in ie d ieser

Fachgesellschaf ten g i l t :

Ansprechpar tner für diese Prozesse sind d ie federführende Autoren der

Lei t l in iengruppe in enger Zusammenarbeit innerhalb der festgelegten Gül t igkei tsdauer

oder nach Ablauf der Gült igkei t d ie Lei t l in ienkommission.

.


21

Leitlinienimplementierung

Lei t l in ien s ind a ls „Handlungs - und Entscheidungskorr idore“ zu verstehen, von denen

in begründeten Fäl len abgewichen werden kann oder sogar muss. Die Anwendbarkei t

e iner Lei t l in ie oder e inzelner Empfehlungsgraduierungen muss in der individuel len

Situat ion vom Arzt geprüf t werden im Hinbl ick auf d ie Indikat ionsste l lung, Beratung,

Präferenzermit t lung und d ie Bete i l igung der Pat ient in an der Therapie-Entscheidung in

Zusammenhang der verfügbaren Ressourcen.

Eine Publ ikat ion der Leit l in ie erfo lgt im Journal der DGGG (Gebur tshi l fe &

Frauenhei lkunde). Die Leit l in ie wird ebenfal ls auf der Homepage der AWMF, der

Homepage der DGGG als federführender Fachgesel lschaf t , sowie ggf . auch auf den

Homepages anderer, an der Erste l lung der Lei t l in ie bete i l ig ter Fachgesellschaf ten,

publ izier t . Die verschiedenen Dokumentenvers ionen d ieser Leit l in ien d ienen dem

Kl in ik -nahen Einsatz, welcher Sie in Kapi te l Lei t l in iendokumente f inden.

Spezi f ische Qual i täts indikatoren wurden nicht benannt .

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik

22

III. Methodik

Änderungen

Zur Leit l in ienvers ion 7.0 (Apr i l 2018) ergaben s ich sei t Gül t igkeitsbeginn fo lgende

Änderungen zur aktuel len Vers ion 8.0 (Dezember 2018):

Es wurde d ie Tabel le 8 zur Interessenkonf l ik terk lärung geänder t. Die Änderung beruht

auf e iner Bewer tung der Lei t l in ie in Version 7.0 des Lei t l in ienbewer tungspor ta ls

Lei t l in ienwatch ( ) . ht tps: / /www. lei t l in ienwatch.de/

In der ursprüngl ichen Version der S2k Leit l in ie war in Tabel le 8 (Zusammenfassung

al ler Interessenskonf l ik te) d ie bereits d ie durch d ie federführenden Autoren geprüf te

Zusammenfassung und Bewer tung mögl icher Interessenskonf l ik te der e inzelnen

Tei lnehmer aufgeführ t . Aufgrund e iner besseren Transparenz wurde d ie Tabel le nun

überarbei tet und d ie COIs wurden einzeln e ingearbeitet . Die fed erführenden Autoren

sehen nur bei Empfehlung 3-4.E12 e inen relevanten Interessenskonf l ik t bei 4

Tei lnehmern, weshalb s ich d iese bei Empfehlung 12 enthal ten haben.

Grundlagen

Die Methodik zur Ers te l lung d ieser Leit l in ie wird durch d ie Vergabe der

Stufenk lass if ikat ion vorgegeben. Das AW MF-Regelwerk (Vers ion 1.0) g ibt

entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der n iedr igsten Stufe (S1), der

mit t leren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die n iedr igste Klasse

def in ier t s ich durch e ine Zusammenstel lung von Handlungsempfehlungen, erste l l t

durch eine n icht repräsentat ive Expertengruppe. Im Jahr 2004 w urde d ie Stufe S2 in

d ie systemat ische Evidenzrecherche-bas ierte (S2e) oder struk ture l le Konsens -bas ier te

Unters tufe (S2k) gegl ieder t. In der höchsten Stufe S3 verein igen s ich beide Verfahren.

Diese Lei t l in ie entspr icht der Stufe: S2k

Quel le: Arbeitsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen

Fachgesellschaf ten (AW MF)-Ständige Kommission Leit l in ien. AW MF-Regelwerk

„Lei t l in ien“ . 1. Auf lage 2012.

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/awmf -regelwerk.html

Empfehlungsgraduierung

Während mit der Dar legung der Quali tät der Evidenz (Evidenzstärke) d ie Belastbarkeit

der publ izier ten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit / Uns icherhei t des

W issens ausgedrückt wird, is t d ie Dar legung der Empfehlungsgrade Ausdruck des

https://www.leitlinienwatch.de/

http://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html


23

Ergebnisses der Abwägung erwünschter / und unerwünschter Konsequenzen

alternat iver Vorgehensweisen.

Die Verbindl ichkei t def in ier t d ie medizin ische Notwendigkei t e iner

Lei t l in ienempfehlung ihrem Inhal t zu folgen, wenn die Empfehlung dem aktuel len

Stand der W issenschaf t entspr icht. In n icht zutref fenden Fäl len darf bzw. sol l von der

Empfehlung dieser Leit l in ie abgewichen werden. Eine jur ist ische Verbindl ichkei t is t

durch den Herausgeber n icht def in ierbar, weil d ieser keine Gesetze, Richt l inien oder

Satzungen ( im Sinne des Satzungsrechtes) beschl ießen darf . Dieses Vorgehen wird

vom obers ten deutschen Ger icht bestät igt (Bundesger ichtsurte i l VI ZR 382/12) .

Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung e iner Leit l in ie auf S2k-Niveau

ist n icht vorgesehen . Es werden d ie e inzelnen Empfehlungen nur sprachl ich – n icht

symbol isch – unterschieden. Die Wahl der Semant ik wurde durch d ie

Lei t l in ienkommission der DGGG, OEGGG und SGGG mit dem Hintergrund festgelegt ,

dass es sowohl im Deutschen a ls auch im Engl ischen keine eindeutige bzw.

zweife lsf re ie Semant ik für eine Verbindl ichkeit geben kann. D ie gewählte

Formul ierung des Empfehlungsgrades sol l te im Hintergrundtext er läutert werden.

Tabel le 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig)

Beschreibung der Verbindl ichkeit Ausdruck

Starke Empfehlung mit hoher Verbindl ichkei t Sol l / Sol l n icht

Einfache Empfehlung mit mit t lerer

Verbindl ichkeit Sol l te / Sol l te nicht

Of fene Empfehlung mit ger inger Verbindl ichkeit Kann / Kann nicht

Tabel le 6: Graduierung von Empfehlungen

(engl ischsprachig nach Lomotan et a l.Qual Saf Heal th Care.2010)

Descript ion of binding character Expression

Strong recommendat ion wi th h ighly b inding

character must / must not

Regular recommendat ion wi th moderately

b inding character should / should not

Open recommendat ion with l im ited b inding

character may / may not


24

Statements

Sol l ten fachl iche Aussagen nicht a ls Handlungsempfehlungen, sondern a ls e infache

Dar legung Bestandte i l d ieser Lei t l in ie sein, werden d iese als „Statements “

bezeichnet . Bei d iesen Statements ist d ie Angabe von Evidenzgraden nicht mögl ich.

Konsensusfindung –und Konsensusstärke

Im Rahmen einer s truk ture l len Konsensusf indung (S2k/S3-Niveau) s t immen die

berecht igten Tei lnehmer der Si tzung d ie ausformul ier ten Statements und

Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu s ignif ikanten Änderungen von Formul ierungen

etc . kommen. Abschl ießend wird abhängig von der Anzahl der Tei lnehmer e ine S tärke

des Konsensus ermitte lt .

Tabel le 7: Einte i lung zur Zust immung der Konsensusbi ldung

Symbolik Konsensusstärke Prozentuale Übereinstimmung

+++ Starker Konsens Zust immung von > 95% der Tei lnehmer

++ Konsens Zust immung von > 75-95% der Tei lnehmer

+ Mehrhei t l iche Zust immung Zust immung von > 50-75% der Tei lnehmer

- Kein Konsens Zust immung von < 50% der Tei lnehmer

Expertenkonsens

Hier s ind Konsensus-Entscheidungen spezie l l für Empfehlungen /Statements ohne

vor ige systemische L i teraturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen

(S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist g le ichbedeutend mit

den Begr if f l ichkeiten aus anderen Lei t l in ien wie „Good Cl inical Pract ice“ (GCP) oder

„k l in ischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert ohne die

Benutzung der aufgezeigten Symbol ik , sondern re in semant isch ( „sol l“ /„so l l nicht“

bzw. „sol l te“ /„sol l te n icht“ oder „kann“/„kann n icht“ ) .


25

Leitlinienreport

Die Ers te l lung d ieser Lei t l in ie erfo lgte unter besonderer Berücksicht igung der

b isher igen Empfehlungen (erste Ers te l lung der Lei t l in ie 2006, Überarbeitungen 2008

und 2013) , den Empfehlungen der European Soc iety of Human Reproduct ion and

Embryology (ESHRE 2017) , des Royal College of Obstetr ic ians and Gynecologis ts [1 ],

des Amer ican Col lege of Obstetr ic ians and Gynecologis ts (ACOG 20 02) [2 ] und der

American Soc iety for Reproduct i ve Medic ine (ASRM 2012) [3] .

Recherche, Auswahl und Bewertung wissenschaftl icher Belege

(Evidenzbasierung)

Schlüsself ragen wurden n icht formul ier t . Da es s ich um eine S2k -Leit l in ie handel t ,

wurde keine s truktur ier te L i teraturrecherche mit Beurte i lung des Evidenzgrades

durchgeführ t.

Die Lei t l in ienautoren haben gemeinsam mit einer Diplomandin (Frau Eva Preis l) d er

Medizin ischen Univers ität Innsbruck sowie Oberärzt in Dr . Kathar ina Fei l aus der Kl in ik

für Gynäkologische Endokr inologie und Reprodukt ionsmedizin der Medizin ischen

Univers ität Innsbruck e ine L iteratursuche (Pubmed, Cochrane Contro l led Tr ia ls

Register, Embase, Bio-SISS, Web of Sc ience) durchgeführ t und d ie aktuel le L i teratur

im Konsens bewer tet und zi t ier t . Eine formale methodische Bewertung von Studien

erfo lgte n icht.

Formale Konsensf indung: Verfahren und Durchführung

Grundlage des Leit l in ientextes b i ldete die im Jahr 2013 publ izier te S1 -Leit l in ie,

Diagnost ik und Therapie beim wiederholten Spontanabort ‘ (AW MF 015/050) und e ine

aktuel le L i teraturrecherche (Stand September 2017). Im Folgenden wurde d ie

re levante L i teratur den jewei l igen Kapite ln zugeor dnet . Anhand der e inzelnen Kapi tel

wurde e ine zusammenhängende Rohfassung ers te l l t , welche dann im gemeinsamen

Vorab-Konsens bearbei tet wurde. Aus d iesem Text wurden Statements und

Empfehlungen im Sinne von e indeut igen Handlungsanweisungen extrahier t .

Anschl ießend zirkul ier te der so überarbeitete Text erneut unter a l len Mitgl iedern des

Lei t l in ienkomitees. Diese machten wiederholt Änderungsvorschläge für den Text und

st immten abschl ießend dem f inalen Manuskr ipt zu.

Die Statements und Empfehlungen wurden darü ber h inaus während dre ier

Konsensuskonferenzen interd iszip l inär abgest immt. Bei d iesen

Konsensuskonferenzen, d ie am 20.04.2017, am 6.06.2017 und am 19.09.2017 in

München stat t fanden, wurden im Sinne e ines nominalen Gruppenprozesses d ie

Statements und Empfehlungen der Leit l in ie diskut ier t und abschl ießend nach e inem

moder ierten, formalen Konsensverfahren gemeinsam konsent ier t . Das

Konsent ierungsprotokol l kann auf Anfrage zur Verfügung geste l l t werden.


26

Folgende Personen haben an der Ers te l lung des Leit l in ie ntextes mitgewirk t bzw. an

den Konsensuskonferenzen te i lgenommen:

Prof . Dr. B. Toth, Innsbruck

Prof . Dr. C. Tempfer, Bochum

Prof Dr . W . Würfel, München

Prof . Dr. M. Bohlmann, Lübeck

Prof . Dr. S. Rudnik -Schöneborn, Innsbruck

Prof . Dr. F. Nawroth, Hamburg

Prof . Dr. E. Schleußner, Jena

PD. Dr . N. Rogenhofer , München

Prof . Dr. T. W ischmann, Heidelberg

Prof . Dr. M. von W olf f , Bern

Prof . Dr. K. Hancke, Ulm

PD Dr. R. Kuon, Heidelberg

Externe Moderat ion des formalen Konsensusprozesses: PD Dr . Helmut Sit ter

(AW MF-zert i f izier ter Leit l in ienberater)

Berücksichtigung von Nutzen und Nebenwirkungen

Gesundhei tsökonomische Aspekte wurden d iskut ier t , sp ie len bei d ieser Erkrankung

jedoch nur e ine untergeordnete Rol le. Grundsätzl ich wurden a l le Empfehlungen unter

Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen bzw. Ris iken formul ier t .


27

Interessenkonflikte

An al le Tei lnehmer an der Leit l in ienerste l lung und/oder akt ive Tei lnahme an

Konsensusprozessen wurde das „AW MF -Formular zur Erk lärung von

Interessenkonf l ik ten im Rahmen von Lei t l in ienvorhaben“ (Stand: 8.2.2010) verschick t.

Diese wurden vom federführenden Lei t l in ienautor / in zur Veröf fent l ichung

zusammengefasst und bef indet s ich im vol len Umfang tabel lar isch anbei und von den

federführenden Autoren formal geprüf t .

Der Umgang mit a l len potenzie l len Interessenkonf l ik ten gesta l tet s ich in Bezug auf d ie

redakt ionel le Unabhängigkeit durch folgende vorher fes tgelegten Maßnahmen:

Im Fal le e ines Interessenskonf l ik tes im Zusammenhang mit einer Empfehlung

und/oder e inem Statement nahmen die be tref fenden Personen nicht an der

Abst immung te i l .

Im Folgenden s ind d ie Interessenerk lärungen als tabel lar is che Zusammenfassung

dargeste l l t .


28

Tabel le 8: Zusammenfassung al ler Interessenkonf l ik te

Berater -

bzw.

Gutachter t

ät igkei t

oder

bezahl te

M i tarbei t1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungs

tät igkei ten

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften2

F inanz ie l le

Zuwendun

gen (Dr i t t -

mi t te l )3

E igen-

tümer-

interesse

an

Arznei -

mi t te ln /

Mediz in -

produkten4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds5

Persönl ich

e Bez ieh -

ungen6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände

*1

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

per -

sönl iche

Interessen

gegen-

wärt iger

und

frühere

Arbei t -

geber

(<3

Jahren)

Thema-

t ischer

Bezug zur

Lei t l in ie

nach

Fremdein-

schätzung

B. To th Ja Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein Ja Ja*2

C. Tempfer Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

W. Würfel Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

M. Bohlmann Ja Ja Ja Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

J. Zschocke Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

S. Rudnik -

Schöneborn Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

F. Nawroth Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja*2

E. Schleußner Ja Ja Ja Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja*2

N. Rogenhofer Ja Ja Ja Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein


29

Berater -

bzw.

Gutachter t

ät igkei t

oder

bezahl te

M i tarbei t1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungs

tät igkei ten

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften2

F inanz ie l le

Zuwendun

gen (Dr i t t -

mi t te l )3

E igen-

tümer-

interesse

an

Arznei -

mi t te ln /

Mediz in -

produkten4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds5

Persönl ich

e Bez ieh -

ungen6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände

*1

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

per -

sönl iche

Interessen

gegen-

wärt iger

und

frühere

Arbei t -

geber

(<3

Jahren)

Thema-

t ischer

Bezug zur

Lei t l in ie

nach

Fremdein-

schätzung

T. W ischmann Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Nein

M. von Wol f f Ja Ja Ja Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

K. Hancke Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

S. von Otte Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein

R. Kuon Ne in Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein Ja Ja*2

1 = Berater -bzw. Gutachte r tä t igke i t oder bezah l te Mi t arbe i t in e inem wissenscha f t l i chen Bei ra t e i nes Unternehmens de r Gesundhei ts wi r t scha f t

(z .B . Arzne im i t te l indus t r i e , Mediz inp roduk t indus t r i e ) , e ines kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e ine r Ve rs icheru ng

2 = Honora re fü r Vor t rags - und Schulungs tä t igke i t en oder bezah l te Autoren - oder Co-Autorenschaf ten im Auf t rag e ines Unte rnehmen s der

Gesundhei ts wi r t schaf t , e i nes kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e ine r Vers iche rung

3 = F inanz ie l l e Zuwendungen (Dr i t tm i t te l ) fü r Forschungsvorhaben oder d i rek te F inanz ierung von Mi tarbe i t ern de r E inr ic h tung v on Se i ten e ines

Unte rnehmens de r Gesundhei ts wi r t schaf t , e ines kommerz ie l l o r i ent i e r ten Auf t rags ins t i tu ts ode r e i ne r Vers i cherung

4 = E igentümer in t eresse an Arzne im i t te ln /Mediz i np roduk ten (z . B . Patent , U rheber recht , Ve rkaufs l i zenz)

5 = Bes i t z von Geschäf tsante i len , Ak t ien, Fonds m i t B ete i l igung von Unternehmen der Gesundhei ts wi r t schaf t

6 = Persön l i che Beziehungen zu e inem Ver t re t ungsberecht ig t en e ines Unte rnehmens Gesundhei ts wi r t scha f t

7 = Mi t g l ied von i n Zusammenhang m i t der Le i t l i n ienentwick lung re levanten Fachgese l lschaf t en/Berufsve rbänden, Mandats t räger im Rahmen der

Le i t l i n ienentwick lung

8 = Po l i t i sche, akademische (z .B . Zugehör igke i t zu bes t immten „Schu len“ ) , wissenschaf t l i che oder pe rsön l i che In te ressen, d ie mögl iche Konf l i k te beg ründen


30

Berater -

bzw.

Gutachter t

ät igkei t

oder

bezahl te

M i tarbei t1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungs

tät igkei ten

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften2

F inanz ie l le

Zuwendun

gen (Dr i t t -

mi t te l )3

E igen-

tümer-

interesse

an

Arznei -

mi t te ln /

Mediz in -

produkten4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds5

Persönl ich

e Bez ieh -

ungen6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände

*1

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

per -

sönl iche

Interessen

gegen-

wärt iger

und

frühere

Arbei t -

geber

(<3

Jahren)

Thema-

t ischer

Bezug zur

Lei t l in ie

nach

Fremdein-

schätzung

könnten

*1

Die e inzelnen Fachgesel lschaf t en bzw. Berufsverbände der Tei lnehmer der Leit l in ie s ind in Tabel le 3 zusammengefasst

*2

Bei d iesen 4 Tei lnehmern der Leit l in ie bestand für e ine Empfehlung (Empfehlung 3 -4.E12) ein möglicher COI, so dass s ich d iese

4 Tei lnehmer bei der Abst immung der Empfehlung enthalten haben

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Einleitung

31

1 Einleitung

Die Beglei tung von Paaren mit W SA ist eine d iagnost ische und therapeut ische

Herausforderung, da nur wenige Ursachen für das Auf treten von W SA bekannt s ind

und bei e inem Großtei l der Betrof fenen kein Ris ikofaktor ident i f izier t werden kann.

Der Leidensdruck der Paare ist hoch, was dazu führt , dass of tmals bereits nach e inem

Abor t e ine ausführ l iche Diagnost ik und Behandlungsstrategie geforder t wird. Zudem

divergieren therapeutische Ansätze aufgrund mangelnder Studienlage und der aus

d iesem Grund fehlenden evidenzbas ier ten Therapieempfehlungen.

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Inzidenz und Definition

32

2 Inzidenz und Definition

Etwa 1% bis 3% al ler Paare im reprodukt ionsfähigen Al ter er leben den wiederholten

Ver lus t e iner Schwangerschaf t , was eine t iefgre ifen de Problemat ik für die

Partnerschaf t und d ie Lebensqual i tät dars te l l t [4] . Eine Fehlgeburt is t der Ver lust

e iner Schwangerschaf t vom Beginn der Konzept ion b is zur 24.

Schwangerschaf tswoche (SSW) bzw. bei e inem Gewicht des Fetus <500g [5] . Die

World Health Organizat ion (W HO)-Def in i t ion des wiederhol ten Spontanabor tes laut et:

"dre i und mehr konsekutive Fehlgebur ten vor der 20. SSW " [5]. Die amer ikanische

Fachgesellschaf t (ASRM) def in ier t bere its das Vorkommen von zwei konsekut iven

Abor ten a ls W SA [3,6] . Diese Def ini t ion erhöht d ie Inzidenz des WSA auf b is zu 5%

al ler Paare im reprodukt ionsfähigen Al ter [7] . In der vorl iegenden Leit l in ie dient die

WHO-Definit ion (≥3 konsekutive Spontanaborte) als Grundlage für die

Empfehlung der diagnost ischen und therapeut ischen Maßnahmen.

Fal ls noch keine Lebendgeburt stat tgefunden hat, spr icht man von pr imären W SA,

nach e iner stat tgehabten Lebendgeburt von sekundären W SA [8] . Eine andere

Unter tei lung, welche s ich auf den Ablauf der Fehlgeburten bezieht, unter te i l t nach

wiederholten embryonalen Schwangerschaf tsver lusten (Abor t ive i) und feta len

Schwangerschaf tsver lusten (sonographisch nachweisbare Herzakt ion bzw.

h isto logisch nachweisbarer Embryo) [3] . Aufgrund des ste igenden mütter l ichen Al ters

bei der ers ten Schwangerschaf t g ibt es e ine zunehmende Tendenz, berei ts

Pat ient innen mit zwei Feh lgebur ten e iner ausführ l ichen Diagnost ik zu unterziehen.

Bei der Einschätzung, ob berei ts nach zwei Fehlgebur ten e ine umfangreichere

Diagnost ik s innvol l is t , sp ie l t neben der genauen Abor tanamnese auch die

reprodukt ionsmedizin ische Gesamtsi tuat ion des betr of fenen Paares eine wesent l iche

Rol le. Dabei sol l te e ine s innvol le Abk lärung a l le re levanten Abortursachen umfassen,

g le ichzei t ig aber auch therapierelevant und kostenef fek t iv sein.

Das W iederholungsr is iko von Fehlgeburten schwankt in Abhängigkeit von

verschiedenen Faktoren erhebl ich. Dabei n immt neben dem Al ter der Pat ient in auch

d ie Anzahl der vorangegangenen Aborte Einf luss. Tabelle 9 zeigt d ie Daten e iner

retrospekt iven Regis terstudie [9].

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Inzidenz und Definition

33

Tabel le 9: W iederholungsr is iko von Fehlgebur ten in Abhängigkei t vom maternalen

Alter und der Anzahl vorangegangener Abor te nach Nybo -Andersen et a l. [9]

Vorausgegangene

Aborte Wiederholungsrisiko

25-29 Jahre 30-34 Jahre 35-39 Jahre 40-44 Jahre

1 Abort ~15% ~16-18% ~21-23% ~40%

2 Aborte ~22-24% ~23-26% ~25-30% ~40-44%

≥3 Aborte ~40-42% ~38-40% ~40-45% ~60-65%

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren

34

3 Diagnose und Therapie relevanter

Risikofaktoren

3.1 Lebensstil und Verhalten

Verschiedene Lebensumstände und das individuel le Gesundheitsverhalten werden in

der L iteratur a ls ursächl ich für das Auf treten von Spontanaborten d iskut ier t . Zu diesen

zählen Stress, Über - oder Untergewicht , körper l iche Akt ivi tät , Kof fein - , Nikot in- und

Alkoholkonsum sowie wei tere Faktoren.

3.1.1 Stress

Einige Studien deuten darauf h in, dass Stress während der Schwangerschaf t

mögl icherweise mit e inem erhöhten Ris iko e ines ungünst igen

Schwangerschaf tsver laufs assozi ier t is t . Gegenwär t ig exis t ieren dazu in der L i teratur

nur wenige Studien. Die Bedeutung von Stress für das Abor tr is iko ist somit unk lar .

Eine Fal l -Kontro l l -Studie an 45 Patienten mit W SA schluss folger te, dass d ie

Stressniveaus im Vergle ich zu 40 Kontro l lpat ient innen höher s ind [10] . Dies konnte

ebenfa l ls in e iner Studie von Kor te et a l . mit 301 W SA -Pat ient innen (def in ier t als ≥3

Abor te) im Vergle ich zu Frauen mit Kinderwunsch nachgewiesen werden.

Nach aktuel ler Datenlage kann aufgrund der ger ingen Fal lzahl der Studien n icht

geschlossen werden, dass das Abor tr is iko durch Stress erhöht wird.

3.1.2 Koffeinkonsum

Wenige Beobachtungsstudien zeigen e ine dos isabhängige Beziehung zwischen

Kof feinaufnahme und spätem Schwangerschaf tsver lust [11] . Eine größere Fal l -

Kontrol ls tudie konnte ebenfa l ls e inen Ef fek t der Kof feinaufnahme auf f rühe

Fehlgebur ten nachweisen [12] . Eine wei tere retrospekt ive Fal l -Kontro l ls tudie

demonstr ier te e ine s ignif ikante Ste igerung des Ris ikos für W SA durch Kof fe inkonsum

während der per ikonzept ionel len Phase und in der f rühen Schwangerschaf t . Frauen

mit hoher (>300 mg pro Tag) , moderater (150-300 mg pro Tag) und ger inger (<150 mg

pro Tag) Kof fe inaufnahme wurden vergl ichen. Eine l ineare Assoziat ion zwischen der

Höhe der Kof fe inaufnahme und dem Ris iko für W SA konnte gezeigt werde n. Der Ef fek t

e iner Redukt ion des Kof feinkonsums auf den Schwangerschaf tsver lauf wurde n icht

evalu iert [13].

Auf Bas is der L iteratur kann daher angenommen werden, dass Kof feinkonsum

mögl icherweise a ls Ris ikofaktor für Spontanabor te und W SA zu bewer ten is t .


35

3.1.3 Nikotin- und Alkoholkonsum

Zwischen Nikot inkonsum und e inem ungünst igen gebur tshi l f l ichen sowie neonatalem

Ver lauf wie z.B. Ei le i terschwangerschaf t , Totgeburt , Plazenta praevia, Fr ühgeburt ,

ger inges Geburtsgewicht und angeborene Fehlb i ldungen, besteht e ine starke

Assoziat ion. Eine Einste l lung des Rauchens is t somit a l len Schwangeren zu

empfehlen [14] .

Der Einf luss des Rauchens beziehungsweise einer Beendigung des Rauchens auf das

Ris iko für W SA is t a l lerd ings unk lar . In e iner ret rospekt iven Studie wurden 326 W SA -

Pat ient innen mit 400 Kont rol lpat ient innen mit wenigstens e iner Lebendgebur t

verg l ichen. Es zeigte s ich, dass berei ts Passivrauchen das Ris iko für W SA signif ikant

erhöhte. Das Ris iko st ieg mit zunehmender tägl icher Expos it ion an (adjust ier te Odds

Rat io [OR] 2.30; 95% Konf idenzinter val l [KI] 1.50-3.52 für kurze Exposi t ion <1

Stunde/Tag; adjust ier te OR 4.75; 95% KI 3.23 -6.99 für längere Exposi t ion ≥1

Stunde/Tag) [15]. Eine wei tere Arbeit kommt zum Ergebnis , dass müt ter l icher Nikot in - ,

Alkohol- oder auch Kaf feekonsum nicht mit e iner erhöhten Eint r i t tswahrschein l ichkeit

für W SA assozi ier t is t [16] . Eine größere Studie bewer tete Ris ikofaktoren für das

Ereignis „ f rühe Schwangerschaf tsver lust“ bei fast 1200 IVF Schwangerschaf ten, vo n

denen 195 in einem Frühabort endeten. Rauchen war mit e inem signif ikant erhöhten

Ris iko für das Ereignis „ f rüher Schwangerschaf tsver lust“ assozi ier t (OR 2.00; 95% KI

1.27-3.15) [17] .

Eine prospekt ive Studie, die den Einf luss des paternalen Rauchens auf das

Abor tr is iko bewertete, untersuchte 526 Paare und konnte nachweisen, das bei starkem

Tabakkonsum (>20 Z igaretten tägl ich) e in größeres Ris iko für e inen f rühen Abort

besteht. Starkes Rauchen (mehr als 20 Z igaretten tägl ich) zeigte einen s ignif ikant

größeren Ef fek t a ls moderates Rauchen (<20 Z igaret ten t ägl ich) [18]. Studien zum

Ef fekt einer Beendigung des Rauchens auf d ie Chance e iner Lebendgeburt bei W SA -

Paaren l iegen n icht vor.

Paare mit W SA sol l ten darüber informiert werden, dass Rauchen einen negat iven

Einf luss auf d ie Chancen einer Lebendgebur t haben könnte. Die Beendigung des

Rauchens wird empfohlen


36

3.2 Genetische Faktoren

3.2.1 Chromosomenstörungen

Die häuf igste Ursache für Spontanaborte ste l len embryonale/feta le

Chromosomenaberrat ionen dar [19,20]. Je f rüher ein Abor t e intr i t t , desto

wahrschein l icher is t das Vor l iegen e iner embryonalen/fetalen Chromosomenstörung.

So lassen s ich im ers ten Tr imenon in etwa 50% der Fäl le Chromosomenaberrat ionen

nachweisen, während d ie Rate im zwei ten Tr imenon nur noch bei e twa 30% l iegt [21] .

Nach Daten e iner systemat ischen Übersicht [22] beträgt d ie Prävalenz einer

Chromosomenaberrat ion bei e inem Spontanabor t 45% und s ink t ger ingfügig auf 39%

bei Frauen mit mindestens zwei vorangegangenen Abor ten. Der Ante i l der

numer ischen Chromosomenaberrat ionen an der Gesamtzahl der

Chromosomenaberrat ionen is t bei e inem Abor t oder nach mehreren Aborten mit ca.

90% prakt isch ident isch.

Mit zunehmenden mütter l ichen Al ter s te igt das Ris iko für embryonale/feta le Tr isomien

aufgrund von Chromosomenaberrat ionen. Am häuf igs ten zeigt s ich bei Aborten d ie

Tr isomie 16, gefo lgt von der Tr isomie 22. Tr ip lodien f inden s ich bei etwa 15% der

zytogenet isch auf fäl l igen Aborte. Eine Monosomie X is t für etwa 20% der Abor te im

ersten Tr imester verantwor t l ich. Für die Monosomie X, Polyplo id ien und st rukture l le

Chromosomenaberrat ionen ist kein Zusammenhang mit dem mütter l ichen Al ter

erkennbar [23]. Bei Paaren mit 2 oder mehr Aborten lässt s ich in etwa 4% bis 5% der

Fäl le bei e inem Par tner e ine balancier te Chromosomenaberrat ion nachweisen [24] .

In e iner n ieder ländischen Studie an 239 Paaren [25] mit e inem balanc ier ten

Chromosomenumbau nach mind. 2 Abor ten wurden bei 0,4% der nachfo lgend

geborenen Kinder und bei 0,4% der for t geschr i t tenen Schwangerschaf ten

unbalanc ierte Chromosomenstörungen nachgewiesen. Die Autoren weisen auf e ine

mögl icherweise methodenbedingte Unterrepräsentanz von pathologischen

Schwangerschaf ten h in. Größere Studien aus den 1980er Jahren [26,27] weisen e ine

Wahrschein l ichkei t von 2-5% für auf fäl l ige Pränata lbefunde bei for tgeschr i t tener

Schwangerschaf t (Chromosomenanalysen nach Amniozentese) oder für die Gebur t

e ines Kindes mit e iner unbalanc ier ten Chromosomenstörung aus. Durch e ine

verbesserte vorgebur t l iche Diagnost ik in den vergangenen Jahrzehnten hat s ich d iese

Zahl vermutl ich deut l ich reduziert .

Vor jeder genet ischen Diagnost ik muss entsprechend dem Gendiagnost ikgesetz e ine

Aufk lärung über d ie geplante Untersuchung durch e inen entsprechend q ual i f izier ten

Arzt oder Ärzt in erfo lgen. Zusätzl ich muss ein schr if t l iches Einvers tändnis der

Ratsuchenden vor l iegen.

Internat ional besteht keine Ein igkei t der Fachgesellschaf ten, ob Paaren mit W SA nach

zwei oder nach dre i Abor ten oder rout inemäßig e ine Ch romosomenanalyse angeboten

werden sol l .


37

Eine Chromosomenstörung kann auch im Abor tmater ia l nachgewiesen werden; in

Großbr itannien wird in der ROCG-Guidel ine 2011 pr imär e ine (molekular -)

zytogenet ische Analyse von Abortmater ia l ab dem 3. Abor t empfohlen, und e ine

Untersuchung des betrof fenen Paares erst , wenn sich h ierbei Auf fä l l igkei ten ergeben

[1] .

Konsensbasier te Empfehlung 3-2.E1

Expertenkonsens Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit W SA sol l e ine zytogenetische Analyse erfo lgen. Diese kann

mitte ls e iner Chromosomenanalyse beider Partner präkonzept ionel l oder aus

dem Abortmater ia l er fo lgen.

Bei Vor l iegen e iner st ruk ture l len Chromosomenaberrat ion bei einem Elternte i l is t d ie

Wahrschein l ichkei t e iner unbalanc ie r ten Chromosomenaberrat ion im Abortmater ia l

oder beim Neugeborenen erhöht [28,29]. Das Ergebnis sol l entsprechend dem

Gendiagnost ikgesetz im Rahmen einer genet ischen Beratung durch e in/e

Fachärzt in /Facharzt für Humangenet ik oder e ine/n Ärzt in /Arzt mit entsprechender

Qual i f ikat ion mitgete i l t werden.

Bei Vor l iegen e iner struk ture l len Chromosomenaberrat ion sol l te auch auf d ie

Mögl ichkei ten der Präimplantat ions - , Polkörper - und Pränatald iagnost ik h ingewiesen

werden. In d iesem Zusammenhang verweisen wir auf d ie Qual i tä tsanforderungen für

d ie zytogenet ische Diagnost ik [30] .

Bei dr ingendem Verdacht auf e ine chromosomale Veränderung als Abor tursache

spezie l l im zwei ten oder dr i t ten Tr imeno n is t im Fal le einer unauf fäl l igen

mikroskopischen Chromosomenanalyse e ine DNA-Array-Analyse (molekulare

Karyotypis ierung) im Abor tgewebe in Betracht zu ziehen, da h ierdurch auch k le inere

Aberrat ionen (Delet ionen und Duplikat ionen) erfasst werden, d ie bei der

konvent ionel len Chromosomenanalyse n icht detekt ier t werden können.

Für d ie k lass ische Chromosomenanalyse benöt igt man embryonales oder feta les

Gewebe, welches kul t iv ier t werden muss, während e ine Array -Analyse aus e iner DNA-

Probe erfo lgt.

Der Ante i l der Abor te, bei denen keine entsprechende Analyse mehr mögl ich is t , l iegt

bei ca. 18% für d ie k lass ische Chromosomenanalyse und bei ca. 5% für e ine Array -

Analyse [22] . Insgesamt können durch molekularzytogenet ische Analysen nur in etwa

5% der Fäl le zusätzl iche Chromosomenaberrat ionen detekt ier t werden, so dass ein

rout inemäßiger Einsatz der Array-Analyse zur Klärung von Abortursachen derzei t n icht

s innvol l is t [22]. Es ist mögl ich, dass künf t ig neue Sequenzierungstechnologien zur


38

kombinier ten Diagnost ik chromosomaler und monogener Ursachen von

Entwick lungsstörungen zum Einsatz kommen.

Bei Nachweis e iner s truk ture l len Chromosomenaberrat ion im Abortmater ia l is t e ine

Chromosomenanalyse bei beiden Elternte i len indizier t , fa l ls d iese nic ht bereits im

Vorfe ld erfo lgte.


Expertenkonsens Konsensusstärke +++

Bei Nachweis e iner st ruk ture l len Chromosomenstörung im Abortmater ia l so l l

e ine zytogenet ische Untersuchung beider Partner erfo lgen. Das Ergebnis sol l

im Rahmen einer genetischen Beratung entsprechend der nat ionalen

gesetzl ichen Regelungen durch Beratung durch einen Facharzt /ärzt in für

Humangenetik oder e inen Arzt /Ärzt in mit entsprechender Qual i f ik at ion

mitgetei l t werden.

Konsensbasier tes Statement 3-2.S1


Wird bei e inem der Partner e ine balancierte Chromosomenveränderung

nachgewiesen, erhöht s ich in Abhängigkei t von den bete i l ig ten Chromosomen

das Ris iko für Aborte oder für d ie Gebur t e ines Kindes mit e iner

Chromosomenstörung. Hieraus ergeben s ich Konsequenzen für das Angebot

e iner pränata len Diagnost ik in wei teren Schwangerschaf ten.

W ird bei e inem der Partner e ine ba lanc ierte Chromosomenaberrat ion nachgewiesen,

erhöht s ich in Abhängigkei t von den bete i l igten Chromosomen das Ris iko für Aborte

oder für die Gebur t e ines Kindes mit e iner Chromosomenaberrat ion. Hieraus ergeben

sich Konsequenzen für das Angebot e iner pränat a len Diagnost ik in wei teren

Schwangerschaf ten (s . 3.2.5). W ährend zur Erkennung submikroskopischer Umbauten

molekularzytogenet ische Untersuchungsmethoden oder FISH -Analysen zum Einsatz

kommen, s ind bei Rober tson-Trans lokat ionen mikroskopische Chromosomenan alysen

zur Pränata ld iagnost ik ausreichend. Unter Bete i l igung e ines Chromosoms 21 bei

Robertson-Trans lokat ion kann mit te ls der Analyse f re ier feta ler DNA im Sinne e ines

n icht- invas iven Pränata l tes ts (NIPT) berei ts eine s ichere n icht - invas ive Diagnost ik

angeboten werden.


39

3.2.2 Monogene Krankheiten

Insbesondere bei X-chromosomal dominanten Krankhei tsbi ldern mit Leta l i tä t im

männl ichen Geschlecht besteht e in erhöhtes Ris iko für Fehlgeburten. Aber auch bei

autosomal dominanten und rezessiven Krankheitsbi ldern, d ie s chwere Fehlb i ldungen

aufweisen, kann es zu e iner erhöhten int rauter inen Mor ta l i tä t kommen. In d iesen

Fäl len, insbesondere wenn das Krankheitsbi ld pränata l n icht ident i f izier t wurde, sol l te

e ine k l in isch-genetische und pathologische Untersuchung des Feten e rfo lgen.

Zeigt s ich im Ultraschal l e in Hinweis auf e ine Skelet tanomal ie, so l l te auch e ine

Röntgenaufnahme (Babygramm) durchgeführt werden. Sinnvol l is t d ie Asservierung

von Blut oder Gewebe zur molekulargenetischen Diagnost ik . Nur unter der

Voraussetzung, dass in solchen Fäl len e ine spezif ische Diagnose geste l l t wurde, is t

im Rahmen einer humangenet ischen Beratung e ine Aussage über das

W iederholungsr is iko mögl ich.



Bei Hinweisen auf e ine monogene Krankheit als Abortursache sol l e ine

genet ische Abk lärung im Rahmen einer humangenet ischen Beratung

erfo lgen.


40

3.2.3 Ergebnisse von Assoziationsstudien

Zahlre iche Studien deuten auf mögl iche maternale, paternale oder feta le genet ische

Ef fek te h in, d ie aber b isher nur e inen ger ingen Einf luss auf das Abortr is iko haben.

Nach einer aktuel len Metaanalyse von 428 Fal l -Kontro l ls tudien (1990 b is 2015) bei

Frauen mit 3 und mehr Abor ten wurden 472 genetische Var ia nten in 187 Genen

überprüf t [31]. Die re lat iven Ris ikoerhöhungen durch die genet ischen Var ianten waren

durchwegs ger ing (OR 0,5-2,3) und der Vergle ich zwischen den Studien wird durch

unterschiedl iche Einschlusskr i ter ien erschwer t. Für d ie Zukunf t werden e inheit l iche

Studienbedingungen und größere Kohor ten geforder t, d ie genomweite

Assoziat ionsstudien unter Berücksicht igung beider Par tner und des Abortmater ia ls

e inschl ießen sol l ten.



Eine molekulargenetische Analyse von Genvar ianten, d ie b is lang im Rahmen

von Assoziat ionsstudien ermit te l t wurden, sol l bei Paaren mit WSA nicht

durchgeführ t werden.


41

3.2.4 Präimplantationsdiagnostik

Die Präimplantat ionsdiagnost ik (PID) unterscheidet zwischen der gezie lten Analyse

vorbekannter genet ischer Erkrankungen oder Ris ikokonste l lat ionen in der Fami l ie

(monogene Erkrankungen oder balanc ierte Chromosomenveränderungen) und dem

Screening auf embryonale Chromosomenfehlver te i lungen zur Verbesserung der

Schwangerschaf tsraten im Rahmen der künst l ichen Befruchtung. Im engl ischen

Sprachraum wird für d ie gezie lte PID mehrheit l ich d ie Begr if fe pre implantat ion genet ic

tes t ing (PGT) und „pre implantat ion genet ic d iagnos is (PGD)“ verwendet, während das

chromosomale Screening a ls „pre implantat ion genet ic screening (PGS)“ bezeichnet

wird. Eine gezie l te PID (PGD) bei bekanntem genet ischen Ris iko ist in Deutschland

nur an h ierfür zugelassenen PID-Zentren nach posi t ivem Votum einer zuständigen

Eth ikkommission er laubt und n icht Gegenstand dieser Leit l in ie.

Das Aneuplo id iescreening (PGS) wird im Rahmen der Kinderwunschbehandlung mit

IVF/ ICSI mit dem Zie l angeboten, d ie Schwangerschaf tsraten zu erhöhen. Embryonale

Aneuplo id ien entstehen zu etwa zwei Dr i t te l in der maternalen Meiose, zu 5% bis 10%

in der paternalen Meiose und zu etwa einem V ierte l a ls Mosaik postzygot isch [32] . Im

Unterschied zu Paaren, die spontan n icht schwanger werden und deshalb e ine

künst l iche Befruchtung ( IVF/ICSI) in Anspruch nehmen, haben Frauen mit W SA eine

hohe W ahrscheinl ichkeit , erneut spontan schwanger zu werden.

Durch das Verfahren der IVF /ICSI und den mit e iner genet ischen Analyse von

embryonalen Zel len verbundenen Ver lus t von Embryonen l iegt d ie Lebendgebur tenrate

(LGR) pro Zyk lus nach künst l icher Befruchtung mit PGS bei etwa 35%, während d ie

Wahrschein l ichkei t einer Lebendgebur t im nächs tfo lgenden Zyk lus e iner spontan

e ingetretenen Schwangerschaf t nach W SA etwa 60% beträgt [33] .

3.2.5 Therapeutische Optionen

Eine ursächl iche Therapie von Chromosomenaberrat ionen is t nicht mögl ich. Bei

Nachweis e iner e lter l ichen Chromosomenaberrat ion wird meist eine pränata le

Chromosomenanalyse nach Chor ionzot tenbiops ie oder Amniozentese in weiteren

(spontan e ingetretenen) Schwangerschaf ten angeboten. Damit verbunden is t e in

Fehlgebur tenr is iko von 0,3% bis 1% [34]. Je nach Größe und Lokal isat ion des

chromosomalen Umbaus kommen verschiedene Methoden zum Einsatz

(mikroskopische Chromosomenanalyse, F i SH, Array-CGH). Das Fehlgeburtsr is iko

e iner invas iven Pränatald iagnost ik kann durch d ie Analyse zel l f re ier DNA im

maternalen Blut (NIPT) bei e inem Normalbefund vermieden werden. NIPT ist für d ie

häuf igs ten Tr isomien (Tr isomie 13, 18, 21) etabl ier t .

Die Vermeidung von Abor ten kann außerdem über e ine Auswahl von zytogenet isch

unauf fäl l igen Gameten oder Embryonen nach PID erfo lgen. Im Fal le maternaler

Chromosomenaberrat ionen kann e ine Polkörperdiagnost ik (PKD) an spezia l is ier ten

Zentren durchgeführ t werden. Der männliche Chromosomensatz b le ibt h ierbei


42

unberücksicht igt. PKD und PID s ind in Deutschland, Österre ich und der Schweiz unter

gewissen gesetzl ich geregelten Voraussetzungen zuläss ig.

Ebenso ist der Einsatz von Fremdsperma in Deutschland, Österre ich und de r Schweiz

unter gesetzl ichen festgelegten Voraussetzungen er laubt , wohingegen die

Eizel lspende in Deutschland und der Schweiz im Gegensatz zu Öster re ich recht l ich

n icht zuläss ig is t .

Die b isher igen Studien geben keinen Hinweis darauf , dass durch PGS nach IVF im

Vergle ich zu Spontanschwangerschaf ten bei Frauen mit W SA erhöhte LGR erzie l t

werden, auch nicht bei Paaren, d ie durch e ine balanc ier te Chromosomenaberrat ion bei

e inem Partner genet isch vorbelastet s ind (Tabel le) . Paare, d ie auf natür l ichem Weg

schwanger werden, nehmen al lerd ings e ine deutl ich höhere Abortrate in Kauf (28% bis

58%) im Vergle ich zu Paaren, d ie nach PGS schwanger werden (5% bis 24%). W eder

in der ESHRE- und RCOG-Leit l in ie noch in der ASRM-Stel lungnahme wird e ine

Präimplantat ionsdiagnost ik bei Paaren mit WSA empfohlen.

Tabel le 10: Vergle ich der kumulat iven Lebendgeburtenraten von PID und

Spontanschwangerschaf ten bei Frauen mit mindestens zwei vorausgegangenen

Abor ten. Eingeschlossen sind nur Paare mit balanc ierten Chromosomenaberrat ionen

bei e inem Partner . Spontan-SS=Spontan-Schwangerschaf t .

Referenz Kategorie Anzahl

Studien

Anzahl

Patienten

Kumulative

Lebendgeburten

(% pro Paar)

Aborte

(% pro Paar)

Musters

et a l .

2011 [35]

PGS 5 181 64 (35%) 10 (6%)

Spontan-

SS 7 261 110 (42%) 72 (28%)

Franssen

et a l .

2011 [36]

PGS 21 126 44 (35%) 6 (5%)

Spontan-

SS 2 299 238 (80%) 131 (44%)

Ikuma et

a l. 2015

[37]

PGS 1 37 25 (68%) 9 (24%)

Spontan-

SS 1 52 34 (65%) 30 (58%)


43



Bei Paaren mit W SA ohne Nachweis einer famil iären Chromosomenstörung

oder monogenen Krankhei t so l l e ine Präimplantat ionsdiagnost ik zum Zwecke

der Abor tprophylaxe n icht durchgeführ t werden.


44

3.3 Anatomische Faktoren

3.3.1 Diagnostik anatomischer Faktoren

Die Prävalenz einer angeborenen (Uterusfehlb i ldung) oder erworbenen (Adhäs ion,

Polyp, submuköses Myom) intrauter inen Pathologie unterscheidet s ich bei der

Hysteroskopie von Pat ient innen nach 2, 3 und ≥4 konsekut iven Aborten n icht [38].

3.3.1.1 Angeborene Fehlbi ldungen

Die Angaben über d ie Inzidenz uter iner Anomalien bei W SA l iegen in der L iteratur bei

10% bis 25% ( im Vergle ich zu 5% bei Kontro l len) [39] bzw. bei 3% bis 7% [40] .

Anerkannt is t d ie erhöhte Wahrschein l ichkeit von Abor ten beim Uterus subseptus. Die

Ursache für d iesen Zusammenhang is t unbekannt. Das septa le Endometr ium zeigt

unter anderem eine veränderte Express ion von VEGF -Rezeptoren.

Man vermutet , dass d ies zu e iner veränder ten Vaskular isat ion bei der Plazentat ion

führen und das erhöhte Abortr is iko bei Implantat ion im Septum erk lären könnte [41].

Inwiewei t e in Zusammenhang von W SA mit anderen Uterusfehlb i ldungen wie e inem

Uterus arcuatus oder Uterus b icorn is besteht , is t unk lar. Es fanden s ich keine

s ignif ikanten Unterschiede in der Prävalenz von Uterusfehlb i ldungen bei Frauen mit

zwei im Vergleich zu mehr a ls zwei Abor ten. Die Rate uter iner Veränderungen lag in

beiden Gruppen bei etwa 40% [42]. Mögl icherweise ist auch der Uterus unicornis mit

e inem erhöhten Abor t r is iko assozi ier t . In e inem Kollek t iv (n=50) nach IVF lag d ie

Abor trate mit 22% höher a ls in e iner IVF -Kontro l lgruppe (n=100) mit 15%. Der

Unterschied war a l lerd ings n icht stat is t isch s ignif ikant [43] .

Ludwin et a l . [44] beschr ieben für d ie Sonohysterographie (SHG) -vergl ichen mit der

Hysterosalp ingographie (HSG) bzw. Hyster oskopie -s ignif ikant bessere Ergebnisse in

der Diagnost ik angeborener Uterusfehlb i ldungen. Al lerd ings s ind Aussagen zum

Vergle ich der d iagnost ischen Methoden schwier ig zu bewer ten, wei l se lbst dann, wenn

Hysteroskopievideos erfahrenen internat ionalen Unter suchern vorgelegt wurden, e ine

erhebl iche Abweichung in der Befundung nachweisbar is t [45]. Diese re levante

Untersuchervar ianz könnte unter anderem die unterschiedl ichen Studienergebnisse

bei der hysteroskopischen Diagnost ik eines Uterusseptu ms erk lären. Die 3D-

Sonographie zeigte e ine hohe Sens it iv i tä t und Spezi f i tät und war dem 2D -Ultraschal l

bei der Beurte i lung von Uterusfehlb i ldungen signif ikant über legen [46] . In 36% fanden

sich bei Pat ient innen mit Uterusfehlb i ldungen assozi ier te –vor a l lem renale–

Fehlb i ldungen [47]. Die Magnetresonanztomographie (MRT) oder

Computertomographie (CT) können zur Diagnost ik von urogenita len

Begle it fehlbi ldungen dienen [47,48] .

Zur Diagnost ik e iner Uterusfehlb i ldung muss indiv iduel l entschieden werden, ob e ine

Hysteroskopie -ggf . in Kombinat ion mit e iner Laparoskopie bzw. 3D -Sonographie-

erforder l ich is t [39]. Die 3D-Sonographie wird für d ie Diagnost ik von

Uterusfehlb i ldungen in Ris ikokol lek t iven und e in MRT sowie endoskopische

Untersuchungen bei d iagnost ischen Problemen oder verm uteten komplexen


45

Fehlb i ldungen empfohlen [49] . In Anbetracht der Kosten sol l te d ie 3D-Sonographie

gegenüber dem MRT präfer ier t werden.

Für e ine weiterführende Analyse mit Empfehlungen zur Diagnost ik von angeborenen

Uterusfehlb i ldungen verweisen wir auf d ie Leit l in ie ,W eib l iche genita le Fehlb i ldungen‘

(AW MF Regis ternummer 015/052), die derze it überarbeitet wird.

3.3.1.2 Erworbene Fehlbildungen

Intrauterine Adhäsionen

Die verwendeten Klassif ikat ionen intrauter iner Adhäs ionen d if fer ieren. Gebräuchl ich

ist unter anderem die der European Soc iety for Hysteroscopy (ESH) die zwischen den

Graden I- IV unterscheidet [50].

In zwei Übersichtsarbeiten zeigte e ine Hysteroskopie nach einem Abort in 19% ( 95%

KI : 12,8–27,5%) [51] bzw. 22% (95% KI: 18,3-27%) [52] der Pat ient innen int rauter ine

Adhäs ionen.

Das Adhäs ionsr is iko s te igt mit d er Zahl der Abor te und scheint im Zusammenhang mit

der Häuf igkeit e iner Abor tcürettage zu s tehen [51]. Prävent iv sol l te daher indiv iduel l

d ie Notwendigkei t e iner Cüret tage abgewogen werden.

Myome

Nach der Lokal isat ion werden submuköse, intramurale und subseröse Myome

unterschieden. Ihre deta i l l ier te Einte i lung erfo lgt nach der FIGO -Klass if ikat ion. Bei

den submukösen Myomen unterscheidet man Grad 0 (gest ie l t , in trakavi tär ) , Grad 1 (<

50% intramural) und Grad 2 ( 50% intramural) [53] .

Eine Meta-Analyse von 19 Beobachtungsstudien (4 prospekt ive und 15 retrospekt iv)

ze igte – a l lerd ings in IVF-Zyk len – für in tramurale Myome ohne submukösen Ante i l

e ine s tat ist isch nicht s ignif ikant höhere Abor trate (Relat ives Ris iko [ RR] 1,24; 95% KI :

0,99-1,57) [54]. In e iner Auswertung retro - und prospekt iver Daten von Pat ient innen

mit W SA lag d ie Inzidenz submuköser Myome bei 2,6% (25/966) [55] . Die

Studiendaten zum Zusammenhang zwischen submukösen Myomen und dem

Abor tr is iko lassen e inen Zusammenhang vermuten, s ind aber von n iedr iger Qual i tä t.

Eine Cochrane-Analyse mit nur wenigen Studien zeigte keine s ignif ikante Redukt ion

des Abor tr is ikos nach Myomresekt ion ( int ramural: OR 0,89; 95% KI 0,14-5,48),

submukös: OR 0,63; 95% KI 0,09-4,40) [56]. Die Standarddiagnost ik zur Beur te i lung

e ines submukösen Myomantei ls is t d ie Hysteroskopie.

Polypen

Inwiewei t auch Polypen a ls in tracavitäre Pathologie in Analogie zu den submukösen

Myomen das Abort r is iko beeinf lussen, is t unk lar . Zu ihrer Diagnost ik und Lokal isat ion

wird eine Hysteroskopie empfohlen. Eine dif fuse Mikropolyposis (Polypen <1mm)

f indet s ich häuf ig bei e iner chronischen Endometr i t is [57] . Chronische Endometr i t iden

ver laufen häuf ig asymptomatisch und s ind auch h is to logisch schwer zu fassen,

dennoch g ibt es Hinweise auf e ine Assoziat ion mit W SA [58] . In e iner Arbei t konnte in


46

57% (n=208) e ines Pat ientenkol lek t ives mit W SA (n=360) hysteroskopisch e ine

chronische Endometr i t is nachgewiesen werden, wobei in 142 Fäl len ein pos i t iver

Kul turnachweis gelang. Hiervon l ießen sich in 25% der Fäl le Mykoplasmen und

Ureaplasmen bzw. in 12% Chlamydien nachweisen. Durch ant ib iot ische Therapie nach

Ant ibiogramm konnten bei 102/142 e in unau f fäl l iger hysteroskopischer , h is to logischer

sowie e in unauf fäl l iger mikrobio logischer Befund erzie l t werden. In d iesem

Pat ient innenkol lek t iv war die Schwangerschaf tsrate s ignif ikant höher a ls bei

Pat ient innen mit pers ist ierender chronischer Endometr i t is (n =40) [59].



Zum Ausschluss e iner Uterusfehlb i ldung, submuköser Myome und Polypen

sol l bei Frauen mit WSA eine qual i f izier te Vaginalsonographie und/oder e ine

Hysteroskopie durchgeführ t werden. Zum Ausschluss von intrauter inen

Adhäs ionen sol l eine Hysteroskopie durchgeführt werden.

3.3.1.3 Spätabort

Auch Frauen m it Spätabor t zwischen der 16. und 20. SSW weisen e in erhöhtes

W iederholungsr is iko auf . Ob es s ich dabei um späte Formen von Frühaborten oder um

ein e igenes Krankhei tsbi ld handelt , is t a l lerd ings unk lar . Ein erhöhtes Ris iko besteht

nach vorher igen transvaginalen Operat ionen (Abrupt io, Curettage, Hysteroskopie) ,

Konisat ionen oder Zervixr issen [60] . In einer dänischen Registerstudie mit Frauen mit

Abor t im 2. Tr imester oder extremer Frühgebur t zwischen 16+0 und 27+6 SSW zeigte

s ich e ine Rezid ivrate von 7,3 % im Gesamtkol lek t iv bzw. von 28% bei jenen Frauen,

bei denen eine Verkürzung der Zervix länge ul trasonographis ch d iagnost izier t wurde

[61] .

Da das Kol lek t iv mit wiederholten Spätabor ten s ich phänotypisch und wahrschein l ich

auch b io logisch vom Kol lek t iv der Frauen mit W SA unterscheidet , wird in der

vor l iegenden Leit l in ie auf d ie Themat ik der wiederholten Spätabor te n icht wei ter

e ingegangen.

3.3.2 Therapie anatomischer Faktoren

3.3.2.1 Angeborene Fehlbi ldungen

Die hysteroskopische Metroplast ik ste l l t d ie Methode der Wahl zur Therapie des

sept ier ten Uterus dar [62] . Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2017 zeigte, dass b is lang

jedoch keine randomis ier ten Studien zum Therapieef fek t e iner Septumdissekt ion

durchgeführ t wurden [63] . Retrospekt ive unkontro l l ier te Studien legen aber e inen

Vorte i l der operat iven Intervent ion nahe. W egen des hohen Leidensdruckes der


47

Pat ient innen wird d ie Durchführung prospekt iv -randomisier ter Studien auch künf t ig

problematisch sein. Die Tatsache, dass ein nach der Ope rat ion verbl iebenes

Restseptum von ca. 1 cm eine erneute Schwangerschaf t negat iv beeinf lusst [64] ,

stützt ebenfal ls den Verdacht auf e inen kausalen Zusammenhang.

Die Septumdissekt ion senkte die Abort - und steigerte d ie LGR in e inem Kollek t iv mit

e iner Ein l ings-Schwangerschaf t nach ICSI, wenn auch n icht s ignif ikant. Eine n icht

s ignif ikante Senkung der Abor t rate zeigte s ich auch bei Gemini -Schwangerschaf ten

nach ICSI.

Al lerd ings erre ichte h ier der Anst ieg der LGR nach Septumdissekt ion stat is t ische

Signif ikanz [65]. Die postoperat ive Hei lungsphase lag bei etwa 2 Monaten [66] ,

sodass danach nichts gegen eine erneute Schwangerschaf t spr icht. Bei anderen

Uterusfehlb i ldungen wie dem Uterus b icorn is, Uterus d idelphys und Uterus arcuatus

ist eine operat ive Intervent ion n icht indizier t [40,67,68] .



Bei Frauen mit WSA und Uterusseptum sol l e ine hysteroskopische

Septumdissekt ion durchgeführt werden.

3.3.2.2 Erworbene Fehlbildungen

Intrauterine Adhäsionen

Ob intrauter ine Adhäsionen generel l oder ab welchem Grad sie das Abor tr is iko

beeinf lussen bzw. e ine Adhäs io lyse d ieses senkt, is t unk lar . Therapie der Wahl

intrauter iner Adhäs ionen ist d ie hysteroskopische Adhäsio lyse [69] . Eine Meta-

Analyse zur Prävent ion von Adhäs ionen nach e iner operat iven Hysteroskopie ergab

keinen schlüss igen Beweis für d ie Ef fek t iv i tät der untersuchten Methoden

(verschiedene Gele, Östrogene). Die Studiendaten zu mechanischen Opt ionen

( intrauter iner Bal lon, IUD) re ichten für e ine Meta -Analyse nicht aus [70]. Aus d iesem

Grunde kann keine Empfehlung für e ine postoperat ive hormonel le Therapie nach

hysteroskopischer Adhäs io lyse gegeben werden.



Bei Frauen mit W SA und int rauter inen Adhäs ionen sol l e ine hysteroskopische


48

Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E8 Adhäsiolyse durchgeführt werden.

Myome

In einer Meta-Analyse von Frauen mit submukösen Myomen und id iopath ischer

Ster i l i tät fanden sich deut l iche Hinweise für den Nutzen der hysteroskopischen

Myomresekt ion h ins icht l ich der k l in ischen Schwangerschaf tsrate [71] . Randomisier te

Studien zum therapeut ischen Nutzen e iner Myomresekt ion bei Frauen mit WSA

ex ist ieren n icht .

Wegen des hohen Leidensdruckes der Pat ient innen sowie der individuel l of t

unterschiedl ichen Größe, Lage und Zahl der Myome wird d ie Durchführung

aussagekräf t iger prospekt iv -randomisierter Studien auch künf t ig problematisch sein.

In e iner Studie (ret ro- und prospekt ive Daten) führte d ie Resekt ion submuköser

Myome zu e iner s ignif ikanten Redukt ion der Abor traten im 2. Tr imester von 21% auf

0%. Daraus result ierend st ieg d ie LGR signi f ikant von 23% auf 52% [55] .

Die Indikat ion für e ine Myomenukleat ion bei Frauen mit W SA ist auch in Abhängigkeit

von der Kl in ik (Hypermenorrhoe, Größe und Lage der Myome) zu ste l len.

Die Embol isat ion der Arter ia uter ina ste l l t keine Therapieal ternat ive dar, da s ie bei

e iner nachfolgenden Schwangerschaf t das Abor tr is iko erhöhen kann [72] . Die

Diskuss ion weiterer operat iver und konservat iver Verfahren der Myombehandlung l iegt

außerhalb des Fokus der vor l iegenden Leit l in ie.



Bei Frauen mit W SA und submukösen Myomen sol l te e ine operat ive

Resekt ion durchgeführ t werden.


49

Polypen

Eine Meta-Analyse zeigte, dass die hysteroskopische Resekt ion im Ult raschal l

dars tel lbarer intrauter iner Polypen vor e iner in trauter inen Inseminat ion die k l in ischen

Schwangerschaf tsrate ste igern kann [73] . Ob Polypen generel l oder ab e iner

best immten Größe das Abor tr is iko beeinf lussen bzw. ihre Resekt ion d ieses senkt, is t

b is dato unk lar. Etwa ¼ der Polypen ( insbesondere <1cm) bi lden s ich innerhalb e ines

Jahres spontan zurück [74]. Gibt es keine andere Erk lärung für d ie WSA. kann d ie

Resekt ion persis t ierender Polypen erwogen werden.



Bei Frauen mit WSA und pers is t ierenden Polypen sol l te e ine

hysteroskopische Resekt ion zum Zweck der Abor tprophylaxe durchgeführ t

werden.

3.4 Mikrobiologische Faktoren

3.4.1 Diagnostik mikrobiologischer Faktoren

Die Bedeutung mikrobio logischer Einf lussfaktoren auf das rezid iv ierende

Abor tgeschehen wird kontrovers d iskut ier t . Vaginale Dysbiosen aufgrund von

bakter ie l len, v ira len oder paras itären Infekt ionen können zu einem vorzei t igen

Blasensprung, e inem Spätabort und e inem Amnioninfekt ionssyndrom bzw. Frühgeburt

oder Spätabor t führen. Hierbei handel t es s ich jedoch meist um ein sporadisches

Geschehen. Nachfo lgend is t die aktuel le Datenlage zum Zusammenhang zwischen

verschiedenen Infekt ionen und sporadischen Abor ten dargeste l l t (Tabel le 11) [75]


50

Tabel le 11: Infekt ionserreger und ihre Assoziat ion mit sporadischen Abor ten‚

(nach [75])

Bakterien Viren Protozoen

Assozi ier t mit

Abor ten

Bakter ie l le

Vaginose ( inc l .

Mycoplasmen

hominis und

Ureaplasma

urealyt icum)

Brucel lose

Syphi l is

Cytomegal ie

Denguef ieber

HIV

Röteln

Malar ia

Schwache oder

keine Beweise

für e ine

Assoziat ion mit

Abor ten

Coxie l la burnet i i

Mycoplasma

genita l ium

Adenoviren

Bocavirus

Hepat it is C

keine

W idersprüchl iche

Beweise für e ine

Assoziat ion mit

Abor ten

Chlamydia

trachomatis

Humanes

Papi l lomavirus

Herpes s implex-

Virus I und I I

Parvovirus B19

Polyomavirus BK

Hepat it is B

Toxoplasma

gondii

Wegen des unk laren Zusammenhanges zwischen Infekt ionen und W SA wird e in

generel les Screening auf vaginale Infekt ionen außerhalb der im Rahmen der

Schwangerenvorsorge übl ichen Abk lärungen nicht empfohlen.

Al lerd ings f indet s ich bei 7% bis 67% ansonsten symptomloser Frauen mit WSA sowie

bei 30% bis 66% der Frauen mit wiederholtem Implantat ionsversagen eine chronische

Endometr i t is , nachgewiesen durch Plasmazellen im E ndometr iumbiopsat [76-80] . Der

immunhis tochemische Nachweis von Plasmazel len mit e inem Antikörper gegen das

Plasmazel l -spezif ische Ant igen CD138 ist konventionel len Hämatox i l in -Eos in-

Färbungen deut l ich über legen [81].

Es wurde 2001 von Bayer -Garner et a l . [82] gezeigt, dass in a l len Endometr ium -

Biops ien von Pat ient innen mit chronischer Endometr i t is (n=18, Diagnose zunächst

mit te ls k lass ischer histo logischer Untersuchung) Plasmazel len detekt ierbar waren,

während s ie bei a l len Kontro l l -Biops ien von Patient innen mit dysfunkt ionel len

Uterusblutungen (n=25) n icht nachweisbar waren. Gemäß dieser Studie würde berei ts


51

jegl iche Präsenz von Plasmazel len auf eine chronische Endometr i t is h inweisen. Es

sol l te jedoch e in Toleranzbereich akzeptier t werden, wie z.B. von Johnston -

MacAnanny vorgeschlagen (Grenzwert >1 Plasmazel le/High Power F ield (HPF) bei

400-facher Vergrößerung [76] bzw. e ine e indeut ige Anzahl /F läche (unabhängig von

Mikroskop-def in ier ten Gesichts fe ldern) best immt werden.



Ein infekt io logisches Screening durch Vaginalabstr iche sol l bei

asymptomat ischen Frauen mit W SA nicht durchgeführt werden.



Bei Frauen mit W SA kann e ine Endometr iumbiops ie zum Ausschluss e iner

chronischen Endometr i t is (mit Hi l fe e iner immunhis tochemischen

Untersuchung des Plasmazel l -spezif ischen Ant igens CD138) durchgeführt

werden.

3.4.2 Therapie mikrobiologischer Faktoren

Im Rahmen einer Schwangerschaf t so l l te bei Verdacht auf e ine vaginale Infekt ion e ine

adäquate Abk lärung und Therapie erfo lgen [83,84], da Infekt ionen zu e inem späterem

Schwangerschaf tszei tpunkt zu einer Zervix insuf f izienz, einem vorzei t igen

Blasensprung oder e inem Amnioninfekt ionssyndrom führen können, was in e iner

Frühgeburt oder e inem Spätabor t result ieren kann.

Eine randomisier te, Placebo-kontro l l ier te Studie (n=485) konnte zeigen, dass d ie

Behandlung e iner nachgewiesenen bakter ie l len Vaginose zwischen der 12. und 22.

SSW mitte ls Gabe von Cl indamycin (300 mg 2x tägl ich per os, über 5 Tage) d ie

Inzidenz von Aborten im 2. Tr imester bzw. Frühgebur ten s ignif ikant reduzier t [85].

Bei e iner chronischen Endometr i t is kann e ine ant ib iot ische Therapie mit Doxycyc l in

(z.B. 200 mg 1-0-0 über 14 Tage) und im Fal le e iner Pers is tenz bei weiterhin

nachweisbaren Plasmazel len z.B. mit Ciprof loxac in mit /ohne Metronidazol angewandt

werden [76]. Nach der Therapie wurde ein Anst ieg der LGR um 19% beschr ieben [86].

Studien an IVF-Pat ient innen mit wiederholtem Implantat ionsversagen und chronischer

Endometr i t is zeigten nach ant ib iot ischer Behandlung sowohl einen s ignif ikanten

Anst ieg der Schwangerschaf tsrate als auch der LGR [87] .


52



Bei Frauen mit W SA und chronischer Endometr i t is kann zum Zweck der

Abor tprophylaxe e ine ant ib iot ische Therapie durchgeführt werden.


53

3.5 Endokrine Faktoren

3.5.1 Diagnostik endokriner Faktoren

Als mögl iche endokr ine Ursachen des W SA kommen ein Lutealphasendefekt , eine

Schi lddrüsendysfunkt ion ohne und mit erhöhten Auto immunant ikörperkonzentrat ionen

sowie der Komplex metabol ischer Störungen, d ie mit polyzyst ischen Ovar ien,

Adipos itas, PCO-Syndrom (PCOS), Hyperandrogenämie und Insul inres is tenz

assozi ier t s ind, in Frage. Ein Lutealphasendefekt konnte a ls Ursache für W SA nie

nachgewiesen werden. Bei den meisten Frauen f indet s ich eine Lutealphasenlänge

von mindestens 12 Tagen [88,89]. Kürzere Lutealphasen oder n iedr ige luteale

Progesteronkonzentrat ionen wurden mangels Normwerten b isher weder mit e iner

Ster i l i tät noch mit W SA assozi ier t .

Eine manifes te Hyper thyreose ist gemäß einer retrospekt iven Analyse mit erhöhten

Abor traten assozi ier t [90] . Gle iches gi l t für manifeste Hypothyreosen. Unk lar is t

jedoch, ob auch latente Hypothyreosen, d.h. Erhöhungen der TSH -Konzentrat ionen bei

normwert igen Schi lddrüsenhormon-Konzentrat ionen das Abor tr is iko erhöhen. Als

oberer TSH-Grenzwer t wird von der Endocr ine Soc iety bei e iner Infert i l i tä t e in TSH -

Wert von 2,5 mU/L angesehen [91].

Mehrere Studien haben ein erhöhtes Ris iko für Spontanabor te bei e inem TSH -W ert

von >2,5 mU/L fes tgeste l l t [92,93]. Bei Frauen mit W SA wurde h ingegen gemäß einer

Metaanalyse von zwei Studien keine ger inger e LGR bei e iner TSH-Konzentrat ion

>2,5mU/L beschr ieben [94] .

Erhöhte Schi lddrüsenautoant ikörper scheinen ebenso mit erhöhten Spontanabor traten

assozi ier t zu sein [95]. Unk lar is t jedoch, ob e in kausaler Zusammenhang besteht .

Mögl icherweise ref lek t ier t der Nachweis von Schi lddrüsenautoant ikörpern nur e ine

generel l erhöhte Auto immunaktiv i tät , d ie a ls solche mit erhöhten Abor traten

e inhergeht .

Die Adipos itas, das PCOS, d ie Hyperandrogenämie und die Insul inres istenz s ind als

Ursachen von W SA aufgrund der Über lappung der Pathophys io logien nur bedingt

voneinander abzugrenzen. Ein PCOS und die damit of t e inhergehende

Hyperandrogenämie [96] , Insul inres is tenz [97,98] und Diabetes [99] s ind mit e iner

erhöhten Abor tneigung assozi ier t . Manche Autoren sehen die Insul inres istenz bei dem

genannten Symptomkomplex a ls d ie zentra le Ursache für eine erhöhte Abor tursache

an [98] . Der Nutzen einer Metformingabe zur Redukt ion der Abort rate konnte

a l lerd ings n icht bewiesen werden [100] . Das PCOS per se ist ke in prädik t iver Faktor

für e inen Abort oder WSA [101], wogegen eine Adiposi tas a ls solche d ie Abortrate zu

erhöhen scheint . In einer g roßen koreanischen Kohor tenstudie war ein BMI ≥25kg/m2

bei Frauen mit W SA mit e iner höheren Abortwahrschein l ichkei t assozi ier t (OR 1.39;

95% KI 1.09-1.78) .


54



Bei Frauen mit W SA sol len zur endokr inologischen Abk lärung TSH und bei

auf fä l l igen TSH-Werten zusätzl ich fT3, fT4 sowie d ie

Schi lddrüsenautoant ikörperkonzentrat ionen best immt werden.

In Abhängigkei t davon, ob aufgrund des TSH-W ertes der Verdacht auf e ine Hypo- oder

Hyperthyreose besteht , muss individuel l entschieden werden, ob in der Laboranalyt ik

d ie TPO-Ak (Hypothyreose) oder d ie TRAK (Hyperthyreose) relevant s ind.



Bei Frauen mit WSA sol l te der BMI best immt werden. Bei e inem BMI≥30

kg/m2 kann e in metabolisches Syndrom abgek lär t werden.

3.5.2 Therapie endokriner Faktoren

Die Datenlage zum Ef fekt einer Lutealphasensupplement ierung bei Aborten ist

kontrovers und besteht vorwiegend aus Studien an Frauen mit id iopath ischen W SA,

weshalb im Kapite l 6.8.2 e ine ausführ l iche Zusammenstel lung erfolgt .

Eine manifes te Schi lddrüsenüber - oder unterfunkt ion sol l , auch vor dem Hintergrund

der angestrebten Schwangerschaf t , grundsätzl ich diagnost iz ier t und therapiert

werden. Auch latente Schi lddrüsenfunkt ionsstörungen sol l ten abgek lärt werden, um

einer mögl ichen Verschlechterung in der Frühschwangerschaf t begegnen zu könn en.

Nach der derzei t igen Datenlage is t unk lar , ob e ine Schilddrüsenhormonsubst i tu t ion

das Abor tr is iko senken kann.

Eine Metaanalyse von Studien an IVF-Pat ient innen mit erhöhten Schi lddrüsen-

Autoantikörpern (WSA kein Einschlusskr i ter ium) bzw. Schwangeren m it erhöhten TPO-

Ant ikörpern zeigte, dass e ine Schi lddrüsenhormonsubst i tu t ion d ie Abor trate senkt

[95] . Eine Aussage zur LGR wurde n ich t getrof fen. Einzelne Studien konnten e inen

solchen Ef fek t a l lerd ings n icht nachweisen, z.B. Negro et a l. , 2016 [102] .

Mögl icherweise prof i t ieren daher Patient innen mit W SA und TPO -Autoantikörpern von

e iner Schi lddrüsenhormonsubst i tut ion h ins icht l ich der Abortrate, a l lerd ings ex ist ier en

b is lang keine spezif ischen Daten für Pat ient innen mit W SA.


55

Bei e iner latenten Hypothyreose, d.h. bei pathologisch erhöhten TSH -Werten, und

manifes ten Hypothyreosen sol l te - insbesondere bei Vor l iegen von erhöhten

Schi lddrüsen-Autoantikörpern und e iner Hashimoto Thyreoid it is -e ine

Schi lddrüsenhormonsubst i tu t ion mit dem Zie l durchgeführt werden, den TSH -Wert <

2,5 mIU/ l zu senken [95] . In der Schwangerschaf t so l l te d ie Thyroxindos ierung um ca.

50% der Ausgangsdosierung angehoben werden (TSH -Kontro l le) . Bei einer latenten

Hypothyreose kann meist postpar tal d ie Schi lddrüsenhormonsubst i tut ion wieder

abgesetzt werden.



Eine manifes te Hypo- oder Hyper thyreose sol l präkonzept ionel l therapiert

werden.



Bei Frauen mit W SA und e iner latenten Hypothyreose, d.h. pathologisch

erhöhten TSH-Konzentrat ionen bei noch normwert igen fT3 und fT4 -

Konzentrat ionen oder bei Vor l iegen von TPO -Autoant ikörpern, kann e ine

Schi lddrüsen-Subst i tut ionstherapie a l le in zum Zweck der Abortprophyl axe


Da eine Metaanalyse keinen Ef fek t e iner Metformingabe auf das Abortr is iko bei

sporadischen Aborten gezeigt hat [103] und e ine Senkung des Abor tr is ikos nur in

k leinen unkontro l l ier ten Studien nachgewiesen wurde [104] , kann keine Empfehlung

zur Gabe von Metformin gegeben werden.

Bei erhöhtem BMI ist e ine Gewichtsredukt ion aus vie len Gründen medizin isch s innvol l

(s iehe S3-Leit l in ie Gestat ionsdiabetes, AWMF-Lei t l in ie 057/008) . In e iner dänischen

Kohor tenstudie [105] wurde das Abortr is iko zwar n icht spezif isch bei Frauen mit W SA,

sondern bei Frauen mit Spontanaborten in Bezug auf e ine Adipos i tas untersucht.

Diese Studie zeigte jedoch, dass das Abor tr isko ab e inem BMI ≥30 kg/m2 ansteigt (OR

1.23; 95% KI 0.98-1.54).



56



Bei Frauen mit WSA und erhöhtem Body Mass Index sol l te e ine

Gewichtsredukt ion angestrebt werden.


57

3.6 Psychologische Faktoren

3.6.1 Diagnostik psychologischer Faktoren

Aus Sicht der evidenzbas ierten Medizin is t e ine d irek te Verursachung von W SA al le in

aufgrund psychologischer Faktoren wie z. B. Stress n icht gegeben [10,106,107] . Nach

jetzigem Erkenntn iss tand is t höchstens eine mit te lbare Beeinf lussung über

Verhaltensänderungen der Schwangeren (wie z. B. Einnahme von Genussgif ten oder

Mangelernährung) zu vermuten [108] . Die in der ä l teren psychosomatischen L i teratur

genannten Erk lärungsmodel le für Spontanabor te bzw. W SA sind entweder aufgrund

ihrer theoret ischen Vorannahmen einer empir ischen Überprüfung n icht zugängl ich

oder s ie s ind b isher n icht repl izier t worden [109] . Die psychologischen Auswirkungen

von W SA sol l ten hingegen nicht unterschätzt werden [110] .

In der Regel lösen Spontanabor te und W SA bei betrof fenen Frauen und ihren Par tnern

Trauerprozesse aus, deren Intens ität und zei t l iche Abläufe indiv iduel l sehr

verschieden sein können [111]. In e iner dänischen Vergle ichsstudie zwischen Frauen

mit W SA und Frauen in Fami l ienplanung wurde bei 8% der Frauen mit W SA eine

moderate b is schwere Depress ion d iagnost izier t ( im Vergleich zu 2% in der

Vergle ichsgruppe [112] . Einer engl ischen Studie zufo lge konnte k l inisch re levante

Depress ivi tät bei ca. 17% und Ängst l ichkei t bei ca. 21% der Pat ient innen festgeste l l t

werden [113].

Im Al lgemeinen is t mit e iner deut l ichen Abnahme der Trauer nach spätestens 6

Monaten zu rechnen, wobei aber auch Ver läufe b is zu einem Jahr zu beobachten s ind

[114,115]. Eine Unterscheidung in „r icht iges“ oder „ fa lsches“ Trauern ist dabei n icht

sinnvol l , da d ie Ver läufe in ter individuel l sehr unterschiedl ich ausfa l len können.

Das Konzept der pathologischen oder komplizier ten Trauer bedeutet in d iesem

Zusammenhang, dass d ie Trauer das ind iv iduel le Leben über e inen längeren Zeitraum

zentral dominiert und d ie übl ichen Stufen des Trauerprozesses n icht erkennbar s ind

[116] . Kompl izier te Trauer kann in Einzelfä l len in e ine reakt ive Depress ion übergehen

(mit Symptomen wie quälende Schuldgefühle, zwanghaf tes Grübeln über d ie Ursachen

der W SA, Antr iebs- und Schlafstörungen, sozia ler Rückzug) . Bei der

Verdachtsdiagnose e iner depress iven Entwick lung is t d ie Hinzuziehung eines

(ärzt l ichen oder psychologischen) Psychotherapeuten zur Abk lärung der weiteren

Behandlungsbedürf t igkeit der betrof fenen Pat ient in/Paare notwendig.

Aus psychologischer Sicht prognost isch günst ig s ind für einen gelungenen

Trauerprozess eine unterstützende Partnerschaf t und e in vorhandenes sozia les

Netzwerk sowie e in akt iv -konfrontat iver Umgang mit den Abor ten bzw. W SA, ungü nst ig

h ingegen eine depressive und mit Schuldgefühlen assozi ier te Verarbeitung [117].

Ungewoll te Kinder los igkei t und psychische Vorerkrankungen der Frauen gel ten a ls

Ris ikofaktoren [118] . Für den (rout inemäßigen) Einsatz von Screening -Fragebögen zur

Ident i f ikat ion d iesbezügl iche r Ris ikofaktoren g ibt es noch keine empir ische Evidenz

Das Vorhandensein von Kindern mindert a l lerd ings n icht notwendigerweise d ie

negat iven emotionalen Auswirkungen des Schwangerschaf tsver lustes [113] .


58

Ängst l ichkeit , Trauer und Depress iv ität kommen bei Frauen nach WSA in den ersten

Monaten nach einem Abor t häuf iger vor a ls bei Frauen nach s ingulärem Spontanabor t.

Ein l inearer Zusammenhang von Aborthäuf igkei t und psychischer Belastung ist

a l lerd ings nicht immer zu beobachten [119] . General is ierbare Aussagen über das

emotionale Er leben der Partner von Frauen mit W SA l iegen n icht vor [120]. Es g ibt

aber Hinweise auf Beeinträcht igungen d es psychischen W ohlbef indens und der

Sexual i tät der betrof fenen Männer [121], weshalb e in paaror ient ier tes

Beratungsangebot bei WSA vorgehalten werden sol l te [122].



Bei Vor l iegen von psychischen Vorerkrankungen, ungewol l ter Kinder los igkei t ,

fehlenden oder e ingeschränkten sozia len Ressourcen sowie mit

Schuldgefühlen assozi ier ter Verarbei tung der W SA sol l auf psychosozia le

Hi l fs- und Unters tützungsangebote (auch Selbsth i l fegruppen und

Internetforen) h ingewiesen werden.


59



Bei der Verdachtsdiagnose e iner reakt iven Depress ion nach W SA sol l e in/e

Psychotherapeut / in zur Abk lärung der wei teren Behandlungsbedürf t igkeit der

betrof fenen Pat ient in/des Paares h inzugezogen werden.

3.6.2 Therapie psychologischer Faktoren

Das im Zusammenhang mit W SA of t genannte Konzept des „Tender loving care (TLC)“

geht auf zwei Veröf fent l ichungen von Stray -Pedersen und Stray-Pedersen [123,124]

zurück. In e iner Gruppe von 37 Frauen mit W SA, d ie – neben wöchent l ichen

Untersuchungen und dem Verweis auf körper l iche Schonung (e inschl ießl ich Bet truhe

und Koitusverbot) – mit „opt imaler psychologischer Unterstützung“ behandel t wurden,

wurden bei 32 Frauen Gebur ten erzie l t , im Vergle ich zu 8 von 24 unbehandel ten

Frauen einer Vergleichsgruppe [123]. Das ASRM Pract ice Committee weis t darauf h in,

dass es s ich n icht um eine Kontro l lgruppe gehandelt hat te, da d ie Zute i lung zur TLC -

bzw. zur Vergle ichsgruppe aufgrund des Wohnortes der Pat ient innen erfo lgte und

Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezügl ich Lebensst i l fak toren, sozia ler

Unters tützung sowie anderer psychologischer Var iablen unbekannt waren [3] . Im

Sinne der evidenzbasierten Medizin fehl t dem Konzept der TLC als Intervent ion zur

Abor tprophylaxe a lso e ine wissenschaf t l iche Val idierung mitte ls randomisierter

kontrol l ier ter Studien [1] .

Auch zwei andere Studien, d ie im Zusammenhang mit „suppor t ive care (SC)“

aufgeführ t werden, s ind b isher n icht repl iz ier t worden. Bei Cl i f ford et a l . [125] war

„support ive care“ a ls wöchent l iche Ultraschal lkontro l len der Schwangerschaf t

def in ier t , bei L iddel l et a l. [126] wurden zusätzl ich dazu „stressre duzierende

Physiotherapie“ und e in „Entspannungstonband“ angeboten.

Eine Replizierung dieser Studien zum TLC bzw. SC erscheint aufgrund der vagen

Intervent ions- und Stichprobenbeschreibungen kaum mögl ich. Da in den genannten

dre i Studien d ie Abortrate in der TLC- bzw. SC-Gruppe mit 14 b is 26% nahezu

ident isch mit der Abortrate der Al lgemeinbevölkerung ist , kommen Saravelos & Li in

ihrem Review zu e iner negat iven Bewertung des TLC -Konzeptes [127]. Aufgrund der

vagen Beschreibungen des Konzeptes kann d ie tatsächl iche Anwendu ng von TLC im

k l in ischen All tag n icht e ingeschätzt werden [128].

Obwohl verschiedene psychotherapeut ische Ansätze beim WSA beschr ieben werden

[129,130], is t d ie Ef fek t iv i tä t psychologischer Intervent ionen nach Fehlgebur t in Bezug

auf d ie Verbesserung des psychologischen Wohlbef indens der betrof fenen Frauen bei

systemat ischer Evalu ierung insgesamt umstr i t ten [131].


60

Nach den NICE-Guidel ines und der ESHRE-Guidel ine überwiegen a l lerd ings d ie

Vorte i le zusätzl icher psychologischer Unters tützungsangebote die mögl ichen

(potenzie l len) Ris iken, da von einer Selbstselekt ion der betrof fenen Frauen bezügl ich

der Nutzung solcher ( f re iwi l l igen) Angebote ausgegangen werden kann [132].

Ein durchgängig empathischer und ent las tender Umgang mit der Pat ient in (und ihrem

Partner) im Sinne des „Pat ient -centered care“ ( indiv iduel l abgest immte

Informat ionsgabe und Angebot emot ionaler Unterstützung) sowohl in der Arzt -

Pat ient in-Beziehung als auch durch weiteres medizin isches Personal wird von

Betrof fenen gewünscht [133] und von Professionel len empfohlen [132] . Insbesondere

werden e in ernstnehmendes, zuhörendes, verständnisvol les und empathisches

Gesprächsverhalten von Seiten der /s Ärzt in /Arztes sowie Informat ionen zum wei teren

Ver lauf und Erf ragen mögl icher emot ionaler Bedürfn isse erwar tet [133] . W ährend

e iner Folgeschwangerschaf t so l l te zudem auch e ine hochfrequente Kontaktaufnahme

(phys isch, te lefonisch, onl ine) durch d ie Pat ient in mit W SA niedr igschwel l ig mögl ich

sein. Eine prophylakt ische stat ionäre Aufnahme der Pat ient in bei e iner

Folgeschwangerschaf t is t aus psychologischer Sicht weder notwendig noch von den

Pat ient innen generel l erwünscht (mit der Ausnahme ethnisch er Minderhei ten, [133]) .

Bei Bedarf is t an e ine Vermitt lung in e ine psychosozia le profess ionel le

Trauerbegle itung zu denken, z. B. zur Unterstützung der Pat ient in (des Paares) mit

Trauerr i tua len („Moses Körbchen“ , „Schmetter l ingsbr iefe“) . Abschiedsr i tuale, e in Or t

der Er innerung und das Er lebnis e iner Gemeinschaf t von Mit t rauernden helfen bei der

Verarbeitung um das ver lorene Kind. Von daher sol l ten Betrof fene mit W SA das

Angebot erhalten und dazu ermutigt werden, ihre „Sternenk inder“ auch ohne

Bestat tungspf l icht zu bestat ten und öf fent l ich zu betrauern [134].

Konsensbasier tes Statement 3-6.S2


Die Ef fek t ivi tät von ,Tender Loving Care‘ als therapeut ische Intervent ion zur

Abor tprophylaxe bei Frauen mit W SA ist n icht belegt. ,Tender Loving Care‘

kann aber der psychologischen Unters tützung d ienen


61

3.7 Immunologische Faktoren

3.7.1 Diagnostik immunologischer Faktoren

3.7.1.1 Al loimmunologische Faktoren

Eine Akt iv ierung des Immunsystems ( insbesondere der TH1 -Antwor t) führt zu e iner

ungünst igen Implantat ionss i tuat ion und e iner erhöhten W ahrschein l ichkei t für W SA

[84,135-139] . Nicht e indeut ig belegt is t , dass e ine Erhöhung des TH1/TH2 -Quot ienten

bzw. des T4/T8-Indexes zu e inem erhöhten Ris iko für Abor te führt [140] , wenngle ich

d ie Mehrzahl der Studien einen Zusammenhang aufzeigt [84,136,141-144] . Aufgrund

der Heterogenität der Studien, welche u.a. durch Unterschiede in den

Einschlusskr i ter ien und den angewandten d iagnost ischen Methoden bedingt wird, is t

d ie Vergle ichbarkei t deut l ich eingeschränkt. Berücksicht igung f inden u.a. d ie Analyse

der (pro inf lammator ischen) TH 17- Immunantwor t [145-147] , der regulator ischen T-

Zel len [145,148,149] , der TNF-α-Sekret ion bzw. wei terer re levanter Zytok ine [150,151]

z.B. im Lymphozytenst imulat ionstest bzw. durch d ie Best immung verschiedener

microRNS [145,152-156] . Darüber h inaus konnte gezeigt werden, dass im per ipheren

Blut bei Pat ient innen mit id iopath ischen WSA s ignif ikant mehr akt iv ier te CD3+D R+,

CD4+DR+ und CD8+DR+ Lymphozyten detekt ierbar s ind a ls bei gesunden Kontro l len

[157,158]. Auch wenn einzelne Studien z.T . hochsignif ikante Ergebnisse l iefern, is t

b is lang n icht gek lär t , welche Wert igkeit d ie e inzelnen immunologischen Parameter

bes i tzen, weswegen sie für e in generel les immunologisches Screening bei W SA nicht

empfohlen werden können.

Die genannten Testverfahren f inden aber te i lweise Anwendung in der Diagnost ik von

Auto immunerkrankungen wie z. B. der pr imären chronischen Polyarthr i t is , der Col i t is

u lcerosa oder der Mul t ip len Sk lerose. Bei k l in ischen und/oder laborchemischen

Auf fäl l igkei ten sol l ten daher d ie jewei l igen Fachdiszip l inen

(Rheumatologie/Gastroentero logie bzw. Neurologie) h inzugezogen werden.

Natür l iche Ki l lerzel len (NK-Zel len) können sowohl im per ipheren Blut (per iphere NK -

Zel len, pNK-Zel len) a ls auch im Endometr ium (uter ine NK -Zellen, uNK-Zel len)

detekt ier t werden.

Es bestehen a l lerd ings erheblich fu nkt ionel le Unterschiede: pNK weisen überwiegend

zytotox ische Eigenschaf ten auf , wohingegen uNK, wenig zytotox isch und stark

Zytok in-b i ldend s ind und vorwiegend regulator ische Funkt ionen innehaben [159,160] .

Auch wenn Hinweise für e inen mögl ichen Austausch zwischen pNK - und uNK-Zel len

bestehen, is t e ine d irek te Korre lat ion zwischen pNK - und uNK-Zel len n icht

nachzuweisen, so dass d iese beiden Immunzel len a ls separate Marker angesehen

werden sol l ten [161-167]. NK-Zellen spie len e ine zentrale Rol le beim Umbau der

Spira larter ien.

Eine Erhöhung der uter inen und per ipheren NK-Zel len wird mit Fehlgebur ten,

Hypertonie, Präek lampsie und feta ler W achstumsrestr ik t ion assozi ier t [168-171] .

Mehrere Studien weisen auf e ine Erhöhung der pNK-Zel len bei Pat ient innen mit W SA


62

im Vergle ich zu gesunden Kontrol len h in [167,172-174]. Die Ergebnisse e iner

aktuel len Metaanalyse bestät igen dies [165].

Hins icht l ich der uNK-Zel len is t die Datenlage uneinheit l icher , was aufgr und der

Unterschiede der angewandten d iagnost ischen Methodik ( Immunhistochemie vs.

Durchf lusszytometr ie) bei den e inzelnen Studien bedingt sein kann [140,175-182]. Die

aktuel len Studien weisen jedoch auf e ine s ignif ikant e Erhöhung der uNK-Zel len bei

Pat ient innen mit id iopathischen W SA im Vergle ich zu gesunden Kontrol len h in

[179,182]. Ebenso ze igten s ich NK-Zellen, welche IL-22 produzieren (sogenannte

NK22-Zel len) im Endometr ium bei id iopath ischen W SA Pat ient innen erhöht im

Vergle ich zu Pat ient innen mit id iopath ischer Ster i l i tä t [181] .

Neben der quant i ta t iven Analyse der uNK-Zel len sowie der pNK-Zel len besteht mit

dem NK-Toxizi tätstest die Mögl ichkei t , die zytotox ische Funkt ion der per ipheren NK -

Zel len zu untersuchen (NK-Tox izi täts test ) . Studien weisen auch h ier auf e inen

Zusammenhang mit e inem gestör ten Schwangerschaf tsver lauf hin [142,183-186].

Letztendl ich ble ibt derzei t jedoch unk lar, inwieweit e in Zusammenhang zwischen pNK -

Zel len, uNK-Zel len und dem NK-Zytotox itäts test hergeste l l t werden kann, sodass

zunächst weitere Studien abgewartet werden müssen.

Das (paternale) HLA-C interagiert hauptsächl ich mit den k i l ler immunglobul in -ähnlichen

Rezeptoren (KIR) der NK-Zel len. Der Genotyp der KIRs und ihre Express ion s ind sehr

var iabel. NK-Zel len können akt iv ier t (S-Rezeptor-Subtyp) oder gehemmt werden (L -

Rezeptor-Subtyp) . Nach derzei t iger Studienlage s ind best immte Genotypen in

Kombinat ion mit best immten HLA-C-Gruppen (Gruppe 2) oder e iner HLA-C- Ident i tä t

mit e iner höheren Rate an feta len W achstumsrestr ik t ionen, Präek lampsien und

Abor ten assozi ier t [187-194]. Mögl icherweise is t das Fehlen mehrerer ak t ivierende

KIRs, und n icht das Fehlen e inzelner , insbesondere inhib ierender KIRs (L -Formen) ,

von Bedeutung [194-197].

Zwei ak tuel le Studien weisen auf das Vorhandensein von HLA -C-Ant ikörpern bei W SA-

Pat ient innen h in, deren Bedeutung in wei teren Studien untersucht werden muss

[198,199].

Eine erhöhte Abortwahrschein l ichkeit wurde in mehreren Studien für best immte HLA -

Klasse- I I-Gruppen wie z.B. DRB1 -03, -04, -07, -15, DQA1-Ant igene, DQB1 -05:1, -

05:02 und DQ2/DQ8-Ant igene beschr ieben [200-212] und in e iner Übers ichtsarbei t

zusammengefasst [213] . Auch h ier is t d ie Datenlage begrenzt , so dass derzei t kein

Einsatz in der Rout ine empfohlen werde n kann.

Das HY-Antigen, welches d ie Synthese von Ant ikörpern gegen Prote ine d ieses

Genkomplexes induzieren kann, wird bei etwa 30% al ler Frauen nachgewiesen [214] .

Diese könnten insbesondere bei sekundären WSA und dem Vorhandensein besonderer

HLA- II Al le le (sogenannte HY-restr ic t ing HLA c lass I I a l le les) von Bedeutung sein,

wenn das ers tgeborene Kind männl ichen Geschlechts is t [215-217]. Über d iesen

Mechanismus kann mögl icherweise e ine Sens ib i l is ierung gegen einen männlichen


63

Embryo erfo lgen, so dass diese mit e iner höheren W ahrschein l ichkeit n icht

ausgetragen werden [218].



Al lo immunologische Untersuchungen wie z.B. Best immung des TH1/TH2 -

Quot ienten, des T4/T8-Index, Analyse der pNK- und/oder uNK-Zellen, NK-

Toxizi täts tests, Lymphozytenfunkt ionstests, molekulargenet ische

Untersuchungen auf „nichtk lassische“ HLA -Gruppen ( Ib) oder

Rezeptorfamil ien wie KIR sowie HLA-Best immungen sol l ten bei Frauen mit

WSA ohne Hinweis auf e ine präex is tente Auto immuner krankung nich t

außerhalb von Studien durchgeführt werden.

3.7.1.2 Autoimmunologische Faktoren

Ant inuk leäre Ant ikörper (ANA) geben einen unspezi f ischen Hinweis auf eine auto loge

Akt iv ierung des Immunsystems. Erhöhte T i ter können sowohl bei e iner bekannten

autoimmunen Erkrankung wie z.B. e inem systemischen Lupus erythematodes, aber

auch bei gesunden Frauen nachgewiesen werden [219] . Auch wenn die Datenlage

n icht e inheit l ich is t , weist d ie Mehrzahl der Studien auf erhöhte ANA -Titer bei Frauen

mit W SA hin [220-226] . Den b isher igen Studien l iegt a l lerd ings keine e inheit l iche

Def in i t ion über e inen Grenzwert zugrunde. So schwanken die Grenzwer te für erhöhte

ANA Titer zwischen 1:80 bzw. 1:160 und höher.

Die Zöl iak ie is t durch e ine Glutensensi t iv i tät charakter is ier t , deren Assoziat ion mit

WSA kontrovers d iskut ier t wird.

Der Nachweis von Immunglobul in( Ig) -A-Ant ikörper gegen Gewebstransglutaminase

kann bei Frauen mit auf fä l l iger Anamnese (Nahrungsunver trägl ichkei t ,

Stuhlunregelmäßigkeiten) und W SA durchgeführt und sol l te bei pos it ivem Befund

durch e ine Dünndarmbiops ie ergänzt werden [227] .

Der unspezi f ische Nachweis von Ant ikörpern gegen anionische Phospholip ide wie

Cardiol ip ine und ß2-Glykoprote ine, sog. Ant i -Phosphol ip id-Ant ikörper (APL-AK)

gel ingt bei e in igen Frauen mit W SA.

Ein sogenanntes Ant i -Phosphol ip id Syndrom (APL-Syndrom) l iegt a l lerd ings nur dann

vor, wenn gemäß der Def in it ion (Abbi ldung 1) sowohl d ie k l inischen a ls auch d ie

Laborkr i ter ien erfü l l t s ind. Etwa 2% bis 15% der Frauen mit WSA weis en e in APL-

Syndrom auf [28] . Bei der Diagnoseste l lung sol l te darauf geachtet werden, ob d ie

APL-Ant ikörper-T iter auch bei der Kontro l le 12 W ochen nach Erstbest immung immer


64

noch im mitt leren b is hohen Bereich l iegen, das bedeutet > 99. Perzenti le gemessen

an unauf fäl l igen Probanden [228] .

Tabel le 12: Diagnosekr iter ien für das Anti -Phosphol ip id-Syndrom [229]

Klinische Kriterien

≥1 venöse oder arter ie l le Thrombosen

1 oder 2 unerk lärte Fehlgebur ten bei morphologisch unauf fäl l igen Feten>10 SSW

≥ 3 Abor te < 10. SSW

≥ 1 später Abort bzw. Frühgeburt < 34. SSW auf grund e iner Plazenta insuf f izienz oder

Präek lampsie

Laborkriterien (zweimaliger Nachweis im Abstand von 12 Wochen)

Anti-Cardiolipin - Ak (IgM, IgG) mittlere bis hohe Titer

Anti-ß2-Glykoprotein-1 – Ak (IgM, IgG) hohe Titer

Lupus Antikoagulans

Für d ie e inze lnen k l i n ischen und l aborchem ischen Kr i te r ien g i l t , dass s ie jewei ls gemeinsam, aber auch

e inze ln auf t re ten können. Es muss per Def in i t ion aber m indes tens e in k l in isches und e in

labo rchem isches Kr i te r ium er fü l l t se in , um d ie Diagnose e ines Ant i -Phosphol i p id -Syndroms zu s te l len

Im Rahmen von Studien können auch Ant ikörper gegen Annex in V und bei

spezi f ischen Frageste l lungen Ant ikörper gegen Untergruppen wie Phosphatidylsäure

oder Phosphat idylethanolamin best immt werden. Ant i -Phosphol ip id-Ant ikörper haben

eine Tendenz in der Schwangerschaf t anzuste igen. Dies kann a l lerd ings auch erst

sehr spät erfo lgen [230] .

Insofern schl ießen negat ive APL-Ant ikörper außerhalb der Schwangerschaf t e in APL -

Syndrom nicht s icher aus.

Ebenso weisen e inzelne Studien auf das Vorkommen eines sog. „non -cr i ter ia APL-

Syndrom“ h in, insbesondere wenn Manifestat ionen (L ivedo ret icu lar is , Ulzerat ionen,

renale Mikroangiopath ie, neurologische Störungen und kardia le Manifes tat ionen) zu

beobachten s ind und d ie Diagnosekr it er ien des k lass ischen APL-Syndrom nicht oder

nur te i lweise erfü l l t s ind (z.B. APL-AK-Ti ter im niedr igen Bereich oder Z. n. 2 Aborten)

[228] .

Aktuel le Studien zeigen e inen möglichen Zusammenhang zwischen e inem Vi tamin D -

Mangel und auto- bzw. a l lo immunologischen Störungen. In der Studie von Ota et al .

wiesen 47% der Pat ient innen mit W SA (n=133) einen Vi tamin D-Mangel auf (<30

ng/ml) . In der Gruppe der Pat ient innen mit Vitamin D -Mangel wurde neben einer


65

signif ikant höheren Rate an APL- , ANA-, und TPO-Antikörpern auch höhere CD19+ B-

Lymphozyten sowie NK-Zel len beschr ieben. Die Zytotox izi tä t der NK-Zel len konnte

durch d ie Gabe von Vi tamin D in v i tro reduziert werden [231,232] .



Bei Frauen mit W SA sol l e in Ant i -Phosphol ipid-Syndrom anhand k l in ischer

und laborchemischer Parameter (s iehe Tabelle 12) abgek lärt werden.



Bei Frauen mit WSA und einer Auto immunerkrankung sol l bere its

präkonzept ionel l e ine interdiszip l inäre Betreuung eingele itet werden.



Bei Frauen mit W SA sol l te e in non cr i ter ia Ant i -Phosphol ip id-Syndrom

anhand k l inischer und laborchemischer Parameter abgek lärt werden,

insbesondere bei Vor l iegen von k l in ischen Manifes tat ionen (L ivedo

ret icu lar is , Ulzerat ionen, renale Mikroangiopathien, neurologische Störungen

und kardiale Manifestat ionen) .

3.7.2 Therapie immunologischer Faktoren

3.7.2.1 Therapie alloimmunologischer Faktoren

Glukokortikoide

Untersuchungen zeigen, dass e ine Glukokort iko idtherapie die Akt iv i tät der

regulator ischen T- und B-Zel len erhöht und d ie Zytotoxizi tä t von NK-Zel len verminder t

[233] . Bei id iopath ischen W SA-Patient innen, welche präkonzept ionel l e inen uNK-

Zel lante i l von >5% aufwiesen, konnte durch e ine Therapie mit Prednisolon (20 mg ora l

tägl ich von Zyk lustag 1 b is Zyk lustag 21) e ine s ignif ikante Redukt ion der uNK -Zel len

von 14% auf 9% erre icht werden (p=0,0004) [233]. Die Ergebnisse der vor l iegenden


66

k l in ischen Studien, welche Glukokort iko ide bei W SA einsetzten, s ind uneinheit l ich

[234-237] .

Insbesondere erschweren d ie d iverg ierenden Einschlusskr i ter ien sowie

Begle itmedikat ionen d ie Vergle ichbarkeit der Untersuchungen.

Placebo-kontro l l ier te, randomis ierte Studien bei W SA-Pat ient innen anhand von

e inzelnen immunologischen Ris ikofaktoren s ind abzuwar ten. Eine Therapie mit

Glukokort iko iden -vor a l lem, wenn diese höher dosier t er fo lgt - kann Nebenwirkungen

wie d ie Entwick lung e ines Gestat ionsdiabetes, e ine ar ter ie l le Hypertonie, Frühgeburt ,

n iedr iges Geburtsgewicht (SGA) sowie Störungen der k indl ichen neurologischen

Entwick lung aus lösen [238-240] . Auch wenn die Datenlage n icht einhei t l ich is t , wird

der Exposi t ion mit Glukokort iko iden ein erhöhtes Ris iko für eine L ippen -Kiefer -

Gaumenspalte zugeschr ieben [240,241]. Daher sol l te d iese Form der Behandlung

Pat ient innen mit präex istenten Auto immunerkrankungen, d ie e ine Therapie mit

Glukokort iko iden auch in der Schwangerschaf t er fordern, vorbehalten sein.



Bei Frauen mit W SA ohne Hinweis auf e ine präexis tente

Auto immunerkrankung sol l e ine Glukokort iko idgabe zum Zweck der

Abor tprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt werden.

3.7.2.2 Intravenöse Immunglobul ine

Einzelne Studien weisen darauf hin, dass d ie intravenöse Applikat ion von

Immunglobul inen ( ivIgG) d ie Konzentrat ion und d ie Akt ivi tät natür l icher Ki l lerzel len im

per ipheren Blut herabsetzt und d ie TH1-vermitte lte Immuninterakt ionen beeinf lusst

[242] . Die Studien weisen e ine deut l iche Heterogeni tät auf und fanden vorwiegend bei

Pat ient innen mit id iopath ischen W SA stat t , ohne dass eine spezi f ische

immunologische Diagnost ik der Therapie vorausging. Die Datenlage ist uneinheit l ich

[242-245] .

Eine aktuel le Metaanalyse, welche 11 randomis ierte Studien auf der oben

beschr iebenen Grundlage e inschl ießt , ze igte im Vergle ich zu Placebo bzw.

Standardversorgung keine s ignif ikant höhere LGR i n der Gruppe jener Pat ient innen,

welche ivIgG erhiel ten (RR 0,92; 95% KI 0,75 -1,12) [246]. Eine Subgruppenanalyse

erbrachte im Kol lek t iv der Pat ient innen mit sekundären W SA einen Trend zu e inem

Vorte i l von ivIgG gegenüber Placebo (RR für keine Lebendgebur t 0,77, 95% KI 0,58 -

1,02; p=0,06) . Klare Indikat ionen für den Einsatz von Immunglobulinen s ind derzei t

n icht def in ier t , weshalb e ine Gabe ohne vorangegangene spezif ische immunologische


67

Diagnost ik und außerhalb von k l inischen Studien n icht er fo lgen sol l te .

Nebenwirkungen bis hin zum anaphylakt ischen Schock bzw. Übertragung von

Infekt ionserregern s ind sel ten und treten in der Verumgruppe mit e iner s ignif ikant

höheren Inzidenz auf a ls in der Kontrol lgruppe.

Neuere Studien versuchen, das Pat ient innenkol lek t iv, welches von Immunglobul inen

prof i t ieren könnte, anhand von Untersuchungen zur Konzentrat ion oder Funkt ion der

pNK- und uNK -Zel len und ggf . wei tere Immunparameter e inzugrenzen [247-251] .

Al lerd ings besteht b is lang keine Einigkeit , welche Immunparameter e ine k lare

Indikat ionsste l lung zu lassen, so dass derzeit ke ine Empfehlung für d ie Anwendung

von Immunglobul inen bei W SA gegeben werden kann.



Bei Frauen mit W SA sol l te e ine Therapie mit intravenösen Immunglobul inen

zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt werden.

3.7.2.3 Lipidinfusionen

Aktuel le Studien zeigen, dass Sojaöl -enthaltende L ip id infusionen d ie NK-Zellak t iv i tä t

sowie d ie Bi ldung pro inf lammator ischer Zytok ine senken [252-256]. In k leineren

Beobachtungsstudien konnte gezeigt werden, dass bei Frauen mit W SA bzw.

Implantat ionsversagen und erhöhter NK-Zel lak t iv i tät mit L ip id infusionen die g le iche

LGR erzie l t werden kann, wie mit e iner Therapie mit ivIgG [257-259]. Eine aktuel le

randomisier te Placebo-kontro l l ier te Doppelb l indstudie von Dakhly et a l. untersuchte in

e inem Kol lek t iv von n=296 Frauen (Al ter unter 40 Jahren keine Tubenpathologie) mit

≥3 id iopath ischen WSA (k l in ische, konsekut ive Abor te nach spontaner Konzeption

oder IVF/ ICSI) und e inem Antei l der per ipheren NK-Zel len >12%, welche s ich nun

e iner IVF-Therapie unterzogen, den Einf luss von L ip id infus ionen auf die Rate

b iochemischer Schwangerschaf ten (pr imäres Outcome -Kr iter ium) sowie u.a. d ie Rate

an intakten Schwangerschaf ten > 12. SSW und Lebendgeburten (sekundäre Outcome-

Kr iter ien) [260].

Pat ient innen mit Ant iphosphol ip id -Syndrom, Ant i thrombin 3-Mangel, Faktor V Leiden-

Mutat ion, pos it iven ant inuk leären und/oder Schi lddrüsenautoant ikörpern,

anatomischen Anomalien, endokr inen Störungen, parentera len chromosomalen

Aberrat ionen, Hyper l ip idämie oder Al lerg ien gegen Ei und Eiprodukte wurden von der

Studie ausgeschlossen. Hins icht l ich der Rate b iochemischer Schwangerschaf ten

zeigte s ich kein s ignif ikanter Unterschied zwisch en den Gruppen, jedoch war d ie Rate

an intakten Schwangerschaf ten >12. SSW und der Lebendgeburten ( jewei ls 37,5% vs.


68

22,4%; p=0.005) s ignif ikant höher in der Gruppe, welche L ipid infus ionen erhalten

hatte. Die Studie ber ichtete zudem, dass keine Nebenwirkun gen bei e iner Therapie

mit L ip id infus ionen auf traten.

Insbesondere, wei l b isher n icht k lar def in ier t is t , welche Störungen im Bereich der NK -

Zel len (% oder absolut) bzw. der NK-Zel lak t iv i tät e ine Indikat ion zur L ipidbehandlung

dars tel len, empf iehl t s ich derzei t d ie L ip idgabe nur unter Studienbedingungen.



Bei Frauen mit WSA sol l te e ine Therapie mit L ip id infusionen zur


3.7.2.4 Al logene Lymphozyten-Übertragung (LIT)

Durch Übertragung von a l logenen Lymphozyten (zumeis t paternalen , selten

Spender lymphozyten; auch a ls Lymphozyten -Immunis ierung bezeichnet) so l l u .a. das

mütter l iche Immunsystem für die Fremdant igenität (HLA) des Embryos sens ib i l is ier t

werden. Die Datenlage bzgl . Frauen mit W SA ist uneinhei t l ich. Zwei ak tuel le

Metaanalysen weisen auf e ine höhere LGR bei Pat ient innen mit id iopath ischen W SA

hin, welche mit LIT behandel t wurden. Durch d ie Gewichtung e iner as iat ischen Studie

aus dem Jahr 2013, welche e inen posi t iven Ef fek t zeigte, werden die Metaanalysen

jedoch sehr s tark beeinf lusst [261-263]. Ältere Studien konnten keinen Benef i t

nachweisen [264-266] , so dass auch h ier weitere Studien abgewar tet werden müssen.

Es ist zu berücksicht igen, dass bei der Über t ragung von Blutprodukten Kompl ikat ionen

auf treten können (z.B. Infekt ionsüber tragung, Bi ldung ir regulärer Autoantikörper,

Indukt ion von Auto immunerkrankungen) .


Expertenkonsens Konsensusstärke +

Bei Frauen mit W SA sol l te e ine a l logene Lymphozyten-Über tragung zum

Zweck der Abor tprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt

werden.


69

3.7.2.5 TNFα-Rezeptorblocker

Erhöhte Konzentrat ionen von TNFα im per ipheren Blut f indet man bei

Autoimmunerkrankungen wie der pr imär chronischen Polyarth r i t is oder dem Morbus

Crohn. Es g ibt Hinweise, dass Subgruppen von W SA -Pat ient innen erhöhte TNFα -

Konzentrat ionen, des Verhältn isses TNFα/ IL -10 sowie TNFα -produzierender

CD3+CD4+ Lymphozyten aufweisen und d iese mögl icherweise von der Gabe von

TNFα-Rezeptorb lockern (wie z.B. Adal imumab oder Inf l ix imab) prof i t ieren [245,267].

Al lerd ings l iegt derzeit nur e ine retrospekt ive Studie vor, in we lcher neben TNFα -

Rezeptorblockern auch n iedr ig -dos ier tes Acetylsal icylsäure (ASS), n iedermolekulare

Hepar ine (NMH) sowie Immunglobul ine zum Einsatz kamen [245] .

Die bekannten Nebenwirkungen re ichen von Hautreakt ionen über Infekt ionen b is h in

zu sel tenen Ereignissen wie z.B. e inem arzneimit te lbedingten Lupus [268]. Zudem

bestehen Bedenken in Hinbl ick auf einer mögl iche Indukt ion maligner Erkrankungen

durch TNFα -Blocker [269] . Daher sol l te der Einsatz von TNFα -Rezeptorb lockern

derzei t kontro l l ier ten k l in ischen Studien sowie spezif ischen Frageste l l ungen (wie z.B.

Auto immunerkrankungen: M. Crohn, Chronische Polyar thr i t is) vorbehalten b le iben.



Bei Frauen mit W SA sol l e ine Therapie mit TNFα-Rezeptorb lockern

außerhalb von Studien n icht durchgeführ t werden.

3.7.2.6 Therapie autoimmunologischer Faktoren

Aufgrund der uneinhei t l ichen Datenlage zum Vorkommen von ant inuk leären

Ant ikörpern bei Frauen mit W SA sind d ie derzei t igen Therapiestrategien (ASS,

Glukokort iko ide, niedermolekulares Hepar in) inkongruent und es kann keine

Empfehlung abgegeben werden. Bei pos i t ivem Nachweis von ANAs (entsprechend der

Grenzwerte des Analysezen trums) sol l te e ine wei tere Dif ferenzierung der Ant ikörper

erfo lgen, um sogenannte SS-A/Ro-und SS-B/La-Ant ikörper , wie s ie z.B. bei Sjögren -

Syndrom oder Lupus erythematodes nachweisbar s ind, auszuschl ießen. Neben einem

neonatalen Lupussyndrom können die Ant ikörper berei ts in der Feta lzei t zu e inem AV-

Block führen. In d iesem Fal l muss e ine sonographische Überwachung des Feten zum

Ausschluss e iner feta len Bradyarrhythmie durchgeführ t werden. Die Betreuung der

Schwangeren sol l te gemeinsam mit Rheumatologen erfo lgen.


70

Aktuel l l iegt ledig l ich e ine retrospekt ive Studie zur Behandlung von Frauen mit e iner

Zöl iak ie und W SA vor (n=13) [270] . Die Frauen prof i t ier ten h ier von e iner g lutenfre ien

Diät.

Al lerd ings fehlen wei tere (randomis ier te) Studien, um eine grundsätzl iche

Therapieempfehlung z.B. bei Frauen mit posit iven Gewebstransglutaminase -AK ohne

k l in ische Beschwerden zu geben. Unabhängig davon s ind mögl iche

Therapieempfehlungen durch den Gastroentero logen zu sehen.

Zahlre iche Studien konnten zeigen, dass WSA-Pat ient innen beim Vor l iegen e ines APS

von der Gabe von Aspir in (50-150 mg/d) und n iedermolekularem Hepar in in

prophylakt ischer Dos ierung prof i t ieren [271-275] . Die Therapie mit Aspir in kann

bereits präkonzept ionel l oder ab pos it ivem Schwangerschaf ts test er fo lgen und b is zur

34+0. SSW fortgesetzt werden [276]. Die Gabe von LMWH sol l te mit pos it ivem

Schwangerschaf ts test star ten und b is mindestens 6 Wochen post partum erfo lgen.

Andere Therapieansätze wie Cor t ico ide , Immunglobuline oder Aspir in a l le ine haben im

Gegensatz zu NMH und Aspir in keine s igni f ikante Verbesserung der LGR von W SA -

Pat ient innen mit APS gezeigt [271].

Die Behandlung des non-cr i ter ia APLS sol l te gemäß der ak tuel len Studienlage

ident isch erfo lgen, da d ie wenigen zur Verfügung stehenden Studien e inen möglichen

Benef i t bei Gabe von LMW H und ASS aufzeigen [277-281].



Bei Frauen mit W SA und Ant i -Phosphol ip id -Syndrom sol l e ine Therapie mit

n iedr ig dos ierter Acetylsal icylsäure und n iedermolekularem Hepar in

durchgeführ t werden. Ab Vor l iegen e ines pos i t iven Schwangerschaf ts tests

sol l neben Acetylsal icylsäure, welche b is zur SSW 34+0 for tgesetzt werden

sol l , d ie Hepar in-Gabe bis mindestens 6 Wochen post par tum durchgeführ t

werden.



Bei Frauen mit W SA und non-cr i ter ia Ant i -Phosphol ip id-Syndrom sol l te e ine

Therapie mit n iedr ig dos ierter Acetylsal icylsäure und n iedermolekularem

Hepar in durchgeführt werden. Ab Vor l iegen e ines posi t iven

Schwangerschaf ts tests sol l te neben Acetylsal icylsäure (welches b is zur SSW

34+0 for tgesetzt werden sol l te) d ie Hepar in -Gabe bis mindestens 6 W ochen

post partum durchgeführt werden.


71

3.8 Gerinnung

3.8.1 Diagnostik angeborener thrombophiler Faktoren

In den letzten Jahrzehnten wurden in zahlre ichen Studien mögl iche Zusammenhänge

zwischen e iner maternalen (sowie auch paternalen [282]) Thrombophi l ie und W SA

diskut ier t . Dabei wurden zahlre iche prokoagulator ische Faktoren untersucht: Faktor V

Leiden-Mutat ion (FVL; c.1601G>A in F5, rs6025) , Prothrombin G20210A-Mutat ion (PT;

c.*97G>A in F2 , rs1799963), Ant i thrombin- , Prote in C- , Prote in S-, Prote in Z- oder

Faktor XII -Mangel, Erhöhung von Faktor VII I oder L ipoprote in (a) [283] . Als

Pathomechanismus einer Thrombophi l ie a ls Abortursache wurde e ine Thrombophi l ie -

bedingte uteroplazentare Thrombosierung vermutet, welche d ie plazentare und

embryonale/fetale Versorgung beeinf lusst [284].

Bis zu 15% der kaukasischen Bevölkerung weisen e inen der genannten

Thrombophi l ie -Parameter auf [285]. Zeigten äl tere Meta-Analysen -bas ierend

vorwiegend auf retrospekt iven Fal l -Kontro l ls tudien – zunächst Assoziat ionen von W SA

mit FVL- und PT-Mutat ionen sowie e iner Hyperhomozyste inämie und e ines Protein S-

Mangels [286,287], l ies s ich d ies in neueren prospekt iven Studien nur für d ie

heterozygote Faktor V-Mutat ion bestät igen [288,289] .

Ebenfa l ls untersucht wurden u.a. Polymorphismen in den Genen der Methylen -

Tetrahydrofo latreduktase (MTHFR C677T bzw. c .665C>T), des Angiotens in -Conver t ing

Enzymes (ACE) sowie des Plasminogen-Akt ivator - Inhib itors (PAI) , deren Prävalenz

>10% l iegt [285] . Die Häuf igkei ten d ieser Veränderungen in der Al lgemeinbevölkerung

sprechen gegen eine Monokausal i tät d ieser Faktoren für W SA.

Die Einschätzung der Bedeutung maternaler Thrombophi l ien a ls Ris ikofaktoren für

WSA unter lag in den letzten Jahren e inem deutl ichen Wandel . Äl tere Meta -Analysen

assozi ier ten sowohl habituel le Früh- a ls auch Spätaborte mit e iner FVL-Mutat ion,

e iner PT-Mutat ion bzw. e inem Prote in-S-Mangel , wohingegen solche Assoziat ionen für

den MTHFR-Polymorphismus, den Prote in -C und den Ant i thrombin -Mangel –

mögl icherweise aufgrund zu ger inger Fal lzahlen – nicht gefunden wurden [290,291] .

Eine im Jahr 2010 publizier te Metaanalyse [288] zeigte e in stat is t isch le icht erhöhtes

Ris iko für Fehlgebur ten bei Frauen mit Heterozygot ie für d ie FVL -Mutat ion, n icht aber

für d ie PT-Mutat ion. In e iner 2012 publ izier ten Metaanal yse wurden ger inggradig

erhöhte Abortraten (OR ca. 2) bei Träger innen der FVL - oder der PT-Mutat ion

ermitte lt .

Bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis zur Abortprophylaxe und der potent ie l len

Nebenwirkungen einer Hepar in is ierung bei Frauen mit W SA kommen die A utoren zu

dem Schluss, dass e ine Testung auf die FVL - bzw. die PT-Var iante – m it der

Konsequenz einer mögl ichen Hepar inis ierung zur Abortprophylaxe - derzei t e inen

höheren Schaden als Nutzen habe [292].

Eine generel le Untersuchung auf hereditäre Thrombophi l ien wird bei Frauen mit W SA

in den internat ionalen Lei t l in ien (ASRM, ACCP, RCOG) n icht empfohlen [1,3,293-295] .


72

Die RCOG-Lei t l in ie s ieht e ine Abk lärung auf maternale heredi täre Thrombophi l ien nur

unter wissenschaf t l ichen Aspekten a ls indizier t an [294] . Die ASRM-Empfehlungen

schlagen e ine Thrombophi l ie -Abk lärung bei Frauen mit W SA ausschl ießl ich bei

pos i t iver Eigen- oder Famil ienanamnese für thromboembolische Ereignisse vor

[1,3,293-295].

Aus auf fäl l igen Befunden der Thrombophi l ie -Parameter kann ggf . d ie Indikat ion zur

Behandlung aus maternalen Gründen in der Schwangerschaf t (Prophylaxe

thrombembol ischer Ereignisse) abgele i tet werden (AW MF 2015).

Da e in ige Thrombophi l ie-Formen mit e inem relevant erhöhten Ris iko für mütter l iche

Kompl ikat ionen e inhergehen sol l te bei e inem aus anderen Gründen als der

Abor tabk lärung erfolgten Thrombophi l ie -Nachweis e in d if ferenziertes Vorgehen

erfo lgen.

Hierbei is t das erhöhte Thromboembol ie-Ris iko (VTE) von thrombophi len Schwangeren

zu sehen, das in spezie l len Konste l lat ionen (z.B. Ant i thrombin -Mangel ; homozygote

FVL-Mutat ion, kombinier t heterozygote FVL- und PT-Mutat ion, etc .) e ine

Ant ikoagulat ion zur müt ter l ichen VTE-Prophylaxe ebenso rechtfer t igen kann wie bei

zusätzl ich auf tretenden Ris ikofaktoren für e ine VTE in der Schwangerschaf t

( Immobi l is ierung, OP, übermäßige Gewichtszunahme, etc.) (ACOG 2013, AW MF

2015).

Eine Übers icht über e in mögliches Vorgehen aus maternaler Indikat ion be i

nachgewiesener Thrombophi l ie zeigt Tabelle 13.


73

Tabel le 13: Mögl iches Vorgehen in Schwangerschaf t und im Wochenbett bei

maternalem Thrombophi l ie -Nachweis (adapt ier t nach [296] sowie der S3-Leit l in ie

Prophylaxe der venösen Thromboembol ie (VTE), AW MF Leit l in ien -Register Nr.

003/001)

Klinische Konstellat ion Antepartales Vorgehen Postpartales Vorgehen

Nachweis e iner mit

n iedr igem Ris iko

assozi ier ten Thrombophil ie

(heterozygote Faktor V

Leiden oder Prothrombin

Mutat ion, Prote in C oder S

Mangel) ohne

anamnest isches

thrombembol isches

Ereignis (VTE)

Kl in ische Überwachung

oder Hepar in-Gabe in

prophylakt ischer Dos ierung

(bei zusätzl ichen

Ris ikofaktoren)

Kl in ische Überwachung bei

fehlenden Ris ikofaktoren;

postpar ta le

Ant ikoagulat ion bei

zusätzl ichen

Ris ikofaktoren

Nachweis e iner mit

n iedr igem Ris iko




(G20210A) Mutat ion,

Prote in C oder S Mangel)

bei pos it iver

Famil ienanamnese ohne

e igenes anamnest isch

thrombembol isches

Ereignis in der




(bei zusätzl ichen

Ris ikofaktoren)

postpar ta le

Ant ikoagulat ion oder

Hepar in in in termediärer

Dos ierung

Nachweis e iner mit

n iedr igem Ris iko




(G20210A Mutat ion) ,

Prote in C oder S Mangel)

mit einem anamnest ischen

thrombembol ischen

Ereignis ohne laufende

dauerhaf te Ant ikoagulat ion




Postparta le

Ant ikoagulat ion: Hepar in

in intermediärer oder

therapeut ischer Dos ierung

Nachweis e iner mit hohem

Ris iko assozi ier ten

Thrombophi l ie

(Ant i thrombin-Mangel ;

kombinier t heterozygoter

Status für e ine

Prothrombin (G20210A) und

Faktor V Leiden Mutat ion;

Hepar in-Gabe in


Postparta le

Ant ikoagulat ion


74

Klinische Konstellat ion Antepartales Vorgehen Postpartales Vorgehen

homozygote Prothrombin

und Faktor V Leiden-

Mutat ion)

ohne anamnestisches

thrombembol isches

Ereignis

Nachweis e iner mit hohem

Ris iko assozi ier ten

Thrombophi l ie

(Ant i thrombin-Mangel ;

kombinier t heterozygoter

Status für e ine

Prothrombin (G20210A) und

Faktor V Leiden Mutat ion;

homozygote Prothrombin

und Faktor V Leiden-

Mutat ion) mit e inem

anamnest ischen

thromboembol ischen

Ereignis ohne laufende

dauerhaf te Ant ikoagulat ion

Hepar in-Gabe in

prophylakt ischer ,

intermediärer oder

adjust ier ter Dos ierung

Postparta le


Hepar in in in termediärer

oder adjust ier ter

Dos ierung

Anamnest isch zwei oder

mehr thromboembol ische

Ereignisse ohne

dauerhaf te

Ant ikoagulat ion;

unabhängig vom

Thrombophi l ie -Status

Hepar in-Gabe in

prophylakt ischer oder


Postparta le


Hepar in in therapeut ischer

Dos ierung für 6 W ochen

Anamnest isch zwei oder

mehr thromboembol ische

Ereignisse mit dauerhaf ter

Ant ikoagulat ion;

unabhängig vom

Thrombophi l ie -Status

Hepar in-Gabe in


W iederaufnahme der

dauerhaf ten

Ant ikoagulat ion



Eine Thrombophi l ied iagnost ik zum Zweck der Abortprophylaxe sol l te n icht



75



Bei Frauen mit WSA und thromboembol ischen Ris iken sol l e ine

Thrombophi l ied iagnost ik durchgeführt werden. Diese umfasst e ine

Best immung der Akt iv i tä t von Anti thrombin, Prote in C/S im Blutp lasma und

e ine molekulargenet ische Analyse der Faktor V Leiden -Mutat ion und der

Prothrombin-G20210A-Mutat ion.

Bei Prote in S-Best immungen sol l e ine zumindest achtwöchige Karenz zur einer

Schwangerschaf t oder der Einnahme von Sexuals tero iden vor l iegen. Gemäß der

aktuel len Datenlage ist d ie Analyse von Polymorphismen im MTHFR -Gen nicht

indizier t

3.8.2 Therapie bei thrombophilen Risiken

3.8.2.1 Heparin

Unfrakt ioniertes und niedermolekulares Hepar in unterscheiden s ich in ihrem

Molekulargewicht , der Plasmaprote in -Bindung, der b iologischen Halbwertszei t und der

Nebenwirkungsrate.

Sie weisen neben ihrer ant ikoagulator ischen W irkung e ine Vie lzahl von Ef fek ten auf

molekularer Ebene der embryo-maternalen Grenzf läche auf , d ie b is dato nur

unvol lständig verstanden s ind [297] . Sämtl iche Hepar ine s ind n icht p lazentagängig.

Niedermolekulare Hepar ine gel ten in der Schwangerschaf t a ls verg le ichsweise s icher

[298] .

Ihre Anwendung in der Gravid ität ste l l t e inen of f - label-use dar . Wenn eine Indikat ion

zur Hepar in is ierung in der Schwangerschaf t besteht, so l l ten n iedermolekulare

Hepar ine aufgrund des besseren Nebenwirkungsprof i ls sowie der höheren

Anwenderf reundl ichkei t Verwendung f inden [293].

Der Enthus iasmus zu Beginn des Jahrtausends h ins icht l ich abor tprävent iver Ef fek te

e iner prophylakt ischen Hepar inis ierung bei Frauen mit W SA (und Ausschluss eines

APS) konnte weder in großen prospekt iven randomisier ten Studien [299-301] noch in

aktuel len Metaanalysen [302] fundiert werden (Tabel le 14).


76

Tabel le 14: Intervent ionsstudien mit Hepar in(en) bei Frauen mit W SA mit und ohne Nachweis e iner heredi tären

Thrombophi l ie .

Studie

Anzahl der

Patient inne

n

Einschlusskriterien Intervention Ergebnis Kommentar

Brenner e t a l . , 2000 [303]

50

(61 Schwanger -schaf ten)

> 3 Frühabor te ode r

> 2 Spätabor te oder

1 IUFT und

materna leThromboph i l ie

Enoxapar i n (40 mg) be i s ingu lä re r Thrombophi l i e vs . Enoxapar i n (80 mg) be i kombin ie r te r Thrombophi l i e ; zusät z l i ch ASS (75 mg) be i APS;

Verg le ich m i t h is tor ische r Kont ro l lg ruppe

Aus t ragungs raten:

75,4% (46/61) unte r In tervent ion vs . 19,7 % (38/193) in h is tor ischer Kont ro l lg ruppe

(p< 0 .0001)

Keine re in prospekt ive Untersuchung (Vergle ich mi t

h istor ischer Kontrol lg ruppe) Keine P lacebogruppe

Carp e t a l , 2003 [304]

85

> 3 Feh lgebur t en

und

mat . Thrombophi l i e

Nih i l vs . Enoxapar i n (40 mg)


43,8 % (21/48 ) vs .

70,2% (27/37)

(p< 0 .02 )

Unklare Randomisat ion

Keine P lacebogruppe

Gris e t a l . , 2004 [305]

160

1 ungek lä r ter Abor t > 10.SSW

und

materna leThromboph i l ie (Fak tor

V Le iden, Pro te in S Mangel , P ro th rombin Mutat ion )

ASS (100 mg) vs . Enoxapar i n (40 mg)


33,8% (27/80) vs . 86,3% (69/80 )

(p<0.001)

Keine unbehandel te Kontrol lg ruppe


Keine habi tuel l e Abort -Konstel la t ion

Brenner e t a l . , 2005 (L ive-

180 > 3 Frühabor te ode r Enoxapar i n (40 mg) vs . Enoxapar i n (80 mg)


84,3% (70/83) vs 78,3%

Reine Dosis -F indungsstudie


77

Studie

Anzahl der

Patient inne

n


Enox-Stud ie) [306]

> 2 Spätabor te oder

1 IUFT und

materna leThromboph i l ie

S tud iens ta r t : 5 . -10. SSW

(65/83 )

(n .s . )



APL (~20% in jedem Arm ) & MTHFR -Polymorphism en inkludier t

Dol i t zky e t a l . , 2006 [307]

104

> 3 Frühabor te ode r

> 2 Spätabor te

und

pos . Herzak t ionen

ASS vs . Enoxapar in (40 m g)


84% (42/50 ) vs . 81,5% (44/54 )

(n .s . )



Badawy et a l . , 2008 [308]

340

> 3 id i opath ische Feh lgebur ten

und

pos . Herzak t ionen

Aussch luss be i mat . Thrombophi l i e

Fo lsäu re (b i s 13. SSW ) vs . Fo lsäu re &Enoxapar in (20 mg)


88,8% (151/170) vs . 94,7% (161/170)

(p= 0 .07 )



Methodische Einschränkungen,

Sehrniedr ige Abor traten (5 ,3 vs. 11,2%)

Fawzy e t a l . , 2008 [235]

160


und

Dars te l lung des Embryonalpo ls Aussch luss be i mat . Thrombophi l ie

Enoxapar i n (20 mg) vs . Predn ison&Proges teron (12 SSW ) & ASS (75 mg; b is 32. SSW ) vs . P lacebo

Aus t ragungs raten: 80,7% (46/57 ) vs . 84,9% (45/53 ) (n .s . ) vs . 48% (24/50 )

(p < 0 .05 )

Methodische Einschränkungen,

Unklare Verbl indung (“s inglebl inded”)

Lask in e t a l . 2009 (HepASAStud ie) [309]

88


und

Ant i -Phosphol ip i d -

ASS-Monotherap ie vs . Da l tepa r in (5 .000 U) & ASS (81 mg)

Aus t ragungs raten: 79,1% (34/43 ) vs . 77,8% (35/45 )

(n .s . )

underpowered, Studie nach Inter imsanal yse abgebrochen

Keine P lacebo -gruppe

APL (47,7% in jedem


78

Studie

Anzahl der

Patient inne

n


Ant ikörper

ode r / und

hered i t äre Thromboph i l ie

ode r / und ant i nuk leäre Ant ikörper

und

pos . Herzak t ionen oder

ser ie l l e r hCG -Ans t ieg

Arm ) & AN A inkludier t

Visser e t a l . 2011

(HABENOX-Stud ie ) [310]

207

> 3 Frühabor te (< 13. SSW ) oder

> 2 späte Feh labor te (< 24. SSW ) oder

> 1 IUFT & 1 Frühabor t

S tud iens ta r t : < 7 . SSW

Enoxapar i n (40 mg) & P lacebo vs . Enoxapar i n & ASS (100 mg) vs . ASS -Monotherap ie (100 mg) Doppelb l ind fur ASS

Aus t ragungs raten: 71% vs . 65 % vs . 61%

(n .s . )

underpowered, Studie nach Inter imsanal yse abgebrochen

Keine P lacebo -gruppe für NMH

Monien e t a l . 2009 [311]

82

“ungek lä r te F rüh - und Spätabor t e”

27 ,8% der Pat ienten m i t “pos i t i ven

Thrombophi l i e -Marke rn ”

NMH (n=28) vs . NMH & ASS (100 mg) (n=54)

84% “Gesamtaus t ragungsrate” ;

Unselek t ive Zugabe von ASS (keine Rando -misierung) , Keine P lacebogruppe unklarer Therapiebeginn, unklare Ausschluss -kr i ter ien

Cla rk e t a l . , 2010 (Sp in - S tud ie ) [312]

294

> 2 id i opath ische Feh lgebur ten < 24. SSW

S tud iens ta r t : < 7 . SSW

Enoxapar i n (40 mg) & ASS (75 mg) & engmasch ige Überwachung vs . engmasch ige Überwachung


78,2% (115/147) vs . 80,2% (118/147)

(n .s . )

Keine P lacebo -gruppe

Unklarer Thrombophi l ie -Status

Kaandorp e t a l . , 2010

364 > 2 id i opath ische Feh lgebur ten < 20. SSW

ASS (80 mg) vs . ASS &Nadropar in (2650 U)

Aus t ragungs raten: underpowered

Studie nach


79

Studie

Anzahl der

Patient inne

n


(ALIFE Stud ie ) [313]

(ohne b iochem. SS)

S tud iens ta r t : ASS & P lacebo vo r SS

NMH ab Nachweis pos . Herzak t ionen

vs . p lacebo In tent ion to t reat - Gruppe

50,8% vs . 54,5% vs . 57,0%

(n .s . )

Gruppe de r ta tsäch l i ch Schwangeren

61,6% vs . 69,1% vs . 67,0%

(n .s . )

In ter imsanal yse abgebrochen

l imi t ier te Ausschlusskr i ter i en ASS Star t vor SS -Beginn

Keine P lacebo -gruppe für NMH

Elmahash i e t a l , , 2014 [314]

150

> 3 Feh lgebur ten

S tud iens ta r t : Schwangerschaf tsnachweis & pos . Herzak t ionen ( im Mi t te l 9 . SSW )

ASS-Monotherap ie (75 mg) vs . Enoxapr in (0 ,4m l /Tag) & ASS (75 mg)

Lebendgebur t ra t e :

42,6% (32/75) (ASS Mono) vs . 70,6% (53/75 ) (Kombinat ionsbehandlung)

(p <0.001)


Pasquie r e t a l . 2015 (PREFIX-Stud ie ) [315]

258

≥ 2 konsekut ive Abor te < 15. SSW , g le icher Pa r tner Aussch luss Thrombophi l ie

S tud iens ta r t : ab 5 . SSW ( im Mi t te l 39 Tage p .m . )

s .c Gabe von Enoxapar i n 40 mg oder P lacebo b is 35. SSW

Lebendgebur t ra t e :

66,6% (Enoxapar i n) vs . 72,9% (P lac ebo)

(n .s . ) ,

Studie nac h Inter imsanal yse abgebrochen

ANA ant inuk leä re Ant ik örper ; APS = Ant i -Phosphos l ip id -Syndrom; APL= Ant i -Phosphol ip id -Ant ikö rper ; ASS = Acety l -Sa l i c y l -Säure; IUFT =

in t raute r iner F rucht tod; NMH = n iede rmoleku la res Hepar i n ; p .m . = pos t mens t ruat ionem, SSW = Schwangers chaf tswoche


80

Die veröf fent l ichten Studien weisen zudem unterschiedl iche Einschlusskr i ter ien

(pr imäre vs. sekundäre habi tuel le Aborten, Früh - vs. Spätabor te, Def ini t ion des

Begr if fs „habi tuel l“ , Frauen mit vs. ohne hereditäre Thrombophi l ie) auf [316] . Eine

generel le Hepar in is ierung von Frauen mit WSA ohne nachgewiesene Thrombophi l ie is t

in Folgegravid itäten aufgrund des fehlendem W irkungsnachweises daher n ic ht

indizier t [316-318] Für vorte i lhaf te Ef fek te e iner prä - oder per ikonzeptionel len

Hepar in is ierung zur Prävention wei terer Abor te l iegt ebenfal ls keine Evidenz vor .

Inwiewei t Subgruppen von Pat ient innen – z.B. solche mit nachgewiesener hereditärer

Thrombophi l ie – tatsächl ich von e iner Hepar in is ierung in e iner Folgegravid ität

prof i t ieren, bedarf wei terer Untersuchungen, wie der aktuel l rekrut ierenden,

mult inat ionalen ALIFE2-Studie [319]. Zum jetzigen Zei tpunkt is t somit e ine generel le

Hepar in is ierung auch bei thrombophilen Frauen mit W SA (bei fehlendem Nachweis

eines APS) a l le ine aus der Indikat ion „Abor tprävent ion“ außerhalb k l in ischer Studien

nicht indizier t [293,320] .



Bei Frauen mit W SA sol l e ine Therapie mit Hepar inen zum al le in igen Zweck

der Abortprophylaxe n icht durchgeführ t werden. Dies g i l t auch bei Vor l iegen

e iner heredi tären Thrombophi l ie.



Bei Frauen mit W SA und e inem erhöhten Thromboser is iko sol l te in der

Schwangerschaf t aus maternaler Indikat ion e ine Thromboseprophylaxe


Für e ine rout inemäßige Abk lärung auf e inzelne Ger innungs -Polymorphismen (ACE,

PAI, etc .) und ggf . daraus abgele itete therapeut ische Konsequenzen besteht nach

aktuel ler Datenlage außerhalb wissenschaf t l icher Fragestel lungen keiner lei Evidenz.


81

3.8.2.2 Acetyl-Sal icyl -Säure (ASS)

Die Anwendung von ASS in der Gravid ität zur Abor tprävent ion s te l l t e inen of f - label-

use dar. Eine ASS Gabe in n iedr iger Dos ierung ab dem 1. Tr imenon reduzier t das

Ris iko für Plazenta-assozi ier te Kompl ikat ionen in der Spätschwangerschaf t [321] ,

während e in protekt iver Ef fek t auf Fehlgebur tsrate n icht nachgewiesen werden konnte.

So hatten nur ca. e in Dr i t te l von Schwangeren mit nachgewiesene Thrombophi l ie und

e iner Fehlgebur tenanamnese, d ie in der Folgeschwangerschaf t ASS 100 mg/d zur

Abor tprophylaxe erh ie l ten, einen erfo lgre ichen Schwangerschaf tsausgang [322] .

In der prospekt iv- randomisierten ALIFE - Studie bei Frauen mit id iopath ischen W SA

konnte durch e ine bereits präkonzept ionel le Aspir ingabe (80 mg/die) keine Redukt ion

der Abor trate im Vergle ich zu Placebo erreicht werden [300]. In e iner systemat ischen

Cochrane Meta-Analyse konnte kein Nutzen e iner ASS Prophylaxe bei Frauen mit

idiopathischen W SA nachgewiesen werden (RR 0.94; 95%KI 0.80 -1.11) [323] . Dies g i l t

auch für e ine präkonzept ione l le ASS Gabe [324].



Bei Frauen mit WSA sol l eine Acetylsal icylsäure -Therapie zur

Abor tprophylaxe n icht durchgeführ t werden.

3.8.3 Monitoring in der Schwangerschaft – D-Dimere

Die Plasma-Konzentrat ion d ieser F ibr in -Spal tprodukte is t in der Gravid i tät erhöht , so

dass d ie für Nicht -Schwangere etabl ier ten Normwerte nicht a ls Referenzbereich

herangezogen werden dürfen [325] . Die D-Dimer-Konzentrat ion weis t e ine pos it ive

Korre lat ion mit der SSW sowie der Anzahl der Feten (Ein l ing vs . Mehr l inge) [326] auf

und unter l iegt zahlre ichen Einf lussfaktoren. Der Normbereich für D -Dimere ist zudem

stark Methoden- und Assay-abhängig [327]. Ein scheinbar pos it ives Testresultat hat

somit keine spezi f ische Aussagekraf t . Die vor l iegenden Daten lassen zudem keinen

Rückschluss auf e ine prognost ische Aussagekraf t des D -Dimer-Spiegels für das

Schwangerschaf ts -Outcome (Abor t vs . ausgetragene Schwangerschaf t) zu [328] .

Somit besteht für e ine - gar ser ie l le - Best immung von D-Dimeren oder anderen

Ger innungsmarkern (Prothrombin-Fragmente, Prote in S etc.) , in der Gravid i tät in

Hinbl ick auf e ine Abor tprophylaxe mit Hepar in bei fehlender therapeut ischer

Konsequenz keine Indikat ion


82



Bei Frauen mit WSA sol l e in Monitor ing plasmatischer Ger innungsmarker (D -

Dimeren, Prothrombin-Fragmente, etc .) in der Schwangerschaf t n icht

er fo lgen. Ebenso wenig sol l aus der Best immung solcher Parameter e ine

Therapieindikat ion zur Abortprophylaxe abgelei tet werden.


83

3.9 Idiopathische WSA

3.9.1 Diagnostik idiopathischer WSA

Id iopath ische W SA l iegen dann vor, wenn die Kr i ter ien für d ie Diagnose von W SA

erfü l l t s ind und genet ische, anatomische, endokr ine, etabl ier te immunologische sowie

hämostaseologische Faktoren ausgeschlossen wurden. Der Antei l id iopath ischer W SA

am Gesamtkol lek t iv von Frauen mit W SA is t hoch und beträgt 50 b is 75% [2] .



Von idiopath ischen WSA sol l erst dann gesprochen werden, wenn die

Lei t l in ien-konforme diagnost ische Abk lärung keinen Hinweis auf e ine

Ursache der W SA erbracht hat .

3.9.2 Therapie idiopathischer WSA

Die LGR von Frauen mit id iopath ischen WSA beträgt ohne Therapie 35 b is 85%

[313,329]. In e iner Metaanalyse randomisierter Therapiestudien betrug d ie LGR von

Frauen mit id iopath ischen W SA in den Kontro l l - bzw. Placebo Gruppen zwischen 60%

und 70% [330]. Gerade bei Frauen mi t id iopath ischen W SA werden in der tägl ichen

Prax is of tmals empir ische Therapien eingesetzt . Dies ist aufgrund des starken

Therapiewunsches der betrof fenen Paare und der Frustrat ion nach ergebnis loser

Abk lärung vers tändl ich. Al lerd ings sol l te auch in d iese m Fal l e ine evidenzbas ierte

Beratung und Therapie betrof fener Paare er folgen.

In e iner Cochrane-Metaanalyse von neun randomis ier ten Studien an 1228 Frauen mit

idiopathischen W SA mit zumindest zwei Spontanabor ten wurde kein stat is t isch

s ignif ikanter Ef fek t von ASS mit/ohne Hepar in versus Placebo auf d ie LGR

nachgewiesen [323]. Die Kompl ikat ionsraten waren in den akt iven Studienarmen

zudem signif ikant erhöht. In e iner randomisierten Studie an 364 Frauen mit

idiopathischen W SA wurde durch ASS im Vergle ich zu ASS und Nadropar in oder

Placebo kein Ef fek t auf d ie LGR erzie l t [313]. In einer weiteren Metaanalyse von

sechs randomisierten Studien mit 907 Frauen mit id iopath ischen W SA konnte

ebenfa l ls keine verbesserte LGR durch d ie Gabe von ASS und Hepar in nachgewiesen

werden [323].

Die Anwendung von Gestagenen im ersten Schwangerschaf tst r imester zur Therapie

von Frauen mit id iopath ischen W SA wurde in e iner Vie lzahl von Studien untersucht .

Eine 2017 publ izier te Metaanalyse von 10 rand omisierten Studien an 1586 Frauen mit

idiopathischen W SA ergab für e ine Progesterontherapie im ersten Tr imenon einen

pos i t iven Ef fek t sowohl h ins icht l ich der Abortrate ( RR 0,72, 95% KI 0,53-0,97) a ls


84

auch der LGR (RR 1,07, 95% KI 1,02-1,15) , a l lerdings nur für synthet ische

Gestagene, nicht jedoch für natür l iches Progesteron [331]. Der opt imale Zeitpunkt und

d ie opt imale Dos ierung e iner Gestagengabe sind unk lar.

Die Ergebnisse d ieser Metaanalyse stehen im Eink lang mit der größten Einzelstudie

an Frauen mit id iopath ischen W SA, die mit natür l ichem Progesteron behandelt

wurden.

In der PROMISE-Studie wurden 836 Frauen mit id iopath ischen W SA mit Placebo oder

400 mg vaginal appl izier tem mikronis ier ten Progesteron behandel t [332] . Die

Behandlung erfo lgte ab dem Vor l iegen eines pos it iven Schwangerschaf ts tests b is ink l .

der 12. SSW . Die LGR war in beiden Studienarmen gle ich hoch (63 bzw. 66%). Eine

randomisier te Studie an 700 Frauen mit WSA aus Ägypten ber ichtet h ingegen von

e iner s ignif ikant erhöhten LGR (91% vs. 77%) nach Gabe von 2 x 400 mg Progesteron

intravaginal beginnend in der Lutealphase gegenüber Placebo [333] .



Bei Frauen mit idiopath ischen W SA sol l te e ine Therapie mit natür l ichem

mikronis ier ten Progesteron im ersten Tr imenon zum Zweck der

Abor tprophylaxe n icht durchgeführ t werden.



Bei Frauen mit id iopath ischen W SA kann e ine Therapie mit synthet ischen

Gestagenen im ersten Tr imenon zur Abortprophylaxe durchgeführt werden.

Zu erwähnen is t , dass die Einnahme von Progesteron und synthet ischen Gestagenen

mögl icherweise mit e inem erhöhten Ris iko für e ine Hypospadie assozi ier t is t (OR 3,7;

95%, KI 2,3-6,0) [334] .

Humanes Chor ion-Gonadotropin (hCG) in der Dosierung 5000 b is 10 000 IE im ersten

und zwei ten Tr imenon wurde in fünf randomis ier ten Studien an insgesamt 596 Frauen

mit W SA untersucht, darunter auch Frauen mit id iopath ischen W SA. In e iner

Cochrane-Metaanalyse d ieser fünf Studien führte hCG zu einer s ignif ikanten

Redukt ion der Aborthäuf igkeit . Dieser pos it ive Ef fek t war a l lerd ings in e iner Analyse

ohne d ie beiden quali tat iv am schlechtesten bewerteten Studien n icht mehr s tat ist isch


85

signif ikant (OR 0.74; 95% KI 0.44 -1.23) [335] . Daten zur LGR l iegen n icht vor . Eine

e igene Subgruppenanalyse für Frauen mit idiopathischen W SA l iegt n icht vor. Eine

Empfehlung zur Anwendung von hCG bei Frauen mit WSA kann daher derzei t nicht

ausgesprochen werden.

In einer randomis ierten Studie behandel ten Scarpel l in i et a l . 68 Frauen mit W SA ( in

d ieser Studie def in ier t a ls mindestens 4 konsekut ive spontane Frühaborte) mit

zumindest 4 konsekut iven Spontanaborten mit Placebo oder rh -G-CSF (1 µg/kg/Tag)

ab dem 6. Tag post ovulat ionem [336]. Die LGR betrug im akt iven Studienarm 83%

(29/35) gegenüber 48% in der Kontro l lgruppe (16/33).

In e iner retrospekt iven Kohortenstudie ber ichten Santjohanser et a l. von 127 Frauen

mit W SA ( in d ieser Studie def in ier t als mindestens 2 spontane Frühabo rte), d ie s ich

e iner IVF/ICSI unterzogen [337]. 49 d ieser Frauen erh iel ten entweder rh -G-CSF in der

Dos ierung 34 Mi l l ionen Einhei ten/Woche oder 2 x 13 Mi l l ionen Einheiten/W oche bis

zur 12. SSW. Die LGR war unter G -CSF mit 32% höher als in anderen

Pat ient innengruppen mit 13% bzw. 14%. Würfe l et a l . beh andel ten 59 Frauen mit >5

erfo lg losen IVF-Versuchen und fehlendem Nachweis der 3 akt iv ierenden k i l ler -cel l

immunglobul in- l ike receptor (KIR) -Rezeptoren mit 13 Mil l ionen Einhei ten GranocyteT M

(Lanogrost im) al le 3 Tage zusätzl ich zur Lutealphasenunters tützun g. Sie ber ichten

von e iner Schwangerschaf tsrate von 74%/Embryotransfer nach Tag -5-Transfer (n=40)

und von 42% nach Tag-2-Transfer (n=19) [338]. In e iner randomis ierten Studie an 100

Frauen mit wiederholtem Implantat ionsversagen nach IVF/ ICSI ber ichten Davar i -

Tanha et a l. h ingegen von e iner erhöhten b iochemischen Schwangerschaf ts - und

Implantat ionsrate unter G-CSF (Einmalgabe von 300 µg), jedoch von keiner erhöhten

k l in ischen Schwangerschaf tsrate und verbesserten Abor trate [339] .

Da e ine Reihe von Fragen im Zusammenhang mit e iner G -CSF-Therapie ungek lärt

s ind, wie z.B. d ie opt imale Dos ierung, sol l te d ie Gabe von G -CSF nur unter

Studienbedingungen erfolgen.



Bei Frauen mit id iopathischen W SA sol l e ine Therapie mit G -CSF zur


In e iner dre iarmigen, randomisier ten Studie an 170 Frauen mit id iopath ischen W SA

wurden Enoxapar in und e ine Kombinat ion aus Prednison, ASS und Progesteron mit

Placebo vergl ichen [235]. Beide akt iven Arme wiesen e ine s ignif ikant höhere LBR als

d ie Placebogruppe auf (46/57 und 45/53 versus 24/59) . Die Quali tät der Studie is t

e ingeschränkt. Es besteht e in W iderspruch zu den Ergebnissen der qual i tat iv


86

hochwer t igeren Studie von Kaandorp et al . [313]. Weitere randomisier te Studien zu

d iesen beiden Therapieschemata ex ist ieren b is dato n icht.



Bei Frauen mit id iopath ischen W SA sol l e ine Therapie mit Acetylsal icylsäure

mit oder ohne Hepar in zum Zweck der Abortprophylaxe n icht durchgeführt

werden.

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Abbi ldungsverzeichnis

87

IV. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Grafische Darstellung der Leitlinienkommission ................................................................... 12

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Tabel lenverzeichnis

88

V. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Federführende und koordinierende Leitlinienautoren:............................................................... 10 Tabelle 2: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe ........................... 10 Tabelle 3: beteiligte Leitlinienautoren/innen: .............................................................................................. 11 Tabelle 4: Verwendete Abkürzungen ......................................................................................................... 17 Tabelle 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig) .................................................................. 23 Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen (englischsprachig) ................................................................ 23 Tabelle 7: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung ................................................................... 24 Tabelle 8: Zusammenfassung aller Interessenkonflikte ............................................................................. 28 Tabelle 9: Wiederholungsrisiko von Fehlgeburten in Abhängigkeit vom maternalen Alter und der Anzahl

vorangegangener Aborte ............................................................................................................................ 33 Tabelle 10: Vergleich der kumulativen Lebendgeburtenraten von PID und Spontanschwangerschaften

bei Frauen mit mindestens zwei vorausgegangenen Aborten. .................................................................. 42 Tabelle 11: Infektionserreger und ihre Assoziation mit sporadischen Aborten .......................................... 50 Tabelle 12: Diagnosekriterien für das Anti-Phospholipid-Syndrom ........................................................... 64 Tabelle 13: Mögliches Vorgehen in Schwangerschaft und im Wochenbett bei maternalem

Thrombophilie-Nachweis ............................................................................................................................ 73 Tabelle 14: Interventionsstudien mit Heparin(en) bei Frauen mit WSA mit und ohne Nachweis einer

hereditären Thrombophilie.......................................................................................................................... 76

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis

89

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Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten ...€¦ · Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten AWMF-Registernummer 015/050 Leitlinienklasse S2k