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Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2
Dra. Elsa Rosa Neira SánchezServicio de Endocrinología
Hospital Nacional Cayetano HerediaOctubre-2011
Declaración DOTA
Prevención primaria
Población general Evitar y controlar el
síndrome metabólico Evitar y controlar los FR
cardiovascular modificables: obsidad, sedentarismo, HTA, dislipidemia, tabaquismo, nutrición inapropiada.
Actividad conjunta; médico, comunidad, autoridad sanitaria
Población en riesgo
Prevención secundaria
Evitar complicaciones agudas y crónicas Detección temprana Procurar la remisión de la enfermedad Retardar la progresión de la enfermedad Lograr el óptimo control metabólico de la
enfermedad
Prevención terciaria
Clasificación etiológica de la DM
Clasificación de la DM en función a tipos y etapas
Otros tipos específicos de DM
Dx DM2 (ALAD 2010)
Diagnóstico CONTROVERSIA Hb1Ac como criterio diagnóstico
SEEN BMJ No la recomiendan Gdaps
NICE y ADA 2010 proponen : HbA1c >6.5% : diagnóstico de diabetes HbA1c 5.7-6.4% : diagnóstico de prediabetes
Criterios para realizar la Prueba de Tolerancia a la Glucosa
1. 75 g de glucosa anhidra en 300 c de agua en 5 minutos (Niños: 1,75 g/kg peso)
2. Ayuno de 8 a 14 horas (puede tomar agua)3. Noche previa: 30-50 g de CHO4. Evitar cambios de actividad física 3 días previos5. No recomendable cuando hay infecciones o enf.
Intercurrente6. Interrumpir fármacos que alteren la glucosa 12 horas
antes7. No aplicar a enfermos VIH + que reciben inhibidores
de proteasas por riesgo de falso positivo
Despistaje de DM (glicemia en ayunas y a las 2 horas pos carga)
Recomendaciones de despistaje
¿A quién hacemos despistaje anual?◦ -Población de riesgo (IMC>30, antecedentes de DM
en familiares de 1er grado, HTA, DL, GBA o TAG previa, DM gestacional, etnias de alto riesgo.
¿A quien hacemos despistaje ocasional cada 3 años?-Población general ≥45 años.
Como técnica de despistaje se usa la Glucemia plasmática en ayunas.
Estados de pre diabetes
• ITG: Dx. 2 horas PTGO• ITG: Estado más avanzado de pre diabetes• Estilos de vida saludable: disminuye progresión
de ITG a DM en 50%• Fármacos: disminuyen progresión de ITG a DM
en 62% • ITG: riesgo CV asociado a glucosa pos carga• GAA: Dx en ayunas (excepto OMS e IDF)• ITG+GAA + DM=SM
Criterios diagnósticos de los trastornos de regulación de la
glucosa
Criterios Dx de S. metabólico (IDF): obesidad abdominal + 2 + ó más componentes
Indicaciones de Autocontrol
Con dieta: No En todos los que lleven Insulina En los tratados con ADO que tengan hipoglucemias. Para monitorizar cambios en presencia de
enfermedades intercurrentes. PERIODICIDAD: varía según pacientes.
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES
Reduce Hiperglucemia
Sulfonilureas
Reducen la resistencia periférica a la insulina
Glitazonas Metformina
RepaglinidaNateglinida
Reducen la excesiva producción de glucosa
hepática
Metformina
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOS
Retardan la absorción de los carbohidratos
INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA
Acarbosa
INCRETINASMejora la secreción de insulina
dependiente de glucosa
GLP 1
Sitagliptina Exenatide
Estimulan la secreción de insulina
Antidiabéticos OralesDisponibles en el País
Grupo Fármaco Presentación Nombre Comercial
Dosis Media DosisMáxima
Excreción
Fármacos que estimulan la secreción de Insulina (Secretagogos de Insulina)
Sulfonilureas Clorpropamida 250mg DIABINESE 250mg1 500mg Renal
Glibenclamida 5mg GLIDIABETEUGLUCONGLINIDSUKAR-SIN
5mg2 20mg Renal 50%Biliar 50%
Glicazida 80mg30mg
DIAMICRONDIAMICRON-M
80mg2
60mg1
310mg120mg
Renal 70%Biliar 30%
Glimepirida 2mg4mg
AMARYL GREXA GLIMIDE GLEMAZ GLYPRIDE ZORYL ZXARDIAN
4mg1 1-8mg Renal 60%Biliar 40%
Glinidas (Meglitinidas)
Repaglinida 1mg2mg
HIPOVER 2mg3 12mg Biliar
(1)qd (2)bid (3)tid
Antidiabéticos OralesDisponibles en el País
Grupo Fármaco Presentación Nombre Comercial
Dosis Media
DosisMáxima
Excreción
Fármacos que disminuyen la producción hepática de GlucosaBiguanidas Metformina 500mg
850mg1000mg
GLUCOPHAGEGLUCAMINOLGLUNORDIMEFORGLUCOFORFORMINALFORMILABDIABETILGLUCOFINNMEDFORTMEFEDALEM METMETFORTABS METGLUNIVALIN RIOMET
500-850mg2
2550mg Renal 90%
Fármacos que estimulan la captación de glucosa por los tejidos periféricosTiazolidinedionas Pioglitazona 15mg
30mg
ACTOS DIABESTAT ZATIUM TIAZAC PIOLET INZUDIL
30mg1 45mg Biliar
Antidiabéticos OralesDisponibles en el País
Grupo Fármaco Presentación Nombre Comercial
Dosis Media DosisMáxima
Excreción
Fármacos que aumentan la secreción de glucosa dependiente de insulina (Incretinas)
Inhibidores DPP IV(Gliptinas)
Sitagliptinas 100mg JANUVIA 100mg1 100mg Renal 87%Biliar 13%
Vildagliptina 50mg GALVUS 50mg2 100mg Renal 85%Biliar 15%
Saxaglitina 5mg ONGLYZA 5mg1 5mg Renal 60%Biliar 22%
Análogos GLP1
Exenatida 5mcg10mcg
BYETTA 10mcg3 20mcg Renal
(1)qd (2)bid (3)tid
Antidiabéticos OralesDisponibles en el País
Grupo Fármaco Presentación Nombre Comercial
Dosis Media
DosisMáxima
Excreción
Fármacos que disminuyen la absorción intestinal de carbohidratosInhibidores de α glucosidasa
Acarbosa 50mg100mg
GLUCOBAY 50mg3 300mg Biliar
(1)qd (2)bid (3)tid
Metas recomendadas para el tratamiento y control de la Diabetes
ADA(American DiabetesAssociation)
AACE(AmericanAssociationOf Clinical Endocrinologists)
HbA1C < 7 % < 6. 5%
Glucosa ayunas
70-130mg/dl 110 mg/dl
GlucosaPostprandial
<180 mg/dl <140 mg/dl
AACE. Endocr Pract. 2011;17(suppl 2):S13-S68. ADA. Diabetes Care 2011;34(suppl):S1-S53.
Glucosa ayunas < 240 mg/dl y/o HbA1c <9%
Glucosa ayunas ≥ 240 mg/dl y/o HbA1c ≥ 9%
Antidiabéticos Orales
SULFONILUREAS: Glibenclamida
o Iniciar con dosis bajas (2.5mg/d)o Ir aumentando cada 1 ó 2 semanas (hasta conseguir el
control glucémico deseado o hasta que se alcance la dosis máxima permitida).
o Inicio de acción: 1hr. Tomar 30 minutos anteso Pico de acción ~4 hro Duración de acción: 18-24hro Resultados esperados: ↓60-70mg/dl GPA,↓1-2% HbA1co El evento adverso mas frecuente es la Hipoglucemia.
Antidiabéticos Orales
SULFONILUREAS: Glimepirida
Absorción: 1 hr Pico de acción: 2-3hr Duración de la acción : 24hr. Dosis inicial: 2-4mg Dosis usual 4mg Dosis máxima: 6mg(UK), 8mg (USA)
Antidiabéticos Orales
Gliptinas: Repaglinida
Inicio de acción: rápida. Tomarse 15 minutos antes de las comidas
Pico de acción: 1hr Duración de la acción : Corta ~4hr. Dosis usual 0.5-2mg al inicio de cada comida Reduce GPP y excursiones de glucosa PP Baja incidencia de hipoglicemia
Antidiabéticos OralesSulfonilureas GliptinasDuración de acción intermedia o prolongada Acción corta
Administrado qd o bid Con cada comida
Mayor efecto en disminuir GPA Repaglinda tiene efecto similar en disminuri GPA que SUNateglinida disminuye GPA ~20mg/dl
Poco efecto en la fase temprana de la secreción de insulina
Incrementa la secreción temprana de insulina
Poco o ningún efecto en excursiones glucémicas PP
Reducción significativa en excursiones glucémicas PP
Hipoglucemia clínicamente significativa en ayunas y postprandial (tardía)
Hipoglucemia (particularmente nocturna) es infreceunte
Ganancia de peso 2-4 Kg Ganancia de peso es un problema menor
Disminución promedio de HbA1c ~1.5 % Repaglinida similar a SUNateglinida ~0.8%
Barata Relativamente cara
Antidiabéticos Orales
Metformina:o Como dosis inicial se propone 425 mg c/12h y aumentar
cada semana ó iniciara dosis de 850 mg/día y aumentar cada 15 días hasta conseguir el control glucémico deseado, o hasta que se alcance la dosis máxima permitida.
o Cuando se utiliza en monoterapia no causa hipoglucemia. o El evento adverso más frecuente son las alteraciones
gastrointestinales: 1/3 de los pacientes presenta acidez, nauseas, sabor metálico y diarrea, que es dosis
dependiente. Se reducen estos efectos adversos si el medicamento se administra de forma progresiva según tolerancia y después de las comidas.
Insulina
Dosificación para la Insulinización : 0.3-0.5 UI/kg
Tipo de Insulina
Inicio de acción
(hr)
PicoMáximo
(hr)
Duración del efecto
(hr)
Vía deadministración
Intermedia (NPH)
2 4-12 18 SC
Control glucémico Estudio ACCORD : Un control intensivo de Hb1Ac en los
diabéticos tipo 2 de larga evolución con mal control y riesgo cardiovascular elevado aumenta la mortalidad.
Por lo tanto, hay que conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, (objetivo HbA1c <6,5% en las primeras fases de la enfermedad y <7,5% en fases más avanzadas).
En general, se recomiendan cifras de HbA1c <7%. ADA 2010
Evaluación individualizada (valorar riesgo complicaciones, comorbilidad,esperanza de vida, historia previa de hipoglucemias, DM de larga evolución)
Recomendaciones dieta y ejercicio.
Distribuir la ingesta de HC a lo largo del día con el objetivo de facilitar el control glucémico, ajustándola al tratamiento farmacológico. (D)
Combinar ejercicio físico y asesoramiento dietético: (A) Grasas (<30% de la energía diaria) HC: (55-60% de la energía diaria) Fibra: 20-30gr. Si IMC>25: Dieta hipocalórica
Ejercicio físico regular y continuado, aeróbico o anaeróbico o combinación de ambas preferiblemente con una frecuencia de 3 veces/semana en dias alternos, progresivas en intensidad y duración. (A) . ADA 2011.
Escalones terapéuticos de ADA/ EASD
PRIMER ESCALÓN: Medidas higiénico-dietéticas+ metformina en todos
SEGUNDO ESCALÓN:
Medidas higiénico-dietéticas+ Metformina+ SU
Medias higiénico dietéticas+ Metformina+ Insulina Basal
TERCER ESCALÓN: Medidas higiénico-dietéticas+ Metformina+ insulinización intensiva.
Tratamiento al diagnóstico En cuanto tenemos el diagnóstico hay 2 opciones:
-Dieta+ejercicio (Gdaps, NICE,SIGN) -Dieta+ej+METFORMINA. (ADA 2010/2011).
Insulinizar en el momento del diagnóstico Criterios mayores: (1)
Cetonurias intensas Embarazo Contraindicacion de ADO
Criterios menores (2) Pérdida de peso intensa Poliuria intensa Glucemia >400
Tratamiento inicial con monoterapia
La metformina sigue siendo el tto de eleciión para todo tipo de DM. (A)
Las sulfonilureas deberían considerarse como tratamiento inicial cuando metformina no se tolera o está contraindicada y puede considerarse su uso en personas sin sobrepeso. (A)
Las glinidas pueden tener un papel en la mejora del control glucémico en pacientes con comidas no regulares. Controla la glucemia postprandial. (B)
Acarbosa puede ser una alteranativa cuando existe intolerancia o contraindicación al resto de ADO. (B)
Las glitazonas (Pioglitazona) no debería utilizarse como fármacos de 1ª elección. (B)
Se requieren ensayos adicionales con variables de morbimortalidad y seguridad a largo plazo para establecer el papel de la terapia con incretinas.
Tras fracaso de la monoterapia inicial.
Cuando el control glucémico no es adecuado en monoterapia, se debe añadir un 2º fármaco. (B)
Las sulfonilureas deberían añadirse a metformina cuando el control glucémico no sea adecuado. (A)
Cuando el control glucémico es insatisfactorio con una sulfonilurea en monoterapia, se debería añadir metformina. (A)
En caso de intolerancia a sulfonilureas o en pacientes con modelos de ingesta no rutinarios, pueden utilizarse las glinidas (B)
Se podría considerar la adición de acarbosa como tratamiento alternativo en personas que no pueden utilizar otros ADO. (B)
Las glitazonas son fármacos de 2ª elección en la terapia combinada, Podría considerarse de forma individualizada ante un mal control glucémico e intolerancia o contraindicación a los demás ADO. (B)
Contraindicada la Pioglitazona con insuficiencia cardiaca, y en pacientes que tengan alto riesgo de fracturas. (B)
Pioglitazona y cáncer
Tras fracaso de terapia de dos fármacos
En caso de inadecuado control de la glucemia a pesar de utilizar una pauta de doble terapia oral optimizada, se recomienda ofrecer la insulina. (A)◦ Cuando se inicia un tratamiento con insulina, se recomienda
mantener la terapia con metformina y/o sulfonilureas. (A)◦ Se debe revisar la necesidad de continuar con la sulfonilurea o de
disminuir su dosis por el riesgo de hipoglucemias.◦ En aquéllos que precisan insulinización no se recomienda el uso
generalizado de análogos de insulina. Se recomienda el uso de análogos de insulina de acción lenta en pacientes con riesgo aumentado de hipoglucemias nocturnas. En los que precisan insulinización intensiva, los análogos de acción rápida no presentan ventajas. (A)
La triple terapia oral puede recomendarse, después de una valoración de sus posibles riesgos cardiovasculares, en pacientes seleccionados en los que existan problemas para la insulinización. (B)
NUEVOS FÁRMACOS
GLITAZONAS IDPP-4 ANÁLOGOS GLP-1
La aprobación de los nuevos antidiabéticos se ha basado en su efecto sobre la HbA1c. En los últimos años, sin embargo, se ha puesto en duda la validez de la HbA1c para predecir el riesgo de complicaciones de la diabetes.
Montori VM, Gandhi GY, Guyatt GH. Lancet 2007;370:1104-06. http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/shortcut.asp?refid=81485
GLITAZONAS
2007, New England Journal of Medicine: “Effect of Rosiglitazone on the risk of myocardial infarction anda death from cardiovascular causes”
23 de septiembre del 2010 : Agencia Europea del Medicamento (EMA) suspende la comercialización de los medicamentos que contienen rosiglitazona, ya sea sola (Avandia®) o en combinación con Metformina (Avandamet®) o Glimeperide (Avaglim®). ◦ los potenciales riesgos cardiovasculares de este medicamento superan sus ventajas.
El uso de rosiglitazona se asocia a un discreto incremento del riesgo de sufrir un infarto de miocardio.
Pioglitazona y cáncer de vejiga.◦ Estudio PROactive: incremento marginalmente significativo.◦ Takeda: Estudio post autorización observacional a los 5 años de su comercialización.◦ La FDA no concluye una relación clara, a la espera de informe definitivo. ◦ El CHMP está revisándo el balance beneficio-riesgo por aumento último de las
notificaciones.
INCRETINAS
No son fármacos!! Son dos hormonas humanas endógenas: GLP-1 y GIP. que se segregan en el intestino tras la ingesta y se degradan rápidamente por el enzima DPP-4, actúan:
Estimulando la secreción pancreática de insulina (50-70% de la secreción postprandial)
Suprimiendo la secreción hepática del glucagón Enlenteciendo el vaciado gástrico Provocando sensación de saciedad.
Por tanto , tenemos: INHIBIDORES DEL ENZIMA DPP-4 O GLIPTINAS HOMÓLOGOS DEL GLP-1 O MIMÉTICOS DE LA INCRETINA
GLIPTINAS O INHIBIDORES DE DPP-4
SITAGLIPTINA (Januvia, Tesavel, Xelevia y en combinación con metformina Efficib, Janumet, Velmetia)
VILDAGLIPTINA (Galvus y combinada con metformina, Eucreas)
Al inhibir el enzima DPP-4, retardan la degradación de las incretinas endógenas e incrementan su concentración en el organismo.
Uso:◦ Tercer escalón◦ Asociada a la insulina sólo SITAGLIPTINA.
No suelen provocar hipoglucemias ni ganancia de peso
No hay evidencia en la reducción de las complicaciones de la DM o en la reducción de la mortalidad. (ensayos clínicos de 12-52 semanas).
ANÁLOGOS GLP-1 EXENATIDA (Byetta) y LIRAGLUTIDA (Victoza).
Via subcutánea.
Aumenta la secreción de insulina en caso de hiperglucemia, disminuye la de glucagón y mejora la sensibilidad periférica a la insulina.
Produce sensación de saciedad y reduce el peso.
NO si AP de pancreatitis, o con litiasis biliar, alcoholismo o hipertrigliceridemia.
Conclusión Nuevos Fármacos
De momento no han demostrado superioridad comparados con los antidiabéticos clasicos ni en el control glucémico ni en las variables de morbimortalidad.
La seguridad a medio y largo plazo no es bien conocida y plantea numerosas incertidumbres.
Tienen elevado costo.
Conviene por tanto que la eficacia de los fármacos antidiabéticos se mida según su efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo.
◦ Goldfine AB. N Engl J Med 2008;359:1092-95. http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/shortcut.asp?refid=83926
Tabla de Insulinas
RÁPIDAS:◦ Rápida:
Actrapid, Humulina, Regular. (viales) Actrapid, Innolet (innolet)
◦ Análogos rápidos Aspart: Novorapid flexpen Glulisina: Apidra (vial); Apidra Solostar (precargada) Lispro: Humalog (vial); Humalog Kwikpen (precargadas)
RETARDADAS◦ NPH
Insulatard, humulina, NPH Insulatard flexpen Humulina NPH pen
◦ Análogos retardados: NPL :Humalog basal Kwikpen Detemir: Levemir Innolet, Levemir flexpen. Glargina: Lantus, Lantus opticlik, Lantus solostar, Lantus optiset.
MEZCLAS◦ NPH + Rápida: Mixtard 30, Humulina 30/70, Mixtard 30 Innolet, Humulina 30/70 pen.◦ NPA + Aspart: Novomix 30 Flexpen, Novomix 50 Flexpen, Novomix 70 Flexpen.◦ Lispro: Humalog mix 25 Kwikpen, Humalog mix 50 Kwikpen.
Evidencias actuales de la insulina
Indicaciones de la Insulinización: Fracaso del tratamiento con ADO (Hb1Ac>7), a pesar de estar combinados a dosis
plenas. Descompensaciones hiperglucémicas agudas: cetoacidosis, complicación
hiperoscmolar. Enfermedades intercurrentes: sepsis, IAM,cirgia mayor, Insuficiencia cardiaca,
hepática o renal aguda. Embarazo
Pérdida de peso no explicable por dieta hipocalórica o cetonuria intensa.
Insulina glargina y cáncer. (Escocia y Suecia/Alemania/Reino Unido). En el momento actual esta asociación no puede
ser confirmada o descartada. Si ya tiene cáncer o AF de cancer de mama,
valorar otra opción.
Diabetes y Dislipemia
La Simvastatina sigue siendo el tratamiento de elección en el DM con DL. (A)
Se recomienda el tratamiento con estatinas (simvastatina) en diabéticos con riesgo coronario ≥ 10% según la tabla de REGICOR. (B) Si estuvieran contraindicadas, se pueden dar Fibratos (B).
No se recomiendan los suplementos de ácidos grasos omega 3 en población diabética general. (sólo para DM con hipertrigliceridemia grave que no respondan a otras medidas) (B)
No se recomienda el uso generalizado de orlistat, sibutramina, rimonabant ni la cirugía bariátrica. (B)
Datos recientes indican que en pacientes con diabetes tratar la hipertensión arterial y la dislipemia puede ser tanto o más importante que reducir la HbA1c en un 1%. Hirsch IB, Brownlee M. JAMA 2010;303:2291-92.
Diabetes e HTA Los pacientes con HTA esencial y DM2 sin nefropatía deberían recibir tratamiento para
bajar su PA hasta conseguir una PAD <80 y una PAS <140. (B/D)
Los pacientes con HTA y DM2 sin nefropatía debrían ser tratados en primer lugar con IECA o Tiazida o ambos.
Los Antagonistas del Calcio Dihidropiridínicos son la alternativa.
No se recomiendan los BB a no ser que haya otra indicación firme para su uso, como la cardiopatía isquémica o la insuficiencia cardiaca.
El UKPDS ha demostrado que el control estricto de la PA consigue reducciones de morbimortalidad mayores que el buien control de la glucemia
Diabetes y AAS No por ser DM hay que dar AAS, hay que individualizar!!
En prevención primaria: no hay evidencia suficiente. (D)◦ La ADA recomienda tratar con AAS 100mg cuando el RCV a 10 años sea >10% ◦ No se aconseja en : Adultos DM con menos RCV: Hombres <50 años, Mujeres<60 años
sin factores adicionales im de RCV◦ Aconsejado en: Adultos Dm con mayor RCV: mayoria de hombres >50 y mujeres >60
que tienen uno o más de los siguientes: Tabaco HTA DL AF de eventos CV prematuros Proteinuria
En prevención secundaria: SIEMPRE AAS. (A)
En caso de contraindicación absoluta de AAS: Clopidogrel (experiencia limitada en DM).
No usar AAS en < 21 años.
Trayectoria Junio 2009:
◦ ACCORD: (Acción para controlar el riesgo cardiovascular en Diabetes): No hay evidencia de un menor riesgo de IAM, ictus no mortal o muerte por causas CV cuando la Hb1Ac se reduce a 6’5% frente a 7’5%. (se suspendió el estudio a los 3 años por aumento de mortalidad)
◦ ADVANCE : Acción contra la Diabetes y Enfermedad vascular): No efectos sobre disminución de eventos cv. Si sobre disminución de nefropatía.
Enero 2009: ◦ VADT: No se encontraron diiferencias significativas en los resultados micro y macrovascular
entre los que fueron tratados intensivamente para disminuir la Hb1Ac y los que no. Por tanto, en los 3 se demuestra que el tratamiento intensivo para disminuir la Hb1Ac se acompaña
de importantes costes y un mayor riesgo de mortalidad e hipoglucemia.
UKPDS: En el ensayo UKPDS la insulina y las sulfonilureas indujeron reducciones de HbA1c comparables a las obtenidas con metformina, pero no dieron lugar al mismo grado de reducción del riesgo de infarto de miocardio y de otras complicaciones de la diabetes.
BMJ, Abril 2009: “Reducing glycated haemoglobin below 7% is not supported by evidence and may even be harmful”
Sept 2010: Suspenso de la rosiglitazona.
ADA, Enero 2011: Hb1Ac como diagnóstico.
SEEN: lo pone en entredicho
Bibliografia a reseñar en estos últimos años
Guía de práctica clínica sobre Diabetes tipo 2. National Institute for Health and clinical excellence, 2009. Nueva Guía de REDGDPS 2011. Insulinoterapia en Atención primaria, AMF 2011; 7(4): 208-212 Nuevos fármacos para la diabetes: entre la necesidad y el mercado: Butlletí Groc vol 23, nº3. American Diabetes Association 2010, 2011. Evidencias actualmte disponibles del tratamiento farmacológico de DM-2: documento de
consenso. Interrogantes y lugar en la terapéutica de los nuevos antidiabéticos no insulínicos: El
comprimido, nº19, Septiembre 2010. BMJ, Abril 2009: “Tight control of blood glucose in long standing type 2 diabetes”. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.
