Diagnostik och behandling vid

familjär hyperkolesterolemi

Jönköping, 8 december 2016

Lennart Nilsson

överläkare, docent

Kardiogenetiska regionmottagningen, Kardiologiska kliniken,

Universitetssjukhuset Linköping

Varför är det viktigt att diagnosticera

och behandla FH?

Familjär hyperkolesterolemi

Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a.

Vanlig Ärftlig Allvarlig Behandlingsbar

Vanlig sjukdom

• Prevalens

▫ 0.5% FH

▫ 0.2 % Hypertrof kardiomyopati

▫ 0.05% Långt QT-syndrom

▫ 0.02% Arytmogen högerkammar dysplasi

▫ 0.02% Marfans syndrom

▫ 0.005% Fenylketonuri

Lika vanlig som typ 1 diabetes!

Ärftlig sjukdom

Den sjukdomsorsakande mutationen ärvs från generation till generation

Autosomalt dominant nedärvningsmönster

Om en förälder har FH är risken för barnen 50% att ärva anlaget

Om man ärver anlaget får man i 90% av fallen ett mycket högt LDL-kolesterol (dvs penetransen är 90%)

Allvarlig sjukdom

• Obehandlad FH ▫ Ca 10-25 x ökad risk för aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom

▫ Hjärtinfarkt drabbar 50% av män < 45-50 års ålder och 50% av kvinnor < 55-60 års ålder

▫ Livslängd förkortas med i genomsnitt 15-20 år

▫ Riskökningen varierar mellan olika familjer

▫ Riskökningen påverkas av övrig riskfaktorbelastning

Atherosclerosis 2003;168:1-14. Am J Epidemiol 2004;160:421-29.

Varför är FH en allvarlig sjukdom?

Kol 8.3 LDL-kol 6.5 HDL-kol 1.2 TG 1.3 ApoB 1.8

ApoA1 1.1

Lp(a) 236

Kol 8.3 LDL-kol 6.5 HDL-kol 1.2 TG 1.3 ApoB 1.8

ApoA1 1.1

Lp(a) 236

Spelar det någon roll vad som orsakar högt LDL?

Spelar det någon roll om det är FH eller inte?

Sara Anna

Varför är FH en allvarlig sjukdom?

Varför är FH en allvarlig sjukdom?

FH

Vanlig polygen hyperkolesterolemi

LD

L-c

hol

ålder

Hjärtinfarkt och död 20 år tidigare!

Behandlingsbar sjukdom

Versmissen J et al. BMJ 2008;337:a2423

Tidigt insatt adekvat behandling kan helt eliminera den förhöjda risken för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

Diagnostik av FH

När ska jag misstänka FH?

• Kraftigt förhöjt kolesterol och LDL-kolesterol

• Lipidstigmata (särskilt senxantom och särskilt i yngre ålder)

• Tidigt insjuknande i aterosklerotisk sjukdom

• Förstagradssläktingar med något av ovanstående

Högt Kolesterol och LDL-kolesterol

Kolesterol LDL-kolesterol

Barn

Vuxna <30 år

≥6 ≥4

≥7 ≥5

Vuxna ≥30 år ≥8 ≥6

Lipidstigmata

Prematur aterosklerotisk CVD

• Män < 55 års ålder

• Kvinnor < 60 års ålder

• FH har starkast koppling till kranskärlssjukdom, men även stroke och perifer artärsjukdom räknas

• Plötsligt död räknas, om ingen annan känd eller trolig förklaring

Familjen! Hjärtinfarkt 42 åå

Angina + CABG 38 åå Hjärtinfarkt 43 åå

Hjärtstopp, hjärtinfarkt 42 åå

Kol 9.3, TG 1.8, HDL 1.1, LDL 7.4

LDLR c.313+1 G>A

Vid misstänkt FH – remittera!

• Sammanfatta högsta (obehandlade) lipidvärden, lipidstigmata, CVD-anamnes, riskfaktorer samt familjeanamnes.

• Initiera statinbehandling. • Utredande mottagning kompletterar ofta med…

▫ Släktträd/släktunderlag ▫ Prover för att riskvärdera och utesluta sekundär

hyperkolesterolemi:

Blodstatus Leverstatus Kreatinin, albumin, U-status Lp(a), apoB, apoA1 fB-glukos, HbA1c TSH, T4

Utredning vid misstänkt FH

Kol 8.3 LDL-kol 6.5 HDL-kol 1.2 TG 1.3 ApoB 1.8

ApoA1 1.1

Lp(a) 236

CVD-anamnes

Familje-historia

Lipid-historia

Levnads-vanor

Andra sjukdomar

Lipidstigmata

Läkemedel

Differentialdiagnoser

• Vanlig (polygen) hyperkolesterolemi ▫ normalt kolesterol i yngre åldrar, livsstilsfaktorer har större effekt, sällan lika uttalad

hyperkolesterolemi, inget eller mindre tydligt familjemönster

• Sekundär hyperkolesterolemi ▫ nefrotiskt syndrom, hypotyreos, leversjukdomar, läkemedel, vissa dieter

• Kombinerad hyperlipidemi ▫ högt kolesterol och höga triglycerider

▫ stor variation av lipider över tiden

▫ polygen bakgrund

▫ familjär eller icke-familjär

▫ överlap mot diabetes typ 2 och metabolt syndrom

Diagnostik av FH hos vuxna

Genetisk testning & kaskadscreening

Ingen mer utredning

www.fhscore.eu

Ev vidare utredning

Genetisk testning

• Verifierar diagnos • Ger prognostisk information • Förbättrar följsamhet hos patient och läkare • Effektivare kaskadscreening av släkten

▫ Fler blir utredda ▫ Undviker missklassificering

Genetisk testning

Vid definitiv och trolig FH (pretest):

*Påvisas en patogen mutation hos 2/3 *Hos några % påvisas en genetisk variant av oklar betydelse *Hos övriga påvisas ingen mutation

Endast om patogen mutation påvisas hos probanden kan genetisk testning, sk riktad mutationsanalys, används vid kaskadtestning i familjen

Sekvensvariationer undersöks i generna för… (1) LDL receptor (2) ApoB (3) PCSK-9 (4) LDLRAP1 (5) Ev nya kandidatgener för FH

Kaskadtestning

Hjärtinfarkt 42 åå, a: 53 åå

Kärlkramp & CABG 38 åå, a: 64 åå Hjärtinfarkt 43 åå, a: 45 åå

LDLR c.259 T>G

1:a gradssläktingar

2:a gradssläktingar

……….

Behandling av FH

Mål med behandlingen

Reducera CVD-risk genom…

• Bra levnadsvanor

• Tidigt insatt och effektiv LDL-kolesterolsänkande behandling

Mål med behandlingen

Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J. 2015 Sep 21;36(36):2425-37.

Målvärden

▫ LDL <3.5 mmol/L barn

▫ LDL <2.5 mmol/L vuxna

▫ LDL <1.8 mmol/L vuxna a. aterosklerotisk CVD

b. diabetes

c. obehandlad > 40 åå

Behandling - levnadsvanor

Tobaksfrihet Bra kostvanor Fysisk aktivitet

Behandling - läkemedel

Vuxna (omedelbart efter diagnos) 1. Max dos högpotent statin 2. Ezetimibe 3. Resiner 4. PCSK-9 hämmare 5. Aferes

Barn (från 8-10 år) 1. Statin 2. Ezetimibe 3. Resiner

Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J 2015;36(36):2425-37.

Behandling – PCSK-9 hämmare

Lancet 2015;385(9965):331-40.

3.9 3.8

1.7

mm

ol/

L

Patienter med HeFH och behandling med högintensiv statin +/- ezetimibe Tillägg med PCSK-9 hämmare ger LDL-C reduktion på… * 2 mmol/L * 60 %

Uppföljning

Regelbundenhet

Utvärdering

Individ mål

Förändringar Uthållighet

Flexibilitet

Kompetens

Kontinuitet

Engagemang

Allians

Livslångt

Noggrannhet

Uppföljning

• Var? ▫ Kardiolog-/endokrin-/medicinmottagning och/eller

primärvårdsmottagning

• När? ▫ Minst årligen

• Hur? ▫ Efterfråga symtom på hjärt-kärlsjukdom

▫ Följsamhet till läkemedel och levnadsvanor

▫ Fråga efter ev biverkningar

▫ Kontrollera och återkoppla lipidvärden + ALAT

▫ Gemensam plan för fortsatt behandling, individanpassade mål

Uppföljning

www.kardiogenetik.se

Ett nationellt kvalitetsregister

sedan 2013

Öppet för alla som har hand om

FH-patienter

Sammanfattning - FH

• FH - vanlig, ärftlig, allvarlig, behandlingsbar.

• Högt LDL-kolesterol, tidigt insjuknande i CVD samt positiv familjeanamnes ger misstanke om FH.

• Vid misstänkt FH – remittera för utredning!

• Klinisk, laboratoriemässig och genetisk utredning för att utesluta andra orsaker till hyperkolesterolemi och fastställa FH-diagnos.

• Kaskadtestning i familjen.

• Tidig förebyggande behandling: livsstil och medicin.

• Regelbunden och livslång uppföljning!

Hur hittar vi misstänkt FH?

Primärvård

Egentest/egenremiss

Hur bra jobb gör vi?

www.kardiogenetik.se

Ett nationellt kvalitetsregister

sedan 2013

Öppet för alla som har hand om

FH-patienter

Vem gör vad?

Aktivitet Vem?

Remiss Primärvård, slutenvård, patient/anhörig

Remissbedömning proband Kardiolog

Nybesök proband Kardiolog

Brevsvar proband Kardiolog

Återbesök1 proband Kardiolog/sjuksköterska

Remissbedömning anhörig Sjuksköterska

Nybesök anhörig Sjuksköterska/kardiolog

Brevsvar anhörig Sjuksköterska

Återbesök1 anhörig Kardiolog/sjuksköterska

Årskontroll Kardiolog/sjuksköterska

Register Kardiolog/sjuksköterska/sekreterare

Identifiera misstänkt

FH

Enkel remittering

Centraliserad bedömning

Strukturerad utredning

Kaskadtestning

Behandling

Uppföljning

Kvalitetsregister

Identifiera misstänkt

FH

Enkel remittering

Centraliserad bedömning

Strukturerad utredning

Kaskadtestning

Behandling

Uppföljning

Kvalitetsregister

Bakgrund

• Ärftliga hjärtsjukdomar förekommer hos ca 1% av befolkningen.

• De innebär en kraftigt ökad risk för insjuknande i hjärt-kärlhändelser och död i ung ålder.

• Tidig upptäckt och adekvat behandling kan effektivt förebygga sådana komplikationer.

• Underdiagnostik och underbehandling är det stora problemet.

Vilka diagnoser och volymer?

Diagnos Prevalens Antal i RÖ Kända 2016 Täckningsgrad

FH 0.5% 2200 170 7.7%

HCM 0.2% 880 118 13.4%

LQTS 0.05% 220 40 18.2%

ARVC 0.02% 88 50 (100) 56.8%

FTAAD 0.02% 88 34 38.6%

DCM 0.01% 44 10 22.7%

Övriga <0.01% <44 4-5 10%

48.8

27

1.6

25

28

Prevalens 1/200

Antal diagnosticerade individer med definitiv eller trolig FH (i 1000-tal)

7

0.2

1

1.8

5

Underdiagnostik FH

Förväntat antal av definitiv eller trolig FH (i 1000-tal)

Nationell täckningsgrad

4%

Hälso- och sjukvården bör erbjuda barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol diagnostik av familjär hyperkolesterolemi med hjälp av kliniska undersökningar och familjehistoria eller DNA-test

Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvården (2015)

Hälso- och sjukvården bör erbjuda kaskadtestning med klinisk eller genetisk undersökning för att identifiera genetisk hjärt-kärlsjukdom hos förstagradssläktingar till personer med familjär kardiomyopati, familjär jonkanalsjukdom, familjära thorakala aortaaneurysmer och aortadissektioner (inklusive Marfans syndrom) eller familjär hyperkolesterolemi

Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvården (2015)

Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvården (2015)

Målet är att inom 10 år diagnosticera 80% av alla individer med FH i Sverige.

Från 4% till 80% på 10 år – är det möjligt?

Hjälpmedel för identifiering och

remittering av misstänkt FH

Primärvård

Egentest/egenremiss

Utredning av proband

• Inför nybesök ▫ Skickar ut underlag för släktträd (om ej gjort tidigare)

▫ Fastande blodprover

• Vid nybesök ▫ Genomgång av anamnes, status, släktträd, blodprover

▫ Information om FH-diagnos

▫ Genetisk provtagning

▫ Kardiogenetikregister

▫ Remiss till dietist, rökstoppsmott etc

▫ Påbörja statinbehandling och ev annan läkemedelsbehandling

Utredning av proband

• Inför återbesök

▫ Fastande blodprover

▫ Kardiogenetikrond

Diskutera svar på genetisk analys

Plan för familjeutredning

• Vid återbesök ▫ Svar på genetisk analys

▫ Uppföljning av levnadsvanor och läkemedelsbehandling

▫ Familjebrev med inbjudan om utredning

Kaskadtestning i familjen

• Anhöriga informeras muntligt av proband och skriftligt via familjebrev

• Om anhöriga önskar utredning kontaktar de FH-mott

• Kommer på egenremiss

• Nybesök till FH-mott

• Utredning

• Behandling initieras

Mål med behandlingen

Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J. 2015 Sep 21;36(36):2425-37.

Målvärden

▫ LDL <3.5 mmol/L barn

▫ LDL <2.5 mmol/L vuxna

▫ LDL <1.8 mmol/L vuxna a. aterosklerotisk CVD

b. diabetes

c. obehandlad > 40 åå

Behandling - läkemedel

Vuxna (omedelbart efter diagnos) 1. Max dos högpotent statin 2. Ezetimibe 3. Resiner 4. PCSK-9 hämmare 5. Aferes

Barn (från 8-10 år) 1. Statin 2. Ezetimibe 3. Resiner

Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J 2015;36(36):2425-37.

PCSK9-hämmare

Lancet 2015;385(9965):331-40.

3.9 3.8

1.7

mm

ol/

L

Patienter med HeFH och behandling med högintensiv statin +/- ezetimibe Tillägg med PCSK-9 hämmare ger LDL-C reduktion på… * 2 mmol/L * 60 %

PCSK9-hämmare

• NT-rådet rekommenderar landsting och regioner att avstå från behandling med Repatha utom till patientgrupper som får eller är aktuella för LDL-aferes samt patienter med homozygot hyperkolesterolemi.

• Läkemedlet ingår inte i läkemedelsförmånen. För de patienter som är aktuella för behandling föreslås att landstingssubvention används.

• Landstingen rekommenderas att registrera behandling i Kardiogenetikregistret.

Nationella kardiogenetikregistret (NKR)

www.kardiogenetik.se

Nationellt kvalitetsregister

sedan 2013

Öppet för alla som har hand

om FH

Uppföljning

• Var? ▫ Kardiogenetikmott

• När? ▫ Minst årligen

• Hur? ▫ Efterfråga symtom på hjärt-kärlsjukdom ▫ Följsamhet till läkemedel och levnadsvanor ▫ Fråga efter ev biverkningar ▫ Kontrollera och återkoppla lipidvärden samt

levervärden ▫ Gemensam plan för fortsatt behandling,

individanpassade mål

Vem gör vad?

Aktivitet Vem?

Remiss Primärvård, slutenvård, patient/anhörig, utomläns

Remissbedömning proband Kardiolog

Nybesök proband Kardiolog

Brevsvar proband Kardiolog

Återbesök1 proband Kardiolog/sjuksköterska

Remissbedömning anhörig Sjuksköterska

Nybesök anhörig Sjuksköterska/kardiolog

Brevsvar anhörig Sjuksköterska

Återbesök1 anhörig Kardiolog/sjuksköterska

Årskontroll Kardiolog/sjuksköterska

• Nybesök läk 120

• Nybesök ssk 80

• Återbesök läk 50

• Återbesök ssk 55

• Lipidprovtagn ssk 75

• Brev,telefon ssk/läk 75

• Årskontroller läk 150

FH i Östergötland - volymer 2016

Inflöde under 2016

Ackumulerat sedan 2015

Volymer, ekonomi och prognos för FH

Från 7% till 50% på 10 år i Region Östergötland

Volymer, ekonomi och prognos för FH

Från 7% till 50% på 10 år i Region Östergötland

Kostnadseffektivt att diagnosticera och behandla FH?

Invånare i Östergötland 442 000

Prevalens 1/200

Antal FH patienter i Östergötland 2200

Kostnad per identifierad FH-individ 17700 kr

Kostnad över 10 år att identifiera 80% 31 293 600 kr

Besparing per år om FH upptäcks & behandlas 1 664 000 kr

Hälsonytta om FH upptäcks & behandlas 11.92 QALYs

Minskad hjärtkärl död mellan 30 och 85 års ålder 240 liv

Minskade hjärtkärlhändelser mellan 30 och 85 års ålder > 750 events

Kostnad per vunnet levnadsår (genetisk testing och behandling med högdos statin) 28000-38000 kr

http://heartuk.org.uk/files/uploads/documents/HUK_HealthEconomics_FINAL2012_2702.pdf

Sammanfattning

• Kardiogenetiken i RÖ är under uppbyggnad för att kunna identifiera fler individer tidigt och erbjuda förbyggande behandling.

• Nya nationella riktlinjer ger ett starkt stöd för en sådan utveckling.

• Linköping har nationellt en ledande roll i framtagande av hjälpmedel för diagnostik och remittering samt i uppbyggnad av ett nationellt kvalitetsregister.

• För fortsatt utveckling krävs optimering av flöden och arbetsfördelning samt tillskott av resurser.