Diabetes Care Τεύχος 1

Ελληνικη Εκδοση - Τευχοσ 1 - Ιανουαριοσ / Φεβρουαριοσ 2010 - www.diabetes.org

T H E J O U R N A L O F C L I N I C A L A N D A P P L I E D R E S E A R C H A N D E D U C A T I O N

EK∆OTΩN

(X+7

) EΦHMEPI∆EΣ

ΠEPIO∆IKA

ΠΛΗΡΩΜΕΝΟΤΕΛΟΣ

Ταχ. ΓραφείοKEMΠA

Αριθµός Άδειας385/1989

EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε.ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ

ISSN: 1792-2658

Τε

υχ

οσ

1-

Ια

νο

υα

ρι

οσ

/Φ

εβ

ρο

υα

ρι

οσ

20

10

Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 1, 01-02/2010 5

ΙΙδδιιοοκκττηησσίίαα ΜΜ.. ΠΠΙΙΤΤΣΣΙΙΛΛΙΙ∆∆ΗΗΣΣ ΑΑ..ΕΕ..

Αγ. Νικολάου 102, 16674 Γλυφάδατηλ.: 210 89 47 002, Fax: 210 89 41 551

www.pitsilidis.gr

ΕΕκκδδόόττηηςςMιχάλης Πιτσιλίδης

Λ. Πορφύρα 11, Bούλα 166 73

ΓΓεεννιικκήή ∆∆ιιεεύύθθυυννσσηη Nινέττα Βατικιώτη

ΕΕππιιλλοογγήή ΆΆρρθθρρωωνν -- ΕΕππιιµµέέλλεειιαα:: ∆ρ. Ανδρέας Μελιδώνης

∆ιευθυντής Α΄ Παθολογικής Kλινικής -Υπεύθυνος ∆ιαβητολογικού

Κέντρου "Τζανείου" Νοσοκοµείου

ΜΜεεττάάφφρραασσηηΚωνσταντίνος Χρ. Σπίγγος, MD

Νευρολόγος

OOιικκοοννοοµµιικκήή ∆∆ιιεεύύθθυυννσσηη Γιώργος Παναγόπουλος

AArrtt DDiirreeccttoorr Νικολέττα Παπαϊωάννου

∆∆ιιααφφήήµµιισσηηΣπύρος Τζωρτζίνης

ΥΥπποοδδοοχχήή ∆∆ιιααφφήήµµιισσηηςς Σοφία Κολοβού

ΓΓρρααµµµµααττεείίααΌλγα Κοσσυβάκη

ΛΛοογγιισσττήήρριιοο Σταµάτης Κωνσταντάτος

∆∆ιιεεκκππεερρααίίωωσσηη Μιχάλης Αιγινίτης

REPRINTED AND TRANSLATED WITH PERMISSION FROM Diabetes Care®. COPYRIGHT (c) 2009-2010 BY AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, INC.

Η Μ. ΠΙΤΣΙΛI∆ΗΣ Α.Ε. είναι ο αποκλειστικός αντιπρόσωπος της παρούσας έκδοσης µε την άδειατης American Diabetes Association, ADA.

EEddiittoorr iinn CChhiieeff VIVIAN A. FONSECA, MD

AAssssoocciiaattee EEddiittoorrssANDREW J. M. BOULTON, MD EDWARD J.

BOYKO, MD ANTONIO CERIELLO, MD

CHARLES M. CLARK, JR., MD SAMUELDAGOGO-JACK, MD, FRCP LAWRENCE

FISHER, PHD TODD P. GILMER, PHD

JAMES B. MEIGS, MD, MPH ROBERT G. MOSES, MD

RICHARD E. PRATLEY, MD MARIAN J. REWERS, MD, PHD AARON I.

VINIK, MD KATIE WEINGER, EDD, RD

RUTH S. WEINSTOCK, MD, PHD JUDITHWYLIE-ROSETT, EDD, RD BERNARD

ZINMAN, MD

EEddiittoorriiaall OOffffiiccee MMaannaaggeerr LYN REYNOLDS

SSeenniioorr EEddiittoorriiaall AAssssiissttaanntt SHANNON POTTS

EEddiittoorriiaall AAssssiissttaanntt JANE LUCAS

EEddiittoorriiaall SSeeccrreettaarryy RITA SUMMERS

EEddiittoorriiaall BBooaarrddSILVA A. ARSLANIAN, MD

GEORGE BAKRIS, MDH. VERDAIN BARNES, MD, MACP

DOROTHY J. BECKER, MB, BCH, FCPMARK Y. DONATH, MD

PARESH DANDONA, MD, PHDNICHOLA DAVIS, MD, MS

ANDREAS FESTA, MDNAOMI S. FINEBERG, PHD

ELI A. FRIEDMAN, MDALLISON B. GOLDFINE, MDJEFFREY S. GONZALEZ, PHD

RICHARD W. GRANT, MD, MPHMARGARET GREY, DRPH, RN, CDE

LINDA B. HAAS, RN, CDEMICHELE HEISLER, MD, MPA

MOSHE HOD, MDFRANK B. HU, MD

SILVIO E. INZUCCHI, MDSUSHIL K. JAIN, PHD

TAKASHI KADOWAKI, MD, PHD LAURENCE KENNEDY, MB, BCH, MD, FRCP

LAWRENCE A. LAVERY, DPM, MPHMARGUERITE J. MCNEELY, MD, MPH

MERRI PENDERGRASS, MD, PHDLAWRENCE C PERLMUTER, PHD

KRISTI REYNOLDS, PHDMATTHEW C. RIDDLE, MDJULIO ROSENSTOCK, MD

SHARON H. SAYDAH, PHDGUILLERMO E. UMPIERREZ, MD

RACHEL P. WILDMAN, PHD TIEN YIN WONG, MD, MPH, PHD

ΕΕππααννααφφοορράά ααππόό ττοονν ππρροοδδιιααββήήττηη σσεε φφυυσσιιοολλοογγιικκήή ρρύύθθµµιισσηη γγλλυυκκόόζζηηςς,, µµεε ττοο ππρρόόγγρρααµµµµαα ππρρόόλληηψψηηςς δδιιααββήήττηη..LEIGH PERREAULT, MD, STEVEN E. KAHN, MB, CHB, COSTAS A. CHRISTOPHI, PHD, WILLIAM

C. KNOWLER, MD, DRPH, RICHARD F. HAMMAN, MD, DRPH, THE DIABETES PREVENTION

PROGRAM RESEARCH GROUP*

OOιι ννέέοοιι χχρρήήσσττεεςς µµεεττφφοορρµµίίννηηςς ππααρροουυσσιιάάζζοουυνν χχααµµηηλλόό κκίίννδδυυννοο γγιιαα ννέέαα εεµµφφάάννιισσηη κκααρρκκίίννοουυ ΜΜιιαα ππλληηθθυυσσµµιιαακκήή µµεελλέέττηη ααττόόµµωωνν µµεε σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22..GILLIAN LIBBY, MSC, LOUISE A. DONNELLY, PETER T. DONNAN, PHD, DARIO R. ALESSI,

PHD, ANDREW D. MORRIS, FRCP, JOSIE M.M. EVANS, PHD

∆∆ρραασσττιικκόόττηητταα κκααιι αασσφφάάλλεειιαα ττηηςς σσααξξααγγλλιιππττίίννηηςς όότταανν ππρροοσσττίίθθεεττααιι σσεε µµεεττφφοορρµµίίννηη,, σσεε αασσθθεεννεείίςς µµεε ααννεεππααρρκκώώςς εελλεεγγχχόόµµεεννοο δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22.. RALPH A. DEFRONZO, MD, MIGUEL N. HISSA, MD, ALAN J. GARBER, MD, PHD, JORGE LUIZ

GROSS, MD, RAINA YUYAN DUAN, PHD, SHOBA RAVICHANDRAN, MD, ROLAND S. CHEN, MD

ΑΑπποοττεελλεεσσµµααττιικκόόττηητταα ττηηςς σσυυννεεχχοούύςς έέγγχχυυσσηηςς GGLLPP--11 σσεε σσύύγγκκρριισσηη µµεε έένναα

δδοοµµηηµµέέννοο ππρρωωττόόκκοολλλλοο έέγγχχυυσσηηςς ιιννσσοουυλλίίννηηςς γγιιαα ττηηνν εεππίίττεευυξξηη φφυυσσιιοολλοογγιι--

κκήήςς γγλλυυκκόόζζηηςς ααίίµµααττοοςς σσεε δδιιααββηηττιικκοούύςς ττύύπποουυ 22 σσεε κκααττάάσστταασσηη ννηησσττεείίααςς::

ΜΜιιαα κκλλιιννιικκήή ππιιλλοοττιικκήή µµεελλέέττηη.. HARALD SOURIJ, MD, ISABELLA SCHMOLZER, MD, EVA KETTLER-SCHMUT, MD, MICHAELA

EDER, MD, HELGA PRESSL, MD, ANTONELLA DECAMPO, MD, THOMAS C, WASCHER, MD

ΗΗ µµεεττααγγεευυµµααττιικκήή γγλλυυκκόόζζηη ββεελλττιιώώννεειι ττηηνν ππρροογγννωωσσττιικκήή ιικκααννόόττηητταα ττοουυ

µµεεττααββοολλιικκοούύ σσυυννδδρρόόµµοουυ γγιιαα ττοονν κκίίννδδυυννοο κκααρρδδιιααγγγγεειιαακκοούύ θθααννάάττοουυ,, σσττοο µµηη δδιιααββηηττιικκόό ππλληηθθυυσσµµόό..HUNG-JU LIN, MD, BAI-CHIN LEE, MD, YI-LWUN HO, MD, PHD, YEN-HUNG LIN, MD ,

CHING-YI CHEN, PHD, HSIU-CHING HSU, PHD, MAO-SHIN LIN, MD, KUO-LIONG CHIEN,

MD, PHD, MING-FONG CHEN, MD, PHD

ΜΜεεττφφοορρµµίίννηη,, κκααρρκκίίννοοςς κκααιι οο ρρόόλλοοςς ττηηςς εεππιιδδηηµµιιοολλοογγίίααςς σσττηηνν ααιιττιιοολλοογγιικκήή έέρρεευυνναα..BRUCE B. DUNCAN, MD, PHD, MARIA I. SCHMIDT, MD, PHD

ΘΘεερρααππεείίαα ββαασσιισσµµέέννηη σσττηηνν ιιννσσοουυλλίίννηη έέννααννττιι ττρριιππλλήήςς θθεερρααππεείίααςς ααππόό

ττοο σσττόόµµαα γγιιαα ττοο ννεεοοδδιιααγγιιγγννωωσσκκόόµµεεννοο σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22..

ΠΠοοιιαα θθεερρααππεείίαα εείίννααιι κκααλλύύττεερρηη;; ILDIKO LINGVAY, MD, MPH, MSCS, JAIME L. LEGENDRE, BS, POLINA F. KALOYANOVA, MD,

SONG ZHANG, PHD, BEVERLEY ADAMS-HUET, MS, PHILIP RASKIN, MD


Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α

ΣΣεελλ.. 1100

ΣΣεελλ.. 2211

ΣΣεελλ.. 2299

ΣΣεελλ.. 3399

ΣΣεελλ.. 4433

ΣΣεελλ.. 5511

ΣΣεελλ.. 5555

ΣΣχχέέσσηη µµεεττααξξύύ ττοουυ ττύύπποουυ ττωωνν ππρροοσσλλααµµββααννόόµµεεννωωνν µµεε ττηηνν δδιιααττρροοφφήή

ιιχχθθύύωωνν κκααιι θθααλλαασσσσιιννώώνν κκααιι ττοουυ κκιιννδδύύννοουυ εεµµφφάάννιισσηηςς δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22.. ΗΗ ΕΕυυρρωωππααϊϊκκήή ππρροοοοππττιικκήή έέρρεευυνναα κκααρρκκίίννοουυ ((EEPPIICC)) -- µµεελλέέττηη σσεειιρράάςς αασσθθεεννώώνν

ττοουυ NNoorrffoollkk..PINAL S. PATEL, MPHIL, STEPHEN J. SHARP, MSC, ROBERT N. LUBEN, BSC,

KAY-TEE KHAW, FRCP, SHEILA A. BINGHAM, PHD, NICHOLAS J. WAREHAM, FRCP, NITA G.

FOROUHI, FFPH

ΑΑσσφφάάλλεειιαα κκααιι ββιιωωσσιιµµόόττηητταα ττωωνν εεννσσωωµµααττωωµµέέννωωνν σσεε µµιικκρροοκκάάψψοουυλλεεςς

ααννθθρρώώππιιννωωνν ννηησσιιδδίίωωνν ππααγγκκρρέέααττοοςς πποουυ µµεεττααµµοοσσχχεεύύοοννττααιι σσεε ππάάσσχχοοννττεεςς

ααππόό σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη.. BERNARD E. TUCH, FRACP, PHD, GREGORY W. KEOGH, FRACS, LINDY J. WILLIAMS, BSC,

WEI WU, PHD, JAYNE L. FOSTER, PHD, VIJAYGANAPATHY VAITHILINGAM, MSC, ROBERT

PHILIPS, FRANZCR

ΕΕππίίδδρραασσηη ττηηςς δδιιαακκυυµµααννσσιιµµόόττηηττααςς ττηηςς γγλλυυκκόόζζηηςς εεππίί ττοουυ µµαακκρροοχχρρόόννιιοουυ

κκιιννδδύύννοουυ µµιικκρροοααγγγγεειιαακκώώνν εεππιιππλλοοκκώώνν σσττοο σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 11.. ERIC S. KILPATRICK, MD, FRCPATH, ALAN S. RIGBY, MSC, STEPHEN L. ATKIN, PHD, FRCP

ΘΘεερρααππεείίαα µµεε σσττααττίίννεεςς κκααιι κκίίννδδυυννοοςς ααννάάππττυυξξηηςς σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη

ττύύπποουυ 22:: µµιιαα µµεεττααννάάλλυυσσηη.. SWAPNIL N. RAJPATHAK, MD, DRPH, DHARAM J. KUMBHANI, MD, SM, JILL CRANDALL, MD,

NIR BARZILAI, MD, MICHAEL ALDERMAN, MD, PAUL M. RIDKER, MD

ΕΕππααγγόόµµεεννοοςς ααππόό σσττααττίίννεεςς σσαακκχχααρρώώδδηηςς δδιιααββήήττηηςς:: ΘΘαα ααλλλλάάξξεειι ττηηνν κκλλιιννιικκήή ππρράάξξηη;;


Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α

ΣΣεελλ.. 6644

ΣΣεελλ.. 7744

ΣΣεελλ.. 7777

ΣΣεελλ.. 8811

ΣΣεελλ.. 8899

Τα άρθρα έχουν επιλεγεί από τα τεύχη Σεπτεµβρίου & Οκτωβρίου 2009 (Volume 32, τ.9-10).

Ευχαριστούµε τις εταιρείες:

Η υποστήριξή τους καθιστά εφικτή την ελληνική έκδοση του Diabetes Care, εµπλουτίζοντας έτσι την ιατρική βιβλιογραφία στη γλώσσα µας.

BAYER ΕΛΛAΣ ΑΒΕΕ

BRISTOL - MYERS SQUIBB Α.Ε.

MENARINI ∆ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΙΑΤΡΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ AΕΒΕ

WIN MEDICA ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛIΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.

Cl i n i ca l Ca r e / E d u ca t i o n / N u t r i t i o n / P s y ch o s o c i a l R e s e a r ch or ig ina l a r t ic le

Οεπιπολασµός του σακχαρώ-δη διαβήτη τύπου 2 αυξή-θηκε κατά 41% µεταξύ 1990και 2001 (1) και κατά το 2005η νόσος προσέβαλε σχεδόν

21.000.000 Αµερικανούς. Η τάση αυτή δεν δείχνει καµία ένδει-

ξη υποχώρησης, λογαριάζοντας ότι επίτου παρόντος υπάρχουν 54.000.000 Αµε-ρικανοί µε προδιαβήτη (δηλαδή, διατα-ραχή γλυκόζης νηστείας [impaired fastingglucose: IFG] και/ή διαταραχή ανοχής γλυ-κόζης [impaired glucose tolerance: IGT],εκ των οποίων το 70% µπορεί να αναπτύ-ξει σακχαρώδη διαβήτη κατά τη διάρκειατης ζωής του (2-4). Κατά συνέπεια αυτών,υπάρχει ένας αριθµός κλινικών µελετών(2, 4-9) που έχουν εξετάσει την ευκολίαεφαρµογής και τη δραστικότητα της θερα-πείας που αφορά τον τρόπο ζωής και/ήτα φάρµακα για την πρόληψη του σακχα-ρώδη διαβήτη σε άτοµα µε προδιαβήτη.Οι µελέτες αυτές, στο σύνολό τους, έχουνδείξει µειώσεις σε ποσοστό 25% έως67% ως προς τη συχνότητα του σακχα-ρώδη διαβήτη σε διάρκεια περιόδωνπαρέµβασης 2,5 έως 6 έτη, µε τους περισ-σότερους συµµετέχοντες να παραµένουνστην προδιαβητική κατάσταση. Κάτι πουσυζητείται λιγότερο συχνά είναι ότι ένα20-50% των συµµετεχόντων όχι µόνο δενεπιδεινώθηκε, αλλά στην πραγµατικότη-τα, επανήλθε σε φυσιολογική ρύθµισηγλυκόζης [normal glucose regulation (NGR](2,6-8). Θα µπορούσε κανείς να υποστη-ρίξει ότι µια πραγµατική µείωση κινδύ-νου είναι περισσότερο η αποκατάστασητης ΝGR παρά η διατήρηση της κατάστα-σης του προδιαβήτη.

Αν και οι παράγοντες κινδύνου για σακ-χαρώδη διαβήτη είναι καλά τεκµηριωµέ-νοι (3) είναι πολύ λιγότερα γνωστά σχετι-κά µε τους παράγοντες που σχετίζονται µετην αναστροφή αυτής της παθοφυσιολο-γικής διεργασίας. Υπάρχει µεγάλος αριθ-µός πιθανών υποψηφίων παραγόντων,συµπεριλαµβανοµένης µιας ποικιλίας γονι-δίων, της έκθεσης σε περιβαλλοντικούςπαράγοντες και πλευρών της συµπεριφο-ράς, όπως είναι η διατροφή, η σωµατικήδραστηριότητα και οι αποκρίσεις στηνψυχολογική καταπόνηση [stress]. Τα δεδο-µένα από το Πρόγραµµα Πρόληψης Σακ-χαρώδη ∆ιαβήτη [Diabetes PreventionProgram (DPP] προσφέρουν µια µοναδικήευκαιρία για να αξιολογηθούν ορισµένοιαπό αυτούς τους διαµεσολαβητικούς παρά-γοντες. Εποµένως, θέσαµε ως στόχο ναεξετάσουµε την επίδραση βασικών βιολο-γικών παραγόντων, της µεταβολής σωµα-τικού βάρους και των στρατηγικών πρόλη-ψης (εντατική µεταβολή του τρόπου ζωής[intensive lifestyle modification: ILS] ή µετ-φορµίνη) επί της συχνότητας επαναφοράςαπό τον προδιαβήτη σε κατάσταση NGR.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜOOΣΣ EEΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓIIΑΑ Η DPP ήταν µια τυχαιοποιηµένη κλινικήµελέτη που διενεργήθηκε σε 27 κέντρακαι αφορούσε 3.234 συµµετέχοντες οιοποίοι παρουσίαζαν υψηλότερο κίνδυνογια σακχαρώδη διαβήτη. Έχουν περιγρα-φτεί µε λεπτοµέρειες οι µέθοδοι που ακο-λουθήθηκαν (10) και το πρωτόκολλο τηςµελέτης είναι διαθέσιµο στη διαδικτυα-κή διεύθυνση http://www.bsc.gwu.edu/dpp.Σε κάθε κέντρο, το πρωτόκολλο εγκρίθη-

κε από τις επιτροπές δεοντολογίας, ενώόλοι οι συµµετέχοντες παρείχαν τη γρα-πτή και ενηµερωµένη συγκατάθεσή τουςπριν από την ένταξή τους στη µελέτη.

Στα κριτήρια καταλληλότητας προςένταξη περιλαµβανόταν η ηλικία ≥25ετών, η παρουσία δείκτη µάζας σώµατος[BMI] ≥24 Kg/m2 (≥22 Kg/m2 στους Αµε-ρικανούς Ασιατικής καταγωγής), η παρου-σία συγκέντρωσης γλυκόζης πλάσµατοςνηστείας της τάξης του 5,3-6,9 mmol/l(≤6.9 mmol/l στα ιατρεία ΑµερικανώνΙνδιάνων) και η επίτευξη επιπέδων µετα-γευµατικής γλυκόζης 2 ωρών της τάξηςτου 7,8 -11,0 mmol/l κατά τη διάρκεια µιαςδοκιµασίας ανοχής γλυκόζης µε φόρτιση75g από το στόµα. Εποµένως, όλοι οι συµ-µετέχοντες εµφάνιζαν IGΤ κατά την έναρ-ξη της µελέτης. Από τη µελέτη αποκλεί-ονταν οι υποψήφιοι εφόσον λάµβανανφάρµακα που είναι γνωστό ότι µεταβάλ-λουν την ανοχή στη γλυκόζη ή εφόσονεµφάνιζαν κάποια σηµαντική νόσο.

ΠΠααρρεεµµββάάσσεειιςςΟι συµµετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν ώστενα κατανεµηθούν σε µία από τις τρεις παρεµ-βάσεις: 1) ILS, 2) 850 mg µετφορµίνης 2φορές ηµερησίως και πρότυπες συστάσειςως προς τον τρόπο ζωής ή 3) εικονικό φάρ-µακο 2 φορές ηµερησίως και πρότυπεςσυστάσεις ως προς τον τρόπο ζωής. Ο στό-χος για τους συµµετέχοντες που κατανε-µήθηκαν στην ILS ήταν να επιτύχουν και ναδιατηρήσουν µείωση σωµατικού βάρουςκατά τουλάχιστον 7% σε σχέση µε το αρχι-κό σωµατικό βάρος, µέσω µιας υγιεινήςδιατροφής χαµηλής περιεκτικότητας σεθερµίδες και λίπος και µέσω σωµατικής

ΕΕππααννααφφοορράά ααππόό ττοονν ππρροοδδιιααββήήττηη σσεε φφυυσσιιοολλοογγιικκήή ρρύύθθµµιισσηη γγλλυυκκόόζζηηςς,, µµεε ττοο ππρρόόγγρρααµµµµαα ππρρόόλληηψψηηςς δδιιααββήήττηη..

RReeggrreessssiioonn ffrroomm pprree--ddiiaabbeetteess ttoo nnoorrmmaall gglluuccoossee rreegguullaattiioonniinn tthhee ddiiaabbeetteess pprreevveennttiioonn pprrooggrraamm..

LEIGH PERREAULT, MD1, STEVEN E. KAHN, MB, CHB2, COSTAS A. CHRISTOPHI, PHD3, WILLIAM C. KNOWLER, MD, DRPH4, RICHARD F. HAMMAN, MD, DRPH5,

THE DIABETES PREVENTION PROGRAM RESEARCH GROUP*


δραστηριότητας µέτριας έντασης, όπως ηέντονη βάδιση για τουλάχιστον 150 λεπτάανά εβδοµάδα.

ΑΑξξιιοολλοογγήήσσεειιςςΤα υποκειµενικά αναφερόµενα επίπεδασωµατικής δραστηριότητας του ελεύθε-ρου χρόνου αξιολογούνταν ανά 6-µηνοµέσω του Τροποποιηµένου Ερωτηµατολο-γίου ∆ραστηριότητας [Modifiable Activity

Questionnaire] (10). Το επίπεδο σωµατικήςδραστηριότητας υπολογιζόταν ως παρά-γωγο της διάρκειας και της έντασης κάθεδραστηριότητας (σε ώρες ανά εβδοµάδα)σταθµισµένο ως προς ένα υπολογισµό τουµεταβολικού ισοδύναµου [metabolicequivalent(MET] αυτής της δραστηριότητας και µεάθροιση του συνόλου των δραστηριοτήτωνπου επιτελούνταν, µε το αποτέλεσµα ναεκφράζεται ως «οι µέσες ώρες ΜΕΤ ανά

εβδοµάδα» για το έτος που προηγήθηκε.Η συνήθης ηµερήσια θερµιδική πρόσληψηκατά τη διάρκεια του προηγούµενου έτους,συµπεριλαµβανοµένων των θερµίδων πουπροέρχονταν από λίπος, υδατάνθρακες,πρωτεΐνη και άλλα θρεπτικά συστατικά,αξιολογήθηκε κατά την έναρξη της µελέ-της και στο 1 έτος, µε τη χρήση µιας τρο-ποποιηµένης παραλλαγής του ερωτηµατο-λογίου συχνότητας τροφών του Block[Blockfood frequencyquestionnaire] (10). Το σωµα-τικό βάρος µετρήθηκε µε τη χρήση µιαςτροποποιηµένης σταθµισµένης κλίµακαςκαι η αρτηριακή πίεση µετρήθηκε µε τηχρήση ενός σφυγµοµανοµέτρου χειρός.

Σε κάθε κλινικό κέντρο, λήφθηκε φλε-βικό αίµα, στο οποίο πραγµατοποιήθηκεεπεξεργασία µε βάση προτυποποιηµένοφυλλάδιο οδηγιών ως προς τους χειρι-σµούς. Οι συµµετέχοντες που τυχαιοποι-ήθηκαν σε µετφορµίνη δεν λάµβαναν τοφάρµακο κατά το πρωί της λήψης τουαίµατος. Τα δείγµατα ορού και πλάσµα-τος αποθηκεύονταν σε θερµοκρασία -20βαθµών Κελσίου για µερικές ηµέρες καιακολούθως αποστέλλονταν µέσα σεσυσκευασίες που περιείχαν ξηρό πάγοστο ίδιο κεντρικό εργαστήριο. Οι µέθο-δοι µέτρησης της γλυκόζης, της ινσουλί-νης, των τριγλυκεριδίων και της HDL-χολη-στερόλης έχουν δηµοσιευτεί (11). Οιµετρήσεις της έκκρισης ινσουλίνης διορ-θωµένη απάντηση ινσουλίνης [correctedinsulin response: CIR] = 100 x ινσουλίνητων 30 λεπτών / [γλυκόζη των 30 λεπτώνx (γλυκόζη των 30 λεπτών -70)] και η ευαι-σθησία στην ινσουλίνη (1 / ινσουλίνηνηστείας) υπολογίστηκαν µε τη χρήση επι-κυρωµένων δεικτών (12).

ΜΜεεττρρήήσσεειιςς έέκκββαασσηηςςκκααιι σσττααττιισσττιικκέέςς ααννααλλύύσσεειιςς Από τους 3.234 συµµετέχοντες στην DPP,οι 2.528 είχαν συγκέντρωση γλυκόζηςνηστείας κατά την έναρξη της µελέτης>5,6 mmol/l (και <7,0 mmol/l) και εποµέ-νως, σύµφωνα µε τα κριτήρια της Αµερι-κανικής Ένωσης Σακχαρώδη ∆ιαβήτη[American Diabetes Association: ADA]θεωρήθηκε ότι εµφάνιζαν IFG επιπρόσθε-τα στην IGT (13). Η πρωτεύουσα µέτρησηέκβασης ήταν η επαναφορά από τη συν-


R e s t o r a t i o n o f N o r m a l G l u c o s e R e g u l a t i o n

ΣΣκκοοππόόςς Οι συµµετέχοντες στο «πρόγραµµα πρόληψης διαβήτη» [DiabetesPrevention Program: DPP] που τυχαιοποιήθηκαν σε εντατική µεταβολή του τρό-που ζωής τους [intensive lifestyle modification: ILS] ή σε µετφορµίνη παρου-σίασαν σε στατιστικά σηµαντικό βαθµό µειωµένη συχνότητα (επίπτωση) σακ-χαρώδη διαβήτη, σε σύγκριση µε όσους τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρµακο,αν και οι περισσότεροι εξακολουθούσαν να παραµένουν σε κίνδυνο διότι εµφά-νιζαν προδιαβήτη. ∆ιερευνήσαµε την επίδραση των χαρακτηριστικών έναρξηςτης µελέτης, όπως η µεταβολή σωµατικού βάρους, η ILS και η µετφορµίνη, στηνεπαναφορά από τον προδιαβήτη στην κατάσταση χαµηλότερου κινδύνου, δηλα-δή της φυσιολογικής ρύθµισης γλυκόζης [normal glucose regulation: NGR],όπως ορίζεται µέσω των κριτηρίων της Αµερικανικής Ένωσης ∆ιαβήτη.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Η DPP ήταν µια προοπτική τυχαιοποιηµέ-νη µελέτη. Χρησιµοποιήθηκε η µοντελοποίηση των αναλογικών κινδύνων κατάCox προκειµένου να προσδιοριστούν οι προγνωστικοί παράγοντες της επαναφο-ράς από τον προδιαβήτη σε ΝGR, σε διάστηµα 3 ετών παρακολούθησης.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Τα χαµηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (λόγος κινδύνων 1,52µε p<0,01) και της µεταγευµατικής γλυκόζης των 2 ωρών (1,24 µε p<0,01), κατάτην έναρξη της µελέτης, προέβλεψαν την επαναφορά σε ΝGR, όπως έκανε και ηνεότερη ηλικία (1,07 µε p<0,01) και η µεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης (1,09 µεp<0,04). Η ILS (2,05 µε p<0,01) και η µείωση σωµατικού βάρους (1,34 µεp<0,01) είχαν στατιστικά σηµαντική και ανεξάρτητη αντίδραση στην επαναφο-ρά. Παρατηρήθηκε επίσης µια µη στατιστικά σηµαντική τάση για επαναφορά γιατη µετφορµίνη (1,25 µε p=0,06), για τους άντρες (1,17 µε p=0,08) και για τηνευαισθησία στην ινσουλίνη (1,07 µε p=0,09). Σε όσους εντάχθηκαν στη µελέτηέχοντας ταυτόχρονα διαταραχή της γλυκόζης νηστείας [impaired fasting glucose:IFG] και διαταραχή ανοχής γλυκόζης [impaired glucose tolerance (IGT], το αντρι-κό φύλο και η ευαισθησία στην ινσουλίνη προέβλεπαν καλά την επαναφορά σεµεµονωµένη IFG, ενώ η ILS, η µετφορµίνη, το γυναικείο φύλο και η µεγαλύτε-ρη έκκριση ινσουλίνης προέβλεπαν επαρκώς την επαναφορά σε µεµονωµένη IGΤ.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Η έκκριση ινσουλίνης και οι άλλες βιολογικές διεργασίες που δια-τηρούνται καλώς στη νεότερη ηλικία αποτελούν ένα θεµελιώδη παράγοντα γιατην αποκατάσταση της NGR σε άτοµα µε προδιαβήτη. Ωστόσο, η NGR µπορείεπίσης να ενισχυθεί µέσω απώλειας σωµατικού βάρους και επιπροσθέτων πλευ-ρών των µεταβολών του τρόπου ζωής.

DDiiaabbeetteess CCaarree 3322::11558833--11558888,, 22000099



δυασµένη IFG/IGT σε ΝGR (γλυκόζη νηστεί-ας<5,6 mmol/l και µεταγευµατική γλυκό-ζη 2 ωρών<7,8 mmol/l) µε δευτερεύου-σες µετρήσεις έκβασης τέτοιες όπως ηεπαναφορά από την IFG/IGT σε µεµονω-µένη IFG (γλυκόζη νηστείας 5,6-6,9 mmol/lκαι µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών <7,8mmol/l) ή σε µεµονωµένη IGT (γλυκόζηνηστείας <5,6 mmol/l και µεταγευµατικήγλυκόζη 2 ωρών 7,8-11,1 mmol/l) και πάλιµε τη χρήση των κριτηρίων της ADA (13).Οι αναλύσεις εξέτασαν επίσης προγνω-στικούς παράγοντες της επαναφοράς απόIFG/IGT σε ΝGR, σε µεµονωµένη IFG ή σεµεµονωµένη IGT εντός της κάθε οµάδαςθεραπείας. Μια άλλη οµάδα προτύπωνκατασκευάστηκε για την ανάλυση τηςπαλινδρόµησης στην οµάδα ασθενών τηςDPP [όσοι εµφάνιζαν IGT µε συγκέντρω-ση γλυκόζης πλάσµατος νηστείας >5,3mmol/l και <7,0 mmol/l (n=3.143] και επα-νήλθαν σε ΝGR (n=468), σε µεµονωµέ-νη IFG (n=1150) ή σε µεµονωµένη IGT(n=279)]. Τα ποσοτικά χαρακτηριστικάπαρουσιάζονται ως διάµεση τιµή (25ο και75ο εκατοστηµόριο) και τα ποιοτικά χαρα-κτηριστικά ως n (%). Η επίδραση των χαρα-κτηριστικών κατά την έναρξη της µελέ-της, καθώς και η επίδραση της µεταβολήςσωµατικού βάρους, της ILS και της µετ-φορµίνης έναντι του εικονικού φαρµά-κου επί της συχνότητας επαναφοράς υπο-λογίστηκε µε βάση τα πρότυπα αναλογικώνκινδύνων του Cox. Στις περιπτώσεις όπουοι µεταβλητές παρουσίαζαν σηµαντικόβαθµό αναλογικού τύπου συµµεταβολής(όπως για παράδειγµα το σωµατικό βάροςκαι ο BMI) συµπεριλήφθηκε στην ανάλυ-ση µόνο η µία µεταβλητή. Τα µοντέλα ανα-λογικών κινδύνων του Cox περιλάµβανανµόνο τους συµµετέχοντες µε IFG/IGT καιαναπαριστούσαν το χρόνο µέχρι την πρώ-τη εµφάνιση επαναφοράς σε ΝGR, σεµεµονωµένη IFG ή σε µεµονωµένη IGT µετη χρήση των ετήσιων επισκέψεων. Ταάτοµα που εµφάνιζαν εξέλιξη σε σακχα-ρώδη διαβήτη ή των οποίων απωλέσθη-καν δεδοµένα ή που σύµφωνα µε τη µέτρη-ση έκβασης του προτύπου επανήλθαν σεΝGR, µεµονωµένη IFG ή µεµονωµένη IGTαποκλείστηκαν εκ των υστέρων από τιςεπόµενες αναλύσεις (Εικόνα 1). Οι λόγοι

κινδύνου [hazard ratios: HRs] για τις συνε-χείς µεταβλητές παρουσιάζονται ανά SDγια κάθε συγκεκριµένη µεταβλητή (εκτόςαπό την ηλικία, η οποία παρουσιάζεταιανά 5 έτη). Ο HR>1 δηλώνει µεγαλύτερο«κίνδυνο» επαναφοράς (δηλαδή, η µετα-βλητή ευνοεί την επαναφορά), ενώ τοαντίθετο ισχύει για HR<1 (δηλαδή, η µετα-βλητή αναστέλλει την επαναφορά). Οιτιµές του p για κάθε µεµονωµένη συµµε-ταβλητή υπολογίστηκαν µε τη χρήση τηςδοκιµασίας Wald και της δοκιµασίας λόγωνπιθανοτήτων [likelihood ratio test] επί τουσυνολικού µοντέλου. Πραγµατοποιήθη-καν αναλύσεις µε στρωµατοποίηση καταρ-χήν ανάλογα µε την οµάδα θεραπείας µεπαράλληλη χρήση δοκιµασίας ελέγχουτης ετερογένειας, η οποία έλεγξε το κατάπόσον η επίδραση µιας µεταβλητής είναιη ίδια, από τη µια οµάδα θεραπείας στηνάλλη. Το επίπεδο στατιστικής σηµαντικό-

τητας ορίστηκε σε p<0,05. Όλες οι ανα-λύσεις διενεργήθηκαν µε τη χρήση τουλογισµικού SAS (έκδοση 8.01, Ινστιτού-το SAS, Cary, NC).

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ

∆∆ηηµµοογγρρααφφιικκάά Τα χαρακτηριστικά έναρξης της µελέτηςγια τη συνολική σειρά ασθενών της DPPέχουν δηµοσιευτεί προγενέστερα (11). Ταχαρακτηριστικά κατά την έναρξη της µελέ-της για τη σειρά ασθενών µε IFG/IGT όπωςορίζεται από την ADA (γλυκόζη νηστείας5,6-6,9 mmol/l και µεταγευµατική γλυκό-ζη 2 ωρών 7,8-11,1 mmol/l σε αντιπαράθε-ση µε γλυκόζη νηστείας 5,3-6,9 mmol/l καιµεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών 7,8-11,1mmol/l για τη συνολική σειρά ασθενών τηςDPP) συνοψίζονται στον Πίνακα 1 ανά οµά-δα θεραπείας. ∆εν παρατηρήθηκαν στατι-

ΕΕιικκόόνναα 11-- ∆ιάγραµµα ροής της πρωτογενούς ανάλυσης δεδοµένων που απεικονίζει τη διαχείρισητων δεδοµένων από τα έτη 1 έως 3. IFG βάσει της γλυκόζης νηστείας = 5,6-6,9 mmol/l, IGTβάσει της µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών =7,8-11,1 mmol/l, ΝGR βάσει της γλυκόζης νηστείας< 5,6 mmol/l και µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών < 7,8 mmol/l. Τα δεδοµένα µε τη σήµανση«δεν συµπεριλαµβάνονται» αποκλείστηκαν από τις επόµενες αναλύσεις λόγω επαναφοράς σε ΝGR(κατά το προηγούµενο έτος) µεµονωµένης IFG ή IGT, λόγω εξέλιξης σε σακχαρώδη διαβήτη ήλόγω απώλειάς τους.

∆εν συµπερι-λαµβάνονται

N=484


N=320


N=570

ΈΈττοοςς

IFG & IGT

N=2528

IFG & IGT

N=1626

IFG & IGT

N=1176

IFG & IGT

N=554

NGR

N=52

NGR

N=130

NGR

N=418

00

11

22

33

στικά σηµαντικές διαφορές µεταξύ τωντυχαιοποιηµένων οµάδων ανά θεραπείαστην οποία τυχαιοποιήθηκαν ως προς τιςµεταβλητές που απεικονίζονται, εκτός απότη διαστολική αρτηριακή πίεση και την HDL-χοληστερόλη, όπου οι διαφορές ήταν ορια-κά σηµαντικές. Επιπρόσθετα, δεν υπήρξεκαµιά στατιστικά σηµαντική διαφορά µετα-ξύ των οµάδων θεραπείας ως προς τα χαρα-κτηριστικά κατά την έναρξη της µελέτης(εκτός από την HDL-χοληστερόλη) µε τηχρήση ενός σηµείου ουδού για τη γλυκό-ζη νηστείας της τάξης των 5,3 mmol/l (ταδεδοµένα δεν απεικονίζονται).

ΠΠρροογγννωωσσττιικκοοίί µµεεττααββλληηττέέςςγγιιαα εεππααννααφφοορράά σσεε NNGGRRΤα αποτελέσµατα από το τελικό πολυπα-ραγοντικό µοντέλο, που παρουσιάζονται

στον Πίνακα 2 και περιλάµβαναν την οµά-δα θεραπείας, την ηλικία, το φύλο, την εθνι-κότητα, το σωµατικό βάρος κατά την έναρ-ξη της µελέτης και τη µεταβολή στο σωµατικόβάρος, τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστεί-ας και τη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρώνστο πλάσµα και τους δείκτες απάντησηςστην ινσουλίνη των β-κυττάρων και την ευαι-σθησία των ιστών στην ινσουλίνη, καθώςκάθε µεταβλητή λειτουργούσε ανεξάρτη-τα, σε στατιστικά σηµαντικό βαθµό και προ-γνωστικά για την επαναφορά σε NGR, µεβάση την µονοπαραγοντική ανάλυση. Όπωςαναµενόταν, τα χαµηλότερα επίπεδα γλυ-κόζης νηστείας και µεταγευµατικής γλυ-κόζης 2 ωρών κατά την έναρξη της µελέ-της λειτουργούσαν προγνωστικά ως προςτην επαναφορά σε NGR, όπως το έκανε καιη µικρότερη ηλικία καθώς και η µεγαλύτε-

ρη έκκριση ινσουλίνης µετά από φόρτισηγλυκόζης από το στόµα. Η ILS και η µεγα-λύτερη απώλεια σωµατικού βάρους είχανστατιστικά σηµαντικές και ανεξάρτητες επι-δράσεις επί της επαναφοράς. Παρατηρή-θηκε επίσης µια µη στατιστικά σηµαντικήτάση για τη µετφορµίνη, το αντρικό φύλοκαι τη µεγαλύτερη ευαισθησία στην ινσου-λίνη επί της συχνότητας επαναφοράς. Ησωρευτική συχνότητα επαναφοράς σε NGRσε κάθε οµάδα θεραπείας παρουσιάζεταιστην Εικόνα 2. Όταν το µοντέλο εφαρµό-στηκε επί του συνόλου του πληθυσµού τηςDPP (γλυκόζη νηστείας 5,3-6,9 έναντι 5,6-6,9 mmol/l) τα αποτελέσµατα ήταν παρό-µοια (τα δεδοµένα δεν απεικονίζονται).

Εάν αξιολογηθούν τα δεδοµένα ανάοµάδα θεραπείας, η Καυκάσια φυλή, µεβάση την αναφορά του ίδιου του συµµε-


4 Π I Ν Α Κ Α Σ 1 . Βασικά χαρακτηριστικά των συµµετεχόντων µε ταυτόχρονη IFG και IGT, σύµφωνα µε τον ορισµότης ADA

ILS Μετφορµίνη Εικονικό φάρµακο N 850 832 846Ηλικία (έτη) 50 (42-59) 51 (44-57) 50 (44-58)Γυναίκες 555 (65.3) 528 (63.5) 559(66.1)Φυλή / εθνικότητα Λευκή 456 (53.6) 474 (57.0) 458(54.1)Αφρικανοί Αµερικανοί 164(19.3) 183 (22.0) 184(21.7)Ισπανοί Αµερικανοί 143 (16.8) 125(15.0) 132(15.6)Ινδιάνοι Αµερικανοί 36 (4.2) 21 (2.5) 31 (3.7)Ασιάτες Αµερικανοί 51 (6.0) 29 (3.5) 41 (4.8)Συστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) 122(113-133) 123(113-134) 122(114-132)∆ιαστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) 79 (73-85) 79 (72-85) 78 (71-84)Περίµετρος µέσης (cm) 104(95-115) 105(96-114) 105(96-115)BMI (kg/m2) 37)33 (29-37) 33 (29-37) 33 (29-38)∆ραστηριότητα (MET/h ανά εβδοµάδα )Ελεύθερου χρόνου 9.5 (3.7-20) 10(3.9-21) 9.8(4.1-21)Ψυχαγωγίας 62 (36-91) 63 (38-91) 62 (39-90)Θερµιδική πρόσληψη (kcal) 1,881 (1,463-2,573) 1,902 (1,472-2,568) 1,874(1,443-2,474)Γλυκόζη νηστείας πλάσµατος (mmol/l) 5.9 (5.7-6.3) 5.9 (5.7-6.3) 5.9 (5.7-6.3)Μεταγευµατική γλυκόζη πλάσµατος 2 ωρών (mmol/1) 9.1(8.3-9.9) 9.2 (8.4-10.0) 9.1(8.3-9.9)Τριγλυκερίδια (mmol/1) 1.6(1.1-2.3) 1.6(1.1-2.2) 1.7(1.2-2.4)HDL-χοληστερόλη (mmol/1) 1.1(1.0-1.3) 1.1(1.0-1.3) 1.1(0.9-1.3)Έκκριση ινσουλίνης 0.52 (0.35-0.74) 0.51 (0.34-0.74) 0.53 (0.34-0.78)Ευαισθησία στην ινσουλίνη 0.04 (0.03-0.06) 0.04 (0.03-0.06) 0.04 (0.03-0.06)Τα δεδοµένα παρουσιάζονται ως n (%) για τις κατηγορικές µεταβλητές και ως διάµεση τιµή (25ο-750 εκατοστηµόριο) για τις συνεχείς µεταβλητές.Οι είκοσι κάτοικοι νήσων του Ειρηνικού συµπεριλήφθηκαν στην οµάδα των Ασιατών Αµερικανών. Η έκκριση ινσουλίνης υπολογίστηκε µε βάση τηCIR: 100 x ινσουλίνη 30 λεπτών / [γλυκόζη 30 λεπτών x (γλυκόζη 30 λεπτών - 70)]. Η ευαισθησία στην ινσουλίνη υπολογίστηκε µε βάση το 1 /ινσουλίνη νηστείας.

Perreault και συνεργάτες



τέχοντος, συσχετίστηκε σε σηµαντικόβαθµό µε µικρότερη πιθανότητα επανα-φοράς (HR 0,68 µε Ρ=0,02), αλλά µόνοστην οµάδα της µετφορµίνης και εποµέ-νως, η σηµασία αυτού είναι αβέβαιη. Ησυνεισφορά ενός θετικού οικογενειακούιστορικού σακχαρώδη διαβήτη, των λιπι-δίων, της αρτηριακής πίεσης, της χρήσηςφαρµάκων µείωσης των λιπιδίων και/ήτης αρτηριακής πίεσης, των εκλεκτικώναναστολέων επαναπρόσληψης σεροτο-νίνης ή της θεραπείας ορµονικής αποκα-τάστασης, των διατροφικών θερµίδωναπό το λίπος και των ΜΕΤ/ώρα ανά εβδο-µάδα σωµατικής δραστηριότητας διερευ-νήθηκε επίσης και διαπιστώθηκε ότι αυτάδεν παρουσίαζαν σε στατιστικά σηµαντι-κό βαθµό συσχέτιση µε την επαναφοράσε NGR (τα δεδοµένα δεν απεικονίζονται).

ΠΠρροογγννωωσσττιικκοοίί ππααρράάγγοοννττεεςςεεππααννααφφοορράάςς σσεε µµεεµµοοννωωµµέέννηη IIFFGGΤα υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστείαςκαι µεταγευµατικής γλυκόζης των 2 ωρών,καθώς και το αντρικό φύλο και η µεγαλύτε-ρη ευαισθησία στην ινσουλίνη συσχετίστη-καν µε την επαναφορά σε µεµονωµένη IFG,όπως ορίζεται από την ADA (Πίνακας 2). Ησχέση µεταξύ ILS και επαναφοράς σε IFGήταν οριακής στατιστικής σηµαντικότητας.Όταν αναλύθηκε ο συνολικός πληθυσµόςτης DPP, τα υψηλότερα επίπεδα γλυκόζηςνηστείας (HR 1,14 µε p<0,01), τα χαµηλότε-ρα επίπεδα µεταγευµατικής γλυκόζης 2ωρών (1,43 µε p<0,01), το αντρικό φύλο (1,35µε p<0,01) και η µεγαλύτερη ευαισθησίαστην ινσουλίνη (1,08 µε p=0,02) παρέµενανσε παρόµοιο βαθµό προγνωστικά. Η στατι-στική ισχύς που προστέθηκε µε τη χρήσητου συνολικού πληθυσµού αύξησε την ικα-νότητα ανίχνευσης κάποιας επίδρασης τηςILS(1,28 µε p<0,01) και αποκάλυψε µια τάσητης µικρότερης ηλικίας (1,03 µε p=0,07) ναεπηρεάζει θετικά την επαναφορά σε µεµο-νωµένη IFG. Οι συγκρίσεις εντός της ίδιαςοµάδας θεραπείας ανέδειξαν µια ισχυρότε-ρη επίδραση της χαµηλής µεταγευµατικήςγλυκόζης των 2 ωρών επί της επαναφοράς,στις οµάδες του εικονικού φάρµακου (HR1,64)και της µετφορµίνης (1,61) σε σχέση µε τηνοµάδα της ILS(1,25) (δοκιµασία ελέγχου τηςαλληλεπίδρασης µε p=0,03).

ΠΠρροογγννωωσσττιικκοοίί ππααρράάγγοοννττεεςς εεππααννααφφοορράάςς σσεε µµεεµµοοννωωµµέέννηη IIGGTTΤα χαµηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστεί-ας και τα υψηλότερα µεταγευµατικής γλυ-κόζης 2 ωρών, το γυναικείο φύλο, η µεγα-λύτερη έκκριση ινσουλίνης, καθώς και τόσοη ILS όσο και η µετφορµίνη, συσχετίστη-καν µε την επαναφορά σε µεµονωµένη IGT,βάσει του ορισµού της ADA, στην οµάδατης IFG/IGT (Πίνακας 2). Η µεγαλύτερη απώ-λεια σωµατικού βάρους συσχετίστηκε ορια-κά µε την επαναφορά σε µεµονωµένη IGT.Όταν η ίδια ανάλυση πραγµατοποιήθηκεστο συνολικό πληθυσµό της DPP, η χαµη-λότερη γλυκόζη νηστείας (HR 2,36 µε p<0,01)η υψηλότερη µεταγευµατική γλυκόζη 2ωρών (1,15 µε p=0,02) το γυναικείο φύλο(1,54 µε p<0,01), η ILS (1,46 µε p=0,02) καιη µετφορµίνη (1,89 µε p<0,01) παρέµενανπρογνωστικά µε παρόµοιο τρόπο. Αντίθε-τα, η απάντηση στην ινσουλίνη δεν σχετι-ζόταν πλέον σε στατιστικά σηµαντικό βαθ-µό (1,01 µε p=0,86) αλλά η µικρότερη ηλικίασχετιζόταν (1,06 µε p=0,05). Επιπρόσθε-τα, αναδείχθηκαν οριακές συσχετίσεις γιατο χαµηλότερο σωµατικό βάρος κατά τηνέναρξη της µελέτης (1,13 µε p=0,09) καιµε τη µεγαλύτερη απώλεια σωµατικούβάρους (1,17 µε p=0,07) αναφορικά µε τηνεπίδραση στην επαναφορά σε µεµονωµέ-νη IGT. ∆εν παρατηρήθηκε καµιά διαφοράστους προγνωστικούς µεταβλητές επανα-φοράς µεταξύ των οµάδων θεραπείας.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΚαθώς τα επιδηµιολογικά στοιχεία για τοσακχαρώδη διαβήτη συνεχίζουν να επιδει-νώνονται, η ανάπτυξη και εφαρµογή στρα-τηγικών πρόληψης έχουν καταστεί κρίσι-µης σηµασίας. Ένας αριθµός κλινικώνµελετών (2, 4-9) έχουν καταδείξει την απο-τελεσµατικότητα των µεταβολών στον τρό-πο ζωής και/ή της φαρµακευτικής θερα-πείας στην πρόληψη του σακχαρώδη διαβήτησε άτοµα µε προδιαβήτη, αλλά καµιά µελέ-τη δεν έχει αξιολογήσει την αποτελεσµα-τικότητα µιας παρέµβασης ως προς τηνεπαναφορά σε NGR των ατόµων µε προ-διαβήτη. Προκειµένου να επεκταθεί τοµοντέλο πρόληψης του σακχαρώδη δια-βήτη, στόχος της αξιολόγησης ήταν να εξε-τάσει την επίδραση των παραγόντων του

σωµατικού βάρους και των στρατηγικώνπρόληψης (ILSή µετφορµίνη) επί της συχνό-τητας επαναφοράς από τον προδιαβήτησε NGR. Τα κύρια ευρήµατα αυτής της ανά-λυσης ήταν ότι, 1) η έκκριση ινσουλίνηςκαι άλλες βιολογικές διεργασίες που σχε-τίζονται µε τη µικρότερη ηλικία έχουν στρα-τηγική σηµασία στην αποκατάσταση τηςNGR σε άτοµα µε προδιαβήτη, ωστόσο, 2)η NGR µπορεί επίσης να επιτευχθεί µέσωαπώλειας σωµατικού βάρους και πρόσθε-των ζητηµάτων της ILS, όπως η υγιεινή δια-τροφή και η σωµατική άσκηση.

Η ILS και η µετφορµίνη έχει δειχθεί ότιαµφότερες αποτελούν βασικές στρατηγι-κές για την πρόληψη του σακχαρώδη δια-βήτη, αλλά στον πληθυσµό της DPP µόνοη ILS επανέφερε την NGR σε στατιστικάσηµαντικό βαθµό πιο συχνά, σε σχέση µετο εικονικό φάρµακο (2). Η διαφορετικήεπίδραση της ILS έναντι της µετφορµίνηςεπί των παραµέτρων της ευαισθησίας στηνινσουλίνη ή της έκκρισης ινσουλίνης δενµπορούν να εξηγήσουν τα παραπάνω απο-τελέσµατα. Η παρατήρηση αυτή παρέχειυποστήριξη στην ιδέα ότι ζητήµατα της ILSεκτός της ευαισθησίας στην ινσουλίνη µπο-ρεί να αποτελούν τα ίδια παράγοντα στρα-τηγικής σηµασίας για µια αληθινή µείωσητου κινδύνου του σακχαρώδη διαβήτη.

Η απώλεια σωµατικού βάρους φαίνε-ται ότι είναι το πιο σηµαντικό στοιχείο τηςILS που λειτουργεί προγνωστικά ως προςτην επαναφορά, µε κάθε 1 Kg απώλειαςνα σχετίζεται µε µείωση του κινδύνου σακ-χαρώδη διαβήτη κατά 16% (14). Οι στρα-τηγικές απώλειας σωµατικού βάρους πουπεριλαµβάνουν σωµατική άσκηση κινη-τοποιούν κατά προτίµηση το λίπος από τιςσπλαγχνικές αποθήκες, επάγοντας πιοευνοϊκά αποτελέσµατα στο µεταβολισµό,σε σχέση µε αυτά που προκαλούνται όταντο λίπος κινητοποιείται από τις υποδόριεςαποθήκες (15). Ενδιαφέρον είναι, ωστό-σο, ότι η ILS, ανεξαρτήτως της απώλειαςσωµατικού βάρους, επίσης λειτουργούσεπρογνωστικά ως προς την επαναφορά σεNGR, στα πλαίσια της µελέτης µας. Το εύρη-µα αυτό υποδηλώνει την ύπαρξη ρόλουκαι για άλλες πλευρές της ILS, όπως η υγι-εινή διατροφή ή η σωµατική άσκηση, ωςπρος την αποκατάσταση της NGR. Στην

πραγµατικότητα, η υγιεινή διατροφή (16)και η σωµατική άσκηση (17) χωρίς απώ-λεια σωµατικού βάρους έχει δειχθεί προ-γενέστερα ότι συσχετίζονται ανεξάρτη-τα, µε θετικό τρόπο, ως παράγοντες πουδρουν στον τοµέα του µεταβολισµού.Ωστόσο, δεν διαπιστώσαµε καµιά προ-γνωστική αξία ως προς την επαναφοράγια κανέναν από τους παραπάνω 2 παρά-

γοντες, στη δική µας ανάλυση. Ο συνδυα-σµός υγιεινής διατροφής µε σωµατικήάσκηση ή άλλες πλειοτροπικές επιδρά-σεις της άσκησης ίσως να εξηγούν αυτάτα ευρήµατα, αλλά δεν αξιολογήθηκανστους συµµετέχοντες της DPP.

Αντίθετα µε τις µεταβολές του τρόπουζωής, ορισµένοι προγνωστικοί µεταβλη-τές της επαναφοράς σε NGR δεν είναι τρο-

ποποιήσιµοι. Για παράδειγµα, η µικρότε-ρη ηλικία συσχετίστηκε µε την επαναφο-ρά σε NGR σύµφωνα µε την παρούσα µελέ-τη. Αυτό διαπιστώθηκε παρά το προγενέστεροεύρηµα, ότι οι µεγαλύτερης ηλικίας συµ-µετέχοντες της DPP είχαν καλύτερη επι-τυχία στο να εκπληρώνουν τους στόχουςτης ILS και εξαιτίας αυτού, ωφέλιµη επί-δραση στη χαµηλότερη συχνότητα σακχα-


4 Π I Ν Α Κ Α Σ 2 . Προγνωστικοί παράγοντες επαναφοράς σε NGR, σε µεµονωµένη IFG ή σε µεµονωµένη IGT µε τη χρήση των κριτηρίων της ADA, σε ένα πολυπαραγοντικό µοντέλο.

HR (95% CI) PΕπαναφορά σε NGR ILS έναντι εικονικού φαρµάκου 2.05 (1.66-2.53) <0.0001Μετφορµίνη έναντι εικονικού φαρµάκου 1.25 (0.99-1.58) 0.0601Μικρότερη ηλικία 1.07(1.02-1.11) 0.0031Αντρικό έναντι γυναικείου φύλου 1.17(0.98-1.40) 0.0784Καυκάσια έναντι µη καυκάσιας προέλευσης καταγωγής 1.00(0.84-1.19) 0.9986Χαµηλότερη γλυκόζη πλάσµατος νηστείας 1.52(1.36-1.68) <0.0001Χαµηλότερη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών 1.24(1.13-1.35) <0.0001Μεγαλύτερη ευαισθησία στην ινσουλίνη (1/ινσουλίνη νηστείας) 1.07(0.99-1.16) 0.0934Μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης (CIR) 1.09(1.01-1.17) 0.0353Μεγαλύτερο σωµατικό βάρος κατά την έναρξη 1.01(0.92-1.11) 0.8229Μεγαλύτερη απώλεια σωµατικού βάρους 1.34(1.21-1.49) <0.0001Επαναφορά σε µεµονωµένη IFG ILS έναντι εικονικού φαρµάκου 1.20 (0.99-1.46) 0.0576Μετφορµίνη έναντι εικονικού φαρµάκου 0.98(0.81-1.19) 0.8560Μικρότερη ηλικία 1.03 (0.99-1.07) 0.1590Αντρικό έναντι γυναικείου φύλου 1.27(1.08-1.50) 0.0037Καυκάσια έναντι µη καυκάσιας προέλευσης καταγωγής 1.07(0.91-1.26) 0.4088Χαµηλότερη γλυκόζη πλάσµατος νηστείας 1.29(1.19-1.40) <0.0001Χαµηλότερη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών 1.48(1.36-1.61) <0.0001Μεγαλύτερη ευαισθησία στην ινσουλίνη (1/ινσουλίνη νηστείας) 1.09(1.00-1.18) 0.0441Μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης (CIR) 1.05(0.96-1.15) 0.2591Μεγαλύτερο σωµατικό βάρος κατά την έναρξη 1.03(0.95-1.13) 0.4467Μεγαλύτερη απώλεια σωµατικού βάρους 0.98 (0.89-1.07) 0.5962Επαναφορά σε µεµονωµένη IGTILS έναντι εικονικού φαρµάκου 1.30(1.01-1.67) 0.0397Μετφορµίνη έναντι εικονικού φαρµάκου 1.50(1.18-1.91) 0.0009Μικρότερη ηλικία 1.01 (0.96-1.06) 0.7587Αντρικό έναντι γυναικείου φύλου 1.58(1.25-1.99) 0.0001Καυκάσια έναντι µη καυκάσιας προέλευσης καταγωγής 1.13(0.93-1.38) 0.2259Χαµηλότερη γλυκόζη πλάσµατος νηστείας 1.67(1.47-1.89) <0.0001Χαµηλότερη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών 1.19(1.08-1.31) 0.0004Μεγαλύτερη ευαισθησία στην ινσουλίνη (1/ινσουλίνη νηστείας) 1.01(0.91-1.12) 0.8854Μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης (CIR) 1.11(1.01-1.23) 0.0257Μεγαλύτερο σωµατικό βάρος κατά την έναρξη 0.93 (0.83-1.03) 0.1733Μεγαλύτερη απώλεια σωµατικού βάρους 1.13(1.00-1.28) 0.0558Οι HR για τις συνεχείς µεταβλητές εκφράζονται ανά 1 SD (ή ανά 5 έτη ηλικίας).




ρώδη διαβήτη (18). Το ποιες σχετιζόµενεςµε την ηλικία διεργασίες µπορεί να ευθύ-νονται για το παραπάνω µπορεί µόνο θεω-ρητικά να προσεγγιστεί. Υπάρχει σηµαντι-κή διχογνωµία σχετικά µε το εάν η ίδια ηηλικία (19) (έναντι της σχετιζόµενης µε τηνηλικία µεταβολής στη σύνθεση του σώµα-τος (20)) οδηγεί στην επιδείνωση της δρά-σης της ινσουλίνης και/ή της έκκρισής της.

Η µεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης λει-τούργησε επίσης προγνωστικά ως προςτην επαναφορά σε NGR και αυτό µπορείνα αντανακλά µια κρίσιµη συσχέτιση µετα-ξύ ILS, απώλειας σωµατικού βάρους καιηλικίας, ως προς την αποκατάσταση καιδιατήρηση της NGR. Η απώλεια σωµατι-κού βάρους και η µικρότερη ηλικία είτεοδήγησαν σε χαµηλότερα επίπεδα µετα-γευµατικής γλυκόζης 2 ωρών είτε συσχε-τίζονταν µε αυτά, στην DPP, γεγονός πουπιθανώς αντανακλά την πιο ισχυρή απα-ντητικότητα των β-κυττάρων σε αυτές τιςοµάδες. Η ευαισθησία στην ινσουλίνη καιη έκκριση ινσουλίνης αλληλοσχετίζονταισε µεγάλο βαθµό και η επιδείνωση κάθεµιας θεωρείται ότι αποτελεί προαπαιτού-µενο για την ανάπτυξη σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 2 (21). Όπως και να έχει, ταδεδοµένα από διαχρονικές µελέτες (22)καταδεικνύουν ξεκάθαρα την ανεπάρ-κεια των κυττάρων β ως ένα γεγονός πουβρίσκεται στην αρχή της αλυσίδας αυτώντων διεργασιών. Εποµένως, θα µπορού-σε κανείς να εικάσει ότι η διατήρηση τηςέκκρισης ινσουλίνης είναι ζωτικής σηµα-σίας, καθώς η ευαισθησία στην ινσουλί-νη µπορεί να τροποποιηθεί πιο άµεσα σεσχέση µε την έκκριση ινσουλίνης µέσωτης ILS, της απώλειας σωµατικού βάρουςκαι/ή των σχετιζόµενων µε την ηλικίαµεταβολών στη σύνθεση του σώµατος.

Όλοι οι συµµετέχοντες στην DPP παρου-σίαζαν αυξηµένη µεταγευµατική γλυκόζη2 ωρών και συγκέντρωση γλυκόζης νηστεί-ας στα ανώτατα φυσιολογικά όρια. Αυτόςο συνδυασµός αυξηµένων επιπέδων γλυ-κόζης νηστείας και µεταγευµατικής γλυ-κόζης 2 ωρών συνεπάγεται µεγαλύτεροκίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτησε σχέση µε τη µεµονωµένη εµφάνιση τουενός εκ των δύο παραπάνω παραγόντων(3). Υπάρχουν λόγοι να πιστεύουµε ότι η

επαναφορά από την IFG/IGT σε µεµονωµέ-νη IFG ή µεµονωµένη IGT µπορεί επίσης ναµειώνει τον κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη.Εκτός από τις αναµενόµενες προγνωστικέςδράσεις της ίδιας της συγκέντρωσης γλυ-κόζης (υψηλή γλυκόζη νηστείας και χαµη-λή µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών για τηνIFG και το αντίστροφο για την IGT) και τιςεπιδράσεις της συγκέντρωσης γλυκόζης(της ILSστη γλυκόζη νηστείας και στη µετα-γευµατική γλυκόζη 2 ωρών και της µετφορ-µίνης στη γλυκόζη νηστείας) παρατηρήσα-µε επίσης ξεχωριστούς προγνωστικούςπαράγοντες για την επαναφορά σε µεµο-νωµένη IFG και σε µεµονωµένη IGT, γεγο-νός που πιθανώς αντανακλά τη διαφορετι-κή παθοφυσιολογία των παραπάνω (23).Σε συνέπεια µε τα ευρήµατα ορισµένων,αλλά όχι όλων, των συγχρονικών µελετών,τα άτοµα µε µεµονωµένη IFG είχαν περισ-σότερες πιθανότητες να είχαν ευαισθησίαστην ινσουλίνη και να ανήκουν στο αντρι-κό φύλο, ενώ αυτά µε µεµονωµένη IGT

είχαν περισσότερες πιθανότητες να διατη-ρούν την έκκριση ινσουλίνης και να ανή-κουν στο γυναικείο φύλο (24, 25).

Αξίζει να σηµειωθούν µερικοί περιορι-σµοί που παρουσιάζει η παρούσα µελέτη.Καταρχήν, οι πρωτεύουσες αναλύσεις διε-νεργήθηκαν µε τη χρήση των ορισµών τηςADA για την IFG, γεγονός που µείωσε τοµέγεθος του δείγµατος και τη στατιστικήισχύ για την ανίχνευση διαφορών. Επιπρό-σθετα, ο σηµαντικό αριθµός απολεσθέ-ντων δεδοµένων επιδεινώνει το παραπά-νω µειονέκτηµα. Όπως και να έχει, όταναναλύθηκαν τα αποτελέσµατα από τη συνο-λική οµάδα συµµετεχόντων τα αποτελέ-σµατα δεν µεταβλήθηκαν σε ιδιαίτερο βαθ-µό. ∆εύτερο, εξαιτίας του σχεδίου ανάλυσηςπου είχαµε, δεν προσδιορίστηκε η κατά-ληξη των ασθενών που µπορεί να σηµείω-σαν µεταβολές στην κατάσταση ως προςτην ανοχή γλυκόζης για περισσότερες απόµία φορές, όσων επαναφέρθηκαν αυτόµα-τα ή όσων ταξινοµήθηκαν λανθασµένα

ΕΕιικκόόνναα 22 -- Σωρευτική συχνότητα της NGR ανάλογα µε την οµάδα θεραπείας, προσαρµοσµένη ωςπρος την ηλικία κατά την έναρξη της µελέτης, το φύλο, την εθνικότητα, το σωµατικό βάρος, τησυγκέντρωση γλυκόζης νηστείας και µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών, καθώς και την ευαισθη-σία στην ινσουλίνη (1/ινσουλίνη νηστείας) και την έκκριση ινσουλίνης (CIR).

Μεταβολές τρόπου ζωής Μετφορµίνη Εικονικό φάρµακο

ΈΈττηη ααππόό ττηηνν ττυυχχααιιοοπποοίίηησσηη

ΣΣωωρρεε

υυττιικκ

ήή σσυυ

χχννόόττ

ηητταα

((%%))

λόγω έλλειψης ακρίβειας της δοκιµασίαςανοχής γλυκόζης από το στόµα. Τέλος, οιαναλύσεις πραγµατοποιήθηκαν εκ των υστέ-ρων και ήταν διερευνητικές, έχοντας σκο-πό την παραγωγή υποθέσεων και τη συζή-τηση αυτού του θέµατος. Προκειµένου ναεπιβεβαιωθούν τα παρόντα ευρήµατα, απαι-τούνται προοπτικές µελέτες.

Συµπερασµατικά, η αληθής πρόληψητου σακχαρώδη διαβήτη πιθανότατα έγκει-ται περισσότερο στην αποκατάσταση τηςNGR, παρά στη διατήρηση µιας κατάστα-σης υψηλού κινδύνου, όπως είναι ο προ-διαβήτης. Ορισµένοι παράγοντες πουκαθορίζουν την επάνοδο σε NGR είναιτροποποιήσιµοι, ενώ άλλοι όχι. Για παρά-δειγµα, οι σχετιζόµενες µε την ηλικίαµεταβολές, ιδίως όταν οδηγούν σε µειω-µένη έκκριση ινσουλίνης, µπορεί να επη-ρεάσουν αρνητικά µε µόνιµο τρόπο τηνεπαναφορά σε NGR. Σε άλλες περιπτώ-σεις, ωστόσο, η NGR µπορεί να επιτευ-χθεί µέσω απώλειας σωµατικού βάρουςκαι συνδυασµένης µε αυτή µεταβολής σεάλλες πλευρές της ILS. Η καθιέρωση υγι-εινών συνηθειών νωρίς στην πορεία τηςζωής, πριν εµφανιστούν οι σχετιζόµενεςµε την ηλικία µεταβολές, πιθανότατα απο-τελεί την καλύτερη στρατηγική για τηνπρόληψη του σακχαρώδη διαβήτη.

Πιθανές συγκρούσεις συµφερόντων των συγγραφέων και ευχαριστίες

The National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases (NIDDK) ofthe National Institutes of Health providedfunding to the clinical centers and thecoordinating center for the design andconduct of the study and the collection,management, analysis, and interpretationof the data. The Southwestern AmericanIndian Centers were supported directly bythe NIDDK and the Indian Health Service.Funding for data collection and participantsupport was also provided by the Office ofResearch on Minority Health, the NationalInstitute ofChild Health and Human Development,the National Institute on Aging, the Centersfor Disease Control and Prevention, andADA. This research was also supported, inpart, by the Intramural Research Programofthe NIDDK. The HenryM. Jackson Foundation

provided supportservicesunder subcontractwith the coordinating center.

Bristol-Myers Squibb and Parke-Davisprovided medication. LifeScan, Health OMeter, Hoechst Marion Roussel, Merck-Medco Managed Care, Merckand Company,Nike Sports Marketing, Slim Fast Foods,and Quaker Oats donated materials,equipment, or medicines for concomitantconditions. McKesson BioServices andMatthews Media Group provided supportservicesunder subcontractwith the coordinatingcenter. No other potentialconflictsof interestrelevant to this article were reported.

The investigators acknowledge thecommitmentand dedication ofthe participantsof the DPP. The General Clinical ResearchCenter Program, National Center for ResearchResources, supported data collection atmany of the clinical centers.

From the 1. Department of Medicine, Divisionof Endocrinology, Metabolism and Diabetes,University of Colorado at Denver School ofMedicine, Aurora, Colorado; the 2. Departmentof Medicine, Division of Metabolism,Endocrinology and Nutrition, VA Puget SoundHealth Care System and University ofWashington, Seattle, Washington; 3. TheBiostatistics Center, George WashingtonUniversity, Diabetes Prevention ProgramCoordinating Center, Rockville, Maryland; the4. Diabetes Epidemiology and Clinical ResearchSection, Division of Intramural Research,National Institute of Diabetes and Digestiveand Kidney Diseases, Phoenix, Arizona; andthe 5. Department of Epidemiology, ColoradoSchool of Public Health, University of Coloradoat Denver, Aurora, Colorado.

Corresponding author: Diabetes PreventionProgram Coordinating Center,[email protected].

Received 17 March 2009 and accepted 13 June2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 8 July2009. DOI: 10.2337/dc09-0523. Clinical trialreg. no. NCT00004992, clinicaltrials.gov.

Βιβλιογραφία1. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, Dietz WH,

Vinicor F, Bales VS, Marks JS. Prevalence ofobesity, diabetes, and obesityrelated healthrisk factors, 2001. JAMA 2003;289:76-79

2. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE,Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, NathanDM. Reduction in the incidence of type 2diabetes with lifestyle intervention or metformin.N Engl J Med 2002;346: 393-403

3. Meigs JB, Muller DC, Nathan DM, Blake DR,Andres R. The natural history of progressionfrom normal glucose tolerance to type 2diabetes in the Baltimore Longitudinal Studyof Aging. Diabetes 2003;52: 1475-1484

4. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, ValleTT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A,Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Preventionof type 2 diabetes mellitus by changes inlifestyle among subjects with impaired glucosetolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350

5. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL,Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Tan S, BerkowitzK, Hodis HN, Azen SP. Preservation of pancreatic-cell function and prevention of type 2 diabetesby pharmacological treatment of insulinresistance in high-risk Hispanic women.Diabetes 2002;51:2796-2803

6. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, HanefeldM, KarasikA, Laakso M. Acarbose for preventionof type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDMrandomised trial. Lancet 2002;359:2072-2077

7. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitusby diet and physical exercise: the 6-yearMalmo Feasibility Study. Diabetologia1991;34:891-898

8. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J,Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, HoogwerfB, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B,Holman RR. Effect of rosiglitazone on thefrequency of diabetes in patients with impairedglucose tolerance or impaired fasting glucose:a randomised controlled trial. Lancet2006;368:1096-1105

9. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN,Sjostrom L. XENical in the prevention ofdiabetes in obese subjects (XENDOS) study:a randomized study of orlistat as an adjunctto lifestyle changes for the prevention oftype 2 diabetes in obese patients. DiabetesCare 2004;27:155-161

10. The Diabetes Prevention Program. Designand methods for a clinical trial in theprevention of type 2 diabetes. DiabetesCare 1999;22:623-634

11. The Diabetes Prevention Program. Baselinecharacteristics of the randomized cohort:the Diabetes Prevention Program ResearchGroup. Diabetes Care 2000;23: 1619-1629

12. Phillips DI, Clark PM, Hales CN, Osmond C.Understanding oral glucose tolerance:comparison ofglucose or insulin measurementsduring the oral glucose tolerance test withspecific measurements of insulin resistanceand insulin secretion. Diabet Med 1994;11:286-292

13. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J,Defronzo R, Kahn R, Kitzmiller J, KnowlerWC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D,Palmer J, Rizza R, Saudek C, Shaw J, SteffesM, Stern M, Tuomilehto J, Zimmet P. Follow-up report on the diagnosis of diabetes



20 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 1, 01-02/2010

mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160 -316714. Hamman RF, Wing RR, Edelstein SL, Lachin

JM, Bray GA, Delahanty L, Hoskin M, KriskaAM, Mayer-Davis EJ, Pi-Sunyer X, RegensteinerJ, Venditti B, Wylie- Rosett J. Effect of weightloss with lifestyle intervention on risk ofdiabetes. Diabetes Care 2006;29:2102-2107

15. Giannopoulou I, Ploutz-Snyder LL, CarhartR, Weinstock RS, Fernhall B, GoulopoulouS, Kanaley JA. Exercise is required for visceralfat loss in postmenopausal women withtype 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab2005;90:1511-1518

16. Mann JI. Evidence-based nutritionrecommendations for the treatment andprevention of type 2 diabetes and themetabolic syndrome. Food Nutr Bull2006;27:161-166

17. Conn VS, Hafdahl AR, Mehr DR, LeMasterJW, Brown SA, Nielsen PJ. Metabolic effectsof interventions to increase exercise in adultswith type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50:913-921

18. Crandall J, Schade D, Ma Y, Fujimoto WY,Barrett-Connor E, Fowler S, Dagogo-Jack S,Andres R. The influence of age on the effectsof lifestyle modification and metformin inprevention of diabetes. J Gerontol A BiolSci Med Sci 2006;61:1075-1081

19. Chen M, Bergman RN, Pacini G, Porte D Jr.Pathogenesisofage-related glucose intolerancein man: insulin resistance and decreasedbeta-cell function. J Clin Endocrinol Metab1985;60:13-20

20. Basu R, Breda E, Oberg AL, Powell CC, DallaMan C, Basu A, Vittone JL, Klee GG, AroraP, Jensen MD, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA.Mechanismsofthe age-associated deteriorationin glucose tolerance: contribution ofalterationsin insulin secretion, action, and clearance.Diabetes 2003;52:1738-1748

21. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate:-cell, muscle, liver: a collusion responsiblefor NIDDM. Diabetes 1988; 37:667-687

22. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE.The natural history of insulin secretorydysfunction and insulin resistance in the

pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.J Clin Invest 1999;104:787-794

23. Abdul-Ghani MA, Jenkinson CP, RichardsonDK, Tripathy D, DeFronzo RA. Insulin secretionand action in subjects with impaired fastingglucose and impaired glucose tolerance:results from the Veterans AdministrationGenetic Epidemiology Study. Diabetes2006;55: 1430 -1435

24. Cowie CC, Rust KF, Byrd-Holt DD, EberhardtMS, Flegal KM, Engelgau MM, Saydah SH,Williams DE, Geiss LS, Gregg EW. Prevalenceof diabetes and impaired fasting glucose inadults in the U.S. population: National Healthand Nutrition Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 2006;29:1263-1268

25. Festa A, D’Agostino R Jr, Hanley AJ, KarterAJ, Saad MF, Haffner SM. Differences ininsulin resistance in nondiabetic subjectswith isolated impaired glucose toleranceor isolated impaired fasting glucose. Diabetes2004;53:1549-1555



E p i d e m i o l o g y / H e a l t h S e r v i c e s R e s e a r c h or ig ina l a r t ic le

Hπρόσφατη έρευνα υποδηλώ-νει ότι το αντιδιαβητικό φάρ-µακο µετφορµίνη, το οποίοασκεί τη δράση του ενεργοποι-ώντας την ενεργοποιούµενη

από το AMP πρωτεϊνική κινάση [AMP-activatedprotein kinase: AMPK], µπορεί να διαθέτειδυναµική δράση στη θεραπεία του καρκί-νου στον άνθρωπο (1). Η υπόθεση ότι η µετ-φορµίνη µπορεί να έχει αντικαρκινικές δρά-σεις υποστηρίζεται από εργαστηριακέςµελέτες οι οποίες δείχνουν ότι η µετφορµί-νη συσχετίζεται µε µειωµένη συχνότητακαρκίνου του παγκρέατος σε ποντίκια τύπουχάµστερ (2) και καθυστερηµένη έναρξηκαρκίνου του µαστού (3) και άλλων όγκων(4) σε προδιατεθειµένα για όγκους ποντί-κια. Η µετφορµίνη αναστέλλει την ανάπτυ-ξη ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων τουµαστού (5). Αν και το δυναµικό για πρόλη-ψη του καρκίνου στον άνθρωπο µε τη χρή-ση της µετφορµίνης δεν έχει προς το παρόνεξερευνηθεί, έχουµε προγενέστερα ανα-φέρει τα αποτελέσµατα µιας πιλοτικής ελεγ-χόµενης µελέτης ασθενών - µαρτύρων, ηοποία ταυτοποίησε µειωµένο κίνδυνο καρ-κίνου µεταξύ των ασθενών µε σακχαρώδηδιαβήτη τύπου 2 οι οποίοι χρησιµοποίησανµετφορµίνη (6). Ωστόσο, η έκβαση περιο-ριζόταν στις νοσοκοµειακές εισαγωγές γιακαρκίνο και η ηµεροµηνία της διάγνωσηςθεωρήθηκε ότι ήταν η ηµεροµηνία της πρώ-της εισαγωγής στο νοσοκοµείο.

Άλλα διαβητικά φάρµακα µπορεί επί-σης να διαθέτουν δράσεις σχετικές µετον καρκίνο. Μία ανεξάρτητη επιδηµιο-λογική µελέτη διαπίστωσε ότι οι χρήστεςσουλφονυλουριών είχαν υψηλότερο κίν-δυνο για σχετιζόµενη µε καρκίνο θνησι-

OOιι ννέέοοιι χχρρήήσσττεεςς µµεεττφφοορρµµίίννηηςς ππααρροουυσσιιάάζζοουυνν χχααµµηηλλόό κκίίννδδυυννοο γγιιαα ννέέαα εεµµφφάάννιισσηη κκααρρκκίίννοουυ..

Μια πληθυσµιακή µελέτη ατόµων µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

NNeeww uusseerrss ooff mmeettffoorrmmiinn aarree aatt llooww rriisskk ooff iinncciiddeenntt ccaanncceerr..A cohort study among people with type 2 diabetes.

GILLIAN LIBBY, MSC 1, LOUISE A. DONNELLY 1, PETER T. DONNAN, PHD 1, DARIO R. ALESSI, PHD 2, ANDREW D. MORRIS, FRCP 3, JOSIE M.M. EVANS, PHD1

ΣΣκκοοππόόςς - Οι αντιδιαβητικές ιδιότητες της µετφορµίνης διαµεσολαβούνται µέσωτης ικανότητας της να ενεργοποιεί την ενεργοποιούµενη από το AMP πρωτε-ϊνική κινάση [AMP-activated protein kinase: AMPK]. H ενεργοποίηση τηςAMP µπορεί να καταστείλει το σχηµατισµό όγκων και να αναστείλει την ανά-πτυξη κυττάρων, επιπρόσθετα της µείωσης των επιπέδων γλυκόζης αίµατος.Ελέγξαµε την υπόθεση ότι η µετφορµίνη µειώνει τον κίνδυνο για καρκίνο σεάτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Σε µια πληθυσµιακή µελέτη παρατήρη-σης οµοειδούς σειράς ασθενών (που χρησιµοποίησε συνδεδεµένες καταγρα-φές από βάσεις δεδοµένων στο Tayside, Σκωτία, Ηνωµένο Βασίλειο), προσ-διορίσαµε άτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έγιναν νέοι λήπτεςµετφορµίνης κατά το διάστηµα 1994-2003. Eπίσης, ταυτοποιήσαµε ένα σύνο-λο διαβητικών ατόµων προς σύγκριση, οι οποίοι ταίριαζαν ένας προς έναν µετους χρήστες µετφορµίνης αναφορικά το χρόνο διάγνωσης του διαβήτη καιδεν είχαν ποτέ ξαναλάβει µετφορµίνη. Σε µια ανάλυση της επιβίωσης, υπο-λογίσαµε τους λόγους κινδύνων για τη διάγνωση καρκίνου, προσαρµοσµένουως προς τα χαρακτηριστικά των δύο οµάδων κατά την έναρξη της µελέτηςκαι χρησιµοποιώντας παλινδρόµηση κατά COX.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Η διάγνωση καρκίνου τέθηκε στο 7,3% των 4085 χρηστών µετ-φορµίνης, σε σύγκριση µε το 11,6% των 4085 µαρτύρων, µε διάµεση τιµήτου χρόνου έως την εµφάνιση καρκίνου τα 3,5 και τα 2,6 έτη, αντίστοιχα(p<0. 001). Ο µη προσαρµοσµένος λόγος κινδύνων (όρια αξιοπιστίας επιπέ-δου 95%) για τον καρκίνο ήταν 0,46 (0,40-0,53). Μετά από προσαρµογή ωςπρος το φύλο, την ηλικία, τον BMΙ, την Α1C, την αποστέρηση αγαθών, τοκάπνισµα και τη χρήση άλλων φαρµάκων, εξακολουθούσε να υπάρχει µια στα-τιστικά σηµαντική µείωση του κινδύνου για καρκίνο συνδεόµενη µε τη µετ-φορµίνη, στο 0,63 (0,53-0,75).

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Τα αποτελέσµατα αυτά συµπεραίνουν ότι η χρήση µετφορµί-νης µπορεί να συνδέεται µε µειωµένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Απαιτεί-ται µια τυχαιοποιηµένη µελέτη έτσι ώστε να αξιολογηθεί εάν η µετφορµίνηδρα προστατευτικά σε πληθυσµούς υψηλού κινδύνου για καρκίνο.



M e t f o r m i n a n d C a n c e r

µότητα, σε σχέση µε τους χρήστες µετ-φορµίνης (7). Οι σουλφονυλουρίες (καιη ινσουλίνη) αυξάνουν τα επίπεδα ινσου-λίνης στην κυκλοφορία, ενώ η υπερινσου-λιναιµία. µπορεί να προάγει την καρκινο-γένεση (8). Θεραπείες όπως η µετφορµίνηκαι οι γλιταζόνες µειώνουν την αντίστα-ση στην ινσουλίνη, µε την αντίσταση στηνινσουλίνη πιθανότατα να σχετίζεται µεαυξηµένο κίνδυνο για καρκίνο (9). Σκο-πός αυτής της µελέτης ήταν να ελέγξειτην υπόθεση ότι η χρήση µετφορµίνηςσυσχετίζεται µε µειωµένο κίνδυνο καρ-κίνου σε άτοµα µε σακχαρώδη διαβήτητύπου 2, χρησιµοποιώντας ένα εθνικόαρχείο καταγραφής καρκίνου, ώστε ναδιασφαλιστεί η εγκυρότητα διαγνώσεωνκαρκίνου και η ακρίβεια των ηµεροµη-νιών διάγνωσης. Προσαρµόσαµε επίσηςτα αποτελέσµατα ως προς τις δράσεις τηςέκθεσης σε άλλα διαβητικά φάρµακα.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑ Αυτή η περιγραφική µελέτη ιστορικής σει-ράς ασθενών διενεργήθηκε µε την ανώ-νυµη συλλογή δεδοµένων ασθενών απότον πληθυσµό του Tayside Health Boardστη Σκωτία, Ηνωµένο βασίλειο (περίπου400 χιλιάδες άτοµα). Τα δεδοµένα παρα-σχέθηκαν από το Κέντρο ΠληροφορικήςΥγείας [Health Informatics Centre: HIC)],στο Πανεπιστήµιο του Dundee, το οποίοέχει αναπτύξει τη διασύνδεση καταγρα-φών αρχείου από πολλαπλές βάσεις δεδο-µένων τα οποία συλλέγονται ως ρουτίνα,µε τελικό σκοπό την έρευνα. Η πρωτο-βουλία «Σκωτσέζικες Πληροφορίες Περί-θαλψης - Συνεργασία για το ∆ιαβήτη[Scottish Care Information-DiabetesCollaboration: SCI-DC], παλαιότερα γνω-στή ως «Έλεγχος και Έρευνα Σακχαρώδη∆ιαβήτη στο Tayside της Σκωτίας» [DiabetesAudit and Research in Tayside Scotland[DARTS] είναι το πιο επικυρωµένο βασι-σµένο στον πληθυσµό αρχείο καταγρα-φής ατόµων µε διαβήτη, µε λεπτοµερείςκλινικές πληροφορίες (10). Μια βάσηδεδοµένων φαρµακο-επιδηµιολογικούτύπου (παλαιότερα γνωστή ως «ΜονάδαΠαρακολούθησης Φαρµάκων του Tayside[Tayside Medicines Monitoring Unit: MEMO]

διατηρεί ηλεκτρονικά αρχεία για κάθεαντιδιαβητικό φάρµακο που χορηγήθη-κε σε κατοίκους του Tayside, της Σκωτίας,στο Ηνωµένο Βασίλειο, από το 1993 (11).Το Αρχείο Καταγραφής Νοσηρότητας τηςΣκωτίας 6 [Scottish Morbidity Record 6:SMR6] είναι µια εθνική βάση δεδοµένωνγια όλες τις διαγνώσεις καρκίνου (12).Υπήρχαν επίσης διαθέσιµα ηλεκτρονικάαρχεία από πιστοποιητικά θανάτου προ-ερχόµενα από το γενικό ληξιαρχείο µεκωδικοποιηµένες διαγνώσεις αιτιών θανά-του βάσει του ΙCD9 / ICD10 (13,14). Απόόλα τα δεδοµένα του HIC αφαιρέθηκε τοόνοµα του ασθενούς πριν από την ανά-λυση, έτσι ώστε να διατηρηθεί η εµπι-στευτικότητα των πληροφοριών και ναυπάρχει συµµόρφωση µε την ισχύουσανοµοθεσία συλλογής δεδοµένων.

Η βάση δεδοµένων DARTS χρησιµο-ποιήθηκε για να ταυτοποιηθούν ασθενείςστους οποίους είχε τεθεί διάγνωση σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2 πριν το 2004,στο Tayside, της Σκωτίας, Ηνωµένο Βασί-λειο. Οι ασθενείς στους οποίους είχε τεθείδιάγνωση πριν την ηλικία των 35 ετών καιοι νεότεροι ασθενείς που δεν χρειάζοντανινσουλίνη ταξινοµήθηκαν ως πάσχοντεςαπό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Προσ-διορίσαµε τους ασθενείς που έλαβαν πρώ-τη συνταγή για λήψη µετφορµίνης σε οποι-οδήποτε χρονικό σηµείο µεταξύ 1 Ιανουαρίουτου 1994 και 31 ∆εκεµβρίου του 2003 (απο-κλείοντας τους ασθενείς που έλαβαν µετ-φορµίνη πριν από τη διάγνωση του σακ-χαρώδη διαβήτη). Ταξινοµήσαµε τουςασθενείς αυτούς ως «χρήστες µετφορµί-νης» και προσδιορίσαµε την ηµεροµηνίαπρωτοκόλλου του αρχείου ως ηµεροµη-νία της πρώτης συνταγής µετφορµίνης. Οιασθενείς για τους οποίους υπήρχε αρχείοκαταγραφής καρκίνου στο SMR6 µεταξύ1980 και ηµεροµηνίας πρωτοκόλλου απο-κλείστηκαν από τη µελέτη. Οι ασθενείςπρος σύγκριση, οι οποίοι αντιστοιχήθη-καν µε τους χρήστες µετφορµίνης, επιλέ-χτηκαν µε τυχαίο τρόπο από µια οµάδαασθενών µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2για τους οποίους δεν υπήρχε ιστορικό χρή-σης µετφορµίνης. Χρησιµοποιήσαµε ένανηλεκτρονικό αλγόριθµο που προσδιόριζετο άτοµο σύγκρισης για κάθε χρήστη µετ-

φορµίνης (δηµιουργώντας ένα κατάλογοµε τυχαία σειρά). Για κάθε χρήστη µετ-φορµίνης, προσδιορίστηκε ένα πιθανόάτοµο σύγκρισης µε τον ίδιο χρόνο διά-γνωσης και σε αυτό αποδόθηκε η ίδια ηµε-ροµηνία πρωτοκόλλου. Το έτος διάγνω-σης επιλέχτηκε ως µια ταιριαστή µεταβλητήώστε να ελεγχθούν οι δράσεις θεραπευ-τικών προτύπων που θα µπορούσαν ναδιαφέρουν στην πάροδο του χρόνου αλλάδεν θα µπορούσαν να µετρηθούν άµεσα.Ωστόσο, εάν υπήρχε ιστορικό καρκίνουκαταγεγραµµένου στο SMR6 πριν από τηνηµεροµηνία πρωτοκόλλου, η στην περί-πτωση θανάτου του, το άτοµο αυτό απορ-ριπτόταν (αλλά θα µπορούσε να είναι θεω-ρητικά διαθέσιµο για έναν άλλο χρήστηµετφορµίνης). Η διαδικασία αυτή επανα-λήφθηκε µέχρι να ταυτοποιηθούν όλα τακατάλληλα άτοµα σύγκρισης. Τα άτοµασύγκρισης που προσδιορίστηκαν ανάλο-γα µε τους χρήστες µετφορµίνης είχανεποµένως τη διάγνωση του σακχαρώδηδιαβήτη κατά το ίδιο έτος και είχαν επι-βιώσει µέχρι και την ηµεροµηνία πρωτο-κόλλου χωρίς καρκίνο (την ηµεροµηνίαπου ο αντίστοιχος σε αυτούς χρήστης µετ-φορµίνης άρχισε να τη λαµβάνει). Οποι-οδήποτε συστηµατικό σφάλµα από τηνεπιβίωση (δηλαδή το ενδεχόµενο οι χρή-στες µετφορµίνης να επιβιώνουν περισ-σότερο έτσι ώστε να συνεχίζουν τη µετ-φορµίνη) εξαλείφθηκε µε τον τρόπο αυτό.

Για όλους τους χρήστες µετφορµίνηςκαι τα άτοµα σύγκρισης συλλέχτηκανδεδοµένα κατά την έναρξη της µελέτης:η ηλικία κατά την ηµεροµηνία πρωτοκόλ-λου, η ηλικία κατά τη διάγνωση του σακ-χαρώδη διαβήτη, το φύλο, η κατάστασηως προς το κάπνισµα, ο µέσος BMΙ και ηγλυκοζυλιωµένη αιµοσφαιρίνη (Α1C) κατάτη διάρκεια της περιόδου της µελέτης καιη χρήση σουλφονυλουριών ή ινσουλίνηςεντός 3 µηνών ή εντός ενός έτους απότην ηµεροµηνία πρωτοκόλλου, αντίστοι-χα. Χρησιµοποιήθηκε επίσης µια µέτρη-ση της αποστέρησης αγαθών ανά περιο-χές (βαθµολογία Carstairs [15]) µε βάσητέσσερις παράγοντες προερχόµενους απότα σχετικά εθνικά αρχεία (κατοχή αυτο-κινήτου, ανεργία, υπερπληθυσµός καιταξινόµηση επαγγέλµατος ως «οικιακά»).

ΚΚύύρριιεεςς µµεεττρρήήσσεειιςς έέκκββαασσηηςςΠαρακολουθήσαµε όλους τους ασθενείςαπό την ηµεροµηνία πρωτοκόλλου σχε-τικά µε την προκαθορισµένη έκβαση. Ηπρωτεύουσα έκβαση ήταν η διάγνωσηκαρκίνου (σύµφωνα µε την καταγραφήστο SMR6). Ο χρόνος έως την έκβαση ορί-στηκε ως η περίοδος από την ηµεροµη-νία πρωτοκόλλου 1) έως την ηµεροµηνίαδιάγνωσης καρκίνου στο SMR6, 2) έωςτην ηµεροµηνία θανάτου σε περίπτωσηµη διάγνωσης καρκίνου η 3) έως το πέραςτης µελέτης (31 ∆εκεµβρίου του 2003) σεπερίπτωση µη διάγνωσης καρκίνου.

∆∆εευυττεερρεεύύοουυσσεεςς εεκκββάάσσεειιςς Αξιολογήσαµε τους κινδύνους για τις ακό-λουθες δευτερεύουσες εκβάσεις: διά-γνωση καρκίνου του εντέρου (ICD9 153-154, ICD10 C18- C20) καρκίνου του πνεύµονα((ICD9 162, ICD10 C33-C34) ή καρκίνουτου µαστού σε γυναίκες ((ICD9 174, ICD10C50), καθώς και τη θνησιµότητα και τηνοσηρότητα από όλα τα αίτια και τη θνη-σιµότητα από καρκίνο (οποιαδήποτε ανα-φορά στο πιστοποιητικό θανάτου).

ΣΣττααττιισσττιικκήή µµεεθθοοδδοολλοογγίίααΟ χρόνος από την ηµεροµηνία πρωτοκόλλουέως την έκβαση στις σειρές ασθενών απει-κονίστηκε µε τη χρήση γραφήµατος Kaplan-Meier. Η υπόθεση αναλογικών κινδύνων εξε-τάστηκε µε τη χρήση λογαριθµικών καµπυλώνεπιβίωσης, µε τις παράλληλες γραµµές ναυποδηλώνουν ότι η υπόθεση ήταν βάσιµη.Η σχέση µεταξύ µετφορµίνης και διάγνωσηςκαρκίνου αξιολογήθηκε µε µη προσαρµο-σµένη ανάλυση παλινδρόµησης κατά COXκαι ακολούθως σύµφωνα µε ένα πολυπαρα-γοντικό µοντέλο προσαρµοσµένο ως προςτην ηλικία κατά την ηµεροµηνία πρωτοκόλ-λου, το φύλο, την κατάσταση ως προς τοκάπνισµα, την αποστέρηση, το µέσο BMΙ καιτη µέση A1C κατά τη διάρκεια της περιόδουτης µελέτης και τη χρήση σουλφονυλουριώνκαι ινσουλίνης. Οι παραπάνω αντιµετωπίστη-καν όλες ως κατηγορικές µεταβλητές (όπωςορίζεται στον Πίνακα 1) µε την εξαίρεση τηςΑ1C και του BMI, που αντιµετωπίστηκαν ωςσυνεχείς µεταβλητές. Οι αναλύσεις στρωµα-τοποιήθηκαν αναλόγως του έτους διάγνω-σης (που ήταν η ταιριαστή µεταβλητή).

ΑΑννααλλύύσσεειιςς δδόόσσηηςς -- ααππάάννττηησσηηςς Για κάθε χρήστη µετφορµίνης προσδιορί-σαµε τη µέγιστη δόση µετφορµίνης πουσυνταγογραφήθηκε κατά τη διάρκεια τηςπαρακολούθησης. Ακολούθως, οι δόσειςταξινοµήθηκαν ως «χαµηλή δόση» (<50%της µέγιστης συνταγογραφούµενης δόσης),«ενδιάµεση δόση» (50% έως 80% της µέγι-στης συνταγογραφούµενης δόσης) και «υψη-λή δόση» (>80%). Οι κίνδυνοι που συσχετί-σθηκαν µε κάθε δοσολογικό επίπεδοπροσδιορίστηκαν µέσω µιας στρωµατοποι-ηµένης ανάλυσης, µε προσαρµογές για όλεςτις συµεταβλητές. Ωστόσο, στην περίπτω-ση συγχυτικής δράσης λόγω της διάρκειαςπαρακολούθησης, στρωµατοποιήσαµε περαι-τέρω τους ασθενείς ανάλογα µε το χρόνοπαραµονής τους στη µελέτη.

Από την «πολυκεντρική επιτροπή έρευ-νας και ηθικής» για τη Σκοτία ελήφθη η έγκρι-ση ως προς τη δεοντολογία της µελέτης.

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΚατά τον Ιανουάριο του 1993 υπήρχαν 13344ασθενείς στους οποίους, πριν από το 2004,τέθηκε διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου2, στο Tayside, Σκοτία, Ηνωµένο Βασίλειο,εκ των οποίων οι 12255 ήταν κατάλληλοι γιατη µελέτη. Προσδιορίσαµε 5183 ασθενείςστους οποίους χορηγήθηκε ιατρική συντα-γή µετφορµίνης µετά το 1994 και επιλέξα-µε 4944 για τους οποίους δεν υπήρχε διά-γνωση καρκίνου πριν από τη χρήση µετφορµίνης.Οι υπόλοιποι ασθενείς ήταν 5883 στους οποί-ους δεν χορηγήθηκε συνταγή για µετφορ-µίνη µεταξύ 1993 και 2004 και 1189 που έλα-βαν κάποια συνταγή για µετφορµίνη το 1993.Αυτοί οι τελευταίοι αποκλείστηκαν, καθώςη ηµεροµηνία έναρξης της µετφορµίνης δενήταν γνωστή (δεν υπήρχαν δεδοµένα συντα-γογράφησης πριν από το 1993). Η εικόνα 1παρουσιάζει τον τρόπο µε τον οποίο επιλέ-χτηκαν οι ασθενείς για τη µελέτη.

ΧΧρρήήσσττεεςς µµεεττφφοορρµµίίννηηςςκκααιι µµάάρρττυυρρεεςς Ένας ηλεκτρονικός αλγόριθµος χρησιµοποι-ήθηκε για να προσδιοριστούν οι µάρτυρεςέναντι των 4804 χρηστών µετφορµίνης ηλι-κίας ≥35 ετών κατά την ηµεροµηνία έντα-ξής τους στο πρωτόκολλο. Οι µάρτυρες ταυ-τοποιήθηκαν από τους 5773 ασθενείς ηλικίας

τουλάχιστον 35 ετών για τους οποίους δενυπήρχε ιστορικό χρήσης µετφορµίνης. Έναςµάρτυρας προσδιοριζόταν ακολούθως γιακαθέναν από τους 4364 χρήστες (οι υπό-λοιποι 440 χρήστες µετφορµίνης µε τουςοποίους δεν µπορούσε να ταυτοποιηθείκάποιος µάρτυρας αποκλείστηκαν από τηµελέτη). Ωστόσο, όλες οι περαιτέρω ανα-λύσεις περιορίστηκαν στους 4085 χρήστεςµετφορµίνης που είχαν λάβει περισσότε-ρες από µία συνταγές µετφορµίνης και στουςαντίστοιχους µάρτυρες για αυτούς.

Tα χαρακτηριστικά των δύο οµάδωνκατά την έναρξη της µελέτης παρουσιάζο-νται στον Πίνακα 1. Οι χρήστες µετφορµί-νης ήταν νεότεροι σε ηλικία από τους αντί-στοιχους µάρτυρες και ελαφρώς πιο πιθανόνα καπνίζουν κατά το χρόνο διενέργειαςτης µελέτης (αν και η κατάσταση ως προςτο κάπνισµα δεν ήταν διαθέσιµη για περί-που το 1/4 των ασθενών της µελέτης). Οιτιµές του BMI και της Α1C επίσης δεν ήτανδιαθέσιµες για το 3% και το 9% των συµ-µετεχόντων στη µελέτη, αντίστοιχα, στουςοποίους, εποµένως, αποδόθηκε ως τιµή οµέσος όρος της µελέτης. Οι χρήστες µετ-φορµίνης είχαν υψηλότερο µέσο όρο BMIκαι Α1C. Υπήρχε ένα πολύ υψηλότερο ποσο-στό χρηστών µετφορµίνης που αντιµετω-πίστηκαν µε σουλφονυλουρίες εντός 3µηνών, ενώ ήταν χαµηλότερο το ποσοστόαυτών όπου χρησιµοποιήθηκε ινσουλίνηεντός του έτους. Οι διαφορές αυτές ήτανστο σύνολό τους στατιστικά σηµαντικές.

ΚΚύύρριιεεςς µµεεττρρήήσσεειιςς έέκκββαασσηηςς Σε 297 (7,3%) από τους χρήστες µετφορ-µίνης τέθηκε διάγνωση καρκίνου κατάτην παρακολούθηση, σε σύγκριση µε 474(11,6%) των µαρτύρων. Η διάµεση τιµήτου χρόνου έως τη διάγνωση καρκίνουήταν τα 3,5 έτη (εύρος µεταξύ των τεταρ-τηµορίων [(interquartile range: IQR] 2,1-5,8) για τους χρήστες µετφορµίνης, σεσύγκριση µε τα 2,6 έτη (1,2-4,1) για τουςµάρτυρες. Η Εικόνα 2 παρουσιάζει το γρά-φηµα Kaplan-Meier για τη διάγνωση τουκαρκίνου (το p της δοκιµασίας λογαριθ-µικής τάξης [log-rank test] ήταν µικρότε-ρο του 0,01). Η υπόθεση των αναλογικώνκινδύνων ίσχυε για όλους του συµµετέ-χοντες στη µελέτη.

Libby και συνεργάτες




Εικόνα 1 - ∆ιάγραµµα ροής που παρουσιάζει τον τρόπο µε τον οποίο επιλέχτηκαν για ένταξη στη µελέτη οι χρήστες µετφορµίνης και οι µάρτυρες.

4364 µάρτυρες ταυτοποιή-θηκαν για 4364 χρήστες

µετφορµίνης

4085 συµπεριλήφθηκανστην ανάλυση.

Η µη προσαρµοσµένη ανάλυση παλιν-δρόµησης κατά COX έδειξε µια στατιστι-κά σηµαντική µείωση ως προς τον κίνδυ-νο καρκίνου για τους νέους χρήστεςµετφορµίνης, µε λόγο κινδύνων [hazardratio: HR] 0,46 (όρια αξιοπιστίας επιπέδου

95% 0,40-0,53) (Πίνακας 1). Αυξηµένοςκίνδυνος καρκίνου παρατηρήθηκε µετα-ξύ των ανδρών και µε την αύξηση της ηλι-κίας. Φάνηκε επίσης ότι ο υψηλότερος BMIκαι η υψηλότερη Α1C επίσης συσχετίζο-νταν µε τον κίνδυνο καρκίνου. Αυτό είναι

δύσκολο να εξηγηθεί, αλλά µπορεί να απο-τελεί συστηµατικό σφάλµα λόγω της διά-γνωσης, µε τον υψηλό BMI και την Α1C ναυποδηλώνουν πιθανώς µια λιγότερο συχνήσυµπεριφορά αναζήτησης περίθαλψης.

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, ο προ-

13.344 ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτητύπου 2, ζώντες κατά την έναρξη τηςµελέτης.

Αποκλείστηκαν: 687 ασθενείς στουςοποίους είχε τεθεί διάγνωση καρκίνουπριν την έναρξη της µελέτης, 165ασθενείς στους οποίους είχε τεθεί διά-γνωση καρκίνου πριν τη διάγνωση τουσακχαρώδη διαβήτη και 137 ασθενείςστους οποίους είχε συνταγογραφηθείµετφορµίνη πριν τη διάγνωση του δια-βήτη

12.255 ασθενείς

5183 νέοι χρήστες 1189 χρησιµοποίησαν µετφορµίνη το 1993

∆εν κρίθηκαν κατάλληλοιπρος ένταξη

5833 µη χρήστες

4944 χωρίς προηγούµενοκαρκίνο (239 µη κατάλλη-

λοι προς ένταξη)

4804 άνω των 35 ετών

(140 µη κατάλληλοι προςένταξη)

5773 άνω των 35 ετών

∆υνητικοί µάρτυρες

σαρµοσµένος HR αυξήθηκε στο 0,63 (όριααξιοπιστίας επιπέδου 95% 0,53-0,75) γιατους χρήστες µετφορµίνης. Όσοι ποτέ δενείχαν καπνίσει και όσοι ήταν καπνιστές στοπαρελθόν είχαν µειωµένο κίνδυνο για καρ-κίνο αλλά αυτός ο µειωµένος κίνδυνος πουσυσχετιζόταν µε τον αυξηµένο BMI και τηναυξηµένη Α1C ήταν λιγότερο εκσεσηµα-σµένος. ∆εν παρατηρήθηκαν στατιστικάσηµαντικές επιδράσεις από τη χρήση σουλ-φονυλουριών ή ινσουλίνης.

∆∆εευυττεερρεεύύοουυσσεεςς εεκκββάάσσεειιςς Οι µη προσαρµοσµένοι και οι προσαρµο-σµένοι κίνδυνοι για τις δευτερεύουσεςεκβάσεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.Οι χρήστες µετφορµίνης βρίσκονταν σεπολύ µικρότερο κίνδυνο συνολικής θνησι-µότητας συσχετιζόµενης µε τον καρκίνο,σε σχέση µε τους αντίστοιχους µάρτυρες.Συνολικά, στο θάνατο κατέληξε το 14,9%των χρηστών µετφορµίνης, σε σύγκρισηµε το 34,8% των µαρτύρων. Η διάµεση

τιµή του χρόνου επιβίωσης ήταν 3,6 έτη(IQR 2,2-5,9) και τα 2,8 έτη (1,4-4,3), αντί-στοιχα. Επιπρόσθετα, το 3% των χρηστώνµετφορµίνης κατέληξε από καρκίνο, σεσύγκριση µε το 6,1% των µαρτύρων. Μει-ωµένοι κίνδυνοι µεγέθους παρόµοιου µεαυτό για το σύνολο των καρκίνων παρατη-ρήθηκαν για τον καρκίνο του εντέρου, τονκαρκίνο του πνεύµονα και τον καρκίνο τουµαστού, αν και τα αποτελέσµατα δεν ήτανστο σύνολό τους στατιστικά σηµαντικά.



4 Π I Ν Α Κ Α Σ 1 Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της µελέτης και αποτελέσµατα της ανάλυσης παλινδρόµησης κατάCOX για τη συχνότητα καρκίνου, µεταξύ των χρηστών µετφορµίνης και των µαρτύρων.

Χρήστες Μάρτυρες ∆ιάγνωση Μη προσαρµοσµένη Προσαρµοσµένηµετφορµίνης καρκίνου ανάλυση ανάλυση*

Μάρτυρες 4085 474 1,001,00Χρήστες µετφορµίνης - 4085 297 0,46 (0,40-0,53) 0,63 (0,53-0,75)ΦύλοΓυναίκες 1848 (45,9) 1875 (45,2) 315 1,00 1,00Άνδρες 2237 (54,1) 2210 (54,8) 456 1,26 (1,09-1,45) 1,37 (1,18-1,59)Ηλικία 35-55 1001 (24,5) 533 (13,1) 51 100 10056-63 9 (23,6) 647 (15,8) 138 2,72 (1,97-3,75) 2,66 (1,92-3,68)64-69 865 (21,2) 691 (16,9) 160 3,40 (2,48-4,67) 3,13 (2,27-4,32)70-76 781 (19,1) 939 (23,0) 205 4,61 (3,39-6,28) 4,09 (2,98-5,61)77-100 474 (11,6) 1275 (31,2) 217 5,95 (4,37-8,12) 4,86 (3,51-6,73)Κατάσταση ως προς το κάπνισµαΤρέχων καπνιστής 577 (14,1) 558 (13,7) 109 1,00 1,00Πρώην καπνιστής 1015 (24,9) 866 (21,2) 177 0,99 (0,78-1,26) 0,77 (0,60-0,98)Ποτέ καπνιστής 1637 (40,1) 1411 (34,5) 271 0,87 (0,69-1,09) 0,75 (0,60-0,94)Άγνωστο 856 (21,0) 1250 (30,6) 214 1,19 (0,94-1,51) 0,91 (0,72-1,16)Κατηγορία αποστέρησης αγαθών κατά Carstairs 1 (λιγότερο αποστερηµένοι) 224 (5,5) 206 (5,0) 46 1,00 1,002 805 (19,7) 902 (22,1) 162 0,75 (0,56-1,01) 0,74 (0,55-0,99)3 1129 (27,6) 1171 (28,7) 223 0,80 (0,61-1,07) 0,82 (0,62-1,09)4 458 (11,2) 488 (12,0) 99 0,78 (0,56-1,08) 0,81 (0,58-1,12)5 521 (12,8) 457 (11,2) 77 0,66 (0,47-0,92) 0,69 (0,49-0,97)6 603 (14,8) 579 (14,2) 106 0,71 (0,52-0,98) 0,79 (0,58-1,09)7 (περισσότερο αποστερηµένοι) 345 (8,5) 282 (6,9) 58 0,72 (0,50-1,04) 0,83 (0,58-1,19)BMI 30,7 ±3,5 28,6 ±3,1 Ñ 0,93 (0,91-0,95) 0,98 (0,96-1,00)A1C (%) 7,9 ± 1,0 7,2 ± 1,2 Ñ 0,77 (0,72-0,82) 0,91 (0,84-0,98)Χρήση ινσουλίνηςΌχι χρήση 3833 (93,8) 3512 (86,0) 696 1,00 1,00Χρήση εντός 1 έτους 252 (6,2) 573 (14,0) 75 0,99 (0,85-1,15) 1,13 (0,97-1,33)Χρήση σουλφονυλουρίας Όχι χρήση 2196 (53,8) 1996 (73,3) 483 1,00 1,00Χρήση εντός 3 µηνών 1889 (46,2) 1089 (26,7) 288 1,00 (0,78-1,28) 1,12 (0,87-1,47)Τα δεδοµένα είναι αριθµοί, αριθµοί (%) (µέσοι όροι±SD) ή HR (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%). *Προσαρµογή ως προς τις όλες τις συµµεταβλητές.

ΑΑννάάλλυυσσηη δδόόσσηηςς -- ααππάάννττηησσηηςς Η στρωµατοποιηµένη ανάλυση για τη µέγι-στη δόση παρουσιάζεται επίσης στον Πίνα-κα 2. Αν και κανένας κίνδυνος, ανάλογαµε τη χαµηλή, την ενδιάµεση και την υψη-λή δόση, στρωµατοποιηµένων αναλόγωςτου χρόνου παρακολούθησης, δεν ήτανσε στατιστικά σηµαντικό βαθµό διαφορε-τικός από κάθε άλλο (κάτι που υποδηλώ-νεται από τα αλληλοεπικαλυπτόµενα όριααξιοπιστίας), παρατηρήθηκε µια ξεκάθα-ρη τάση για τους χρήστες µετφορµίνης στονα παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο καρ-κίνου κατά τα 2 πρώτα έτη παρακολούθη-σης. Μετά από αυτό, µεταξύ των ασθενώνµε την ίδια διάρκεια παρακολούθησης, οκίνδυνος φάνηκε ότι ήταν χαµηλότερος µετις υψηλότερες δόσεις µετφορµίνης.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ Η µελέτη αυτή υποστηρίζει την υπόθεσηότι οι χρήστες µετφορµίνης παρουσιάζουνχαµηλότερο κίνδυνο για καρκίνο σε σχέ-ση µε τα άτοµα που επίσης πάσχουν απόσακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και βρίσκο-νται σε άλλη θεραπεία. Σε ποσοστό µικρό-τερο από το 8% µιας σειράς χρηστών µετ-

φορµίνης τέθηκε διάγνωση καρκίνου κατάτη διάρκεια µέγιστου χρόνου παρακολού-θησης 10 ετών, σε σύγκριση µε το 11%µιας σειράς µαρτύρων που δεν ήταν χρή-στες µετφορµίνης. Η διάµεση τιµή τουχρόνου έως την εµφάνιση καρκίνου ήταν3,6 έτη µεταξύ των χρηστών µετφορµί-νης, σε σύγκριση µε το 2,5 έτη των µαρ-τύρων, ενώ υπήρχε επίσης µειωµένη συνο-λική θνησιµότητα, καθώς και θνησιµότητασχετιζόµενη µε τον καρκίνο.

Η µελέτη αυτή ήταν περιγραφικούτύπου και εποµένως, δεν ήταν δυνατό ναελέγξουµε όλες τις διαφορές µεταξύ τωνοµάδων της µελέτης. Οι χρήστες µετφορ-µίνης θα µπορούσαν να βρίσκονταν σεχαµηλότερο κίνδυνο για καρκίνο σε σχέ-ση µε τους µάρτυρες. Στην πραγµατικότη-τα, ήταν νεότεροι σε ηλικία σε σχέση µετους µάρτυρες (αλλά ο µέσος ΒΜΙ και ηµέση Α1C ήταν υψηλότερη). Οι χρήστεςµετφορµίνης φάνηκε ότι πράγµατι αποτε-λούσαν µια διαφορετική οµάδα σε σχέσηµε τους µη χρήστες, έχοντας ένα κατά πολύµικρότερο ποσοστό θνησιµότητας (έναςβαθµός από τη διαφορά ίσως µπορεί ναεξηγηθεί µέσω του χαµηλότερου κινδύ-

νου καρδιαγγειακής θνησιµότητας [16]).Αν και ο περιορισµός αυτός είναι εγγενήςεκ της περιγραφικής φύσης της µελέτης,προσαρµόσαµε τα αποτελέσµατα ως προςτους γνωστούς συγχυτικώς δρώντες παρά-γοντες και παρατηρήθηκαν σηµαντικέςµεταβολές ως προς τον υπολογιζόµενο κίν-δυνο. Πιθανώς να υπάρχει ακόµη κάποιαυπολειπόµενη συγχυτική δράση από άγνω-στους παράγοντες, αλλά είναι απίθανο ότιµια τέτοια δράση θα µπορούσε να ευθύ-νεται για το συνολικό 37% της µείωσης τουκινδύνου καρκίνου που παρατηρήθηκε.

Η προσαρµογή ως προς τη χρήση άλλωνφαρµάκων κρίθηκε αναγκαία διότι υπήρχεένα υψηλότερο ποσοστό χρηστών µετφορ-µίνης που λάµβαναν σουλφονυλουρίες σεσύγκριση µε τους µάρτυρες, ενώ ένα µικρό-τερο ποσοστό λάµβανε ινσουλίνη. Αυτόπιθανώς αντανακλά την ετερογένεια τηςαρχικής οµάδας υποψήφιων µαρτύρων. Ηοµάδα ασθενών που δεν έλαβαν µετφορ-µίνη αναµένεται ότι περιλαµβάνει όχι µόνοόσους επί του παρόντος δεν χρειάζοντανθεραπεία από το στόµα, αλλά και αυτούςπου είχαν προχωρήσει σε θεραπεία µε ινσου-λίνη µετά από θεραπεία µόνο µε σουλφο-νυλουρίες. Ωστόσο, δεν διαπιστώσαµε καµίασε στατιστικά σηµαντικό βαθµό ανεξάρτη-τη δράση των σουλφονυλουριών και τηςινσουλίνης επί του κινδύνου καρκίνου, µεβάση την ανάλυση παλινδρόµησης κατάCOX. Αντίθετα, οι άντρες και τα άτοµα µεγα-λύτερης ηλικίας παρουσίαζαν αυξηµένοκίνδυνο για καρκίνο, όπως θα αναµενόταν.Τα αποτελέσµατα ήταν παρόµοια για τουςειδικούς τύπους καρκίνου.

Σε µια ανάλυση δόσης - απάντησης,οι χρήστες µετφορµίνης φάνηκε ότι είχανυψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο κατά τηδιάρκεια των πρώτων ετών παρακολού-θησης. Αυτό µπορεί να οφείλεται στο ότισε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία µεµετφορµίνη υπάρχουν µεγαλύτερες πιθα-νότητες να τεθεί διάγνωση καρκίνου διό-τι παρουσιάζουν αυξηµένη επαφή µε τοσύστηµα υγείας. Στα επόµενα χρόνια παρα-κολούθησης, οι µέγιστες δόσεις µετφορ-µίνης συσχετίστηκαν µε τη µεγαλύτερηµείωση του κινδύνου για καρκίνο. Η δόσητης µετφορµίνης συνήθως αυξάνεται µετην αύξηση της διάρκειας χρήσης και επο-



Εικόνα 2 - Καµπύλη Kaplan-Meier µε τα όρια αξιοπιστίας στο επίπεδο του 95%, που δείχνει τοχρόνο µέχρι τη διάγνωση καρκίνου µεταξύ των χρηστών µετφορµίνης και των µαρτύρων.

Μάρτυρες Χρήστες µετφορµίνης

Ποσ

οστό

χω

ρίς

καρκ

ίνο

Χρόνος (έτη)

µένως, όλες οι παράµετροι που αφορούντη δόση πιθανώς να περιέχουν συγχυτι-κή δράση από τη διάρκεια χορήγησης.Αυτό θα µπορούσε να προκαλέσει ένασυστηµατικό σφάλµα εκ της επιβίωσης,µε τις υψηλότερες δόσεις να συσχετίζο-νται εσφαλµένα µε µειωµένο κίνδυνο καρ-κίνου, διότι οι ασθενείς θα έχουν επιβιώ-σει έτσι ώστε να λαµβάνουν υψηλότερηδόση. Αυτός είναι και ο λόγος της στρω-µατοποίησης αναλόγως του χρόνου παρα-κολούθησης (αν και η συγχυτική δράσηίσως να εξακολουθεί να υπάρχει)

Με εξαίρεση τους γνωστούς περιορι-σµούς των περιγραφικών δεδοµένων, έχου-µε εµπιστοσύνη στο σχεδιασµό της µελέ-της και στις πηγές των δεδοµένων µας. Οιβάσεις δεδοµένων που χρησιµοποιήθηκανήταν ανεξάρτητες µεταξύ τους και παρεί-χαν αξιόπιστες µετρήσεις της έκθεσης καιτης έκβασης. Ο πληθυσµός διαβητικών τουTayside, Σκωτία, Ην. Βασίλειο είναι καλά

περιγεγραµµένος και η βάση δεδοµένωνΜΕΜΟ έχει χρησιµοποιηθεί ευρέως γιαέρευνα σχετικά µε την ασφάλεια φαρµά-κων (11). Η πιθανότητα λανθασµένης ταξι-νόµησης της έκθεσης σε µετφορµίνη λόγωσφαλµάτων των δεδοµένων είναι χαµηλή,διότι διασφαλίσαµε ότι όλοι οι ασθενείςείχαν λάβει πολλαπλές συνταγές για µετ-φορµίνη. Αλλιώς θα ήταν αδύνατο να γνω-ρίζουµε το κατά πόσο οι ασθενείς έλαβαντη µετφορµίνη όπως αυτή συνταγογραφή-θηκε, αν και γνωρίζουµε ότι το φάρµακοαγοράστηκε από το φαρµακείο (11). Έχου-µε πίστη στο ότι εξαλείψαµε το συστηµα-τικό σφάλµα εκ της επιβίωσης, κατά τηνεπιλογή των µαρτύρων µας. Το εθνικό αρχείοκαρκίνου (SMR6) χρησιµοποιήθηκε για ναταυτοποιηθούν οι διαγνώσεις καρκίνου. Ηειδικότητα είναι πιθανώς υψηλότερη σεσχέση µε την ευαισθησία σε αυτό το αρχείο,αλλά ακόµη και αν κάποιες διαγνώσεις καρ-κίνου χάθηκαν, αυτό δεν θα συνέβαινε µε

διαφορετικό τρόπο αναφορικά µε την κατά-σταση ως προς τη λήψη µετφορµίνης.

Η µελέτη αυτή έχει οδηγήσει σε επαρ-κή επιδηµιολογικά δεδοµένα σχετικά µετο ότι η µετφορµίνη µειώνει τον κίνδυνοκαρκίνου, προκείµενου να καταστήσει υψη-λής προτεραιότητας την περεταίρω έρευ-να. Ένας βιολογικά ευσταθής µηχανισµόςέχει να κάνει µε την ανακάλυψη ότι ο παλίν-δροµος ρυθµιστής LKB1 της ΑMPK αποτε-λεί ουσία µε ογκoκατασταλτική δράση καιότι η ενεργοποίηση της ΑMPK από τον LKB1διαδραµατίζει ένα σηµαντικό ρόλο στηναναστολή της κυτταρικής αύξησης όταν ταεπίπεδα ενέργειας των κυττάρων είναι χαµη-λά (17). Η µετφορµίνη ενεργοποιεί την ΑMPKαναστέλλοντας τη µιτοχονδριακή αναπνοήκαι αυξάνοντας το 5΄-AMP, το όποιο ενισχύ-ει την ενεργοποίηση της ΑMPKαπό τον LKB1(1). Οι ιδιότητες µείωσης της γλυκόζης αίµα-τος πού διαθέτει η µετφορµίνη διαµεσο-λαβούνται µέσω της αποκατάστασης των



4 Π I Ν Α Κ Α Σ 2 Μη προσαρµοσµένοι και προσαρµοσµένοι HRs για τις δευτερεύουσες εκβάσεις, µε τους προσαρµοσµένους HRs για τη συχνότητα καρκίνου στρωµατοποιηµένους ως προς τη µέγιστη συνταγογραφούµενη δόση και τη διάρκεια παρακολούθησης, µε κατηγορία αναφοράς τους µάρτυρες

n (%) Μη προσαρµοσµένη ανάλυση Προσαρµοσµένη ανάλυση *Συχνότητα καρκίνου του εντέρου Μάρτυρες 76 (1,9) 1,00 1,00Χρήστες 40 (1,0) 0,41 (0,28-0,61) 0,60 (0,38-0,94)Συχνότητα καρκίνου του πνεύµονα Μάρτυρες 58 (1,4) 1,00 1,00Χρήστες 35 (0,9) 0,49 (0,32-0,74) 0,70 (0,43-1,15)Συχνότητα καρκίνου του µαστού σε γυναίκες Μάρτυρες 41 (2,2) 1,00 1,00Χρήστες 24 (1,3) 0,44 (0,26-0,73) 0,60 (0,32-1,10)Συνολική θνησιµότητα Μάρτυρες 1422 (34,8) 1,00 1,00Χρήστες 609 (14,9) 0,32 (0,29-0,35) 0,42 (0,38-0,47)Θνησιµότητα εκ του καρκίνου Μάρτυρες 248 (6,1) 1,00 1,00Χρήστες 123 (3,0) 0,48 (0,39-0,60) 0,63 (0,49-0,81)Συχνότητα του καρκίνου <2 έτη παρακολούθησης * 2-4 έτη παρακολούθησης *>4 έτη παρακολούθησης *Μέγιστη συνταγογραφούµενη δόση κατά την παρακολούθηση Χαµηλή (1,017) 3,15 (1,92-5,18) 0,99 (0,44-2,25) 0,16 (0,06-0,44)Ενδιάµεση (2,090) 1,94 (1,20-3,13) 0,51 (0,31-0,82) 0,40 (0,27-0,60)Υψηλή (978) 2,76 (0,56-13,45) 0,28 (0,12-0,70) 0,15 (0,09-0,25)

Τα δεδοµένα είναι HR (όρια αξιοπιστίας στο επίπεδο του 95%) εκτός και αν υποδηλώνεται αλλιώς. *Προσαρµογή ως προς ηλικία, φύλο, κάπνισµα, αποστέρηση αγαθων, BMI, A1C, χρήση ινσουλίνης και χρήση σουλφονυλουριών.



κυτταρικών επιπέδων ενέργειας µέσω τηςΑMPK, λόγω της φωσφωρυλίωσης ρυθµι-στικών πρωτεϊνών που οδηγούν στη διέ-γερση πρόσληψης γλυκόζης εντός των µυϊ-κών ιστών, καθώς και µέσω της αναστολήςτης νεογλυκογένεσης στο ήπαρ. Οι αντι-καρκινικές ιδιότητες της µετφορµίνης πιθα-νότατα διαµεσολαβούνται από την ικανό-τητα της ΑMPK να διατηρεί τα επίπεδακυτταρικής ενέργειας φωσφορυλιώνονταςπρωτεΐνες όπως η p27KIP και η TSC2, πουοδηγούν στην αναστολή της αύξησης καιτων δικτύων σηµατοδότησης του πολλα-πλασιασµού των κυττάρων (18, 19).

Πριν από την ανακάλυψη ότι ο καταστο-λέας των όγκων LKB1 ενεργοποιεί την AMPK,υπήρχε µικρό ενδιαφέρον για το ρόλο τηςAMPK στον καρκίνο. Ωστόσο, η ικανότητατης AMPK να ανιχνεύει και να ρυθµίζει ταεπίπεδα κυτταρικής ενέργειας καθιστά τηθέση της ιδανική ώστε να διασφαλίζει ότιη κυτταρικής αύξηση και ο κυτταρικός πολ-λαπλασιασµός διατηρούνται συνδεµένα µετη διαθεσιµότητα επαρκών εφοδίων σεθρεπτικά συστατικά και σε ενέργεια. Τα πρό-σφατα δεδοµένα από εργαστηριακές µελέ-τες δείχνουν ότι τρία ξεχωριστά φάρµακαενεργοποιούν την καθυστερούµενη από τηνAMPK καρκινογένεση, σε προδιατεθειµέ-να σε καρκινικούς όγκους ποντίκια, γεγο-νός πού υποστηρίζει ότι οι ενεργοποιητέςτης AMPKθα µπορούσαν να παρέχουν θερα-πευτικό όφελος για τη θεραπεία του καρ-κίνου στον άνθρωπο (4). Οι προστατευτικέςδράσεις της µετφορµίνης στην ανάπτυξητου καρκίνου θα µπορούσαν πιθανός ναείναι ταχείες και µπορεί να εµφανίζονταισε ένα εντελώς όψιµο στάδιο της ανάπτυ-ξης του καρκίνου. Κατά την επεξεργασίακυττάρων από πειραµατόζωα µε µετφορ-µίνη αυξάνεται σε στατιστικά σηµαντικάβαθµό η δραστηριότητα της οδού της AMPKεντός 30 λεπτών (20-22). Η µετφορµίνη ανα-στέλλει επίσης την αύξηση των καρκινικώνκυττάρων (5) ή των εµβρυονικών αρχέγο-νων κυττάρων ποντικιών (4) εντός 1 έως 2ηµερών. Πιστεύουµε ότι υπάρχουν πλέονισχυρές ενδείξεις για να διενεργηθεί µιατυχαιοποιηµένη µελέτη, η οποία θα τεκµη-ριώσει κατά πόσον η µετφορµίνη είναι προ-στατευτική σε κάποιο πληθυσµό υψηλούκινδύνου για καρκίνο.


We thankTenovus, Scotland, U.K., for financialsupport. The researcherswere independent.The funding source had no involvement instudy design or analysis.

No potential conflicts of interest relevantto this article were reported.

We thank the staff of HIC who provideddata and John Kernthaler who assistedwith programming.

From the 1. Division of Clinical and PopulationSciences and Education, University of Dundee,Dundee, U.K.; the 2. School of Life Sciences,University of Dundee, Dundee, U.K.; and the 3. Diabetes Research Centre, University ofDundee, Dundee, U.K.

Corresponding author: Josie M.M. Evans,[email protected].

Received 5 December 2008 and accepted 30May 2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 29 June2009. DOI: 10.2337/dc08-2175.

Βιβλιογραφία 1. Hardie DG. AMP-activated protein kinase as a

drug target. Annu Rev Pharmacol Toxicol2007;47:185-210

2. Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah J, UlrichA, Stabdop J, Ding XZ, Adrian TE, Pour PM.Prevention of pancreatic induction in hamstersbymetformin. Gastroenterology2001;120:1263-1270

3. Anisimov VN, Egormin PA, Bershtein LM,Zabezhinskii MA, Piskunova TS, Popovich IG,Semenchenko IV. Metformin decelerates agingand development of mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Bull Exp Biol Med2005;139: 721-723

4. Huang X, Wellschleger S, Shapiro N, McGuireVA, Sakamoto K, WoodsYL, McBurnie W, FlemingS, Alessi DR. Important role of the LKB1-AMPKpathwayin suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice. Biochem J 2008;412:211-221

5. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, SonenbergN, Pollak M. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancercells. Cancer Res 2006; 66:10267-10273

6. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM,Alessi DR, Morris AD. Metformin and reducedrisk of cancer in diabetic patients. BMJ2005;330:1304-1305

7. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, JohnsonJA. Increased cancer-related mortality for patientswith type 2 diabetes who use sulfonylureas orinsulin. Diabetes Care 2006;29:254-258

8. Moore MA, Park CB, Tsuda H. Implications ofthe hyperinsulinaemia-diabetescancer link

for preventive efforts. Eur J Cancer Prev1998;7:89-107

9. Garmendia ML, Pereira A, Alvarado ME, AtalahE. Relation between insulin resistance andbreast cancer among Chilean women. AnnEpidemiol 2007;17:403-409

10. Morris AD, Boyle DIR, MacAlpine R, Emslie-Smith A, Jung RT, Newton RW, MacDonaldTM, for the DARTS/MEMO Collaboration. Thediabetesauditand research in Tayside Scotland(DARTS) study: electronic record linkage tocreate a diabetes register. BMJ 1997;315:524-528

11. Evans JMM, McDevitt DG, MacDonald TM. TheTayside Medicines Monitoring Unit (MEMO):a record-linkage system for pharmacovigilance.Pharmaceut Med 1995;9:177-184

12. Information and Statistics Division Scotland.Scottish Cancer Registry [Internet]. InformationServices Division, NHS National ServicesScotland. Available fromhttp://www.isdscotland.org/isd/3535.html.Accessed 1 November 2008

13. World Health Organization. Manual of theInternational Statistical Classification ofDiseases, Injuries and Causes of Death. 9threvision. Geneva, World Health Org., 1978

14. World Health Organization. InternationalStatistical Classification of Diseases andRelated Health Problems. 10th revision.Geneva, World Health Org., 1994

15. CarstairsV. Deprivation and health in Scotland.Health Bull (Edinb) 1990; 48:162-175

16. EvansJMM, Ogston SA, Emslie-Smith A, MorrisAD. Risksofmortalityand adverse cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes: a comparisonof patients treated with sulphonylureas andmetformin. Diabetologia 2006;49:930-936

17. Alessi DR, Sakamoto K, Bayascas JR. LKB1-dependent signaling pathways. Annu RevBiochem 2006;75:137-163

18. Inoki K, Guan K-L. Complexity of the TORsignalling network. TrendsCellBiol2006;16:206-212

19. Carling D. The role of the AMP-activated proteinkinase in the regulation ofenergyhomeostasis.Novartis Found Symp 2007; 286:72-81

20. Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D. The anti-diabetic drugs rosiglitazone and metforminstimulate AMP-activated protein kinasethrough distinct signaling pathways. J BiolChem 2002;277:25226-25232

21. Hardie DG. Minireview: the AMP-activatedprotein kinase cascade: the key sensor ofcellular energy status. Endocrinology2003;144:5179-5183

22. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N,Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, MollerDE. Role of AMPactivated protein kinase inmechanism of metformin action. J Clin Invest2001;108: 1167-1174

E m e r g i n g T r e a t m e n t s a n d Te c h n o l o g i e s or ig ina l a r t ic le


Ησαξαγλιπτίνη είναι ένας ισχυ-ρός, εκλεκτικός αναστολέαςτης διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης-4(DPP-4), ειδικά σχεδιασµένοςγια την παρατεινόµενη ανα-

στολή του ενζύµου DPP-4 (1,2). Το DPP-4αποδοµεί ταχέως και απενεργοποιεί τιςορµόνες της κατηγορίας των ινκρετινών, οιοποίες είναι το προσοµοιαζόµενο µε τηγλυκαγόνη πεπτίδιο -1 [glucagon-like peptide-1: GLP-1] και το εξαρτώµενο από τη γλυκό-ζη ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο [glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP](1). Η GLP-1 και η GIP ρυθµίζουν την οµοι-όσταση της γλυκόζης αίµατος µέσω διέ-γερσης της εξαρτώµενης από τη γλυκόζηέκκρισης ινσουλίνης (3). Η GLP-1 και το GIPκαθυστερούν επίσης τη γαστρική κένωσηκαι αναστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης(3,4). Σε τρωκτικά, το GLP -1 έχει δειχτεί ότιδιεγείρει την αύξηση και τη διαφοροποίη-ση των β-κυττάρων, ενώ αναστέλλει τηναπόπτωση αυτών των κύτταρων (5). Μιαπροσέγγιση τέτοιου είδους είναι απαραί-τητη, διότι η πλειοψηφία των ασθενών µεσακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αποτυγχά-νουν να φτάσουν τους συνιστώµενους στό-χους γλυκόζης αίµατος µε τις υπάρχουσεςθεραπείες, εξαιτίας ζητηµάτων ασφάλει-ας και ανοχής, καθώς και απώλειας της δρα-στικότητας µε την πάροδο του χρόνου (6).

Η µετφορµίνη είναι το πιο ευρέωςσυνταγογραφούµενο φάρµακο πρώτηςγραµµής για την αντιµετώπιση του σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αποτελεί τηνπρότυπη φαρµακοθεραπεία πρώτης επι-λογής, µαζί µε τη δίαιτα και τη σωµατική

άσκηση (7). Σε µια «µηχανιστική» βάση,η µετφορµίνη µειώνει την παραγωγή γλυ-κόζης από το ήπαρ και βελτιώνει την ευαι-σθησία στην ινσουλίνη (8). Ωστόσο, ηµονοθεραπεία µε µετφορµίνη συχνά είναιανεπαρκής για τη διατήρηση των στόχωνως προς τη γλυκόζη αίµατος εν όψη τηςπροϊούσας ανεπάρκειας των β-κυττάρωνκαι της αυξανόµενης αντίστασης στηνινσουλίνη (9). Κατά συνέπεια, πολλοίασθενείς χρειάζονται πολλαπλά αντιδια-βητικά φάρµακα από το στόµα (9,10). Ηµετφορµίνη δρα µέσω οδών συµπληρω-µατικών µε αυτές της σαξαγλιπτίνης καιο συνδυασµός της τελευταίας µε µετφορ-µίνη ενδέχεται να βελτιώνει το γλυκαιµι-κό έλεγχο (11,12). Οι µελέτες άλλων ανα-στολέων DPP-4 σε συνδυασµό µε µετφορµίνη,σε διάστηµα 24 εβδοµάδων, έχουν απο-δείξει µια αυξηµένη δραστικότητα ένα-ντι του εικονικού φαρµάκου (13-15). Ηασφάλεια και δραστικότητα της µονοθε-ραπείας µε σαξαγλιπτίνη σε ασθενείς πουδεν έχουν λάβει προηγουµένως άλληθεραπεία έχει τεκµηριωθεί προγενέστε-ρα, σε µια µελέτη διάρκειας 12 εβδοµά-δων, για ένα εύρος δόσεων από 2,5 έως40 mg ηµερησίως. Σηµειώθηκαν σηµα-ντικές µειώσεις της Α1C σε όλες τις οµά-δες ενεργού θεραπείας µε τη µέγιστηδραστικότητα ως προς την A1C να παρα-τηρείται µε τα 5 mg σαξαγλιπτίνης. Μιαδοκιµασία για ύπαρξη κάποιας λογαριθ-µικής γραµµικής τάσης µεταξύ των οµά-δων θεραπείας δεν κατέδειξε µια στατι-στικά σηµαντική σχέση δόσης - απάντησηςµετά από 12 εβδοµάδες θεραπείας. Η

συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων συµ-βαµάτων ήταν συγκρίσιµη σε όλες τις οµά-δες θεραπείας και εικονικού φαρµάκουκαι δεν φάνηκε ότι ήταν δοσο-εξαρτώµε-νη (16). Η παρούσα µελέτη (CV181-014)αξιολόγησε τη δραστικότητα και ασφά-λεια της σαξαγλιπτίνης σε συνδυασµό µεµετφορµίνη, χορηγούµενες έως και για24 εβδοµάδες, σε ασθενείς µε διαβήτητύπου 2 ο οποίος δεν ελεγχόταν επαρκώςµε µόνη τη µετφορµίνη.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣ ΚΚΑΑΙΙΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑΗ µελέτη συµπεριέλαβε άντρες και γυναί-κες µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 καιανεπαρκή έλεγχο της γλυκόζης αίµατος(Α1C ≥7,0 και ≤10,0%), που λάµβαναν µιασταθερή δόση µετφορµίνης (>1500 αλλάόχι >2550 mg ηµερησίως) για διάστηµα του-λάχιστον 8 εβδοµάδων πριν από την αρχι-κή διαλογή τους, είχαν συγκεντρώσεις Cπεπτιδίου νηστείας 1,0 ng/ml, ηλικία 18-77 έτη και BMI ≤40 kg/m2. Οι ασθενείς απο-κλείονταν από τη µελέτη εάν χαρακτηρί-ζονταν από ένα από τα ακόλουθα: συµπτώµατακακώς ελεγχόµενου σακχαρώδη διαβήτη,ιστορικό διαβητικής κετοξέωσης ή υπερο-σµωτικού µη κετοξαιµικού κώµατος, χρή-ση οποιασδήποτε άλλης αντιυπεργλυκαι-µικής φαρµακευτικής αγωγής (έως και 8εβδοµάδες πριν) ή ινσουλίνης (έως και 1έτος πριν), κάποιο καρδιαγγειακό σύµβα-µα εντός 6 µηνών πριν από την ένταξη στηµελέτη ή σταδίου III/IV συµφορητική καρ-διακή ανεπάρκεια κατά NYHA [New YorkHeart Association] και/ή γνωστό κλάσµα

∆∆ρραασσττιικκόόττηητταα κκααιι αασσφφάάλλεειιαα ττηηςς σσααξξααγγλλιιππττίίννηηςς όότταανν ππρροοσσττίίθθεεττααιι σσεε µµεεττφφοορρµµίίννηη,,

σσεε αασσθθεεννεείίςς µµεε ααννεεππααρρκκώώςς εελλεεγγχχόόµµεεννοο δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22..

TThhee eeffffiiccaaccyy aanndd ssaaffeettyy ooff ssaaxxaagglliippttiinn wwhheenn aaddddeedd ttoo mmeettffoorrmmiinn tthheerraappyy iinn ppaattiieennttss wwiitthh iinnaaddeeqquuaatteellyy ccoonnttrroolllleedd ttyyppee 22 ddiiaabbeetteess wwiitthh mmeettffoorrmmiinn aalloonnee..

RALPH A. DEFRONZO, MD1, MIGUEL N. HISSA, MD2, ALAN J. GARBER, MD, PHD3, JORGE LUIZ GROSS, MD4, RAINA YUYAN DUAN, PHD5, SHOBA RAVICHANDRAN, MD5, ROLAND S. CHEN, MD5

ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΜΑ∆Α 014 ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΗΣ ΣΑΞΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ

εξώθησης αριστεράς κοιλίας <40%, χρό-νια ή επαναλαµβανόµενη διαλείπουσααγωγή µε κορτικοστεροειδή, ιστορικό κατά-χρησης αλκοόλ ή άλλων φαρµάκων εντόςτου προηγούµενου της µελέτης έτους,θεραπεία µε ισχυρούς συστηµατικούς ανα-στολείς ή επαγωγούς του p4503A4 τουσυστήµατος κυτοχρωµικής οξειδάσης,ενεργό ηπατική νόσο και /ή κλινικά σηµα-ντικές διαταραχές στον έλεγχο της ηπατι-

κής, της νεφρικής, της ενδοκρινικής, τηςµεταβολικής ή της αιµατολογικής λειτουρ-γίας ή στην αξιολόγηση της κατάστασηςως προς κάποια ανοσοανεπάρκεια. Οι γυναί-κες που ήταν έγκυες η θήλαζαν αποκλεί-στηκαν επίσης από τη µελέτη.

Αυτή ήταν µια µελέτη διάρκειας 24εβδοµάδων, τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλήκαι ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, ηοποία είχε τέσσερα σκέλη και αφορούσε

ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2και ανεπαρκή έλεγχο γλυκόζης αίµατοςµε µια σταθερή δόση µονοθεραπείας µεµετφορµίνη. Οι κατάλληλοι προς ένταξηασθενείς εισήλθαν σε µια αρχική εισαγω-γική περίοδο διάρκειας 2 εβδοµάδων ηοποία ήταν µονά τυφλή και κατά την οποίαεχορηγείτο εικονικό φάρµακο και εφαρ-µοζόταν επίσης δίαιτα και σωµατική άσκη-ση, ενώ λάµβαναν όλοι µετφορµίνη στηδόση που ήδη τη λάµβαναν προ της µελέ-της. Μετά την εισαγωγική περίοδο, οι κατάλ-ληλοι προς ένταξη ασθενείς κατανεµήθη-καν µε τυχαίο τρόπο σε αναλογία 1:1:1:1(µε στρωµατοποίηση ανά κέντρο), µέσωενός διαδραστικού συστήµατος φωνητι-κής απάντησης, στα 2,5 στα 5 η στα 10 mgσαξαγλιπτίνης η εικονικού φαρµάκου, για24 εβδοµάδες, ως προσθήκη στη δόσηµετφορµίνης που λάµβαναν «µε φανερήετικέτα» κατά την εισαγωγική περίοδο. Ταδισκία της σαξαγλιπτίνης ήταν ταυτόση-µης εµφάνισης µε αυτά του αντίστοιχουεικονικού φαρµάκου. Οι ασθενείς που ολο-κλήρωναν τη διάρκεια θεραπείας των 24εβδοµάδων η αυτοί που πληρούσαν τα κρι-τήρια διακοπής της µελέτης (συµπληρω-µατική εικόνα Α1, διαθέσιµη σε ένα παράρ-τηµα το οποίο βρίσκεται στη διαδικτυακήδιεύθυνση http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/dc08-1984/DC1) µπορού-σαν να εισέλθουν στη φάση µακροχρόνιαςπαράτασης διάρκειας 42 µηνών. Τα απο-τελέσµατα της τελευταίας θα ανακοινω-θούν χωριστά.

Το πρωτόκολλο της µελέτης εγκρίθη-κε από την επιτροπή δεοντολογίας σεκάθε συµµετέχον στη µελέτη κέντρο, σύµ-φωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες της∆ήλωσης του Ελσίνκι και τις οδηγίες της«Καλής Κλινικής Πράξης». Όλοι οι συµ-µετέχοντες παρείχαν την ενηµερωµένησυγκατάθεσή τους.

Το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο ωςπρος τη δραστικότητα ήταν η µεταβολή σεσχέση µε την αρχική τιµή της A1C, κατάτην εβδοµάδα 24. Στα δευτερεύοντα κατα-ληκτικά σηµεία περιλαµβανόταν η µετα-βολή της γλυκόζης πλάσµατος νηστείαςαπό την αρχική τιµή της έως αυτή της εβδο-µάδας 24, του ποσοστού ασθενών εντόςτου στόχου για τη γλυκόζη αίµατος (ορι-


S a x a g l i p t i n A d d e d t o M e t f o r m i n T h e r a p h y

ΣΣκκοοππόόςς Αυτή η κλινική µελέτη διάρκειας 24 εβδοµάδων αξιολόγησε τη δρα-στικότητα και ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης ως συµπληρωµατικής θεραπείας,στους ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ανεπαρκή έλεγχο της γλυ-κόζης αίµατος µε χορήγηση µόνο µετφορµίνης.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Η µελέτη αυτή ήταν µια τυχαιοποιηµέ-νη, διπλά τυφλή και ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη της σαξαγλι-πτίνης (2,5, 5 η 10 mg µία φορά ηµερησίως) ή εικονικού φαρµάκου, ως προ-σθήκης σε σταθερή δόση µετφορµίνης (1500-2500 mg), επί 743 ασθενών(A1C≥7,0 και ≤10,0%). Οι αναλύσεις ως προς τη δραστικότητα πραγµατοποι-ήθηκαν µε τη χρήση του µοντέλου ANCOVA, που χρησιµοποιούσε µεθοδολο-γία «προώθησης της τελευταίας παρατήρησης», αναφορικά µε τα πρωτεύο-ντα καταληκτικά σηµεία (A1C) και µε τα δευτερεύοντα καταληκτικά σηµεία(γλυκόζη πλάσµατος νηστείας [fasting plasma glucose: FPG] και περιοχήκάτωθεν της καµπύλης [area under the curve: AUC] για τη µεταγευµατικήγλυκόζη [postprandial glucose: PPG].

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Η σαξαγλιπτίνη (2,5, 5 και 10 mg) σε συνδυασµό µε µετφορ-µίνη παρουσίασε στατιστικά σηµαντικές προσαρµοσµένες µέσες µειώσεις ένα-ντι της αρχικής τιµής, κατά την 24η εβδοµάδα, σε σχέση µε το εικονικό φάρ-µακο, ως προς την A1C (-0,59, 0,69 και -0,58 έναντι 0,13%, µε όλα ταp<0,0001), την FPG (-14,31, -22,03 και 20,50 έναντι +1,24 mg/dl µε όλα ταp<0,0001) και ως προς την AUC της PPG (-8,891, -9,586 και -8,137 έναντι -3,291 mg x min/dl µε όλα τα p<0,0001). Περισσότεροι από διπλάσιοι ασθε-νείς πέτυχαν A1C <7,0%, µε τα 2,5, τα 5 και τα 10 mg της σαξαγλιπτίνης ένα-ντι του εικονικού φαρµάκου (37, 44 και 44, αντίστοιχα, έναντι 17%, µε όλατα p<0,0001). Η λειτουργία των β-κυττάρων και η AUC από τα µεταγευµατι-κά επίπεδα του πεπτιδίου C, της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης βελτιώθηκανσε όλες τις οµάδες θεραπείας µε σαξαγλιπτίνη κατά την εβδοµάδα 24. Η συχνό-τητα υπογλυκαιµικών ανεπιθύµητων συµβαµάτων και της µείωσης του σωµα-τικού βάρους ήταν παρόµοιες µε αυτή του εικονικού φαρµάκου.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Η σαξαγλιπτίνη µία φορά την ηµέρα, προστιθέµενη σε θερα-πεία µε µετφορµίνη, ήταν γενικά καλά ανεκτή και οδήγησε σε στατιστικάσηµαντική βελτίωση των γλυκαιµικών δεικτών έναντι του εικονικού φαρµά-κου, όταν προστέθηκε στη µετφορµίνη, σε ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτητύπου 2, ο οποίος ήταν ανεπαρκώς ελεγχόµενος µόνο µε µετφορµίνη.


DeFronzo και συνεργάτες


ζόµενου ως A1C<7,0%) και της περιοχήςκάτωθεν της καµπύλης για τη µεταγευµα-τική γλυκόζη [postprandial glucose: PPG]3 ωρών κατά τη διάρκεια δοκιµασίας ανο-χής γλυκόζης [oral glucose tolerance test:OGTT] µε φόρτιση 75g. Σύµφωνα µε το πρω-τόκολλο, η OGTT διενεργήθηκε 30 λεπτάµετά από τη χορήγηση του υπό µελέτηφαρµάκου. Άλλα καταληκτικά σηµεία δρα-στικότητας περιλάµβαναν τη µεταγευµα-τική γλυκόζη πλάσµατος 2 ωρών (όπωςµετρήθηκε κατά τη διάρκεια της OGTT) τοποσοστό ασθενών εντός του στόχου ωςπρος τη γλυκόζη αίµατος µε βάση τις προ-καθορισµένες τιµές της A1C και της γλυ-κόζης και τη µεταβολή από την αρχική τιµήέως την εβδοµάδα 24 ως προς τη µεταγευ-µατική συγκέντρωση και τη συγκέντρωσηνηστείας στο πλάσµα της γλυκαγόνης, τηςινσουλίνης και του πεπτιδίου C. Επίσης,στα καταληκτικά σηµεία περιλαµβάνοντανοι δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη καιλειτουργίας των β-κυττάρων που προέρ-χονταν από τα «µοντέλα αξιολόγησης τηςοµοιόστασης» [homeostasismodelassessment:HOMA] -2 και -2β (17), καθώς και οι δείκτεςευαισθησίας στην ινσουλίνη και λειτουρ-γίας β-κυττάρων που προέρχονταν από τηνOGTT (18,19). Η παρακολούθηση ως προςτην ασφάλεια συµπεριλάµβανε αξιολόγη-ση των αναφερόµενων ανεπιθύµητων συµ-βαµάτων, τα δεδοµένα από τις αντικειµε-νικές εξετάσεις, τα ζωτικά σηµεία και τιςπρότυπες εργαστηριακές µετρήσεις, καθώςκαι τα ηλεκτροκαρδιογραφήµατα. Η ανα-φορά ανεπιθύµητων συµβαµάτων περι-λάµβανε αξιολογήσεις των ερευνητών ωςπρος τη σοβαρότητα και τη σχέση µε τουπό µελέτη φάρµακο. Τα ανεπιθύµητα συµ-βάµατα της υπογλυκαιµίας, συµπεριλαµ-βανοµένης της επιβεβαιωµένης υπογλυ-καιµίας (τιµή γλυκόζης σε δείγµα τριχοειδικούαίµατος ≤50 mg/dl, σχετιζόµενη µε συµπτώ-µατα) καταγράφονταν επίσης.

Οι αναλύσεις της δραστικότητας πραγ-µατοποιήθηκαν στον τυχαία επιλεγµένοπληθυσµό ασθενών, ο οποίος αποτελεί-το από τυχαία επιλεγµένους ασθενείς πουέλαβαν τουλάχιστο µία δόση του υπό µελέ-τη φαρµάκου και οι οποίοι είχαν υποβλη-θεί σε µετρήσεις κατά την έναρξη και σετουλάχιστο µία ακόµη µετά από την έναρ-

ξη. Κάθε οµάδα της σαξαγλιπτίνης συγκρί-θηκε µε την οµάδα του εικονικού φαρ-µάκου για µεταβολές ως προς την αρχι-κή τιµή, κατά την εβδοµάδα 24, µε βάσησυνεχή καταληκτικά σηµεία, χρησιµοποι-ώντας τη µέθοδο ανάλυσης της διασπο-ράς (ANCOVA) µε την οµάδα θεραπείαςως επίδραση και την τιµή έναρξης τηςµελέτης ως συµµεταβλητή. Υπολογίστη-καν οι εστιακές εκτιµήσεις και τα όριααξιοπιστίας επιπέδου 95% για τη µέσηµεταβολή των ελάχιστων τετραγώνων σεκάθε οµάδα θεραπείας, καθώς και οι δια-φορές ως προ τις µέσες µεταβολές τωνελάχιστων τετραγώνων µεταξύ κάθε οµά-δας σαξαγλιπτίνης και της οµάδας τουεικονικού φαρµάκου, κατά την εβδοµά-δα 24. Χρησιµοποιήθηκε µεθοδολογίαδιαδοχικών αξιολογήσεων για τον έλεγ-χο των δευτερευόντων καταληκτικώνσηµείων δραστικότητας. Οι άλλες συνε-χείς µεταβλητές δραστικότητας συνοψί-στηκαν µε τη χρήση περιγραφικής στατι-στικής. Το ποσοστό ασθενών που πέτυχανµια θεραπευτική απάντηση ως προς τηγλυκόζη αίµατος, κατά την εβδοµάδα 24,συγκρίθηκε ανάµεσα στην κάθε οµάδασαξαγλιπτίνης και στην οµάδα µετφορ-µίνης µαζί µε εικονικό φάρµακο, χρησι-µοποιώντας την ακριβή δοκιµασία κατάFisher. Χρησιµοποιήθηκε µεθοδολογίαπροώθησης της τελευταίας παρατήρησηςπροκειµένου να χειριστούµε τα απολε-σθέντα δεδοµένα. Οι αναλύσεις ως προςτην ασφάλεια πραγµατοποιήθηκαν επίτου πληθυσµού ασθενών ο οποίος έλα-βε θεραπεία, ο οποίος αποτελείτο απότυχαία επιλεγµένους ασθενείς που έλα-βαν τουλάχιστον µία δόση του υπό µελέ-τη φαρµάκου. Στις αναλύσεις δεν συµπε-ριλήφθησαν µετρήσεις της δραστικότηταςκαι της ασφάλειας που πραγµατοποιήθη-καν µετά από µια «σωτηρία» [resque]ασθενούς. Με τους 150 ασθενείς ανά οµά-δα θεραπείας, θα αναµενόταν µια ισχύςτουλάχιστον 90% για την ανίχνευση δια-φοράς της τάξης του 0,5% ανάµεσα στουςµέσους όρους της A1C µεταξύ κάθε οµά-δας θεραπείας µε σαξαγλιπτίνη σε συν-δυασµό µε µετφορµίνη και εικονικού φαρ-µάκου σε συνδυασµό µε µετφορµίνη,προϋποθέτοντας µια σταθερά απόκλιση

(SD) της τάξης του 0,2%. Προϋπολογίζο-ντας την ύπαρξη ενός ποσοστού απόσυρ-σης ασθενών της τάξης του 15%, χρεια-ζόταν να τυχαιοποιηθούν 720 συνολικάασθενείς (180 ανά οµάδα θεραπείας).

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛEEΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΗ κατανοµή των ασθενών παρουσιάζεταιστη συµπληρωµατική Εικόνα Α1. Από τους1462 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αρχι-κή διαλογή, 743 τυχαιοποιήθηκαν ώστενα λάβουν το υπό µελέτη φάρµακο και το73% αυτών (543 από 743) συµπλήρωσε24 εβδοµάδες θεραπείας. Στην οµάδα τουεικονικού φαρµάκου παρατηρήθηκε υψη-λότερη συχνότητα διακοπών (37,4%) ένα-ντι των οµάδων της σαξαγλιπτίνης (22,9,25,1 και 22,7%, στις οµάδες των 2,5, των5 και των 10 mg, αντίστοιχα). Τα δηµογρα-φικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστι-κά κατά την έναρξη ήταν γενικά παρόµοιασε όλες τις οµάδες θεραπείας (συµπλη-ρωµατικός Πίνακας Α1, διαθέσιµος στοδιαδικτυακό παράρτηµα). Για το συνολι-κό πληθυσµό της µελέτης, η µέση ηλικία,η διάρκεια νόσησης από σακχαρώδη δια-βήτη η αρχική Α1C και η αρχική FΡG ήταν,αντίστοιχα, 54,6 έτη, 6,5 έτη, 8,0% και176 mg/dL. Οι ηµερήσιες δόσεις µετφορ-µίνης κατά την ένταξη της µελέτης κυµαί-νονταν από 500 έως 2550 mg. Το ιστορι-κό ύπαρξης αυξηµένου σωµατικού βάρους(64,7%) και αρτηριακής υπέρτασης (59,08%)ήταν οι συνηθέστερες αναφερθείσες σχε-τιζόµενες µε το διαβήτη καταστάσεις.

Κατά την εβδοµάδα 24, η θεραπείαµε σαξαγλιπτίνη οδήγησε σε κλινικά καιστατιστικά σηµαντικές µειώσεις της A1C,σε σχέση µε την αρχική τιµή της, έναντιτων αντίστοιχων τιµών µε τη µετφορµίνησε συνδυασµό µε εικονικό φάρµακο (Πίνα-κας 1). Οι διαφορές ως προς τις προσαρ-µοσµένες µέσες µεταβολές σε σχέση µετην έναρξη, έναντι του εικονικού φαρµά-κου (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%) ήταν-0,73% (-0,92 έως -0,53), -0,83% (-1,02έως -0,63), και -0,72% (-0,91 έως -0,52)για τα 2,5, τα 5 και τα 10 mg σαξαγλιπτί-νης, αντίστοιχα (όλα τα p ήταν <0,0001).Οι µειώσεις τις A1C σε σχέση µε τη µετ-φορµίνη σε συνδυασµό µε εικονικό φάρ-µακο εµφανίστηκαν σε όλες τις οµάδες

θεραπείας µε σαξαγλιπτίνη κατά την εβδο-µάδα 4, η οποία ήταν και το πρωιµότεροχρονικό σηµείο που αξιολογήθηκε. Οιµέγιστες µειώσεις της Α1C επετεύχθησανκατά την εβδοµάδα 12 και διατηρήθηκανστο σύνολο της υπόλοιπης περιόδου γιατις 24 εβδοµάδες. (Εικόνα 1Α).

Το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν επί-πεδα Α1C<7,0% ήταν συγκρίσιµο µεταξύτων 5 και των 10 mg σαξαγλιπτίνης καιυψηλότερο από αυτό των 2,5 mg σαξα-γλιπτίνης (Πίνακας 1). Ένα υψηλότεροποσοστό ασθενών που λάµβαναν σαξα-γλιπτίνη πέτυχαν επίπεδα Α1C<7,0% ένα-ντι όσων λάµβαναν µετφορµίνη σε συν-δυασµό µε εικονικό φάρµακο. Οι διαφορέςαπό τη µετφορµίνη σε συνδυασµό µε εικο-νικό φάρµακο (όρια αξιοπιστίας επιπέ-δου 95%) ήταν 20,5% (10,6 έως 30,5),27,0% (17,0εως 36,7) και 27,9% (17,7εως37,7) για τα 2,5, τα 5 και τα 10 mg σαξα-γλιπτίνης, αντίστοιχα (όλα το p<0,0001).

Όπως και στο συνολικό πληθυσµό, ηθεραπεία µε σαξαγλιπτίνη οδήγησε σε µει-ώσεις της Α1C έναντι της αρχικής τιµής της,κατά την εβδοµάδα 24, ως προς όλες τιςκατηγορίες της Α1C που αξιολογήθηκαν(αρχική A1C, <8,0, ≥8 και <9,0, ή ≥9,0%).Παρατηρήθηκε µια αλληλεπίδραση τηςθεραπείας µε την αρχική A1C (p≤0,05) µεαριθµητικά µεγαλύτερες µειώσεις τις Α1Cστις κατηγορίες υψηλότερης αρχικής Α1Cγια τα 2,5 και τα 5 mg σαξαγλιπτίνης, ενώµε τα 10 mg σαξαγλιπτίνης προκλήθηκανπαρόµοιες µειώσεις στις δύο κατηγορίεςυψηλότερης Α1C. Οι δράσεις µείωσης τηςΑ1Cήταν συνεπείς σε όλες τις οµάδες θερα-πείας και για όλες τις υπόλοιπες αξιολο-γούµενες υποοµάδες, συµπεριλαµβανο-µένης της διάρκειας του σακχαρώδη διαβήτη,της γεωγραφικής περιοχής, του φύλου,της ηλικίας, της εθνικότητας και του BMI.

Παρατηρήθηκαν στατιστικά σηµαντι-κές µειώσεις της FPG κατά την εβδοµά-δα 24 σε όλες τις οµάδες θεραπείας µεσαξαγλιπτίνη, έναντι της οµάδας µετφορ-µίνης σε συνδυασµό µε εικονικό φάρµα-κο (p<0,0001) (Πίνακας 1). Οι διαφορέςως προς τις προσαρµοσµένες µέσες µετα-βολές έναντι της αρχικής τιµής σε σχέσηµε τη µετφορµίνη σε συνδυασµό µε εικο-νικό φάρµακο (όρια αξιοπιστίας επιπέ-

δου 95%) ήταν 15,6 mg/dl (-22,5 έως -8,5), -23,3 mg/dl (-30,3 έως -16,3), και -21,7 mg/dl (-28,8 έως -14,7) για τα 2,5,τα5, και τα 10 mg, αντίστοιχα. Οι διαφορέςµεταξύ των δράσεων της σαξαγλιπτίνηςκαι της µετφορµίνης σε συνδυασµό µεεικονικό φάρµακο ως προς τη µέση FPGήταν εµφανείς και σχεδόν µέγιστες νωρίς,από την εβδοµάδα 2, σε όλες τις οµάδεςθεραπείας µε σαξαγλιπτίνη, µε τη δράσηνα διατηρείται στο υπόλοιπο διάστηµαµέχρι τις 24 εβδοµάδες (Εικόνα 1Β).

∆ιαπιστώθηκαν στατιστικά σηµαντι-κές µειώσεις ως προς την AUC της ΡΡGτων 3 ωρών κατά τη διάρκεια της OGTT,από την αρχική τιµή έως την εβδοµάδα24, σε όλες τις οµάδες θεραπείας µε σαξα-γλιπτίνη έναντι της οµάδας µετφορµίνηςσε συνδυασµό µε εικονικό φάρµακο(p<0,0001). Οι διαφορές ως προς την προ-σαρµοσµένη µέση µεταβολή από την αρχι-κή τιµή µε τη σαξαγλιπτίνη έναντι της µετ-φορµίνης σε συνδυασµό µε εικονικόφάρµακο, ήταν -5,599 mg x min/dl (-7,894έως -3,305), -6,294 mg x min/dl (-8,606έως -3,983) και -4,845 mg x min/dl (-7,153έως -2,537), για τα 2,5, τα 5 και τα 10 mgσαξαγλιπτίνης, αντίστοιχα. Η µέγιστη µεί-ωση της A1C, της FPG και της ΡΡG παρα-τηρήθηκε µε τη δόση των 5 mg σαξαγλι-πτίνης, χωρίς στοιχεία µιας δοσο-εξαρτώµενηςσχέσης µε δόση πάνω από τα 5 mg.

Παρατηρήθηκε µια σηµαντική µείωσηέναντι της αρχικής τιµής ως προς τη συγκέ-ντρωση γλυκόζης σε όλα τα χρονικά σηµείατης OGTT, στις οµάδες θεραπείας µε σαξα-γλιπτίνη κατά την εβδοµάδα 24 (Εικόνα1C). Κατά το χρονικό σηµείο των 120 λεπτώντης OGTT, οι µέσες µεταβολές έναντι τηςαρχικής τιµής ήταν µεγαλύτερες για τα 2,5,τα 5 και τα 10 mg σαξαγλιπτίνης, έναντιτης µετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικο-νικό φάρµακο (-63,9, -62,1 και -40,7 mg/dlµε όλα τα p≤ 0,0001, έναντι -21,0 mg/dlγια το εικονικό φάρµακο. Τα όρια αξιοπι-στίας επιπέδου 95% για τη µέση µεταβο-λή από την αρχική τιµή δεν περιείχαν τοµηδέν, σε όλες τις οµάδες θεραπείας.

Στο σύνολο των δόσεων, η σαξαγλιπτί-νη οδήγησε σε αυξήσεις ως προς τη µέσηAUC της µεταγευµατικής ινσουλίνης και ταµέσα επίπεδα της AUC του πεπτιδίου C,

έναντι της µετφορµίνης σε συνδυασµό µετο εικονικό φάρµακο (συµπληρωµατικήΕικόνα Α2α και β, διαθέσιµη σε διαδικτυα-κό παράρτηµα). Η µεταβολή έναντι τηςαρχικής τιµής ως προς την AUC της µετα-γευµατικής γλυκαγόνης κατά την εβδοµά-δα 24 αποκάλυψε µεγαλύτερη µείωση γιαόλες τις δόσεις σαξαγλιπτίνης, έναντι τηςµετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικονικόφάρµακο, χωρίς οποιαδήποτε εµφανήεξάρτηση από τη δόση. Τα όρια αξιοπιστίαςεπιπέδου 95% για την προσαρµοσµένηµέση µεταβολή (έχοντας αφαιρέσει τοεικονικό φάρµακο), σε σχέση µε την αρχι-κή τιµή, για την AUC της µεταγευµατικήςινσουλίνης και την AUC της γλυκαγόνηςκαι του πεπτιδίου C δεν περιείχαν το µηδέν,σε όλες τις οµάδες θεραπείας µε σαξαγλι-πτίνη (Πίνακας 1). Η λειτουργία των β-κυτ-τάρων, υπολογιζόµενη µε τη χρήση τουΗOMA-2β (20), βελτιώθηκε σε όλες τιςοµάδες θεραπείας µε σαξαγλιπτίνη κατάτην εβδοµάδα 24 (Πίνακας 1). Οι διαφο-ρές ως προς τις προσαρµοσµένες µέσεςµεταβολές έναντι της αρχικής τιµής σε σχέ-ση µε τη µετφορµίνη σε συνδυασµό µεεικονικό φάρµακο (όρια αξιοπιστίας στοεπίπεδο του 95%) ήταν 11,5% (5,4-17,7),12,7% (6,6-18,8) και 13,1% (7,0-19,3) οµά-δες σαξαγλιπτίνης των 2,5, των 5 και των10 mg, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που έλα-βαν σαξαγλιπτίνη παρουσίασαν µεγαλύ-τερη µείωση στις µετρήσεις γλυκαγόνηςνηστείας σε σχέση µε αυτή που παρατη-ρήθηκε µε τη µετφορµίνη σε συνδυασµόµε το εικονικό φάρµακο (δεδοµένα πουδεν απεικονίζονται). ∆εν διαπιστώθηκανανιχνεύσιµες δράσεις στα επίπεδα πεπτι-δίου C και ινσουλίνης για τη σαξαγλιπτίνηέναντι της µετφορµίνης σε συνδυασµό µεεικονικό φαρµακο.

Η πρώιµη απάντηση ινσουλίνης µε βάσητον ινσουλινογόνο δείκτη [insulinogenicindex], υπολογιζόµενος ως ∆Ι0-30 min /∆G0-

30 min και η ευαισθησία στη ινσουλίνη,υπολογιζόµενη µε τη χρήση του δείκτηευαισθησίας στην ινσουλίνη µε γλυκόζηαπό το στόµα [oralglucose insulin sensitivity:OGIS] αυξήθηκε σε όλες τις οµάδες θερα-πείας µε σαξαγλιπτίνη κατά την εβδοµά-δα 24 (Πίνακας 1). ∆εν παρατηρήθηκε καµίαστατιστικά σηµαντική θεραπευτική δράση




ως προς το δείκτη αντίστασης στην ινσου-λίνη βάσει του ΗΟΜΑ-2 ή ως προ το δεί-κτη ευαισθησίας στην ινσουλίνη του Matsuda,κατά την εβδοµάδα 24. Οι µέσες µεταβο-λές έναντι της αρχικής τιµής ως προς το

βάρος του σώµατος κατά την εβδοµάδα24 ήταν -1,43, -0,87 και -0,53 kg, για τησαξαγλιπτίνη των 2,5, των 5 και των 10 mg,έναντι της µετφορµίνης σε συνδυασµό µεεικονικό φάρµακο. Οι επιδράσεις της σαξα-

γλιπτίνης στο BMI, στη µέση περίµετροµέσης και στη µέση τιµή των επιπέδων λιπι-δίων νηστείας ήταν παρόµοια µε αυτή τηςµετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικονικόφάρµακο.


4 Π I Ν Α Κ Α Σ 1 Βασικά καταληκτικά σηµεία δραστικότητας: µεταβολές έναντι αρχικής τιµής

PBO + MET 2,5 mg SAXA + MET 5 mg SAXA + MET 10 mg SAXA + METn 179 192 191 181Α1C (%)n 175 186 186 180Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής 0,13±0,07 -0,59±0,07α -0,69±0,07 -0,58±0,07α

∆ιαφορά έναντι PBO -0,73±0,10 -0,83±0,10 -0,72±0,10FPG ( mg/dl)n 176 188 187 181Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής 1,2±2,56 -14,3±2,48* -22,0±2,49α -20,5±2,53α

∆ιαφορά έναντι PBO -15,6±3,56 -23,3±3,57 -21,7±3,60A1C <7,0% (%)n 175 186 186 180n (%) 29 (16,6) 69 (37,1)α 81(43,5) 80 (44,4)α

∆ιαφορά έναντι ΡBO 20,5 27,0 27,9AUC της PPG ( mg/dl)n 131 150 146 148Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής -3291±853,2 -8891±798,0α -9586±810,5α -8137±807,9α

∆ιαφορά έναντι PBO -5599±1168,2 -6294±1176,8 -4845±1175,1PPG στα 120 λεπτά ( mg/dl)n 135 155 155 152Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής -18,0±6,02 -61,5±5,62* -58,2±5,62* -49,8±5,70*∆ιαφορά έναντι PBO -43,5±8,23 -40,3±8,23 -31,8±8,31AUC της PP γλυκαγόνης (pg x min/ml)n 123 140 138 142Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής -4315±332,7 -5511±311,9 -5704±314,0‡ -5816±309,6§AUC της PP ινσουλίνης (µU x min/ml)n 118 137 133 136Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής -7±288,0 1521±267,3* 1079±271,4|| 1635±268,3*AUC τoυ PP C-πεπτιδίου (ng x min/ml)n 123 143 138 137Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής 66±32,9 231±30,5|| 278±31,1* 249±31,2*OGIS (ml/min x m2)n 117 135 135 136Μεταβολή έναντι αρχικής τιµής 3,2±7,60 27,7±9,15 46,7±8,14 30,4±10,27Ινσουλινογόνος δείκτης n 109 124 126 121Μεταβολή έναντι αρχικής τιµής 0,04±0,04 0,04±0,09 0,16±0,04 0,20±0,09HOMA-2β (%)n 166 175 180 173Προσαρµοσµένη µεταβολή έναντι αρχικής τιµής 4.9±2,25 16,5+_2,19 17,6±2,16 18,1±2,20Τα δεδοµένα αποτελούν µέση τιµή ± SE εκτός και αν υποδηλώνεται διαφορετικά. * p≤0,0001 έναντι εικονικού φαρµάκου p=0,0090 έναντι εικονικού φαρµάκου ‡ p-0,0025 έναντι εικονικού φαρµάκου § p-0,0010 έναντι εικονικού φαρµάκου|| p-0,0063 έναντι εικονικού φαρµάκου, Πp -0,0003 έναντι εικονικού φαρµάκου. ΜΕΤ = µετφορµίνη, PBΟ= εικονικό φάρµακο, PP = µεταγευµατική,

SAXA = σαξαγλιπτίνη.

Το ποσοστό ασθενών που αποσύρθη-καν από τη µελέτη εξαιτίας έλλειψης έλεγ-χου της γλυκόζης αίµατος ή για τους οποί-ους η µελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγωµη αποδεκτού ελέγχου της γλυκόζης αίµα-τος ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερο γιατη µετφορµίνη σε συνδυασµό µε το εικο-νικό φάρµακο (27,4%) έναντι της σαξα-γλιπτίνης (14,6, 12,6 και 14,9% για τα 2,5,τα 5 και τα 10 mg σαξαγλιπτίνης, αντίστοι-χα). Κατά συνέπεια, η µέση διάρκεια έκθε-σης µε διπλά τυφλό τρόπο στο υπό µελέ-τη φάρµακο ήταν παρόµοια µεταξύ τωνοµάδων θεραπείας µε σαξαγλιπτίνη (µέσοεύρος 150-152 ηµέρες) αλλά µικρότερηςδιάρκειας για την οµάδα µετφορµίνης σεσυνδυασµό µε εικονικό φάρµακο (134ηµέρες), δεδοµένου ότι οι ασθενείς στουςοποίους γινόταν διακοπή θεραπείας εισά-γονταν κατευθείαν στην µακροχρόνιαφάση παράτασης.

Η θεραπεία µε σαξαγλιπτίνη ήταν γενι-κά καλά ανεκτή σε όλο το εύρος δόσεων.Το ποσοστό ασθενών που εµφάνισαν ένατουλάχιστον ανεπιθύµητο σύµπτωµα ήταν74,3% (ασθενείς που λάµβαναν σαξαγλι-πτίνη) έναντι 64,8% (οµάδα µετφορµίνηςσε συνδυασµό µε εικονικό φάρµακο),χωρίς στοιχεία υπέρ ύπαρξης κάποιαςδοσο-εξαρτώµενης σχέσης. Σε γενικέςγραµµές η συχνότητα των πιο συχνών ανε-πιθύµητων συµβαµάτων (≥5%) που ανα-φέρθηκαν στους ασθενείς που έλαβανσαξαγλιπτίνη ήταν παρόµοια µε αυτή τηςµετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικονικόφάρµακο, όπως και το ποσοστό ασθενώνµε 1 ή περισσότερα σοβαρά ή ανεπιθύµη-τα συµβάµατα (Πίνακας 2). Σε κανένανασθενή δεν σηµειώθηκε σοβαρό ανεπι-θύµητο σύµβαµα το οποίο θεωρήθηκε ότισχετιζόταν µε τη θεραπεία. Το συνολικόποσοστό ασθενών που εµφάνισαν ανεπι-θύµητα συµβάµατα συσχετιζόµενα µε τοδέρµα ήταν παρόµοιο µεταξύ των ασθε-νών που έλαβαν σαξαγλιπτίνη (47 ασθε-νείς, 8,3%) και όσων έλαβαν µετφορµίνησε συνδυασµό µε εικονικό φάρµακο (14ασθενείς, 7,8%), χωρίς κάποια εµφανήδοσο-εξαρτώµενη δράση. Η συχνότηταανεπιθύµητων συµβαµάτων που σχετίζο-νταν µε διαταραχές του γαστρεντερικούσυστήµατος ήταν παρόµοια µεταξύ των



Εικόνα 1 - Επίδραση της σαξαγλιπτίνης προστιθέµενης στη µετφορµίνη έναντι εικονικού φαρµά-κου προστιθέµενου στη µετφορµίνη. Α: Μέση µεταβολή της A1C από τις αρχικές τιµές (µε προ-ώθηση της τελευταίας παρατήρησης) κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 24 εβδοµά-δων. B: Μέσες τιµές γλυκόζης πλάσµατος νηστείας (µε προώθηση της τελευταίας παρατήρησης)κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 24 εβδοµάδων. C: AUC της µεταγευµατικής γλυκό-ζης 3 ωρών κατά τη διάρκεια της OGTT (µε προώθηση της τελευταίας παρατήρησης): αρχικήτιµή έναντι εβδοµάδας 24.

Εβδοµάδες

Εβδοµάδες

Χρόνος (λεπτά)




Μέσ

η µε

ταβο

λή A

1C (

%)

έναν

τι α

ρχικ

ής τ

ιµής

± S

EΜ

έσες

τιµ

ές τ

ης F

PG(m

g/dl

)± S

EΓλ

υκόζ

η πλ

άσµα

τος

(mg/

dl)±

SE

Γλυκ

όζη

πλάσ

µατο

ς (m

g/dl

)±SE

Μέσ

η µε

ταβο

λή A

1C (

%)

έναν

τι α

ρχικ

ής τ

ιµής

± S

EΓλ

υκόζ

η πλ

άσµα

τος

(mg/

dl)±

SE

Αρχική τιµή

Εβδοµάδα24


Εβδοµάδα24


Εβδοµάδα24


Εβδοµάδα24


ασθενών που έλαβαν σαξαγλιπτίνη (23,0%)και αυτών που έλαβαν εικονικό φάρµακοσε συνδυασµό µε µετφορµίνη (24,0%).

Η συνολική συχνότητα επιβεβαιωµέ-νης υπογλυκαιµίας κατά τη διάρκεια τηςπεριόδου θεραπείας των 24 εβδοµάδωνήταν παρόµοια µεταξύ των ασθενών πουέλαβαν σαξαγλιπτίνη (0,5%) και όσωνέλαβαν µετφορµίνη σε συνδυασµό µεεικονικό φάρµακο (0,6%). ∆εν παρατη-ρήθηκε καµία συσχέτιση µε τη δόση µετα-ξύ των 3 οµάδων σαξαγλιπτίνης. Όλα τασυµβάµατα ήταν ελαφράς έως µέτριαςέντασης και δεν χρειάστηκαν θεραπεία

ή ιατρική παρέµβαση (Πίνακας 2). Στις οµάδες δόσης σαξαγλιπτίνης των

2,5 και των 5 mg δεν παρατηρήθηκε ανι-χνεύσιµη επίδραση ως προς το µέσο από-λυτο αριθµό λεµφοκυττάρων. Υπήρξε µιαµικρή αριθµητική µείωση έναντι της αρχι-κής τιµής ως προς το µέσο απόλυτο αριθ-µό λεµφοκυττάρων στην οµάδα σαξαγλι-πτίνης των 10 mg (-0,14 x 103 κύτταρα/µl)χωρίς ενδείξεις κλινικών συνεπειών. Οµέσος αριθµός λεµφοκυττάρων παρέµει-νε ξεκάθαρα εντός των φυσιολογικώνορίων σε όλη τη διάρκεια της µελέτης.∆εν υπάρχει κάποια γνωστή κλινική σηµα-

σία ως προς τα ευρήµατα που παρατηρή-θηκαν στη οµάδα θεραπείας των 10 mgσαξαγλιπτίνης. Οι υπόλοιπες εργαστηρια-κές παράµετροι ασφάλειας, συµπεριλαµ-βανοµένων των αιµατολογικών, ηπατι-κών, νεφρικών και µυοσκελετικών εξετάσεων,δεν ανέδειξαν κάποια αλλά σχετιζόµεναµε το φάρµακο ζητήµατα.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡAAΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ Η παρούσα µελέτη αποδεικνύει ότι η σαξα-γλιπτίνη χορηγούµενη µία φορά την ηµέ-ρα σε συνδυασµό µε συνεχιζόµενη µετ-φορµίνη για 24 εβδοµάδες παρείχε µια


4 Π I Ν Α Κ Α Σ 2 Ανεπιθύµητα συµβάµατα κατά την διπλά τυφλή περίοδο θεραπείας: ολικά συµβάµατα, σοβαρά συµβά-µατα, θάνατοι, αποσύρσεις ασθενών πιο συχνά (≥5%), αναφερόµενη υπογλυκαιµία, επιβεβαιωµένηυπογλυκαιµία και έκθεση στο υπό µελέτη φάρµακο.

PBO + MET 2,5 mg 5 mg 10 mg Ολική δόσηSAXA+MET SAXA+MET SAXA+MET SAXA+MET

n 179 192 191 181 564Ανεπιθύµητο σύµβαµα 116 (64,8) 153 (79,7) 134 (70,2) 132 (72,9) 419 (74,3)Σοβαρό ανεπιθύµητο σύµβαµα 5 (2,8) 5 (2,6) 8 (4,2) 5 (2,8) 18 (3,2)Θάνατοι* 1 (0,6) 0 0 0 0Αποσύρσεις λόγο ανεπιθύµητων συµβαµάτων 2 (1,1) 5 (2,6) 6 (3,1) 5 (2,8) 16 (2,8)Ανεπιθύµητα συµβάµατα**≥5%Ρινοφαρυγγίτιδα 14 (7,8) 18 (9,4) 13 (6,8) 18 (9,9) 49 (8,7)Κεφαλαλγία 13 (7,3) 18 (9,4) 11 (5,8) 16 (8,8) 45 (8,0)∆ιάρροια 20 (11,2) 19 (9,9) 11 (5,8) 10 (5,5) 40 (7,1)URI 9 (5,0) 13 (6,8) 9 (4,7) 15 (8,3) 37 (6,6)Γρίπη 13 (7,3) 12 (6,3) 12 (6,3) 10 (5,5) 34 (6,0)UTI 8 (4,5) 10 (5,2) 10 (5,2) 9 (5,0) 29 (5,1)Αρθραλγία 5 (2,8) 8 (4,2) 8 (4,2) 9 (5,0) 25 (4,4)Οσφυαλγία 12 (6,7) 11 (5,7) 5 (2,6) 8 (4,4) 24 (4,3)Αρτηριακή υπέρταση 6 (3,4) 11 (5,7) 4 (2,1) 5 (2,8) 20 (3,5)Βήχας 6 (3,4) 11 (5,7) 6 (3,1) 3 (1,7) 19 (3,4)∆υσπεψία 6 (3,4) 4 (2,1) 10 (5,2) 4 (2,2) 18 (3,2)Άλγος των άκρων 10 (5,6) 5 (2,6) 4 (2,1) 8 (4,4) 17 (3,0)Αναφερόµενη υπογλυκαιµία 9 (5,0) 15 (7,8) 10 (5,2) 8 (4,4) 32 (5,7)Επιβεβαιωµένη υπογλυκαιµία 1 (0,6) 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,6) 3 (0,5)Έκθεση (ηµέρες) 134 ±54,4 152 ±42,8 150 ±44,3 151 ±40,2Τα δεδοµένα παρουσιάζονται ως n (%) ή µέσοι όροι ± SE. Σύνολο δεδοµένων των ασθενών υπό θεραπεία. Ένα ανεπιθύµητο σύµβαµα οριζόταν ωςοποιαδήποτε νέα εµφάνιση η επιδείνωση νόσου, σηµείου, συµπτώµατος η κλινικά σηµαντικής διαταραχής σε εργαστηριακή εξέταση, όπως σηµειώθη-κε από τον ερευνητή κατά τη διάρκεια της µελέτης, ανεξάρτητα από το εάν ο ερευνητής απέδιδε το σύµβαµα στο υπό µελέτη φάρµακο. Η επιβεβαι-ωµένη υπογλυκαιµία ορίζεται από την παρουσία των συµπτωµάτων υπογλυκαιµίας σε συνθήκες τιµής γλυκόζης σε τριχοειδικού αίµατος ²50 mg/dL.Ως έκταση έκθεσης ορίζεται ο χρόνος από την πρώτη έως την τελευταία ηµέρα, µε όλο το ενδιάµεσο διάστηµα, για το οποίο ο ασθενής λάµβανε µεδιπλά τυφλό τρόπο το υπό µελέτη φάρµακο, κατά τη διάρκεια της βραχυχρόνιας περιόδου θεραπείας των 24 εβδοµάδων. * Θάνατος εξαιτίας καρδιογενούς καταπληξίας. ** Τα συµβάµατα υπογλυκαιµίας αφαιρέθηκαν. ΜΕΤ = µετφορµίνη, PBO = εικονικό φάρµακο, SAXA = σαξαγλιπτίνη, URI = λοίµωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού, UTI = λοίµωξη ουροποιητικήςοδού.

στατιστικά σηµαντική µείωση, η οποία έχεικλινική σηµασία, ως προς τα επίπεδα τηςA1C, έναντι του εικονικού φάρµακου, σεασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2ο οποίος δεν ελέγχεται επαρκώς µε τηµονοθεραπεία µε µετφορµίνη. Οι µειώ-σεις της A1C σε όλες τις οµάδες δόσεωντης σαξαγλιπτίνης παρατηρήθηκαν ακόµηκαι από την εβδοµάδα 4, έφτασαν σε µέγι-στο βαθµό περίπου κατά την εβδοµάδα 12και διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια τωνυπόλοιπων 12 εβδοµάδων. Η σαξαγλιπτί-νη, σε όλες τις δόσεις της, οδήγησε επί-σης σε κλινικά και στατιστικά σηµαντικέςµειώσεις της AUC της FPG και της ΡΡG. Οιµέγιστες µειώσεις της A1C και της AUC τηςFPG και της ΡΡG παρατηρήθηκαν µε τηδόση σαξαγλιπτίνης των 5 mg, χωρίς στοι-χεία ενδεικτικά µιας δοσο-εξαρτώµενηςσχέσης πάνω από το όριο των 5 mg. Η έλλει-ψη δοσο-εξαρτώµενης σχέσης για τις δόσειςάνω των 5 mg είχε σηµειωθεί προγενέστε-ρα (16) και είναι πιθανό ότι αντανακλά µιαπαρόµοια αναστολή του DPP-4 σε ένα διά-στηµα 24 ωρών, για το δοσολογικό εύροςπου µελετήθηκε. ∆εδοµένου ότι η σαξα-γλιπτίνη χορηγούµενη ως µονοθεραπείαοδηγεί σε µεγαλύτερη µείωση της A1C ένα-ντι του εικονικού φαρµάκου, σε παρόµοιακλίµακα µε αυτή που έδειξε και η τρέχου-σα µελέτη, µπορούµε να υποθέσουµε ότιοι δράσεις της σαξαγλιπτίνης είναι άµεσεςκαι δεν αντανακλούν την αποκατάστασηµιας ικανότητας ευαισθητοποίησης τηςµετφορµίνης.

Αξιοσηµείωτο είναι ότι το ποσοστόασθενών που πέτυχαν επίπεδα Α1C <7%ήταν περισσότερο από 2 φορές υψηλότε-ρο µεταξύ αυτών που έλαβαν σαξαγλιπτί-νη έναντι αυτών που έλαβαν µετφορµίνησε συνδυασµό µε εικονικό φάρµακο. Τοεύρηµα αυτό είναι σηµαντικό, δεδοµένουότι σε ένα υψηλό ποσοστό ασθενών µεσακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στην καθη-µερινή κλινική πράξη, παρατηρείται ανε-παρκής έλεγχος της γλυκόζης αίµατος. Ησυχνότητα µικροαγγειακών επιπλοκώντου διαβήτη έχει δειχθεί ότι µειώνεται µεκλινικά σηµαντικό τρόπο για κάθε µείωσητης A1C κατά 1%. Εποµένως, είναι λογικόνα υποθέσουµε ότι η σαξαγλιπτίνη, προ-στιθέµενη σε θεραπεία µε µετφορµίνη,

θα οδηγούσε σε κλινικά οφέλη αναφορι-κά µε τη µείωση του κινδύνου (21).

Όπως παρατηρείται συχνά µε τα αντιυ-περγλυκαιµικά φάρµακα, οι µεγαλύτε-ρες µειώσεις της A1C παρατηρήθηκαν σεασθενείς µε υψηλότερες τιµές της A1Cκατά την έναρξη της µελέτης και ήτανπλέον καταφανείς στις οµάδες δόσης των2,5 και των 5 mg σαξαγλιπτίνης. Σηµαντι-κό είναι ότι η δράση της σαξαγλιπτίνηςως προς τη µείωση της A1C ήταν συνεπήςστο σύνολο των 3 οµάδων θεραπείας ωςπρος τις υπόλοιπες προκαθορισµένες υπο-οµάδες, γεγονός που υποδηλώνει τηνκαταλληλότητα του φαρµάκου για µιαµεγάλη ποικιλία ασθενών µε σακχαρώδηδιαβήτη τύπου 2. Οι µειώσεις της FPG καιτο ποσοστό ασθενών που επέτυχαν απά-ντηση της γλυκόζης αίµατος ως προςτηνA1C εντός του στόχου και ανήκαν στοσκέλος της σαξαγλιπτίνης των 5 mg ήτανεντός του εύρους που έχει σηµειωθεί µεπαρόµοιους αναστολείς του DPP-4, πουχορηγούνται ως συµπληρωµατική θερα-πεία στη µετφορµίνη, σύµφωνα µε µελέ-τες που αφορούσαν τη σιταγλιπτίνη, τηβιλδαγλιπτίνη και την αλογλιπτίνη, αν καιη απουσία άµεσων συγκριτικών µελετώναποκλείει την εξαγωγή οριστικών συµπε-ρασµάτων. Σε γενικές γραµµές, οι ανα-στολείς DPP-4 σε συνδυασµό µε µετφορ-µίνη παρουσιάζουν ενισχυµένη δραστικότηταµείωσης της γλυκόζης αίµατος έναντι τωνφαρµάκων µε τα οποία έχουν συγκριθεί,χωρίς στατιστικά σηµαντική αύξηση στησχετιζόµενη υπογλυκαιµία η στην αύξη-ση του σωµατικού βάρους (13,15,22).

Οι ορµόνες της κατηγορίας των ινκρε-τινών GLP-1 και GIP εκκρίνονται ως απά-ντηση στη διέγερση του εντέρου από τρο-φές. Η σαξαγλιπτίνη θεωρείται ότι ασκείτις δράσεις της επιβραδύνοντας την απε-νεργοποίηση των ορµονών της κατηγορίαςτων ινκρετινών µέσω αναστολής του DPP-4, ενισχύοντας έτσι και παρατείνοντας τηλειτουργία των ινκρετινών. Αυτό οδηγείσε βελτίωση της διαµεσολαβούµενης απότην γλυκόζη απελευθέρωσης ινσουλίνηςκαι σε µείωση της µεταγευµατικής έκκρι-σης γλυκαγόνης (4). Συνεπές µε το µηχα-νισµό αυτό είναι το εύρηµα ότι η θεραπείαµε σαξαγλιπτίνη οδηγεί επίσης σε στατι-

στικά σηµαντικές µειώσεις της ΡΡG, οι οποί-ες συσχετίζονται µε µεγαλύτερες αυξή-σεις της µεταγευµατικής ινσουλίνης καιτων επιπέδων AUC του πεπτιδίου C έναντιτης µετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικο-νικό φάρµακο, γεγονός που υποδηλώνειότι η σαξαγλιπτίνη βελτιώνει τη µεταγευ-µατική απαντητικότητα των β-κυττάρωνστη γλυκόζη. Η σαξαγλιπτίνη προστιθέµε-νη σε µετφορµίνη συσχετίστηκε επίσης µεβελτιώσεις λειτουργίας των β-κυττάρων,όπως αυτή αξιολογήθηκε µέσω του ΗOMA-2β. Οι βελτιώσεις στο ΗOMA-2β, µε βάσητους δείκτες νηστείας των επιπέδων γλυ-κόζης και ινσουλίνης, µπορεί να αντιπρο-σωπεύει ενίσχυση της βασικής δράσης τωνινκρετινών και /η εξάλειψη της γλυκοτο-ξικότητας των β-κυττάρων]). Επιπρόσθε-τα, η θεραπεία µε σαξαγλιπτίνη οδηγεί σεµεγαλύτερη µείωση έναντι της αρχικήςτιµής της AUC της µεταγευµατικής γλυκα-γόνης έναντι του εικονικού φαρµάκου.Αυτή η µεγαλύτερη καταστολή της έκκρι-σης γλυκαγόνης µπορεί επίσης να έχεισυνεισφέρει στη µείωση της µεταγευµα-τικής υπεργλυκαιµίας, µειώνοντας την ηπα-τική παραγωγή γλυκόζης. Αν και ο δείκτηςOGΙS της ευαισθησίας στην ινσουλίνη βελ-τιώθηκε, ο δείκτης Matsuda δεν µεταβλή-θηκε. Απαιτούνται πιο ευαίσθητοι δείκτεςτης δράσης της ινσουλίνης προκειµένουνα εξαχθούν οριστικά συµπεράσµατα ωςπρος τη δράση της σαξαγλιπτίνης στηνευαισθησία στην ινσουλίνη.

Σε γενικές γραµµές, η θεραπεία µεσαξαγλιπτίνη σε συνδυασµό µε µετφορ-µίνη έγινε καλά ανεκτή στο διάστηµα των24 εβδοµάδων. Αν και το συνολικό ποσο-στό ασθενών µε ανεπιθύµητα συµβάµαταήταν αριθµητικά υψηλότερο στις οµάδεςθεραπείας µε σαξαγλιπτίνη, η οµάδα τηςµετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικονικόφάρµακο παρουσίασε βραχύτερη µέσηδιάρκεια έκθεσης στο υπό µελέτη φάρµα-κο και κατά συνέπεια βραχύτερο µέσο όροτου χρόνου παραµονής σε κίνδυνο για τηνεµφάνιση ανεπιθύµητων συµβαµάτων, σεσχέση µε τις οµάδες θεραπείας µε σαξα-γλιπτίνη. ∆εν παρατηρήθηκε κανένα στοι-χείο υπέρ µιας δοσο-εξαρτώµενης σχέσηςως προς τα ανεπιθύµητα συµβάµατα. Ησυχνότητα ανεπιθύµητων συµβαµάτων




σχετιζόµενων µε το δέρµα ήταν παρόµοιαµεταξύ των οµάδων θεραπείας µε µετφορ-µίνη σε συνδυασµό µε σαξαγλιπτίνη σεσχέση µε την οµάδα µετφορµίνης σε συν-δυασµό µε εικονικό φάρµακο. Το αποτέ-λεσµα αυτό έχει ιδιαίτερη σηµασία, δεδο-µένου ότι µε την κατηγορία των αναστολέωνDPP-4 έχουν συσχετιστεί συγκεκριµένεςτοξικές δράσεις στο δέρµα. Ωστόσο, εφό-σον δεν υπάρχει κάποια άµεση σύγκριση,ειδικά συµπεράσµατα δεν µπορούν να εξα-χθούν, καθώς οι µεγαλύτεροι περίοδοιπαρατήρησης σε µεγαλύτερο αριθµό ασθε-νών µπορεί να δώσουν διαφορετικά απο-τελέσµατα (23,24). ∆εδοµένου του µηχα-νισµού δράσης της σαξαγλιπτίνης, η προσθήκησαξαγλιπτίνης στη µετφορµίνη δεν αύξη-σε, όπως αναµενόταν, τη συχνότητα υπο-γλυκαιµίας έναντι της αντίστοιχης συχνό-τητας µε µόνο τη µετφορµίνη, κάτι πουέχει σηµασία, καθώς η χρήση αναστολέ-ων DPP-4 σε συνδυαστικά φαρµακευτικάθεραπευτικά σχήµατα γίνεται όλο και περισ-σότερο αποδεκτή (3,25).

Στους περιορισµούς της παρούσαςµελέτης περιλαµβάνονται οι διαφορές ωςπρος το χρόνο έκθεσης µεταξύ των οµά-δων θεραπείας µε σαξαγλιπτίνη έναντιτης οµάδας θεραπείας µε µετφορµίνη σεσυνδυασµό µε εικονικό φάρµακο, γεγο-νός που µπορεί να έχει επηρεάσει τα ποσο-στά εµφάνισης ανεπιθύµητων συµβαµά-των. Για τις αναλύσεις της δραστικότηταςκαι ασφάλειας χρησιµοποιήθηκαν µόνοτα δεδοµένα πριν από τη διακοπή τουφαρµάκου, γεγονός που µπορεί επίσηςνα έχει επηρεάσει τα αποτελέσµατα.

Η σαξαγλιπτίνη προστιθέµενη σε µετ-φορµίνη οδήγησε σε κλινικά σηµαντικήκαι στατιστικά σηµαντική βελτίωση στηνA1C,στην FPG και στην ΡΡG. Επίσης κατα-δείχτηκαν στατιστικά σηµαντικές βελτιώ-σεις στη λειτουργία των β-κυττάρων, καθώςκαι στη µείωση της γλυκαγόνης. Η θερα-πεία σε όλες τις οµάδες της σαξαγλιπτί-νης έγινε γενικά καλά ανεκτή, χωρίς αύξη-ση του σωµατικού βάρους ή της συχνότηταςυπογλυκαιµίας, σε σύγκριση µε την οµά-δα µετφορµίνης σε συνδυασµό µε εικονι-κό φάρµακο. Τα αποτελέσµατα αυτά, λαµ-βανόµενα συνολικά υπόψιν, υποδηλώνουνότι η σαξαγλιπτίνη αντιπροσωπεύει µια

πολύτιµη θεραπευτική επιλογή για την αντι-µετώπιση ασθενών µε σακχαρώδη διαβή-τη τύπου 2, ο οποίος ελέγχεται ανεπαρ-κώς µέσω µονοθεραπείας µε µετφορµίνη.


This study was sponsored and monitoredby Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca.R.A.D. has served on advisory boardsand/or speakers’ bureaus and has receivedhonoraria or consulting fees from Bristol-Myers Squibb, Amylin, Eli Lilly, Novartis,Pfizer, Takeda, Roche, and Johnson &Johnson and grant support from Bristol-Myers Squibb, Amylin, Eli Lilly, Novartis,Pfizer, Takeda, Roche, and Merck. M.N.H.has received grant support from Bristol-MyersSquibb, Eli Lilly, Novartis, and sanofi-aventis. A.J.G. has served on speakers’bureaus for GlaxoSmithKline, Merck, NovoNordisk, and Sankyo; hasreceived consultingfees from GlaxoSmithKline, Merck, NovoNordisk, and Roche; and has receivedresearch support from Bristol-MyersSquibband AstraZeneca, Glaxo- SmithKline, NovoNordisk; sanofi-aventis, Merck, Sankyo,Metabasis, and Roche. J.L.G. has servedon advisory boards; received honoraria orconsulting fees from Pfizer, Bristol- MyersSquibb, and Eli Lilly; and has received grantsupport from Takeda, Bristol-MyersSquibb,MerckSharp & Dohme, Eli Lilly, Novo Nordisk,and Pfizer. No other potential conflicts ofinterest relevant to this article were reported.

Parts of this study were presented inabstract form at the 67th Scientific Sessionsof the American Diabetes Association,Chicago, Illinois, 22-26 June 2007.

We acknowledge the study participantsand site staff who assisted with thisresearch. We thank Bryan Frantz for hiscontributions to the conduct and analysisof the study. Technical and editorialassistance for this manuscript was providedby Jennifer Ciafullo, MPH, of InnovexMedical Communications.

From the 1. University of Texas Health ScienceCenter at San Antonio, San Antonio, Texas; 2. Hospital Universitario Walter Cantidio,Fortaleza, Ceara, Brazil; 3. Baylor College ofMedicine, Houston, Texas; 4. Centro

De Pesquisa Em Diabetes, Porto Alegre, RioGrande Do Sul, Brazil; and 5Bristol-MyersSquibb Company, Princeton, New Jersey.

Corresponding author: Ralph A. DeFronzo,[email protected].

Received on 3 November 2008 and accepted 21May 2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 28 May2009. DOI: 10.2337/dc08-1984. Clinical trialreg. no. NCT00121667, clinicaltrials.gov.

Βιβλιογραφία 1. Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR,

Khanna A, Robertson JG, Wang Saxagliptinadded to metformin therapy A, Simpkins LM,Taunk P, Huang Q, Han SP, Abboa-Offei B, CapM, Xin L, Tao L, Tozzo E, Welzel GE, Egan DM,Marcinkeviciene J, Chang SY, Biller SA, KirbyMS, Parker RA, Hamann LG. Discovery andpreclinical profile ofSaxagliptin (BMS-477118):a highly potent, long-acting, orally activedipeptidylpeptidase IVinhibitor for the treatmentof type 2 diabetes. J Med Chem 2005;48:5025-5037

2. Zhao G, Taunk PC, Magnin DR, Simpkins LM,Robl JA, Wang A, Robertson JG, MarcinkevicieneJ, Sitkoff DF, Parker RA, Kirby MS, Hamann LG.Diprolyl nitriles as potent dipeptidyl peptidaseIV inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2005;15:3992-3995

3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for thetreatment of type 2 diabetes. Diabetes Care2003;26:2929-2940

4. Drucker DJ. The biology of incretin hormones.Cell Metab 2006;3:153-165

5. Drucker DJ. Glucagon-like peptides: regulatorsofcellproliferation, differentiation, and apoptosis.Mol Endocrinol 2003;17:161-171

6. Rathmann W, Kostev K, Haastert B. Glycemicdurability of monotherapy for diabetes. N EnglJ Med 2007;356:1378-1379

7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, FerranniniE, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Managementof hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: aconsensus algorithm for the initiation andadjustment of therapy: update regardingthiazolidinediones. Diabetologia 2008;51: 8-11

8. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes:implicationsfor metformin. Drugs1999;58(Suppl.1):29-30

9. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, UKProspective Diabetes Study (UKPDS) Group.Glycemic control with diet, sulfonylurea,metformin, or insulin in patients with type 2diabetes mellitus: progressive requirementfor multiple therapies (UKPDS 49). JAMA1999;281: 2005-2012

10. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH,Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM,O’Neill MC, Zinman B, Viberti G, ADOPT StudyGroup. Glycemic durability of rosiglitazone,metformin, or glyburide monotherapy. N EnglJ Med 2006;355:2427-2443


11. Hinke SA, Kuhn-Wache K, Hoffmann T, PedersonRA, McIntosh CH, Demuth HU. Metformineffects on dipeptidylpeptidase IVdegradationof glucagon-like peptide- 1. Biochem BiophysRes Commun 2002;291:1302-1308

12. Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, Yamazaki K,Kira K, Saeki T, Tanaka I. Enhanced secretionof glucagon-like peptide 1 by biguanidecompounds. Biochem Biophys Res Commun2002;298:779-784

13. CharbonnelB, KarasikA, Liu J, Wu M, MeiningerG. Efficacyand safetyofthe dipeptidylpeptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoingmetformin therapy in patients with type 2diabetesinadequatelycontrolled with metforminalone. Diabetes Care 2006;29:2638-2643

14. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, RochotteE, Garber AJ. Effects of vildagliptin on glucosecontrol over 24 weeks in patients with type2 diabetes inadequately controlled withmetformin. Diabetes Care 2007;30:890-895

15. NauckMA, EllisGC, FleckPR, Wilson CA, MekkiQ, Alogliptin Study 008 Group. Efficacy andsafety of adding the dipeptidyl peptidase-4inhibitor alogliptin to metformin therapy inpatients with type 2 diabetes inadequatelycontrolled with metformin monotherapy: a

multicentre, randomised, double-blind,placebocontrolled study. Int J Clin Pract2009;63:46-55

16. RosenstockJ, Sankoh S, List JF. Glucoseloweringactivity of the dipeptidyl peptidase- 4 inhibitorsaxagliptin in drug-naive patients with type2 diabetes. DiabetesObesMetab 2008;10:376-386

17. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, NaylorBA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasismodelassessment: insulin resistance and -cellfunction from fasting plasma glucose andinsulin concentrations in man. Diabetologia1985;28:412-419

18. Mari A, Pacini G, Murphy E, Ludvik B, NolanJJ. A model-based method for assessing insulinsensitivity from the oral glucose tolerancetest. Diabetes Care 2001;24:539-548

19. Phillips DI, Clark PM, Hales CN, Osmond C.Understanding oralglucose tolerance:comparisonof glucose or insulin measurements duringthe oral glucose tolerance test with specificmeasurements of insulin resistance andinsulin secretion. Diabet Med 1994;11:286-292

20. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use andabuse of HOMA modeling. Diabetes Care

2004;27:1487-149521. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews

DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, TurnerRC, Holman RR. Association of glycaemiawith macrovascular and microvascularcomplications of type 2 diabetes (UKPDS35): prospective observational study. BMJ2000;321:405-412

22. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, RochotteE, Garber AJ. Effects of vildagliptin on glucosecontrol over 24 weeks in patients with type2 diabetes inadequately controlled withmetformin. Diabetes Care 2007;30:890-895

23. Januvia (sitagliptin) tablets [package insert].Whitehouse Station, NJ, Merck & Co., 2006

24. Galvus (vildagliptin) [article online], 2008.European Medicines Agency. Available fromh t t p : / / w w w . e m e a . e u r o p a . e u /humandocs/PDFs/EPAR/galvus/H-771-PIen.pdf. Accessed 16 March 2009

25. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy andsafety of incretin therapy in type 2diabetes:systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194-206



E m e r g i n g T r e a t m e n t s a n d Te c h n o l o g i e s br ie f repor t


Ηυπεργλυκαιµία κατά την εισα-γωγή ασθενών σε νοσοκοµείοσυσχετίζεται µε αυξηµένηνοσηρότητα και θνησιµότητα,για όσους νοσηλεύονται στα

πλαίσια οξείας κρίσιµης νόσου, ασχέτωςτου εάν πάσχουν από σακχαρώδη διαβή-τη ή όχι (1,2). Αρκετές µελέτες παρέµβα-σης σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα µυο-καρδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονταισε καρδιοχειρουργική επέµβαση, οι οποί-ες χρησιµοποίησαν ενδοφλέβια χορήγησηανθρώπινης ινσουλίνης τύπου Regular, υπο-δηλώνουν ότι η επαναφορά της υπεργλυ-καιµίας στο φυσιολογικό µειώνει τη νοση-ρότητα καθώς και τη θνησιµότητα, σε αυτούςτους ασθενείς (3-6). Τα βασισµένα στηνινσουλίνη φαρµακολογικά σχήµατα, ωστό-σο, απαιτούν συχνές µετρήσεις της γλυκό-ζης αίµατος και προσαρµογές του ρυθµούέγχυσης ώστε να επιτευχθεί αυτός ο στό-χος. Επιπρόσθετα, η υπογλυκαιµία είναιµια συχνή και σηµαντικά ανεπιθύµητη ενέρ-γεια η οποία έχει δειχτεί ότι σχετίζεται µεχειρότερη έκβαση στους ασθενείς πουνοσηλεύονται στα πλαίσια οξέος στεφανι-αίου συνδρόµου (7). Η υπογλυκαιµία συζη-τήθηκε επίσης ως αιτία χειρότερης έκβα-σης στη µονάδα εντατικής θεραπείας, σταπλαίσια της πρόσφατης µελέτης «συνερ-γασίας εθνικών ερευνητών για την ενοξα-παρίνη» [National InvestigatorsCollaborationon Enoxaparin: NICE] (8).

ΑΑπποοττεελλεεσσµµααττιικκόόττηητταα ττηηςς σσυυννεεχχοούύςς έέγγχχυυσσηηςς GGLLPP--11 σσεεσσύύγγκκρριισσηη µµεε έένναα δδοοµµηηµµέέννοο ππρρωωττόόκκοολλλλοο έέγγχχυυσσηηςς

ιιννσσοουυλλίίννηηςς γγιιαα ττηηνν εεππίίττεευυξξηη φφυυσσιιοολλοογγιικκήήςς γγλλυυκκόόζζηηςςααίίµµααττοοςς σσεε δδιιααββηηττιικκοούύςς ττύύπποουυ 22 σσεε κκααττάάσστταασσηη ννηησσττεείίααςς::

µµιιαα κκλλιιννιικκήή ππιιλλοοττιικκήή µµεελλέέττηη..

EEffffiiccaaccyy ooff aa ccoonnttiinnuuoouuss GGLLPP--11 iinnffuussiioonn ccoommppaarreedd wwiitthh aa ssttrruuccttuurreedd iinnssuulliinn iinnffuussiioonn pprroottooccooll ttoo rreeaacchh nnoorrmmooggllyycceemmiiaa iinn nnoonnffaasstteedd ttyyppee22 ddiiaabbeettiicc ppaattiieennttss:: AA cclliinniiccaall ppiilloott ttrriiaall..

HARALD SOURIJ, MD1,2, ISABELLA SCHMOLZER, MD2,3, EVA KETTLER-SCHMUT, MD2, MICHAELA EDER, MD1,2, HELGA PRESSL, MD3, ANTONELLA DECAMPO, MD3, THOMAS C, WASCHER, MD2,4

ΣΣκκοοππόόςς Η συνεχής χορήγηση ινσουλίνης περιορίζεται από την ανάγκη τωνσυχνών µετρήσεων της γλυκόζης αίµατος των προσαρµογών της δόσης και απότον κίνδυνο υπογλυκαιµίας, Τα φαρµακολογικά σχήµατα που βασίζονται στοπροσοµοιάζον µε τη γλυκαγόνη πεπτίδιο 1 [glucagon-like peptide1: 1GLP-1]θα µπορούσαν να αποτελούν µια εναλλακτική θεραπευτική επιλογή µε λιγότε-ρες περίπλοκες, Αυτή η εναλλακτική λύση θα µπορούσε να προσφέρει πλεονε-κτήµατα σε ασθενείς µε υπεργλυκαιµία που νοσηλεύονται στα πλαίσια οξείαςσοβαρης νόσου, οι οποίοι και επωφελούνται από µια αυστηρή ρύθµιση της γλυ-κόζης αίµατος εντός φυσιολογικών ορίων,

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Σε µια προοπτική, ανοιχτή και τυχαιοποι-ηµένη µελέτη µε εναλλαγή οµάδων, πραγµατοποιήσαµε έρευνα επί οχτώ κλινι-κά σταθερών ασθενών µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, µε χορήγηση σχηµά-των ενδοφλέβιας ινσουλίνης ή GLP-1, για την επαναφορά της γλυκόζης αίµα-τος σε φυσιολογικά επίπεδα, µετά από ένα προτυποποιηµένο πρωινό γεύµα,

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Ο χρόνος επίτευξης γλυκόζης πλάσµατος κάτω από τα επίπεδατων 115mg/dl ήταν σηµαντικά βραχύτερος κατά τη διάρκεια χορήγησης τουGLP-1 (252±51 έναντι 321±43 λεπτών, p<0,01) τα µέγιστα επίπεδα γλυκόζηςαίµατος ((312±51 έναντι 254±48 mg/dl, p<0,01) και η γλυκόζη αίµατος µετάαπό2 ώρες (271±51 έναντι 168±48 mg/dl, p=0,012) και µετά από4 ώρες(155±51 έναντι 116±27 mg/dl, p=0,02), ήταν σε σηµαντικό βαθµό χαµηλότε-ρα κατά τη διάρκεια χορήγησης του GLP-1.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα - Η έγχυση της GLP-1 είναι ανώτερη από ένα καθιερωµένο δοσο-λογικό σχήµα έγχυσης ινσουλίνης αναφορικά µε την αποτελεσµατικότητα καιτην πρακτικότητα των συγκρινοµενων αγωγων.

DDiiaabbeetteess CCaarree 3322::11666699--11667711,,22000099

Το προσοµοιάζον µε τη γλυκαγόνηπεπτίδιο 1 [glucagon-like peptide1: GLP-1] είναι µια ινσουλινοτρόπος γλυκαγονο-στατική ορµόνη του γαστρεντερικού συστή-µατος που µειώνει τη γλυκόζη σεσυγκεκριµένους ρυθµούς χορήγησης, µετρόπο εξαρτώµενο από τα επίπεδα γλυ-κόζης αίµατος και εποµένως, δεν προκα-λεί υπογλυκαιµία (9). Ο σκοπός της παρού-σας µελέτης ήταν να συγκριθεί για πρώτηφορά η δραστικότητα και η ασφάλεια τηςενδοφλέβιας χορήγησης GLP-1 µε ένακαθιερωµένο ενδοφλέβιο δοσολογικόσχήµα ινσουλίνης, σε κλινικά σταθερούςασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου2, ως πιλοτική µελέτη για τις πιθανές µελ-λοντικές έρευνες σε πληθυσµούς ασθε-νών µε οξείες κρίσιµες καταστάσεις.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑ Πραγµατοποιήσαµε µια προοπτική, ανοι-χτή και τυχαιοποιηµένη µελέτη, µε εναλ-λαγή (διασταύρωση) οµάδων επί 8 ασθε-νών µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Ταεπίπεδα γλυκόζης νηστείας, µετρούµε-να από τον ίδιο τον ασθενή, έπρεπε ναείναι άνω των 150mg/dl προκειµένουαυτός να συµπεριληφθεί στη µελέτη. Οιασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια τάξηςIII ή IV κατά N.Y.H.A. [New York HeartAssociation], µε µη ελεγχόµενη αρτηρια-κή υπέρταση, µε διαταραγµένη νεφρικήλειτουργία (κρεατινίνη άνω των 3mg/dl)ή µε οξεία λοίµωξη αποκλειστήκαν απότη µελέτη. Η µελέτη εγκρίθηκε από τηνεπιτροπή δεοντολογίας και διενεργήθη-κε µε χρήση καλών κριτικών κλινικώνπρακτικών, ενώ από όλους τους συµµε-τέχοντες λήφθηκε ενυπόγραφη ενηµε-ρωµένη συγκατάθεση. Οι 6 ασθενείςείχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου (µε 2αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, 2 εµφράγ-µατα, 2 επεµβάσεις τοποθέτησης αορ-το-στεφανιαίου µοσχεύµατος και 2 επεµ-βάσεις επαναγγείωσης στη στεφανιαίααρτηρία). Όλοι οι ασθενείς αντιµετωπί-ζονταν µε αντιδιαβητικά φάρµακα απότο στόµα.

Οι εξετάσεις πραγµατοποιήθηκαν σε2 χρονικά σηµεία, χωριζόµενα µεταξύ τουςαπό7±3 ηµέρες. Οι ασθενείς εισήχθηκαν

για παραµονή µιας ηµέρας στη «µονάδαµεταβολισµού και αγγειακής έρευνας»[Metabolism and Vascular Research Unit].Μετά από ολονύχτια νηστεία, οι ασθενείςέλαβαν ένα προτυποποιηµένο πρωινό γεύ-µα (634 θερµίδες, 100g υδατάνθρακες, 35gλίπος και 13,6g πρωτεΐνης). Η θεραπείαξεκίνησε 30 λεπτά µετά από το τέλος τουγεύµατος της µελέτης. Οι ασθενείς τυχαι-οποιήθηκαν είτε σε πρωτόκολλο συνεχούςέγχυσης ινσουλίνης, µε βάση αυτό που χρη-σιµοποιείται στο αρχείο του Μονάχου [Munichregistry] (10) ή σε συνεχή έγχυση GLP-1(Clinalfa; Laeufelingen, Switzerland) σεδόση 1,2 pmol/kg/min για 8 ώρες. Σε αµφό-τερες τις οµάδες χορηγήθηκε ταυτόχρο-να έγχυση διαλύµατος γλυκόζης 10% µερυθµό 30ml/ώρα. Μετρήσεις της γλυκό-ζης αίµατος πραγµατοποιούνταν κάθε 30λεπτά ή σε περίπτωση εµφάνισης συµπτω-µάτων υπογλυκαιµίας. Η πρωτεύουσα έκβα-ση ήταν ο χρόνος που χρειάστηκε προκει-µένου να επιτευχθεί επίπεδο γλυκόζηςπλάσµατος κάτω των 115mg/dl, ενώ δευ-τερεύουσες παράµετροι της έκβασης ήτανη γλυκόζη πλάσµατος µετά από 2 και µετάαπό 4 ώρες, καθώς και τα µέγιστα επίπε-δα γλυκόζης και ο αριθµός των υπογλυκαι-µικών επεισοδίων. Οι διαφορές των µετα-βλητών της µελέτης ελέχθησαν µε τη χρήσηστατιστικής ανάλυσης της διασποράς (ΑNOVA)

για επαναλαµβανόµενες µετρήσεις ή βάσειτης στατιστικής δοκιµασίας Students’ t test.

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ ∆ιερευνήσαµε 8 ασθενείς (5 άντρες) µεµέσο όρο ηλικίας 58,2±2,3 έτη, BMI 24,4±1,0kg/m2 και A1C 7,3±0,7%. Τα επίπεδα γλυ-κόζης κατά την έναρξη της θεραπείαςέγχυσης ήταν συγκρίσιµα σε αµφότερεςοµάδες της µελέτης (ινσουλίνη 252±42mg/dl, GLP-1 244±24 mg/dl).

Το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο,δηλαδή ο χρόνος µέχρι την επίτευξη επι-πέδων γλυκόζης πλάσµατος κάτω των115mg/dl ήταν σε σηµαντικό βαθµό βρα-χύτερος κατά τη διάρκεια χορήγησης τουGLP-1 (252±51 έναντι 321±43 min, p<0,01(Εικόνα 1). Τα µέγιστα επίπεδα γλυκόζης(312±51 έναντι 254±48 mg/dl, p<0,01), ταεπίπεδα γλυκόζης µετά από 2 ώρες (271±51έναντι 168±48 mg/dl, p=0,012) και τα επί-πεδα γλυκόζης µετά από 4 ώρες (155±51έναντι 116±27 mg/dl, p=0,02) ήταν σεσηµαντικό βαθµό υψηλότερα κατά τη διάρ-κεια χορήγησης της ινσουλίνης, σε σύγκρι-ση µε τη χορήγηση του GLP-1. Τα επίπεδαγλυκόζης µετά από 8 ώρες (κατά το πέραςτης παρέµβασης) ήταν συγκρίσιµα µετα-ξύ των 2 φαρµακολογικών σχηµάτων (ινσου-λίνη 110±24 mg/dl, GLP-1 103±22 mg/dl,p = όχι στατιστικά σηµαντικό). Τα επίπε-


G L P - 1 v s I n s u l i n I n f u s i o n t o r e a c h N o r m o g l y c e m i a

Εικόνα 1. Πορεία της γλυκόζης πλάσµατος, χρησιµοποιώντας τη σχήµα ινσουλίνης, σε σύγκρισηµε το σχήµα του GLP-1.

Ινσουλίνη GLP-1


Γλυκ

όζη

πλάσ

µατο

ς (m

g/dl

)

Γλυκ

όζη

πλάσ

µατο

ς (m

mol

/l)


δα ινσουλίνης του ορού ήταν γενικά χαµη-λότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείαςµε GLP-1 (τα δεδοµένα δεν απεικονίζο-νται). Εµφανίστηκε 1 επεισόδιο συµπτω-µατικής υπογλυκαιµίας κατά τη διάρκειαχορήγησης της ινσουλίνης (48mg/dl), ενώµε το φαρµακολογικό σχήµα του GLP-1δεν σηµειώθηκε κανένα επεισόδιο υπο-γλυκαιµίας. Σηµειώθηκε 1 επεισόδιο ναυ-τίας, σε έναν ασθενή κατά τη διάρκειαέγχυσης του GLP-1.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΗ παρούσα µελέτη πραγµατοποίησε γιαπρώτη φορά σύγκριση µεταξύ ενός καθιε-ρωµένου φαρµακολογικού σχήµατος έγχυ-σης ινσουλίνης µε ένα φαρµακολογικόσχήµα έγχυσης GLP-1, σε ασθενείς µεσακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε κατάστα-ση µη νηστείας, αναφορικά µε τη δραστι-κότητα τους ως προς την επαναφορά τηςυπεργλυκαιµίας στο φυσιολογικό.

∆είξαµε µε ξεκάθαρο τρόπο ότι οι στό-χοι ως προς τη γλυκόζη µπορούν να επι-τευχθούν ταχύτερα µέσω του φαρµακολο-γικού σχήµατος που βασίζεται στο GLP-1,σε σύγκριση µε το σχήµα που βασίζεταιστην ινσουλίνη, ενώ οι µέγιστες αποκλίσειςτης γλυκόζης αίµατος µειώθηκαν σε αξιο-σηµείωτο βαθµό. Εκτός από το πλεονέκτη-µα ως προς το χρόνο µείωσης της υπεργλυ-καιµίας, δεν υπάρχει επιπλέον η ανάγκηγια συχνές µετρήσεις γλυκόζης αίµατος καιεπακόλουθες προσαρµογές της δόσης,όπως απαιτείται όταν χορηγείται ενδοφλέ-βια ινσουλίνη. Εποµένως, αυτή η πιλοτικήµελέτη δείχνει ότι τα φαρµακολογικά σχή-µατα που βασίζονται στο GLP-1 θα πρέπεινα αξιολογηθούν περαιτέρω, σε κλινικέςσυνθήκες οξέων περιστατικών (για παρά-δειγµα σε υπεργλυκαιµικούς ασθενείς µεοξύ έµφραγµα µυοκαρδίου ή σε ασθενείςπου υποβάλλονται σε αγγειοχειρουργικήεπέµβαση, όπου η υπεργλυκαιµία είναιαποδεδειγµένα ένας προγνωστικός παρά-γοντας για χειρότερη έκβαση).

Μέχρι σήµερα, η µείωση της γλυκό-ζης αίµατος υπό αυτές τις συνθήκες πραγ-µατοποιείται µέσω διαφορών πρωτοκόλ-λων έγχυσης ινσουλίνης που µπορούν ναπροκαλέσουν υπογλυκαιµία. Τα υψηλάποσοστά υπογλυκαιµίας, µε τη σειρά τους,

έχουν συζητηθεί ως πιθανή εξήγηση γιατη χειρότερη έκβαση που παρατηρήθη-κε στο σκέλος της εντατικής ρύθµισης τηγλυκόζης αίµατος (6,8 έναντι 0,5% για τοσκέλος της συµβατικής ρύθµισης) τηςµελέτης NICE (8). Επιπρόσθετα οι Kosiborodκαι συνεργάτες (7) έδειξαν πρόσφατα ότιη σχέση µεταξύ µέσης ενδονοσοκοµεια-κής γλυκόζης αίµατος και ποσοστού θνη-σιµότητας έχει σχήµα «J», υποδηλώνο-ντας ότι µια χαµηλή µέση γλυκόζη αίµατοςή υποτροπιάζοντα επεισόδια υπογλυκαι-µίας συσχετίζονται µε χειρότερη έκβα-ση. ∆εδοµένων των παραπάνω, ένα φαρ-µακολογικό σχήµα βασιζόµενο στο GLP-1διαθέτει το ξεκάθαρο πλεονέκτηµα ότιδεν προκαλεί υπογλυκαιµία.

Η διατηρούµενη ικανότητα έκκρισηςινσουλίνης είναι σηµαντική για την επαρ-κή δράση του GLP-1, γεγονός που σηµαί-νει ότι οι πάσχοντες από σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 1, καθώς και όσοι πάσχοντεςαπό διαβήτη τύπου 2 λαµβάνουν ινσουλί-νη, πιθανώς να µην απαντούν επαρκώςστη έγχυση GLP-1. Από τη στιγµή δε πουη µεταγευµατική υπεργλυκαιµία αποτε-λεί τον κύριο στόχο του GLP-1 λόγω τωνεπιπρόσθετων ανασταλτικών δράσεωντου στην την κινητικότητα του γαστρεντε-ρικού σωλήνα, η µελέτη µας πιθανώς ναυπερεκτιµά την θεραπευτική δυνατότητατου (11). Ωστόσο, προγενέστερες µελέτεςκατάφεραν επίσης να καταδείξουν µιαξεκάθαρα ωφέλιµη επίδραση του GLP-1στη γλυκόζη αίµατος νηστείας (12).

Συνοψίζοντας, τα αποτελέσµατα τηςπιλοτικής µελέτης µας δείχνουν ότι σε ασθε-νείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οι οποί-οι είναι κλινικά σταθεροί και εµφανίζουνυπεργλυκαιµία, ένα φαρµακολογικό σχή-µα που βασίζεται στην έγχυση GLP-1 είναιανώτερο από το φαρµακολογικό σχήµαπου βασίζεται στην ινσουλίνη, αναφορικάµε την αποτελεσµατικότητα και πρακτικό-τητά του ως προς την επίτευξη φυσιολογι-κής γλυκόζης αίµατος. Προτείνουµε ότι οιθεραπευτικές στρατηγικές που βασίζονταιστο GLP-1 θα πρέπει να ελεγχθούν περαι-τέρω, σε υπεργλυκαιµικούς ασθενείς υπόσυνθήκες οξείας νόσου, αναφορικά µε τηναποτελεσµατικότητα τους, καθώς και σεσχέση µε κλινικά καταληκτικά σηµεία.



From the 1. Division of Endocrinology andNuclear Medicine, Department of InternalMedicine, Medical University of Graz, Graz,Austria; the 2Metabolism and Vascular BiologyResearch Group, Department of InternalMedicine, Medical University of Graz, Graz,Austria; the 3Department of Internal Medicine,Medical University of Graz, Graz, Austria; andthe 41st Department of Internal Medicine,Hanusch Hospital, Vienna, Austria.

Corresponding author: Thomas C. Wascher,[email protected].

Received 10 March 2009 and accepted 30 May2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 15 June2009. DOI: 10.2337/dc09-0475. Clinical trialregistry no. NCT00859079, clinicaltrials.gov.

Βιβλιογραφία1. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC.

Stress hyperglycaemia and increased risk ofdeath after myocardial infarction in patientswith and without diabetes: a systematicoverview. Lancet 2000;355:773-778

2. Krinsley JS. Association between hyperglycemiaand increased hospital mortality in aheterogeneous population of critically illpatients. Mayo Clin Proc 2003;78: 1471-1478

3. Malmberg K, RydeΪn L, Efendic S, Herlitz J,Nicol P, Waldenstro§mA, Wedel H, Welin L.Randomized trial of insulin-glucose infusionfollowed by subcutaneous insulin treatmentin diabetic patients with acute myocardialinfarction (DIGAMI study): effects on mortalityat 1 year. J Am Coll Cardiol 1995;26:57-65

4. Schmeltz LR, DeSantis AJ, Thiyagarajan Figure1ÑPlasma glucose course by using the insulinregimen in comparison with the GLP-1 regimen.GLP-1 vs. insulin infusion to reach normoglycemiaV, Schmidt K, O’Shea-Mahler E, Johnson D,Henske J, McCarthy PM, Gleason TG, McGeeEC, Molitch ME. Reduction of surgical mortalityand morbidity in diabetic patients undergoingcardiac surgery with a combined intravenousand subcutaneous insulin glucose managementstrategy. Diabetes Care 2007;30:823-828

5. Lazar HL, Chipkin SR, Fitzgerald CA, Bao Y,Cabral H, Apstein CS. Tight glycemic controlin diabetic coronary artery bypass graftpatients improves perioperative outcomesand decreases recurrent ischemic events.Circulation 2004;109:1497-1502

6. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F,Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, VlasselaersD, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R.Intensive insulin therapy in critically illpatients. N Engl J Med 2001; 345:1359-1367

7. Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, Xiao

Sourij και συνεργάτες

L, Jones PG, Fiske S, Masoudi FA, Marso SP,Spertus JA. Glucometrics in patients hospitalizedwith acute myocardial infarction: definingthe optimal outcomes- based measure ofrisk. Circulation 2008;117:1018-1027

8. NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S,Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, DhingraV, Bellomo R, Cook D, Dodek P, HendersonWR, HeΪbert PC, Heritier S, Heyland DK,McArthur C, McDonald E, Mitchell I, MyburghJA, Norton R, Potter J, Robinson BG, RoncoJJ. Intensive versus conventional glucosecontrol in critically ill patients. N Engl J Med

2009;360: 1283-12979. Meier JJ, Nauck MA. Glucagon-like peptide

1 (GLP-1) in biology and pathology. DiabetesMetab Res Rev 2005;21:91-117

10. Schnell O, Schafer O, Kleybrink S, DoeringW, Standl E, Otter W. Intensification oftherapeutic approaches reduces mortalityin diabetic patients with acute myocardialinfarction: the Munich registry. DiabetesCare 2004;27:455-460

11. Schirra J, Houck P, Wank U, Arnold R, GokeB, Katschinski M. Effects of glucagon-likepeptide-1(7-36)amide on antro-pyloro-

duodenal motility in the interdigestive stateand with duodenal lipid perfusion in humans.Gut 2000; 46:622- 631

12. Nauck MA, Sauerwald A, Ritzel R, Holst JJ,Schmiegel W. Influence of glucagonlikepeptide 1 on fasting glycemia in type 2diabetic patients treated with insulin aftersulfonylurea secondary failure. DiabetesCare 1998;21:1925-1931


G L P - 1 v s I n s u l i n I n f u s i o n t o r e a c h N o r m o g l y c e m i a

C a r d i o v a s c u l a r a n d M e t a b o l i c R i s k or ig ina l a r t ic le

Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 1, 01-02/2010

Ηιδέα ότι η διαταραχή ρύθµι-σης της γλυκόζης και η αντί-σταση στη ινσουλίνη µετάαπό πρόκληση µέσω γλυκό-ζης συχνά συνυπάρχει µε

αυξηµένη αρτηριακή πίεση και µε δυσλι-πιδαιµία, έχοντας προταθεί το 1988 από τοReaven (1), έχει εξελιχθεί στα διάφορα δια-γνωστικά κριτήρια του µεταβολικού συν-δρόµου (2-4), που αποτελεί έναν καλά τεκ-µηριωµένο κίνδυνο για την εµφάνισηκαρδιαγγειακών συµβαµάτων και σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 2. Από τα παραπάνωκριτήρια, οι πλέον χρησιµοποιούµενοι ορι-σµοί είναι αυτοί που συστήνονται από τηνΟµάδας Θεραπείας Ενηλίκων του ΕθνικούΠρογράµµατος Εκπαίδευσης για τη Χολη-στερόλη III, των ΗΠΑ [USNationalCholesterolEducation Program Adult Treatment PanelIII: ΑΤΡ ΙΙΙ] (2) και από τη «∆ιεθνή Οµοσπον-δία του Σακχαρώδη ∆ιαβήτη» [InternationalDiabetes Federation: IDF] (3), εν µέρει διό-τι απαιτούνται µόνο η γλυκόζη νηστείας καιοι συγκεντρώσεις λιπιδίων, Όλο και περισ-σότερο αναγνωρίζεται το ότι η µεταγευµα-τική γλυκόζη πιθανόν να αποτελεί καλύτε-ρο παράγοντα πρόβλεψης του κινδύνουγια καρδιαγγειακά συµβάµατα σε σχέσηµε τη γλυκόζη νηστείας, τόσο στους µη δια-βητικούς πληθυσµούς όσο και στους δια-βητικούς (5). Μια µελέτη που χρησιµοποί-ησε επιβεβαιωτική ανάλυση παραγόντωνυποδήλωνε ότι η µεταγευµατική γλυκόζηφαίνεται να συσχετίζεται µε το µεταβολι-κό σύνδροµο περισσότερο σε σχέση µε τηγλυκόζη νηστείας. Ωστόσο, δεν έχουν πλή-ρως αντιµετωπιστεί οι προβληµατισµοί σχε-

τικά µε το κατά πόσον η αυξηµένη µετα-γευµατική γλυκόζη θα αύξανε τον κίνδυ-νο ανεπιθύµητων εκβάσεων του µεταβο-λικού συνδρόµου, σε σχέση µε το όταν ηδιάγνωση αυτού τίθεται µε βάση τα κριτή-ρια της ATP III ή της IDF.

Αν και η µεταγευµατική γλυκόζη παρα-δοσιακά εκτιµάται µε τη χρήση της δοκιµα-σίας ανοχής µε φόρτιση από το στόµα [oralglucose tolerance test: OGTT], τα αθροιζό-µενα στοιχεία δείχνουν ότι η µεταγευµατι-κή γλυκόζη µετά από ένα µεικτό γεύµα θαµπορούσε να έχει περισσότερες πιθανότη-τες να αντανακλά τις φυσιολογικές απαντή-σεις στη φόρτιση µε γλυκόζη στα πλαίσιατης καθηµερινής ζωής, από ό,τι µια δοκι-µασία τύπου OGGT (7,8). Εποµένως, ως σκο-πός της παρούσας µελέτης τέθηκε η αξιο-λόγηση της σχέσης της µεταγευµατικήςγλυκόζης µετά από πραγµατικό µεσηµερια-νό γεύµα, µε τους θανάτους από καρδιαγ-γειακά αίτια και µε τους θανάτους ανεξαρ-τήτως αιτίου, σε µη διαβητικά άτοµα.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣ ΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓIIΑΑ Σε µια προοπτική περιγραφική σειρά ασθε-νών εντάχθηκαν 17299 άτοµα ηλικίας 30-75 ετών τα οποία είχαν συµµετάσχει σεεξέταση της υγείας τους στο Εθνικό Πανε-πιστηµιακό Νοσοκοµείο της Ταϊβάν [NationalTaiwan University Hospital] µεταξύ Ιανου-αρίου 1995 και ∆εκεµβρίου 2003. Κατάτην έναρξη, χρησιµοποιήθηκαν δοµηµέ-να ερωτηµατολόγια για να συνδεθούνµεταξύ τους στοιχεία του οικογενειακούιστορικού, αλλά και στοιχεία αναφορικά

µε το κάπνισµα και το ιατρικό ιστορικό.Αποκλείσθηκαν τα άτοµα µε σακχαρώδηδιαβήτη η µε ιστορικό εµφράγµατος µυο-καρδίου, στεφανιαία νόσο, αγγειακούεγκεφαλικού επεισοδίου, στένωσης καρω-τίδας ή περιφερικής αγγειοπάθειας κατάτην έναρξη. Ο σακχαρώδης διαβήτης προσ-διοριζόταν µε βάση την ύπαρξη ενός απότα ακόλουθα: τρέχουσα χρήση αντιδια-βητικών φαρµάκων, τροποποιήσεις τηςδιατροφής εξαιτίας σακχαρώδη διαβήτη,γλυκόζη νηστείας ≥7,0 mmol/l (126mg/dl)ή µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών ≥ 11,1mmol/l (200 mg/dl). Επίσης αποκλείστη-καν τα άτοµα για τα οποία τα δεδοµένακατά την έναρξη της µελέτης ήταν ατελήή έλειπαν δεδοµένα ως προς τη γλυκόζηνηστείας ή τη µεταγευµατική γλυκόζη 2ωρών ή είχαν σοβαρά διαταραγµένη νεφρι-κή λειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης όρου≥ 530 µmol/l [6mg/dl]) ή συνυπήρχε νοση-ρότητα από καρκίνο. Συµφώνα µε τα παρα-πάνω, στη µελέτη εντάχθηκε ένα σύνο-λο 6024 γυναικών και 9121 αντρών προςανάλυση. Το πρωτόκολλο της µελέτηςεγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολο-γίας του νοσοκοµείου.

ΕΕρργγαασσττηηρριιαακκέέςς µµεεττρρήήσσεειιςς Από κάθε συµµετέχοντα, συλλέχθηκανδείγµατα φλεβικού αίµατος µετά από ολο-νύκτια νηστεία διάρκειας τουλάχιστον 12ωρών, ενώ µετρήθηκε η µεταγευµατικήγλυκόζη 2 ωρών, 2 ώρες µετά από ένα πρό-τυπο µεσηµεριανό γεύµα των 650 kcal,που αποτελείτο από 110g υδατανθράκων,27-30 g πρωτεΐνης και 8-10 g λίπους. Τα

43

ΗΗ µµεεττααγγεευυµµααττιικκήή γγλλυυκκόόζζηη ββεελλττιιώώννεειι ττηηνν ππρροογγννωωσσττιικκήήιικκααννόόττηητταα ττοουυ µµεεττααββοολλιικκοούύ σσυυννδδρρόόµµοουυ γγιιαα ττοονν κκίίννδδυυννοοκκααρρδδιιααγγγγεειιαακκοούύ θθααννάάττοουυ,, σσττοο µµηη δδιιααββηηττιικκόό ππλληηθθυυσσµµόό..

PPoossttpprraannddiiaall gglluuccoossee iimmpprroovveess tthhee rriisskk pprreeddiiccttiioonn ooff ccaarrddiioovvaassccuullaarr ddeeaatthhbbeeyyoonndd tthhee mmeettaabboolliicc ssyynnddrroommee iinn tthhee nnoonnddiiaabbeettiicc ppooppuullaattiioonn..

HUNG-JU LIN, MD 1,2, BAI-CHIN LEE, MD 1,2, YI-LWUN HO, MD, PHD 1, YEN-HUNG LIN, MD 1 , CHING-YI CHEN, PHD 3, HSIU-CHING HSU, PHD 1, MAO-SHIN LIN, MD 1, KUO-LIONG CHIEN, MD, PHD 1,4, MING-FONG CHEN, MD, PHD 1

επίπεδα ολικής χοληστερόλης µετρήθη-καν µε τη χρήση της µεθόδου CHOD-PAP(Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany),ενώ η HDL-χοληστερόλη µετρήθηκε µετάαπό ιζηµατοποίηση των λιπο-πρωτεϊνώνπου περιέχουν απολιποπρωτεΐνη Β, µε τηχρήση φωσφοβολφραΒικού οξέος[phosphotungstic acid] και ιόντων µαγνη-

σίου. Τα επίπεδα τριγλυκεριδίων µετρήθη-καν µέσω της µεθόδου GPO-GPO-DAOS(Wako Pure Chemicals, Tokyo, Japan). Ησυγκέντρωση LDL-χοληστερόλης υπολο-γίστηκε µε τη χρήση της εξίσωσης τουFriedewald [Friedewald formula]. Η γλυκό-ζη νηστείας πλάσµατος και η µεταγευµα-τική γλυκόζη 2 ωρών µετρήθηκε µε τη χρή-

ση ενός αυτόµατου αναλυτή Hitachi 7450(Hitachi, Tokyo, Japan). Τα επίπεδα γλυκο-ζυλιωµένης αιµοσφαιρίνης (A1C) µετρή-θηκαν µέσω αναλυτή DCA2000 (BayerDiagnostics, Elkhart, IN).

ΟΟρριισσµµόόςς ττοουυ µµεεττααββοολλιικκοούύσσυυννδδρρόόµµοουυ κκααιι ττηηςς µµεεττααγγεευυµµααττιικκήήςς υυππεερργγλλυυκκααιιµµίίααςςΜε βάση τα κριτήρια που είναι διαθέσιµαγια τη διάγνωση του µεταβολικού συνδρό-µου, οι δυο οµάδες κριτηρίων που συνι-στώνται από την IDF και την ATP III, αντί-στοιχα, δεν συµπεριλαµβάνουν τη µεταγευµατικήγλυκόζη, υπό την έννοια της κλινικής µέτρη-σης της αντίστασης στην ινσουλίνη. Εξαι-τίας του ότι µια προγενέστερη µελέτη έχειαποδείξει ουσιώδη συµφωνία µεταξύ τωνκριτηρίων της ATP III και της IDF (9), δεναξιολογήσαµε τις επιδράσεις των κριτη-ρίων της IDF επί των αποτελεσµάτων τηςπαρούσας µελέτης.

Το µεταβολικό σύνδροµο ορίστηκε µετη χρήση του τροποποιηµένου ορισµούτης ATP III (9). Τα άτοµα µε 3 ή περισσότε-ρα από τα ακόλουθα 5 κριτήρια θεωρείταιότι εµφανίζουν µεταβολικό σύνδροµο: 1)BMI ≥27 kg/m2 για τον ασιατικό πληθυσµό(10), 2) συστολική αρτηριακή πίεση ≥130mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση , ≥85mm Hg, 3) γλυκόζη πλάσµατος νηστείας≥6,1 mmol/l (100 mg/dl), 4) επίπεδα τρι-γλυκεριδίων ≥1,69mmol/l (150mg/dl) και5) επίπεδα HDL χοληστερόλης <1,29 mmol/l(50 mg/dl) για τις γυναίκες ή <1,04 mmol/l(40 mg/dl) για τους άντρες. Τα άτοµα µεµεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών της τάξηςτων ≥7,8 mmol/l (140mg/dl) ορίστηκε ότιεµφάνιζαν µεταγευµατική υπεργλυκαιµία,διότι τα άτοµα µε φυσιολογική ρύθµισηγλυκόζης σπάνια παρουσιάζουν επίπεδαγλυκόζης πλάσµατος ≥7,8 mmol (140mg/dl)ή υψηλότερα (11).

ΠΠιισσττοοπποοίίηησσηη ττωωνν ααιιττίίωωνν θθααννάάττοουυ Η θνησιµότητα και τα αιτία θανάτου πιστο-ποιήθηκαν βάσει δεδοµένων ενός εθνικούαρχείου, όπως παρασχέθηκαν από την Εθνι-κή ∆ιεύθυνση Υγείας [National HealthAdministration] και αναθεωρήθηκαν κατάτο τέλος του 2007, συνδέοντας τους αριθ-µούς πρωτοκόλλου των ατόµων µε τα άτο-


P o s t p r a n d i a l G l u c o s e a n d D e a t h

ΣΣκκοοππόόςς Καθώς βαίνουν αυξανόµενες οι ενδείξεις ως προς τον καρδιαγγειακόκίνδυνο που σχετίζεται µε τη µεταγευµατική [postprandial] γλυκόζη και τηδυσλειτουργία του µεταβολισµού των λιπιδίων, παραµένει αβέβαιο το κατάπόσον τα µεταγευµατικά επίπεδα γλυκόζης αυξάνουν την ικανότητα του µετα-βολικού συνδρόµου να προβλέπει τα καρδιαγγειακά συµβάµατα.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Η παρούσα ήταν µια µελέτη παρατήρη-σης επί 15145 ενηλίκων ηλικίας 35-75 ετών χωρίς σακχαρώδη διαβήτη ή καρ-διαγγειακά νοσήµατα. Η µεταγευµατική γλυκόζη µετρήθηκε 2 ώρες µετά απόένα µεσηµεριανό γεύµα. Η διάγνωση ως προς το µεταβολικό σύνδροµο τέθηκεµε βάση τα κριτήρια του Εθνικού Προγράµµατος Εκπαίδευσης για τηΧοληστερόλη III, των ΗΠΑ [US National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III]. Στις πρωτεύουσες εκβάσεις συµπεριλαµβάνονταν οιθάνατοι από καρδιαγγειακά αιτία και οι θάνατοι ανεξαρτήτως αιτίου.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Κατά τη διάρκεια µια διάµεσης τιµής παρακολούθησης 6,7ετών, κατέληξαν στο θάνατο 410 άτοµα, συµπεριλαµβανοµένων 82 από καρ-διαγγειακά αιτία. Σε ένα στατιστικό µοντέλο κατά Cox, προσαρµοσµένο ως προςτην ύπαρξη του µεταβολικού συνδρόµου, καθώς και ως προς την ηλικία, τοφύλο, το κάπνισµα, τη συστολική αρτηριακή πίεση και τα επίπεδα LDL-χολη-στερόλης και ΗDL-χοληστερόλης, η αυξηµένη µεταγευµατική γλυκόζη των 2ωρών αύξανε τον κίνδυνο καρδιαγγειακών θανάτων (λόγος κινδύνων 1,26 γιακάθε αύξηση κατά 1 mmol/l, µε όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 1,11 έως1,42) και θανάτων ανεξαρτήτως αιτίου (λόγος κινδύνων 1,10 για κάθε αύξησηκατά 1 mmol/l, µε όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 1,04 έως 1,16), µε στατι-στικά σηµαντικές τάσεις µεταξύ των πεµπτηµορίων κατανοµής της µεταγευµα-τικής γλυκόζης. Η συµπερίληψη της µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών σε έναπολυπαραγοντικό µοντέλο πρόβλεψης κίνδυνου που περιλάµβανε το µεταβολι-κό σύνδροµο, οδήγησε σε ανιχνεύσιµη βελτίωση του µοντέλου ως προς τη διά-κριση µεταξύ αυτών που τελικά κατέληξαν από καρδιαγγειακά αιτία και αυτώνπου κατέληξαν από άλλο αίτιο (ολοκληρωµένη βελτίωση της διακριτικότητας0,4 µε p = 0,005, συνολική βελτίωση επαναταξινόµησης 13,4% µε p = 0,03).Ωστόσο, η βελτίωση ήταν οριακή ως προς το θάνατο ανεξαρτήτως αιτίου.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα ∆εδοµένης της ικανότητας πρόβλεψης κινδύνου µε βάση τοµεταβολικό σύνδροµο και τους καθιερωµένους καρδιαγγειακούς παράγοντεςκινδύνου, η µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών βελτιώνει την παραπάνω προγνω-στική ικανότητα, ώστε µη διαβητικά άτοµα να ταυτοποιούνται ως αυξηµένουκινδύνου για καρδιαγγειακό θάνατο.


Lin και συνεργάτες

Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 1, 01-02/2010

µα της βάσης δεδοµένων. Ο καρδιαγγεια-κός θάνατος ορίστηκε ως ο θάνατος εξαι-τίας καρδιαγγειακού αιτίου εφόσον ο σχε-τικός κωδικός θανάτου ανήκε στην κατηγορία390-459, µε βάση την κατάταξη του ICD-9.

ΣΣττααττιισσττιικκήή ααννάάλλυυσσηηΤα δεδοµένα συνοψίζονται ως µέσοι όροι±SD για τις συνεχείς µεταβλητές και ωςποσοστά για τις κατηγορικές µεταβλητές.Τα χαρακτηριστικά έναρξης της µελέτηςαντιπροσωπεύονται από τα πεµπτηµόριατης κατανοµής της µεταγευµατικής γλυ-κόζης 2 ωρών, ενώ οι διαφορές µεταξύτων οµάδων των πεµπτηµορίων ελέχθη-σαν µέσω της ανάλυσης της διασποράς(ANOVA) για τους µέσους όρους των τιµώνκαι µέσω της δοκιµασίας χ2 για τις κατηγο-ρικές τιµές. Εφαρµόστηκε το µοντέλο παλιν-δρόµησης αναλογικών κινδύνων κατά Cox

προκειµένου να αξιολογηθεί η συσχέτισητης µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών µετην εµφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου ήθανάτου ανεξαρτήτως αιτίου, µετά απόπροσαρµογή ως προς συµεταβλητές όπωςοι ακόλουθες: µοντέλο 1, που περιλάµβα-νε τις οµάδες ηλικίας (35-44, 45-54, 55-64,65-74 και ≥75 ετών), το φύλο και την κατά-σταση τρέχοντος καπνιστή (ναι / όχι), µοντέ-λο 2, που περιλάµβανε τις µεταβλητές πουανήκαν στο µοντέλο 1 συν τη συστολικήαρτηριακή πίεση (οµάδες πεµπτηµορίων),την HDL-χοληστερόλη (οµάδες πεµπτηµο-ρίων) και την LDL-χοληστερόλη (οµάδεςπεµπτηµορίων) και µοντέλο 3, που περι-λάµβανε το µεταβολικό σύνδροµο (παρου-σία / απουσία) προστιθέµενο στο µοντέ-λο 2. Οι τιµές του p για τις γραµµικές τάσειςυπολογίστηκαν µε βάση τη διάµεση τιµήαπό κάθε οµάδα πεµπτηµορίου.

Προκειµένου να αξιολογηθεί περαιτέρωη βελτίωση της προγνωστικής ικανότηταςτου µεταβολικού συνδρόµου ως προςτους καρδιαγγειακούς θανάτους και τουςθανάτους ανεξάρτητα από την αιτία ότανπροστέθηκε η µεταγευµατική γλυκόζη 2ωρών στα παραγοντικά µοντέλα κατάCOX, συγκρίναµε τις µετρήσεις για τηνικανότητα διάκρισης και για τη στάθµιση,µεταξύ των µοντέλων, χωρίς τη µεταγευ-µατική γλυκόζη 2 ωρών και µε αυτή.

Χρησιµοποιήθηκαν 3 µέθοδοι για νααξιολογηθεί η έκταση κατά την οποία ηµεταγευµατική γλυκόζη αυξάνει την από-δοση ως προς τη διακριτική ικανότηταπρόγνωσης του κινδύνου. Η πρώτη µέθο-δος ήταν να συγκριθούν οι διαφορές τηςπεριοχής κάτωθεν της χαρακτηριστικήςκαµπύλης απόκρισης [γνωστή και ως«καµπύλη λειτουργίας» ή ως «καµπύλη

45

4 Π I Ν Α Κ Α Σ 1 Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της µελέτης µεταξύ 6024 γυναικών και 9121 αντρών, σύµφωνα µετα πεµπτηµόρια κατανοµής των τιµών µεταγευµατικής γλυκόζης αίµατος 2 ωρών.

Πεµπτηµόριο κατανοµής µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών Σύνολο Q1 Q2 Q3 Q4 Q5

(<5,16) (5,16 έως 5,76) (5,77 έως 6,37) (6,38 έως 7,32) (≥7,33)N 15145 2887 2985 3043 3220 2873Ηλικία (έτη) 52,9 ± 10,2 50,9 ± 10,6 51,0 ± 10,0 52,3 ± 9,9 54,1 ± 9,7 55,9 ± 10,0Φύλο (γυναίκες) 1250 (41) 1072 (37) 1272 (40) 1250 (41) 1250 (41) 1182(39)Τρέχουσα κατάσταση ως προς το κάπνισµα 3865 (26) 739 (24) 727 (24) 739 (24) 790 (25) 818 (27)Μεταβολικό σύνδροµο οριζόµενο µε βάση την ATP III 2590(17) 303(11) 829 (28) 493 (16) 606 (19) 829 (28)BMI (kg/m2) 24,3 ±3,1 23,6 ±3,0 24,0 ±3,1 24,3 ±3,1 24,5 ±3,1 25,0 ±3,2Συστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) 115,0 ± 28,4 105,7 ±29,5 115,6 ± 25,0 117,8 ± 25,0 118,6 ± 27,8 116,6 ±32,2Εργαστηριακές µετρήσεις Ολική χοληστερόλη (mmol/l) 5,03 ± 0,93 4,89 ± 0,91 4,99 ± 0,90 5,08 ± 0,94 5,05 ± 0,93 5,09 ± 0,93Τριγλυκερίδια (mmol/l) 1,47 ± 0,96 1,30 ± 0,80 1,39 ± 0,84 1,46 ± 1,11 1,51 ± 0,93 1,68 ± 1,02HDL-χοληστερόλη (mmol/l) 1,28 ± 0,36 1,31 ± 0,37 1,31 ± 0,37 1,30 ± 0,36 1,27 ± 0,35 1,22 ± 0,35LDL-χοληστερόλη (mmol/l) 3,09 ± 0,82 2,97 ± 0,82 3,06 ± 0,80 3,14 ± 0,84 3,13 ± 0,82 3,13 ± 0,82A1C (%) 5,28 ± 0,54 5,19 ± 0,49 5,16 ± 0,46 5,22 ± 0,46 5,30 ± 0,51 5,50 ± 0,67Γλυκόζη νηστείας (mmol/l) 5,10 ± 0,51 4,94 ± 0,45 5,02 ± 0,42 5,08 ± 0,45 5,16 ± 0,50 5,31 ± 0,61Μεταγευµατική γλυκόζη πλάσµατος 2 ωρών (mmol/l) 6,30 ± 1,46 4,50 ± 0,60 5,45 ± 0,17 6,04 ± 0,17 6,81 ± 0,28 8,56 ± 0,98Κλινικές εκβάσεις ανά 10.000 άτοµα-έτη Καρδιαγγειακοί θάνατοι 7,1 5,5 3,7 4,5 5,8 15,2Θάνατοι ανεξαρτήτως αιτίου 35,3 31,2 26,6 26,1 28,5 62,1Τα δεδοµένα για τις συνεχείς µεταβλητές έχουν τη µορφή µέσου όρου ±SD, ενώ τα αλλά δεδοµένα για τις κατηγορικές µεταβλητές παρουσιάζονται ωςn (%). Οι τιµές του p για όλες τις µεταβλητές που παρατίθενται ήταν <0,05 στις οµάδες των πεµπτηµορίων. O BMI υπολογίστηκε ως το βάρος σεχιλιόγραµµα διαιρούµενο µε το τετράγωνο του ύψους σε µέτρα.

ROC», receiver operating characteristiccurve] µεταξύ των µοντέλων πρόγνωσηςτου κινδύνου χωρίς και µε τη µεταγευµα-τική γλυκόζη 2 ωρών. Οι καµπύλες ROCκατασκευάστηκαν απεικονίζοντας τηνευαισθησία έναντι του (1 - ειδικότητα),λαµβανόµενων χρησιµοποιώντας πολυ-παραγοντική λογιστική παλινδρόµηση,ενώ οι AUC [area under the curve] συγκρί-θηκαν µέσω µιας µη παραµετρικής δοκι-µασίας (12).

Εξαιτίας του ότι οι τιµές της AUC µπο-ρεί να µην είναι αρκετά ευαίσθητες γιανα αντιπροσωπεύουν µια βελτίωση στηναπόδοση ως προς τη διακριτική ικανότη-τα, χρησιµοποιήσαµε επίσης και δύο άλλεςµεθόδους: την τελική βελτίωση ως προςαναταξινόµηση [net reclassificationimprovement: NRI] και την ολοκληρωµέ-νη βελτίωση της διακριτικής ικανότητας[integrated discrimination improvement:IDI), όπως περιγράφεται από τους Pencinaκαι συνεργάτες. (13) Με βάση τον προη-γούµενο προγνωστικό κίνδυνό τους, ταάτοµα ταξινοµήθηκαν σε 4 κατηγορίεςκινδύνου, δηλαδή 0-1%, 1-3%, 3-6% και≥6%, οι οποίες προέρχονταν από µια κατα-νοµή πιθανοτήτων του πενταετούς κινδύ-νου για καρδιαγγειακό θάνατο (14) καιακολούθως αναταξινοµήθηκαν σύµφω-να µε τον προγνωστικό κίνδυνο, µε βάσητα µοντέλα παλινδρόµησης που συµπε-ριλάµβαναν τη µεταγευµατική γλυκόζη2 ωρών. Η NRI ήταν η διαφορά µεταξύτου ποσοστού αναταξινόµησης αυτών πουείχαν συµβάµατα εντός των υψηλότερωνκατηγοριών κινδύνου (κάτι που υποδή-λωνε τη βελτίωση ως προς την απόδοσητης διακριτικής ικανότητας) και του ποσο-στού αναταξινόµησης αυτών µε συµβά-µατα εντός των κατηγοριών χαµηλού κιν-δύνου και αυτών χωρίς συµβάµατα εντόςτων κατηγοριών υψηλού κινδύνου (κάτιπου έδειχνε αποτυχία βελτίωσης της από-δοσης της διακριτικής ικανότητας). Η συνο-λική βελτίωση στην αναταξινόµηση αξιο-λογήθηκε από στατιστική άποψη µέσωµιας ασύµπτωτης δοκιµασίας (13). Κατάπαρόµοιο τρόπο, τα άτοµα διαιρέθηκανσε 4 κατηγορίες, δηλαδή 0-10%, 10-25%,25-35% και ≥35%, οι οποίες ορίστηκαν µεβάση την υπόθεση ότι οι καρδιαγγειακοί

θάνατοι ευθύνονταν για περίπου το 35%των συνολικών θανάτων, σύµφωνα µε τιςστατιστικές θνησιµότητας του 2006 πουπροέρχονται από την Παγκόσµια Οργά-νωση Υγείας. Εξαιτίας του ότι δεν έχειπρος το παρόν εδραιωθεί κάποια κλινικήοµοφωνία ως προς τους ουδούς του κιν-δύνου αναφορικά µε τους καρδιαγγεια-κούς θανάτους και τους θανάτους ανε-ξαρτήτως αιτίου, εφαρµόστηκε η IDI γιατον υπολογισµό της βελτίωσης της δια-κριτικής ικανότητας ως προς τη µέση ευαι-σθησία και οποιαδήποτε πιθανή αύξησηστη µέση διαφορά (1 - ειδικότητα) καιαξιολογήθηκε µε τη χρήση µιας ασύµπτω-της δοκιµασίας (13).

Η στάθµιση των µοντέλων αξιολογή-θηκε µέσω της στατιστικής δοκιµασίαςχ2 των Hosmer-Lemeshow περί επάρκει-ας καταλληλότητας προς εφαρµογή [HosmerLemeshow goodness-of-fit χ2 statistic],µια µέτρηση της διακριτικής ικανότηταςπου περιγράφει πόσο καλά οι προγιγνω-σκόµενες πιθανότητες ταιριάζουν στιςπαρατηρούµενες εκβάσεις, Ένα µοντέλοπου έχει µικρότερη στατιστική Hosmer-Lemeshow είναι καλύτερα σταθµισµένο,ενώ ένα µοντέλο µε στατιστική της τάξηςάνω του 20 θεωρείται ότι έχει έλλειψηστάθµισης (15).

Το µεταβολικό σύνδροµο διά του όρουτης µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας χρη-σιµοποιήθηκε σε ένα πολυπαραγοντικόµοντέλο Cox, προκειµένου να εξερευνη-θεί η τροποποίηση της επίδρασης τουµεταβολικού συνδρόµου µε την προσθή-κη της µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίαςεπί του κινδύνου καρδιαγγειακών θανά-των και θανάτων ανεξαρτήτως αιτίας, ενώοι προσαρµοσµένοι µε πολυπαραγοντι-κό τρόπο σχετικοί κίνδυνοι επέλευσηςτων πρωτευουσών εκβάσεων απεικονί-στηκαν µέσω διαστρωµάτωσης.

Όλες οι στατιστικές δοκιµασίες ήταναµφίπλευρες, µε σφάλµα τύπου I της τάξε-ως του 0,05, ενώ ως επίπεδο στατιστικήςσηµαντικότητας τέθηκε το p <0,05, Όλεςοι στατιστικές αναλύσεις πραγµατοποιή-θηκαν µέσω των λογισµικών SAS [SAS(έκδοση 9,1, SAS Institute, Cary, NC) καιStata (έκδοση 10; StataCorp, CollegeStation, TX)].

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ

ΧΧααρραακκττηηρριισσττιικκάάέέννααρρξξηηςς ττηηςς µµεελλέέττηηςς Όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 1, µε τηναύξηση του πεµπτηµορίου κατανοµήςτης µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών, ταάτοµα είχαν περισσότερες πιθανότητεςνα παρουσιάζουν υψηλότερο επιπολα-σµό του µεταβολικού συνδρόµου κατάATP III, υψηλότερη ολική χοληστερόλη,τριγλυκερίδια, LDL-χοληστερόλη, γλυκό-ζη νηστείας και A1C, αλλά χαµηλότερηHDL-χοληστερόλη.

ΗΗ µµεεττααγγεευυµµααττιικκήή γγλλυυκκόόζζηη ααίίµµααττοοςςωωςς ππρροογγννωωσσττιικκόόςς ππααρράάγγοοννττααςς ττηηςςκκααρρδδιιααγγγγεειιαακκήήςς θθννηησσιιµµόόττηηττααςς κκααιιττηηςς θθννηησσιιµµόόττηηττααςς αασσχχέέττωωςς ααιιττίί--οουυ,, ααννεεξξάάρρττηητταα ααππόό ττοο µµεεττααββοολλιι--κκόό σσύύννδδρροοµµοοΑπό τους 15145 µη διαβητικούς συµµετέ-χοντες της µελέτης, 410 κατέληξαν σε θάνα-το κατά τη διάρκεια της παρακολούθησηςδιάµεσης τιµής 6,7 ετών (διαπεµπτηµορια-κό εύρος της τάξης των 3,3 ετών), θάνατοιστους οποίους συµπεριλαµβάνονται και 82από καρδιαγγειακά αιτία, Όπως παρουσιά-ζεται στον Πίνακα 2, µετά από προσαρµο-γή ως προς φύλο, ηλικία, κατάσταση ωςπρος το κάπνισµα, συστολική αρτηριακήπίεση και LDL-χοληστερόλη, HDL-χοληστε-ρόλη, µε βάση ένα µοντέλο Cox, η αυξη-µένη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών συσχε-τίστηκε µε αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακούθανάτου και θανάτου ανεξαρτήτως αιτίου[λόγος κινδύνων 1,26 (όρια αξιοπιστίας επι-πέδου 95% 1,11 έως 1,43) για τους καρδιαγ-γειακούς θανάτους και 1,10 (1,03 έως 1,16)για τους θανάτους ανεξαρτήτως αιτίου].

Επιπρόσθετα, η πρόσθετη προσαρµο-γή για την παρουσία ή την απουσία µετα-βολικού συνδρόµου διατήρησε την ανε-ξάρτητη συσχέτιση µεταξύ µεταγευµατικήςγλυκόζης 2 ωρών και κινδύνων καρδιαγ-γειακού θανάτου και θανάτου ανεξαρτή-τως αιτίας. Επιπρόσθετα, η τάση προςαυξηµένο κίνδυνο για εµφάνιση των πρω-τευουσών εκβάσεων διαπιστώθηκε επί-σης ότι ήταν σηµαντική σε όλα τα πεµπτη-µόρια, κατά αύξουσα σειρά, της µεταγευµατικήγλυκόζη 2 ωρών. Σε σύγκριση µε την απου-





σία µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας (Εικό-να 1), η παρουσία µεταγευµατικής υπερ-γλυκαιµίας αύξησε το σχετικό κίνδυνοκατά 2,22 (όρια αξιοπιστίας επιπέδου95% 1,40-3,52) για τους καρδιαγγειακούςθανάτους και κατά 1,56 (1,25-1,94) γιατους θανάτους ανεξαρτήτως αιτίας. ∆ενυπήρχε κανένα στοιχείο ουσιώδους ετε-ρογένειας στους σχετικούς κίνδυνους τωνπρωτευουσών εκβάσεων που συσχετίζο-νταν µε τη µεταγευµατική υπεργλυκαι-µία, µεταξύ των υποοµάδων µε ή χωρίςτο µεταβολικό σύνδροµο.

ΣΣύύγγκκρριισσηη ττηηςς δδιιαακκρριιττιικκήήςς ιικκααννόό--ττηηττααςς κκααιι ττηηςς σσττάάθθµµιισσηηςς µµεεττααξξύύπποολλυυππααρρααγγοοννττιικκώώνν µµοοννττέέλλωωνν ππρρόό--γγννωωσσηηςς πποουυ εεννσσωωµµααττώώννοουυνν κκααιιττοο µµεεττααββοολλιικκόό σσύύννδδρροοµµοο,, ππρριιννκκααιι µµεεττάά ααππόό ττηη ππρροοσσθθήήκκηη ττηηςςµµεεττααγγεευυµµααττιικκήήςς γγλλυυκκόόζζηηςς 33ωωρροουυΟ Πίνακας 3 και οι συµπληρωµατικοί πίνα-κες Α1 και Α2 (διαθέσιµοι σε διαδικτυακόπαράρτηµα στη διεύθυνση http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/dc08-2337/DC1) παρουσιάζουν µια σύνοψη τωνστατιστικών δεδοµένων κατά την αξιολό-γηση της απόδοσης της διακριτικής ικανό-τητας και της στάθµισης µε βάση τα µοντέ-λα. Αν και οι τιµές της AUC αυξήθηκανοριακά µετά από την ενσωµάτωση της µετα-γευµατικής γλυκόζης 2 ωρών στο προσαρ-µοσµένο µε πολυπαραγοντικό τρόπο µοντέ-λο που περιλάµβανε και το µεταβολικόσύνδροµο (πίνακας 3), παρατηρήσαµε στα-τιστικά σηµαντικές βελτιώσεις µε τη χρή-ση των µεθόδων NRI και IDI. Με τη χρήσητου προβλεπόµενου κινδύνου που προήλ-θε από το µοντέλο πρόγνωσης που συµπε-ριλάµβανε το µεταβολικό σύνδροµο καιενσωµάτωνε και τη µεταγευµατική γλυκό-ζη 2 ωρών (συµπληρωµατικός πίνακας Α1)διαπιστώσαµε ότι από τους 82 καρδιαγγει-ακούς θανάτους, 17 άτοµα µε συµβάµατααναταξινοµήθηκαν σε κατηγορίες υψηλό-τερου κινδύνου, ενώ 6 αναταξινοµήθηκανσε κατηγορίες χαµηλότερου κινδύνου. Αντί-στοιχα, η βελτίωση αναταξινόµησης ήταν13,4 % ([17-6 /82] χ 100%). Ωστόσο, στους14901 συµµετέχοντες που δεν εµφάνισανθάνατο από καρδιαγγειακά αιτία (συµπλη-ρωµατικός πίνακας Α2), οι 558 προσδιορί-

στηκαν ως χαµηλότερου κινδύνου και οι567 ως υψηλότερου κινδύνου, υποδηλώ-νοντας έτσι µια µεταβολή 0,0% [(558 -567/1 4901) x 100%] ως προ τη βελτίωση τηςαναταξινόµησης, εποµένως η NRI ήταν13,4% (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 2,2-24,5, µε p=0,02), γεγονός που υποδηλώ-νει ότι η πρόγνωση του κινδύνου καρδιαγ-γειακού θανάτου βελτιώθηκε µετά από τηπροσθήκη στο µοντέλο της µεταγευµατι-κής γλυκόζης 2 ωρών. Αν και τα κλινικάπαρεπόµενα της απόλυτης αξίας της IDI θαπρέπει να διαλευκανθούν περαιτέρω, ηβελτίωση στην απόδοση της διακριτικήςικανότητας του µοντέλου πρόγνωσης τωνκαρδιαγγειακών θανάτων µετά από τηνπροσθήκη της µεταγευµατικής γλυκόζης2 ωρών αποδεικνύεται επίσης εκ της εκτί-µησης µιας IDI της τάξης του 0,4% (όριααξιοπιστίας επίπεδου 95% 0,1-0,7, µε p=0,005), η οποία θα µπορούσε ωστόσο, ναείναι συναφέστερη από την NRI, εφόσονδεν έχει εδραιωθεί η οµοφωνία επί τωνκατηγοριών κλινικού κινδύνου.

Αντίστοιχα, για τους θανάτους ανεξαρ-τήτως αιτίας, η NRI ήταν 3,6% (όρια αξιο-πιστίας επιπέδου 95% 1,2-6,0 και µε p=0,003) (συµπληρωµατικός πίνακας Α2)και η IDI ήταν 0,2% (0,0-0,3, µε p=0,03),υποδηλώνοντας ότι η προσθήκη της µετα-γευµατικής γλυκόζης 2 ωρών στα µοντέλαπρόγνωσης θα βελτίωνε οριακά τη διακρι-τική ικανότητα των µοντέλων.

Αξιολογούµενα µέσω της χρήσης τηςδοκιµασίας Hosmer-Lemeshow, τα µοντέ-λα µε τη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρώνείχαν µικρότερη τιµή χ2 σε σχέση µε αυτάχωρίς τη µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών,ως προς την πρόγνωση τόσο των καρδιαγ-γειακών θανάτων όσο και των θανάτων ανε-ξαρτήτως αιτίας (Πίνακας 3). Επιπρόσθε-τα, όλα τα µοντέλα µε και χωρίς µεταγευµατικήγλυκόζη 2 ωρών είχαν επαρκή στάθµιση.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΣτη µελέτη αυτή διερευνήσαµε την ανε-ξάρτητη και αυξητική χρησιµότητα τηςµεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών ως προςτην πρόγνωση του κινδύνου για καρδιαγ-γειακούς θανάτους και για θανάτους ανε-ξαρτήτως αιτίου, στο µη διαβητικό πλη-θυσµό. Τα δεδοµένα µας αποδεικνύουν

4Π

IΝ

ΑΚ

ΑΣ

2

Προσαρµοσµένες µε πολυπαραγοντικό τρόπο συσχετίσεις της µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ω

ρών µε τους καρδιαγγειακούς θανάτους και τους

θανάτους ανεξαρτήτως αιτίου

Πεµ

πτη

µό

ρια

Σύνολο ανά 1 m

mol/l αύξησης

pQ1

Q2Q3

Q4Q5

P τάσηςΚαρδιαγγειακοί θάνατοι

Μοντέλο 1

1,30 (1,25-1,47) 1,082,34 <0,0001

Αναφορά0,89 (0,37-2,16)

1,03 (0,45-2,37)(0,51-2,31)

(1,23-4,46)Μ

οντέλο 21,26 (1,11-1,43)

0,0002Αναφορά

0,87 (0,36-2,11)1,01 (0,44-2,33)

1,01 (0,47-2,16)2,01 (1,05-3,86)

0,006Μ

οντέλο 3 (µοντέλο 2 + µεταβολικό σύνδροµο)1,26 (1,11-1,42)

0,0004Αναφορά

0,87 (0,36-2,13)1,00 (0,43-2,32)

1,00 (0,47-2,15)1,98 (1,03-3,81)

0,008Θάνατοι ανεξαρτήτως αιτίου

1,03 (0,73-1,46)1,67 (1,26-2,21)

Μοντέλο 1

1,11 (1,05-1,18) 0,0002

Αναφορά1,09 (0,77-1,54)

1,09 (0,77-1,54)0,92 (0,66-1,29)

1,67 (1,26-2,21)0,0001

Μοντέλο 2

1,10 (1,03-1,16)0,002

Αναφορά1,11 (0,79-1,58)

1,02 (0,72-1,45)0,90 (0,64-1,26)

1,57 (1,18-2,09)0,001

Μοντέλο 3 (µοντέλο 2 + µεταβολικό σύνδροµο)

1,10 (1,04-1,16) 0,002

Αναφορά1,11 (0,78-1,57)

1,02 (0,72-1,45)0,90 (0,65-1,26)

1,58 (1,18-2,10)0,0009

Το µοντέλο 1 προσαρµόστηκε ως προς τις οµάδες ηλικίας ((35-44, 45-54, 55-64, 65-74), το φύλο, την κατάσταση ω

ς προς το κάπνισµα, (τρέχων καπνιστής ή όχι). Το µοντέλο 2 προσαρµόστηκε

ως προς τις µεταβλητές του µοντέλου 1 συν τη συστολική αρτηριακή πίεση (οµάδες πεµπτηµορίω

ν), την HDL-χοληστερόλη (οµάδες πεµπτηµορίω

ν) και την LDL-χοληστερόλη (οµάδες πεµπτηµο-ρίω

ν). Το µοντέλο 3 ενσωµατώ

νει εντός του µοντέλου 2 την κατάσταση ως προς το µεταβολικό σύνδροµο (παρουσία ή απουσία).

ότι η αυξηµένη µεταγευµατική γλυκόζη2 ωρών αποτελούσε ανεξάρτητο προγνω-στικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγ-γειακό θάνατο και για θάνατο ανεξαρτή-τως αιτίου, καθώς και ότι η προσθήκη τηςµεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών στηνπρόγνωση του κινδύνου που περιλαµβά-νει την κατάσταση ως προς το µεταβολι-κό σύνδροµο και τους τεκµηριωµένουςκαρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου,θα µπορούσε να βελτιώσει την προγνω-στική ικανότητα για τον κίνδυνο καρδιαγ-γειακού θανάτου.

Η µεταγευµατική υπεργλυκαιµία δια-φέρει από την υπεργλυκαιµία νηστείας ωςπρος τη παθοφυσιολογία και τον κίνδυνοεκβάσεων. Η µεταγευµατική υπεργλυκαι-µία οφείλεται κυρίως σε µέτρια έως σοβα-ρή µείωση της ευαισθησίας των µυών στηνινσουλίνη και σε σοβαρή µείωση της όψι-µης φάσης απάντησης της ινσουλίνης στηγλυκόζη που εισάγεται από το στόµα, ενώη υπεργλυκαιµία νηστείας οφείλεται κυρίωςσε έλλειµµα στην ευαισθησία του ήπατοςστην ινσουλίνη και στην αρχικής φάσηςαπάντηση της ινσουλίνης (16). Τα ευρήµα-τα µας είναι συµβατά µε αυτά µια µετανά-λυσης 38 προοπτικών µελετών, που απέ-δειξε ότι η µη διαβητικού τύπου µεταγευµατική

υπεργλυκαιµία αυξάνει σε στατιστικά σηµα-ντικό βαθµό την πιθανότητα καρδιαγγει-ακών συµβαµάτων ή θανάτου και ότι ησυσχέτιση εξακολουθεί να υπάρχει µετάαπό προσαρµογή ως προς τους καρδιαγ-γειακούς παράγοντες κινδύνου (17). Οιυποκείµενες παθοβιολογικές µεταβολέςπου συνδέουν την αυξηµένη µεταγευµα-τική γλυκόζη και τα καρδιαγγειακά νοσή-µατα συνίστανται κυρίως στην αύξηση τηςοξειδωτικής καταπόνησης και της δυσλει-τουργίας του ενδοθηλίου, γεγονός πουοδηγεί στην αθηροθροµβωτική προδιάθε-ση που επάγει η αυξηµένη µεταγευµατι-κή γλυκόζη, όπως η οξείδωση της LDL-χοληστερόλης, η αγγειοσύσπαση και ηπαραγωγή θρόµβων (18). Επιπρόσθετα, οιπαρεµβάσεις που στοχεύουν στην αυξη-µένη µεταγευµατική γλυκόζη έχουν κλινι-κή σηµασία για τη βελτιστοποίηση του πλή-ρους ελέγχου της γλυκόζης αίµατος σεάτοµα µε διαβήτη ή µε διαταραχή ρύθµι-σης της γλυκόζης, προκειµένου να µειω-θεί ο κίνδυνος ανεπιθύµητης έκβασης (19).

Έχει δειχτεί ότι η δοκιµασία µεικτούγεύµατος [mixed-meal test] συσχετίζεταικαλά µε την OGTT ως προς τη µέτρηση τηςευαισθησίας στην ινσουλίνη και είναι πιθα-νότερο ότι επάγει µια ισχυρότερη απάντη-

ση των παγκρεατικών β-κυττάρων σε έναισοδύναµο πόσο υδατανθράκων, σε σχέ-ση µε την OGTT (7), γεγονός που πιθανώςυποδηλώνει ότι η δοκιµασία µεικτού γεύ-µατος θα µπορούσε να είναι πιο κατάλλη-λη για την αξιολόγηση της εφεδρείας τηςέκκρισης ινσουλίνης. Έχουν αναδυθείκάποια στοιχεία σχετικά µε τη συσχέτισηµεταξύ µεταγευµατικής συγκέντρωσηςγλυκόζης και καρδιαγγειακού κινδύνου.Σε γυναίκες µε φυσιολογική ρύθµιση γλυ-κόζης, αυτές που εµφανίζουν αυξηµένηµεταγευµατική [postmeal, postprandial]γλυκόζη τείνουν να παρουσιάζουν αυξη-µένο πάχος του έσω χιτώνα των καρωτί-δων (20). Σε µια πρόσφατη µελέτη πουαξιολόγησε τη σχέση µεταξύ µεταγευµα-τικής γλυκόζης και εµφάνισης νέων καρ-διαγγειακών επιπλοκών, αναφέρθηκε ότιη αυξηµένη µεταγευµατική γλυκόζη, αλλάκαι η γλυκόζη νηστείας, προδιαθέτουντους ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 σε αυξη-µένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (21). Υπάρ-χει επίσης αυξανόµενο ενδιαφέρον ωςπρος τον αυξηµένο κίνδυνο για καρδιαγ-γειακά συµβάµατα σε σχέση µε τις µετα-γευµατικές συγκεντρώσεις λιπιδίων, οιοποίες λήφθηκαν κατόπιν φυσιολογικήςπρόσληψης τροφής (22,23).



Αριθµός συµβαµάτων / συνολικός αριθµός Μεταγευµατική υπεργλυκαιµία

Καρδιαγγειακοί θάνατοι Απουσία παρουσία Σχετικός κίνδυνος (95% CI) pinteraction Σχετικός κίνδυνος (95% CI)Σύνολο 49 /12733 33 /2250 2,22 (1,40-3,52) 0,9

Μεταβολικό σύνδροµο Απουσία 38 /10800 20 /1593 2,03 (1,16-3,56)Παρουσία 11 /1933 13 /657 2,74 (1,17-6,44)

Θάνατοι ανεξαρτήτως αιτίου Σύνολο 284 /12733 122 /2250 1,56 (1,25-1,94) 0,6

Μεταβολικό σύνδροµο Απουσία 236 /10800 86 /1593 1,59 (1,24-2,05)Παρουσία 48 /1933 36 /657 1,49 (0,95-2,32) Αυξηµένος κίνδυνος επί παρουσίας

µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας

ΕΕιικκόόνναα 11 - Συσχέτιση της µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας µε τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου και θανάτου ανεξαρτήτως αιτίου, σύµφωνα µε τηνπαρουσία ή την απουσία µεταβολικού συνδρόµου. Η µεταγευµατική υπεργλυκαιµία ορίστηκε ως η µεταγευµατική γλυκόζη 2 ωρών ≥7,8 mmol/l (140mg/dl). Ο σχετικός κίνδυνος προσαρµόστηκε ως προς τις οµάδες ηλικίας, (35-44, 45-54, 55-64, 65-74 και ≥75 ετών), το φύλο, τη κατάσταση ωςπρος το κάπνισµα (ναι / όχι), τη συστολική αρτηριακή πίεση (οµάδες πεµπτηµορίων) την HDL-χοληστερόλη (οµάδες πεµπτηµορίων) και την LDL-χοληστερόλη (οµάδες πεµπτηµορίων), σε µια ανάλυση των αναλογικών κινδύνων κατά Cox. Οι κάθετες διακεκοµµένες γραµµές αντιπροσωπεύουντους αντίστοιχους συνολικούς εστιακούς υπολογισµούς, ενώ οι συνεχόµενες οριζόντιες γραµµές αντιπροσωπεύουν τα όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%.Το Pinteraction [p της αλληλεπίδρασης) αφορά τη δοκιµασία αλληλεπίδρασης µεταξύ µεταβολικού συνδρόµου και µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας.



Ορισµένοι περιορισµοί και αδυναµίεςτης παρούσας µελέτης χρειάζονται προσε-κτική αξιολόγηση. Καταρχήν, χρησιµοποι-ήθηκε ο BMI και όχι η περίµετρος µέσηςως το κριτήριο παχυσαρκίας για το µετα-βολικό σύνδροµο, στα πλαίσια της παρού-σας µελέτης. Ωστόσο τα ευρήµατα απόπρογενέστερες µελέτες έχουν επιβεβαιώ-σει ότι, υπό αυτές τις συνθήκες, η χρήσηείτε του BMI είτε της περιµέτρου µέσης δενοδηγεί σε κάποια διαφορά ως προς τηνπρόγνωση των καρδιαγγειακών συµβαµά-των (24). ∆εύτερο, η µέθοδος NRI επηρε-άζεται από τις κατηγορίες κινδύνου πουχρησιµοποιούνται και κατά το χρόνο διε-νέργειας της ανάλυσης µας δεν υπήρχεοµοφωνία ως προς τις κατηγορίες κλινικάσηµαντικού κινδύνου για καρδιαγγειακόθάνατο. Πάντως, η βελτίωση στη αναταξι-νόµηση των καρδιαγγειακών θανάτων διευ-κολύνθηκε από τη χρήση της IDI, που είναιµια µέθοδος χωρίς σταθερούς ουδούς γιατην κατηγοριοποίηση των κινδύνων (13).Τρίτον, θα πρέπει να υπάρξει προσοχή στηγενίκευση των αποτελεσµάτων µας σε ένανπληθυσµό που βασίζεται στην κοινότητα,διότι η σειρά συµµετεχόντων σε αυτή τηµελέτη βασίστηκε κυρίως σε όσους προ-σήλθαν για τακτικό έλεγχο υγείας («τσε-κάπ») σε πανεπιστηµιακό νοσοκοµείο.Τέταρτον, σε σύγκριση µε την έρευνα στογενικό πληθυσµό, που περιλαµβάνει άτο-µα µε σακχαρώδη διαβήτη, η συχνότητακαρδιαγγειακού θανάτου εµφανίστηκε ναείναι χαµηλή στη παρούσα µελέτη, εν µέρει

διότι συµπεριλήφθηκαν µόνο άτοµα χωρίςσακχαρώδη διαβήτη. Εποµένως, θα πρέ-πει κανείς να είναι προσεκτικός όταν εκτι-µά τους σχετικούς κίνδυνους µε ευρείαόρια αξιοπιστίας.

Παρά τις παραπάνω επιφυλάξεις, ταευρήµατά µας παρέχουν ενδείξεις ότι ηαυξηµένη µεταγευµατική γλυκόζη οδηγείµε ανεξάρτητο τρόπο σε αυξηµένο κίνδυ-νο καρδιαγγειακών θανάτων και θανάτωνανεξαρτήτως αιτίου, καθώς και ότι η συµπε-ρίληψη της µεταγευµατικής γλυκόζης σταµοντέλα πρόγνωσης κινδύνου για καρδιαγ-γειακούς θανάτους αυξάνει την προγνω-στική ικανότητα. Οι µελλοντικές µελέτεςπου θα αξιολογήσουν τη διαφορά στο κίν-δυνο ανεπιθύµητων εκβάσεων µεταξύ τωνορισµών του µεταβολικού συνδρόµου πουχρησιµοποιούν τη γλυκόζη νηστείας ή τηµεταγευµατική γλυκόζη µη νηστείας, καθώςκαι κάποιο κριτήριο προς τα λιπίδια, πιθα-νώς θα έχουν κλινικό ενδιαφέρον.



We thank the staff of the HealthManagement Center, National TaiwanUniversity Hospital, for their assistancein the study.

From the 1. Department of Internal Medicine,National Taiwan University Hospital, Taipei,Taiwan; the 2. Health Management Center,

National Taiwan University Hospital, Taipei,Taiwan; the 3. Department of Animal Scienceand Technology, National Taiwan University,Taipei, Taiwan; and the 4. Institute ofPreventive Medicine, College of Public Health,National Taiwan University, Taipei, Taiwan.

Corresponding author: Kuo-Liong Chien,[email protected], or Ming-FongChen, [email protected].

Received 30 December 2008 and accepted 23May 2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org

Βιβλιογραφία 1. Reaven GM. Banting Lecture 1988: Role of

insulin resistance in human disease. Diabetes1988;37:1595-1607

2. Third Reportofthe NationalCholesterolEducationProgram (NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation, and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment PanelIII) final report. Circulation 2002;106:3143-3421

3. Alberti KG, ZimmetP, Shaw J. Metabolicsyndrome-a new world-wide definition: a consensusstatement from the International DiabetesFederation. Diabet Med 2006;23:469-480

4. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosisand classification of diabetes mellitus and itscomplications. Part1: diagnosisand classificationof diabetes mellitus provisional report of aWHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-553

5. Glucose tolerance and mortality: comparisonof WHO and American Diabetes Associationdiagnostic criteria. The DECODE study group.European Diabetes Epidemiology Group.Diabetes Epidemiology: Collaborative analysisOf Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999,354:617-621

6. Pladevall M, Singal B, Williams LK, Brotons C,

4 Π I Ν Α Κ Α Σ 3 Βελτίωση στην απόδοση της διακριτικής ικανότητας και της στάθµισης ως προς την πρόγνωση του κιν-δύνου για καρδιαγγειακό θάνατο και για θάνατο ανεξαρτήτως αιτίας, στο πολυπαραγοντικά προσαρµο-σµένο µοντέλο µετά από συµπερίληψη και της µεταγευµατικής γλυκόζης 2 ωρών.

AUC IDI (%) NRI (%) Στάθµιση , χ2*Καρδιαγγειακοί θάνατοι Εδραιωµένοι παράγοντες κινδύνου + µεταβολικό σύνδροµο † 0,81 (0,77-0,85) Αναφορά Αναφορά 10,6Εδραιωµένοι παράγοντες κινδύνου + µεταβολικό σύνδροµο + 2-h PG† 0,82 (0,79-0,86) 0,4 (0,1-0,7)§ 13,4 (2,2-24,5)‡ 6,3Θάνατοι ανεξαρτήτως αιτίου Εδραιωµένοι παράγοντες κινδύνου + µεταβολικό σύνδροµο † 0,77 (0,75-0,80) Αναφορά Αναφορά 11,0Εδραιωµένοι παράγοντες κινδύνου + µεταβολικό σύνδροµο + 2-h PG† 0,78 (0,75-0,80) 0,2 (0,0-0,3)‡ 3,6 (1,2-6,0)§ 8,1

Τα δεδοµένα είναι τιµές (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%).* Οι τιµές λήφθηκαν µε βάση τη δοκιµασία Hosmer-Lemeshow.† Οι εδραιωµένοι παράγοντες κινδύνου συµπεριλάµβαναν την προσαρµογή το φύλο, την ηλικία, την κατάσταση ως προς το κάπνισµα, τη συστολική

αρτηριακή πίεση, την HDL-χοληστερόλη και την LDL -χοληστερόλη. ‡ p<0,05; § p<0,01.PG = µεταγευµατική γλυκόζη

Guyer H, Sadurni J, Falces C, Serrano-Rios M,Gabriel R, Shaw JE, Zimmet PZ, Haffner S. Asingle factor underliesthe metabolicsyndrome:a confirmatory factor analysis. Diabetes Care2006;29:113-122

7. Rijkelijkhuizen JM, Girman CJ, Mari A, AlssemaM, Rhodes T, Nijpels G, Kostense PJ, Stein PP,Eekhoff EM, Heine RJ, Dekker JM. Classical andmodel-based estimates of -cell function duringa mixed meal vs. an OGTT in a population-based cohort. Diabetes Res Clin Pract 2009;83:280-288

8. Vollmer K, Holst JJ, Baller B, Ellrichmann M,Nauck MA, Schmidt WE, Meier JJ. Predictorsof incretin concentrations in subjects withnormal, impaired, and diabeticglucose tolerance.Diabetes2008;57:678-687

9. Chien KL, Lee BC, Hsu HC, Lin HJ, Chen MF,Lee YT. Prevalence, agreementand classificationof various metabolic syndrome criteria amongethnic Chinese: a report on the hospital-basedhealth diagnosis of the adult population.Atherosclerosis 2008;196:764-771

10. Huang KC. Obesity and its related diseasesin Taiwan. Obes Rev 2008;9(Suppl. 1):32-34

11. Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns ofinsulin secretion in normaland obese subjects.J Clin Invest 1988;81: 442-448

12. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL.Comparing the areas under two or morecorrelated receiver operating characteristiccurves: a nonparametricapproach. Biometrics

1988;44:837-84513. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB

Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictiveability of a new marker: from area under theROC curve to reclassification and beyond.Stat Med 2008;27:157-172

14. PocockSJ, McCormackV, Gueyffier F, BoutitieF, Fagard RH, Boissel JP. A score for predictingrisk of death from cardiovascular disease inadults with raised blood pressure, based onindividual patient data from randomisedcontrolled trials. BMJ 2001;323:75-81

15. Ingelsson E, Schaefer EJ, Contois JH, Mc-Namara JR, Sullivan L, Keyes MJ, Pencina MJ,Schoonmaker C, Wilson PW, D’Agostino RB,Vasan RS. Clinical utility of different lipidmeasures for prediction of coronary heartdisease in men and women. JAMA 2007;298:776-785

16. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA,Heine RJ, Henry RR, Pratley R, Zinman B.Impaired fasting glucose and impaired glucosetolerance: implications for care. DiabetesCare 2007;30:753-759

17. Levitan EB, Song Y, Ford ES, Liu S. Isnondiabetichyperglycemia a risk factor for cardiovasculardisease? A meta-analysis of prospectivestudies. Arch Intern Med 2004;164:2147-2155

18. Ceriello A. Impaired glucose tolerance andcardiovascular disease: the possible role ofpost-prandial hyperglycemia. Am Heart J2004;147:803-807

19. Ceriello A, Colagiuri S. International Diabetes

Federation guideline for management ofpostmealglucose: a review ofrecommendations.Diabet Med 2008;25: 1151-1156

20. Alssema M, Schindhelm RK, Dekker JM,Diamant M, Kostense PJ, TeerlinkT, SchefferPG, Nijpels G, Heine RJ. Postprandial glucoseand not triglyceride concentrations areassociated with carotid intima media thicknessin women with normal glucose metabolism:the Hoorn prandial study. Atherosclerosis2008;196: 712-719

21. Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, Bonomo K,Fiora E, Conti M, Anfossi G, Costa G, TrovatiM. Postprandial blood glucose is a strongerpredictor of cardiovascular events than fastingblood glucose in type 2 diabetes mellitus,particularly in women: lessons from the SanLuigi Gonzaga DiabetesStudy. J Clin EndocrinolMetab 2006;91:813-819

22. Mora S, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Fastingcompared with nonfasting lipids andapolipoproteins for predicting incidentcardiovascular events. Circulation 2008;118:993-1001

23. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and riskof myocardial infarction, ischemic heartdisease, and death in men and women. JAMA2007;298:299-308

24. Chien KL, Hsu HC, Lee YT, Chen MF. Renalfunction and metabolicsyndrome componentson cardiovascular and allcause mortality.Atherosclerosis 2008; 197:860-867



E d i t o r i a l s edi tor ia ls


Σε αυτό το τεύχος του DiabetesCare, οι Libby και συνεργάτες (1)αναφέρουν µια χαµηλή συχνό-τητα ενός µεγάλου φάσµατοςκαρκίνων, µεταξύ των πασχό-

ντων από σακχαρώδη διαβήτη που αντιµε-τωπίζονται µε µετφορµίνη. Ειδικότερα, συν-δέοντας τα δεδοµένα από αρχείο καταγραφήςπασχόντων από σακχαρώδη διαβήτη µεαυτά που προέρχονταν από αρχείο κατα-γραφής της χρήσης φαρµάκων όπως επί-σης και από αρχείο καταγραφής περιστα-τικών καρκίνου, οι συγγραφείς παρακολούθησαναποτελεσµατικά τη χρήση φαρµάκων σεπάνω από 8000 διαβητικά άτοµα και επι-βεβαίωσαν πάνω από 700 νέες περιπτώ-σεις καρκίνου. ∆ιαπίστωσαν, σε µια περίο-δο 10 ετών, ότι η χρήση µετφορµίνηςσυσχετίστηκε µε µια κατά 54% (χωρίς προ-σαρµογή) συχνότητα καρκίνου (όρια αξιο-πιστίας επιπέδου 95% 47 έως 60) και µιακατά 37% χαµηλότερη (µετά προσαρµογή)συχνότητα καρκίνου (όρια αξιοπιστίας επι-πέδου 95% 25 έως 47). Από την ανάλυσηεπιβίωσης έκαναν προσαρµογή ως προς τηνηλικία, το φύλο, το δείκτη µάζας σώµατος(ΒΜΙ), το κάπνισµα και ένα δείκτη κοινωνι-κής αποστέρησης [social deprivation], καιέτσι µπόρεσαν να υπολογίσουν τη συσχέ-τιση µε απόλυτους όρους: λαµβάνονταςυπόψη το ποσοστό καρκίνου της τάξης του11,6% για όσους δεν λαµβάνουν µετφορ-µίνη, για κάθε 23 ασθενείς που λάµβανανµετφορµίνη σε αυτή τη σειρά πληθυσµού,θα αναπτυσσόταν ένας λιγότερος καρκίνος(αναγκαίος αριθµός προς θεραπεία = 1 /(0,37 x 0,16). Τα ευρήµατά τους παρουσιά-ζουν συνοχή και τεκµηρίωση. Σε ασθενείςµε το µακροχρονιότερο ιστορικό χρήσηςµετφορµίνης πριν από την έναρξη του καρ-κίνου, η συχνότητα καρκίνου έτεινε να είναι

χαµηλότερη. Οι χρήστες µετφορµίνης πουανέπτυξαν καρκίνο είχαν επίσης µεγαλύτε-ρη επιβίωση µετά τη διάγνωση. Τεκµηριώ-θηκε µια προστατευτική σχέση παρόµοιουβαθµού έναντι του καρκίνου του πνεύµο-να, του εντέρου και του µαστού.

Εξαιτίας του ότι αυτά τα ευρήµαταπροέρχονται από µια µελέτη µεγάλης οµο-ειδούς σειράς (κοόρτης) πληθυσµού ηοποία έγινε µέσω της σύνδεσης εγγρα-φών σε αρχεία παρά µέσα από µια τυχαι-οποιηµένη κλινική µελέτη, πριν από µιακλινική εφαρµογή τους, απαιτείται η επι-βεβαίωσή τους από µια τέτοια µελέτη.Πάντως, τα δεδοµένα προστίθενται σεµια αυξανόµενη σε όγκο βιβλιογραφία,η οποία, επί τη βάση ενός βιολογικά ευστα-θούς µηχανισµού και συνεπών κλινικώνευρηµάτων, τόσο σε πειραµατόζωα όσοκαι στον άνθρωπο, υποδηλώνει ότι η µετ-φορµίνη όχι µόνο ασκεί µείζονα προστα-τευτική δράση έναντι της ανάπτυξης ενόςευρέος φάσµατος καρκίνων, αλλά επίσηςβελτιώνει και την πρόγνωση σε όσουςτίθεται η διάγνωση καρκίνου.

Επιπροσθέτως µιας προκαταρκτικήςαναφοράς που βασίστηκε στα ίδια αρχείακαταγραφής σακχαρώδη διαβήτη (2) ταευρήµατα τριών άλλων µελετών συµφω-νούν µε αυτά των Libby και συνεργατών.Οι Bowker και συνεργάτες (3) πραγµατο-ποίησαν µια µελέτη οµοειδούς σειράςπληθυσµού µε σύνδεση εγγραφών αρχεί-ου που αφορούσαν 12.272 νέους χρήστεςαντιδιαβητικών δισκίων στο σύστηµα υγεί-ας της επαρχίας του Saskatchewan, απότο 1991 έως το 1996. Σε διάστηµα µέσηςπαρακολούθησης 5,4 ετών, οι χρήστεςσουλφονυλουριών παρουσίαζαν προσαρ-µοσµένη θνησιµότητα από καρκίνο κατά30% µεγαλύτερη από αυτή των χρηστών

µετφορµίνης (λόγος συµπληρωµατικώνκινδύνων 1,3, µε όρια αξιοπιστίας επιπέ-δου 95% 1,1 έως 1,6), ενώ οι χρήστεςινσουλίνης παρουσίαζαν µια προσαρµο-σµένη θνησιµότητα από καρκίνο κατά90% µεγαλύτερη (1,9 µε όρια αξιοπιστίας1,5 έως 2,4). Οι Monami και συνεργάτες(4), σε µια ελεγχόµενη µελέτη που συνέ-κρινε 195 διαδοχικές νέες περιπτώσειςκαρκίνου µε 195 µάρτυρες, διαπίστωσελόγω πιθανοτήτων 0,28 (0,13 έως 0,57)για την ανάπτυξη καρκίνου σε άτοµα πουλάµβαναν µετφορµίνη για τουλάχιστον36 µήνες. Σε µια βασισµένη σε νοσοκο-µείο µελέτη ασθενών - µαρτύρων για τονπαγκρεατικό καρκίνο, στην οποία συµπε-ριλαµβάνονταν περίπου 350 διαβητικοίασθενείς, οι Li και συνεργάτες (5) διαπί-στωσαν ότι µεταξύ των πασχόντων απόσακχαρώδη διαβήτη, οι χρήστες µετφορ-µίνης εφάρµοζαν προσαρµοσµένο λόγοπιθανοτήτων της τάξης του 0,38 (0,22 έως0,69) για την ανάπτυξη καρκίνου, σεσύγκριση µε όσους δεν είχαν λάβει µετ-φορµίνη, ενώ οι χρήστες ινσουλίνης, ινσου-λινοεκκριτικών και γλιταζονών παρου-σίαζαν, στο σύνολό τους, αυξηµένο κίνδυνο,σε σχέση µε όσους δεν είχαν λάβει ποτέαυτά τα φάρµακα.

Αναφορικά µε την πρόγνωση του καρ-κίνου, οι Jiralerspong και συνεργάτες (6)ανέφεραν ότι µεταξύ των διαβητικώνασθενών µε καρκίνο του µαστού που λάµ-βαναν επικουρική χηµειοθεραπεία, όσοιέτυχε να λαµβάνουν µετφορµίνη εµφά-νισαν ένα ποσοστό πλήρους παθολογο-ανατοµικής απάντησης της τάξης του 24%,σε αντίθεση µε ένα ποσοστό µόνο 8%όσων δεν λάµβαναν το φάρµακο (p<0,001).Αυτού του είδους τα ευρήµατα οδήγησανπρόσφατα στην ανάπτυξη τουλάχιστον

ΜΜεεττφφοορρµµίίννηη,, κκααρρκκίίννοοςς κκααιι οο ρρόόλλοοςς ττηηςς εεππιιδδηηµµιιοολλοογγίίααςς σσττηηνν ααιιττιιοολλοογγιικκήή έέρρεευυνναα..MMeettffoorrmmiinn,, ccaanncceerr,, aallpphhaabbeett ssoouupp,, aanndd tthhee rroollee ooff eeppiiddeemmiioollooggyy iinn eettiioollooggiicc rreesseeaarrcchh..

BRUCE B. DUNCAN, MD, PHDMARIA I. SCHMIDT, MD, PHD

τριών κλινικών µελετών που έχουν σκο-πό να αξιολογήσουν τη µετφορµίνη ωςεπικουρική θεραπεία για την αντιµετώπι-ση του καρκίνου (7, 8).

Με τα δεδοµένα αυτών των προγενέ-στερων µελετών, oι Libby και συνεργάτες,δεδοµένου του µεγέθους και της κλινικήςποιότητας της µελέτης τους, µας οδηγούνσε ένα σηµαντικό βήµα προς τα εµπρόςως προς το χαρακτηρισµό της σχέσης µετα-ξύ µετφορµίνης και καρκίνου και το δυνα-µικό της αναφορικά τόσο µε τη µείωσητου κινδύνου όσο και µε τη βελτίωση τηςπρόγνωσης του καρκίνου. Σίγουρα, θαακολουθήσουν και άλλες µελέτες, οι οποί-ες θα βοηθήσουν στον υπολογισµό τουβαθµού αυτής της σχέσης, εντός των ορίωναξιοπιστίας που αναφέρουν οι Libby καισυνεργάτες.

Γιατί ένα φάρµακο για το σακχαρώδηδιαβήτη θα έπρεπε να είναι προστατευ-τικό έναντι του καρκίνου; Μια ανασκόπη-ση του κύριου µηχανισµού δράσης τηςµετφορµίνης, µέσω της ενεργοποιούµε-νης από το AMΡ πρωτεϊνικής κινάσης(AMPK), παρέχει τουλάχιστο µια βιολογι-κά αξιόπιστη απάντηση. Η AMPK αποτε-λεί έναν από εκείνους τους γοητευτικούςενορχηστρωτές των εσωτερικών διεργα-σιών του οργανισµού µας, που προέρχο-νται από τα βάθη της εξέλιξης µας ωςείδος. Μόρια παρόµοια µε την AMPK τωνθηλαστικών µπορούν να βρεθούν όχι µόνοσε όλο το ζωικό βασίλειο, αλλά επίσηςκαι σε φυτά, πρωτόζωα και µύκητες (9),ενώ η εξέλιξη των ανώτερων οργανισµώνέχει συνοδευτεί από την εξέλιξη και τωνµορφών της AMPK.

Η «γλώσσα της ζωής» αποτελείται απόπολλά τέτοια χηµικά σήµατα (10), καθέ-να από τα οποία «συνοµιλεί» µε τα άλλα,σε διαλέκτους που βήµα-βήµα αρχίζου-µε να κατανοούµε όσοι ανήκουµε στηνεπιστηµονική κοινότητα. Η γλώσσα αυτήαναπτύχθηκε µέσα από µια µεγάλη σει-ρά επαναληπτικών δοκιµών, βήµατα προ-όδου που το καθένα βασίστηκε στα θεµέ-λια που δηµιουργούσαν τα υπόλοιπα κατάτο χρόνο που έγιναν, µε το συχνό φαινό-µενο, ορισµένα µόρια να ξεφεύγουν απότον αρχικό γνωστό ρόλο τους και να προ-σαρµόζονται ώστε να επιτελούν και νέους

ρόλους. ∆εδοµένης της αφθονίας και τηςµη ειδίκευσης των συστηµάτων που ανα-πτύχθηκαν, δεν θα πρέπει να µας προκα-λεί έκπληξη το να διαπιστώνουµε ότι έναµόριο µε κύριο ρόλο στο µεταβολισµό καιτο σακχαρώδη διαβήτη µπορεί επίσης ναέχει στρατηγικής σηµασίας θέση στηναιτιολογία του καρκίνου.

Η καλύτερη κατανόηση αυτών των σηµά-των και των οδών τους, καθώς και η ικανό-τητά µας να τοποθετήσουµε εντός των συνε-πακόλουθων µηχανιστικών πλαισίων τουςµηχανισµούς που υπόκεινται τον κλινικώνσυµβαµάτων όπως ο σακχαρώδης διαβή-της και ο καρκίνος, αποτελούν µια από τιςσηµαντικές επιστηµονικές προκλήσεις τουκαιρού µας. Η παθοφυσιολογία των κύριωνπαθήσεων που οδηγούν στο θάνατο, όπωςο σακχαρώδης διαβήτης, οι καρδιαγγεια-κές παθήσεις και ο καρκίνος, είναι στενάσυνδεδεµένη µε αυτό το πλαίσιο. Ο χαρα-κτηρισµός αυτών των νοσηµάτων ως εκφυ-λιστικών υποδηλώνει µια διεργασία φθο-ράς, που αποτελεί παραπροϊόν των φυσιολογικώνδιεργασιών κατά τη διάρκεια της ζωής µας.Αιτιολογικά, θα ήταν πολύ πιο ενδιαφέροννα τις χαρακτηρίσουµε µε ένα διαφορετι-κό επίκεντρο, δηλαδή ως αποτελούσες τοάµεσο προϊόν µιας εκτρωτικής µοριακήςσηµατοδότησης (δηλαδή, τα σωστά σήµα-τα σε λάθος χρόνο ή τόπο, καθώς ο ανθρώ-πινος οργανισµός αντιδρά µε τον πατρο-παράδοτο τρόπο σε µεταβολές για τις οποίεςδεν έχει γενετικά επιλεχθεί για να το κάνει).

Στη µακραίωνη µάχη για επιβίωση µετα-ξύ των ειδών, η AMPK από νωρίς απέκτησετο ρόλο του διαχειριστή ενέργειας, µε καθή-κον να ρυθµίζει τον εφοδιασµό σε ενέρ-γεια και τη χρήση της, ώστε να διατηρείταιη υγεία. ∆ηµιουργώντας αποθεµατικά ενδο-κυττάριων διατροφικών στοιχείων, η AMPKλειτουργεί για να διατηρεί το ATP και για ναπαράγει νέο. Κατ’ αυτό το τρόπο, σηµατο-δοτεί τη συγκράτηση των διαδικασιών πουκαταναλώνουν το ATP, όπως η γλυκονεογέ-νεση, «σηµατοδοτεί» τη µετατροπή ενδο-κυττάριων λιπιδίων και υδατανθράκων προςΑΤΡ και διεγείρει την πρόσληψη νέας ενέρ-γειας, από εξωκυττάριες πηγές. Αναφορι-κά µε το σακχαρώδη διαβήτη, αυτή η λει-τουργία της ΑΜΡΚ την καθιστά «φιλικόµόριο», για τη µείωση της παραγωγής γλυ-

κόζης από το ήπαρ, την αυξηµένη πρόσλη-ψη γλυκόζης, τη διατήρηση της ευαισθη-σίας στην ινσουλίνη και, ως αποτέλεσµα,τη µείωση των επιπέδων γλυκόζης στο πλά-σµα (9). Καθώς αναπτύχθηκαν οι πιο πολύ-πλοκες µορφές ζωής, η ΑΜΡΚ ανέλαβε καιπερισσότερα καθήκοντα. Αναφορικά µε τονκαρκίνο, ο βασικά αντιαναβολικός / προα-γωγός του καταβολισµού ρόλος της φαίνε-ται ότι έχει καταστεί µια οδός µέσα από τηνοποία φυσιολογικές κατασταλτικές τωνόγκων ουσίες σηµατοδοτούν τη διακοπή ήτουλάχιστον την επιβράδυνση µιας εκτρω-τικής κυτταρικής αύξησης (11).

Ο χαµηλότερος κίνδυνος καρκίνου µετη χρήση µετφορµίνης, που αναφέρεταιαπό τους Libby και συνεργάτες, θα πρέπεινα θεωρηθεί εντός του πλαισίου του µεγα-λύτερου κινδύνου για καρκίνου που συσχε-τίζεται τόσο µε το σακχαρώδη διαβήτη όσοκαι µε την παχυσαρκία. Αναφορικά µε τοσακχαρώδη διαβήτη, οι Barone και συνερ-γάτες (12), σε µια µετανάλυση 23 περιγρα-φικών µελετών, διαπίστωσαν ένα συνολι-κό λόγο κινδύνων για όλους τους τύπουςκαρκίνου της τάξης του 1,41 (όρια αξιοπι-στίας επιπέδου 95% 1,28 έως 1,55) για ταάτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη, σε σύγκρι-ση µε τα άτοµα µε φυσιολογικό σάκχαροαίµατος. Αν και η ισχύς της µελέτης ήτανπεριορισµένη ως προς τη δυνατότητα ελέγ-χου των συσχετισµών µε τους συγκεκριµέ-νους τύπους καρκίνου, έχουν υπάρξει επι-δηµιολογικά σηµαντικές θετικές συσχετίσειςγια ένα ευρύ φάσµα καρκίνων, συµπερι-λαµβανοµένων αυτών του ενδοµήτριου,του µαστού, του προστάτη, του στοµάχου,του παχέος εντέρου και του ορθού. Σε άλλεςµελέτες, η υπεργλυκαιµία έχει υπάρξει επι-πρόσθετος προγνωστικός παράγοντας γιαεµφάνιση µελανώµατος και για καρκίνουςτου νεφρού και του παγκρέατος (8).

Γιατί θα έπρεπε ο σακχαρώδης διαβή-της να λειτουργεί επιβαρυντικά για τηνεµφάνιση καρκίνου; Έχει αυτό να κάνει µετη θεραπεία τη νόσου ή µε κάτι άλλο πουσχετίζεται εγγενώς µε αυτή; Ορισµένεςµελέτες σήµερα υποδηλώνουν ότι η χρή-ση ινσουλίνης και των εκκριταγωγών τηςινσουλίνης φαρµάκων αυξάνει τον κίνδυ-νο καρκίνου (3, 5). Τα υψηλότερα επίπεδαπεπτιδίου C και ινσουλίνης λειτουργούν


Μ ε τ f o r m i n a n d C a n c e r

Duncan και Schmidt


προγνωστικά θετικά ως προς τον καρκίνοσύµφωνα µε µερικές µελέτες, ενώ εξαι-τίας του ότι η ινσουλίνη διεγείρει την κυτ-ταρική αύξηση, υπάρχει η παθοφυσιολο-γική βάση για τον κίνδυνο που διαπιστώνεταινα υπάρχει µέσω αυτών των θεραπειών (8).

Από την άλλη πλευρά, ένας βαθµόςτης συσχέτισης µεταξύ σακχαρώδη δια-βήτη και καρκίνου θα µπορούσε να εξη-γείται µέσω της συγχυτικής δράσης τηςπαχυσαρκίας. Οι περισσότερες από τιςµελέτες στη µετανάλυση των Barone καισυνεργατών δεν είχαν προσαρµοστεί ωςπρος την ύπαρξη παχυσαρκίας, ενώ σεµια άλλη πρόσφατη µετανάλυση, από τουςRenehan και συνεργάτες (13), η παχυσαρ-κία αποδείχθηκε ότι αυξάνει τον κίνδυνοκαρκίνου για περισσότερους από µια δωδε-κάδα διαφορετικούς καρκίνους, µε τονυψηλότερο κίνδυνο (σχετικοί κίνδυνοι1,17 έως 1,59 για µια διαφορά στο ΒΜΙ τηςτάξης των 5 µονάδων) να αφορά τους καρ-κίνους του ενδοµήτριου, του οισοφάγου(αδενοκαρκίνωµα), της χοληδόχου κύστης,του θυρεοειδούς, του παχέος εντέρου καιτου ορθού, του ήπατος, του παγκρέατοςκαι του νεφρού. Ωστόσο, εξαιτίας του ότιπολλές από τις µελέτες που συνοψίζονταιαπό τη µετανάλυση των Barone και συνερ-γατών διαπίστωναν συσχετίσεις µεταξύσακχαρώδη διαβήτη και καρκίνου ακόµηκαι µετά από τον έλεγχο της λιπώδουςσύστασης του σώµατος, η συγχυτική δρά-ση της παχυσαρκίας πιθανότατα αποτε-λεί µόνο ένα µέρος της εξήγησης.

Η παχυσαρκία µειώνει τα επίπεδαλιπονεκτίνης και οδηγεί σε αντίσταση στηλεπτίνη. Ο σακχαρώδης διαβήτης είναιµια νόσος που συνδέεται µε χαµηλότεραεπίπεδα λιπονεκτίνης (14) καθώς και χαµη-λότερη δραστικότητα λεπτίνης (15). Αµφό-τερα τα παραπάνω µόρια έχει δειχθεί ότιλειτουργούν, εν µέρει, ενεργοποιώνταςτην ΑΜΡΚ. Ένας περιορισµένος αριθµόςµελετών έχουν διερευνήσει τα επίπεδατης λιπονεκτίνης, ως προγνωστικού παρά-γοντα του καρκίνου. Περίπου οι µισέςέδειξαν µειωµένο υπολογιζόµενο κίνδυ-νο γεγονός που θα µπορούσε να θεωρη-θεί επιδηµιολογικά σηµαντικό (8).

Εξαιτίας του ότι η ΑΜΡΚ ενεργοποιεί-ται από τα χαµηλά ενδοκυττάρια αποθέ-

µατα ενέργειας, θα µπορούσε η απώλειαβάρους να αποτελεί έναν πρόσθετο κλινι-κά σηµαντικό εκλυτικό παράγοντα; Οι περι-γραφικές µελέτες που διερεύνησαν τηναπώλεια βάρους και την επακόλουθη εµφά-νιση καρκίνου έχουν µικρά αποτελέσµα-τα, ίσως σε µεγάλο βαθµό εξαιτίας τουδυναµικού ύπαρξης µιας αντίστροφης αιτια-κής σχέσης, δεδοµένου ότι ο καρκίνος µει-ώνει το σωµατικό βάρος. Εποµένως, η πρό-σφατη αναφορά µιας µη τυχαιοποιηµένηςελεγχόµενης µελέτης από τους Sjostromκαι συνεργάτες (16), αναφορικά µε τη δρά-ση των χειρουργικών επεµβάσεων κατάπαχυσαρκίας στον κίνδυνο καρκίνου, πουαφορούσε 4047 παχύσαρκα άτοµα, προ-καλεί ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Οι ασθενείςπου υποβλήθηκαν σε χειρουργικές επεµ-βάσεις κατά της παχυσαρκίας παρουσία-ζαν διατηρούµενη µείωση του σωµατικούβάρους, κατά 18,6Kg µεγαλύτερη, σε σχέ-ση µε τους µάρτυρες, σε διάστηµα 10 ετώνπαρακολούθησης. ∆ιαπιστώθηκε µια ουσιώ-δης µείωση στη συχνότητα καρκίνου µετάαπό επέµβαση κατά της παχυσαρκίας, σεγυναίκες (λόγος κινδύνων 0,58 µε όριααξιοπιστίας επιπέδου 95% 0,44 έως 0,77),αλλά όχι και στους άντρες (0,97, µε όρια0,26 -1,52). Όπως αναφέρεται από τονRenehan (17) σε ένα συνοδευτικό άρθροσύνταξης, οι αναδροµικές αναλύσεις τωνερευνών σχετικά µε τις των εκβάσεις τωνχειρουργικών επεµβάσεων κατά της παχυ-σαρκίας από λίγες ακόµη οµάδες ερευνη-τών, υποστηρίζουν τόσο τη δράση που δια-πιστώθηκε σε γυναίκες όσο και την απουσίαµιας τέτοιας δράσης στους άντρες.

Ο βαθµός της µεταβολής του βάρουςκατά τη διάρκεια του πρώτου έτους παρα-κολούθησης, όταν αναλύθηκε χωριστάµεταξύ των οµάδων χειρουργικής επέµ-βασης κατά της παχυσαρκίας και ελέγ-χου, δεν συσχετίστηκε µε τον κίνδυνοκαρκίνου από το τέταρτο έτος και µετά,σύµφωνα µε τη µελέτη των Sjostrom καισυνεργατών. Ωστόσο, η σχέση αυτή, είναιµόνο περιγραφική και παρά τον αποκλει-σµό των πρώιµων καρκίνων, θα µπορού-σε να υπάρχει κάποια απώλεια βάρουςεξαιτίας λανθανόντων καρκίνων.

Η σωµατική δραστηριότητα έχει επί-σης δειχθεί ότι αποτελεί ισχυρό ενεργο-

ποιητικό παράγοντα της ΑΜΡΚ (18). Οιµεταναλύσεις των περιγραφικών µελε-τών υποδηλώνουν ότι τα υψηλότερα επί-πεδα σωµατικής δραστηριότητας προστα-τεύουν έναντι καρκίνων όπως του πνεύµονακαι του παχέος εντέρου. Για τον καρκίνοτου πνεύµονα, οι προσαρµοσµένοι λόγοισυµπληρωµατικών πιθανοτήτων ήταν 0,87(όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 0,79-0,95) για τη µέτρια σωµατική δραστηριό-τητα στα πλαίσια του ελεύθερου χρόνουκαι 0,75 (0,62 έως 0,79) για την υψηλό-τερη βαθµού δραστηριότητα (19). Για τονκαρκίνο του παχέος εντέρου, ο σχετικόςκίνδυνος ήταν 0,79 (όρια αξιοπιστίας επι-πέδου 95% 0,72-0,87) για τη µεγαλύτε-ρη σωµατική δραστηριότητα στους άντρεςκαι 0,71 (0,57-0,88) για τις γυναίκες (20).

Ο ρόλος της επιδηµιολογίας στην απο-κάλυψη της αιτιολογίας µιας νόσου έχειεξελιχθεί µε τη πάροδο των ετών. Για τουςεπιδηµιολόγους, σήµερα είναι λίγες οιευκαιρίες να εγείρουν νέες υποθέσεις,όπως αυτή που πρότεινε κάποτε ο JohnSnow για τη χολέρα ή ο Ignaz Semmelweisγια τον επιλόχειο πυρετό. Σε ερωτήµαταόπως αυτά που βρίσκει κανείς στα περιο-δικά που ασχολούνται µε το σακχαρώδηδιαβήτη, ο δικός µας ρόλος είναι αυτός τηςεπικύρωσης των ευρηµάτων που αναδύο-νται από τη βασική έρευνα. Στο ρόλο αυτό,οι επιδηµιολόγοι βοηθούν την επιστηµο-νική κοινότητα να προσδιορίζει ευρήµαταδυνητικού και επιδηµιολογικού ενδιαφέ-ροντος, βασιζόµενοι στη πληθώρα µορίωνκαι οδών που επισηµαίνονται από τη βασι-κή έρευνα. Κατ’ αυτό τον τρόπο, τα ευρή-µατα των Libby και συνεργατών τονίζουντην πιθανή προστατευτική δράση της ΑΜΡΚστην αιτιολογία του καρκίνου και το δυνη-τικό ρόλο της µετφορµίνης, που αποτελείτο επί του παρόντος διαθέσιµο µέσο γιατην ενίσχυση της δραστηριότητας της ΑΜΡΚ,στην πρόληψη του καρκίνου.

Αναφορικά µε τις κλινικές µελέτες, έναλογικό σηµείο εκκίνησης θα ήταν η διε-ρεύνηση των εκβάσεων ως προς τον καρ-κίνο σε µεγάλες, ήδη ολοκληρωµένες µελέ-τες της µετφορµίνης, όπως η «προοπτικήµελέτη σακχαρώδη διαβήτη του Ηνωµέ-νου Βασιλείου» ή το «πρόγραµµα πρόλη-ψης σακχαρώδη διαβήτη». Με την καλύ-

τερη κατανόηση της ΑΜΡΚ και της ρύθµι-σης της, τόσο αναφορικά µε το σακχαρώ-δη διαβήτη όσο και µε τον καρκίνο, µε τηκαλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολο-γικών απαντήσεών στα σηµερινά περιβαλ-λοντικά ερεθίσµατα δηµιουργείται το έδα-φος, όχι µόνο για δραστικότερα φάρµακα,αλλά επίσης και για δραστικότερες επιλο-γές ενός υγιεινότερου τρόπου ζωής.



From the Graduate Studies Program inEpidemiology, Federal University of Rio Grandedo Sul, Porto Alegre, Brazil.

Corresponding author: Bruce B. Duncan,[email protected].

DOI: 10.2337/dc09-1183

Βιβλιογραφία 1. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR,

Morris AD, Evans JMM. New users of metforminare at low risk of incident cancer: a cohortstudy among people with type 2 diabetes.Diabetes Care 2009;32: 1620-1625

2. Evans JM, DonnellyLA, Emslie-Smith AM, AlessiDR, Morris AD. Metformin and reduced risk ofcancer in diabeticpatients. BMJ 2005;330:1304-1305

3. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, JohnsonJA. Increased cancer-related mortality for

patientswith type 2 diabeteswho use sulfonylureasor insulin. Diabetes Care 2006;29:254-258

4. Monami M, Lamanna C, Balzi D, MarchionniN, Mannucci E. Sulphonylureas and cancer: acase-control study. Acta Diabetol. 10 December2008 [Epub ahead of print]

5. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M,Abbruzzese JL. Antidiabetic therapies affectrisk of pancreatic cancer. Gastroenterology.16 April 2009 [Epub ahead of print]

6. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F, Liedtke C, Barnett CM, Hsu L, HungMC, Hortobagyi GN, Gonzalez- Angulo AM.Metformin and pathologic complete responsesto neoadjuvant chemotherapy in diabeticpatientswith breastcancer. J Clin Oncol2009;27:3297-3302

7. Goodwin PJ, Ligibel JA, StambolicV. Metforminin breast cancer: time for action. J Clin Oncol2009;27:3271-3273

8. Becker S, Dossus L, Kaaks R. Obesity relatedhyperinsulinaemia and hyperglycaemia andcancer development. Arch Physiol Biochem2009;115:86-96

9. Hardie DG. Role of AMP-activated proteinkinase in the metabolic syndrome and in heartdisease. FEBS Lett 2008;582:81-89

10. Niehoff D: The Language of Life: How CellsCommunicate in Health and Disease. Washington,DC, Joseph Henry Press, 2005

11. Wang W, Guan KL. AMP-activated proteinkinase and cancer. Acta Physiol(Oxf) 2009;196:55-63

12. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS,Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Long-term all-cause mortality in cancer patientswith preexisting diabetesmellitus: a systematicreview and meta-analysis. JAMA 2008;300:2754-2764

13. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF,

Zwahlen M. Body-mass index and incide nceof cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.Lancet 2008;371:569-578

14. Duncan BB, Schmidt MI. The epidemiologyof low-grade chronic systemic inflammationand type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther2006;8:7-17

15. Schmidt MI, Duncan BB, Vigo A, Pankow JS,Couper D, Ballantyne CM, Hoogeveen RC,Heiss G. Leptin and incident type 2 diabetes:riskor protection? Diabetologia 2006;49:2086-2096

16. Sjostrom L, Gummesson A, Sjostrom CD,Narbro K, Peltonen M, Wedel H, BengtssonC, Bouchard C, Carlsson B, Dahlgren S, JacobsonP, Karason K, Karlsson J, Larsson B, LindroosAK, Lonroth H, Naslund I, Olbers T, Stenlof K,Torgerson J, Carlsson LMS, for the SwedishObese Subjects Study. Effects of bariatricsurgery on cancer incidence in obese patientsin Sweden (Swedish Obese SubjectsStudy):a prospective, controlled intervention trial.Lancet Oncol 2009;10:653-662

17. Renehan AG. Bariatricsurgery, weightreduction,and cancer prevention. LancetOncol2009;10:640-641

18. Richter EA, Ruderman NB. AMPK and thebiochemistry of exercise: implications forhuman health and disease. Biochem J2009;418:261-275

19. Tardon A, Lee WJ, Delgado-Rodriguez M,Dosemeci M, Albanes D, Hoover R, Blair A.Leisure-time physical activity and lung cancer:a meta-analysis. Cancer Causes Control2005;16:389-397

20. Samad AK, Taylor RS, Marshall T, ChapmanMA. A meta-analysis of the association ofphysicalactivitywith reduced riskofcolorectalcancer. Colorectal Dis 2005; 7:204-213


Μ ε τ f o r m i n a n d C a n c e r

Cl i n i ca l Ca r e / E d u ca t i o n / N u t r i t i o n / P s y ch o s o c i a l R e s e a r ch or ig ina l a r t ic le


Οσακχαρώδης διαβήτης τύπου2 χαρακτηρίζεται από τηνπροοδευτική απώλεια τηςλειτουργίας των β-κυττά-ρων που οδηγεί σε επιδεί-

νωση της ρύθµισης της γλυκόζης, γεγο-νός που αυξάνει τη συχνότητα τωνσχετιζόµενων µε το διαβήτη επιπλοκών.Υπάρχουν ισχυρά δεδοµένα που συσχε-τίζουν τη χρόνια υπεργλυκαιµία µε µακρο-χρόνιες µικροαγγειακές και µακροαγγει-ακές επιπλοκές (1-4), τα οποία υπογραµµίζουντην ανάγκη αυστηρού ελέγχου της γλυ-κόζης αίµατος. Η χρόνια υπεργλυκαιµίαθεωρείται ότι συνεισφέρει στη δυσλει-τουργία των παγκρεατικών κυττάρων βκαι στην απώλεια της εκκριτικής ικανό-τητας ινσουλίνης, ασκώντας µια γλυκο-τοξική [glucotoxic] δράση (5) και πιθανώςοδηγώντας σε εξάντληση των κυττάρωνλόγω των αυξηµένων απαιτήσεων (6).Αυτός ο φαύλος κύκλος οδηγεί σε προο-δευτική και συχνά έντονη ανεπάρκειαινσουλίνης και οι ασθενείς αυτοί τελικάχρειάζονται τη χορήγηση ινσουλίνης, προ-κειµένου να διατηρηθεί εντός του στό-χου το επίπεδο της A1C. Στην ΠροοπτικήΜελέτη ∆ιαβήτη του Ηνωµένου Βασιλεί-ου [UK Prospective Diabetes Study], µόνοτο 9% των ασθενών που τυχαιοποιήθη-καν ώστε να αντιµετωπισθούν µόνο µεδιατροφική τροποποίηση σηµείωσαν επί-πεδα της A1C<7,0% κατά τα 9 χρόνια παρα-κολούθησης (7). Στην ίδια σειρά ασθε-νών, το 53% των ασθενών που έλαβαν

θεραπεία µε κάποια σουλφονυλουρίαχρειάστηκαν θεραπεία µε ινσουλίνη εντός6 ετών (8).

Η ινσουλίνη είναι το πιο δραστικό υπο-γλυκαιµικό φάρµακο που διαθέτουµε στοθεραπευτικό οπλοστάσιο µας και σήµε-ρα συστήνεται από τις κατευθυντήριεςοδηγίες Αµερικανικής Ένωσης ∆ιαβήτη[American Diabetes Association: ADA](9) ως το δεύτερο φάρµακο που θα πρέ-πει να προστίθεται µετά τη µετφορµίνη.Η ινσουλίνη θεωρείται επίσης ότι βοηθάστην προστασία των β-κυττάρων από τηµείωση της λειτουργικότητας τους (10),ασκώντας εποµένως µια τροποποιητικήτης νόσου δράση. Ωστόσο, µεταξύ τωνγιατρών, αλλά και µεταξύ των ασθενών,εξακολουθούν να υπάρχουν αρκετές επι-φυλάξεις ως προς την έναρξη ινσουλί-νης, όχι µόνο ως πρώιµης θεραπευτικήςεπιλογής αλλά επίσης και όταν τα υπο-γλυκαιµικά φάρµακα από το στόµα απο-τυγχάνουν να ρυθµίσουν τα επίπεδα γλυ-κόζης (11). Ορισµένοι φραγµοί για τηνέναρξη ινσουλίνης που συχνά αναφέρο-νται από τους ασθενείς είναι ο φόβος τουασθενούς για επιδείνωση της νόσου καιη φοβία των ενέσεων, καθώς και η φόβοιγια αύξηση του σωµατικού βάρους καιγια υπογλυκαιµικά επεισόδια, φόβοι οιοποίοι αφορούν τόσο τους ασθενείς όσοκαι τους γιατρούς (12). Για τους λόγουςαυτούς, η ινσουλίνη παραδοσιακά αντι-µετωπίζεται ως θεραπεία τελευταίας επι-λογής για τους ασθενείς στους οποίους

αποτυγχάνει ο έλεγχος ρύθµισης της γλυ-κόζης αίµατος µέσω της διατροφής καιµέσω των υπογλυκαιµικών φαρµάκωνπου χορηγούνται από το στόµα.

Ωστόσο, προγενέστερες µελέτες έχουναποδείξει µια παρόµοια αύξηση του σωµα-τικού βάρους, ανάπτυξη οιδήµατος καιµεταβολές στα λιπίδια, µεταξύ ινσουλίνηςγλαργίνης και ροσιγλιταζόνης, όταν ταπαραπάνω προστίθενται σε συνδυασµένηθεραπεία µε σουλφονυλουρία και µετφορ-µίνη. Η θεραπεία µε ινσουλίνη ήταν πιοαποτελεσµατική ως προς το κόστος της καιπροσέφερε µεγαλύτερες µειώσεις στηνA1C, όταν η αρχική A1C ήταν >9,5% (13).Όταν ένα φαρµακολογικό σχήµα θεραπεί-ας µε ινσουλίνη και µετφορµίνη συγκρί-θηκε µε την προσθήκη τρίτου υπογλυκαι-µικού φαρµάκου από το στόµα µετά απόαποτυχία του συνδυασµού δύο φαρµάκων,οι ασθενείς µε τριπλή θεραπεία από τοστόµα είχαν µικρότερες πιθανότητες ναολοκληρώσουν τη θεραπεία τους λόγωέλλειψης δραστικότητας ή λόγω µη ανε-κτών ανεπιθύµητων ενεργειών (14). Μελέ-τες υποδηλώνουν ότι η βραχυχρόνια θερα-πεία µε ινσουλίνη µετά από τη διάγνωση(15) ή κατά το χρόνο µιας «δευτεροπαθούςαστοχίας των φαρµάκων» [“secondary drugfailure”] (16) βελτιώνει τη λειτουργία τωνβ-κυττάρων και το µεταβολικό έλεγχο. Προ-κειµένου να αξιολογηθεί η καταλληλότη-τα ενός βασισµένου στην ινσουλίνη φαρ-µακολογικού σχήµατος ως θεραπείαςπρώτης γραµµής για το σακχαρώδη δια-

ΘΘεερρααππεείίαα ββαασσιισσµµέέννηη σσττηηνν ιιννσσοουυλλίίννηη έέννααννττιι ττρριιππλλήήςς θθεερρααππεείίααςς ααππόό ττοο σσττόόµµαα γγιιαα

ττοο ννεεοοδδιιααγγιιγγννωωσσκκόόµµεεννοο σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22.. Ποια θεραπεία είναι καλύτερη;

IInnssuulliinn--bbaasseedd vveerrssuuss ttrriippllee oorraall tthheerraappyy ffoorr nneewwllyy ddiiaaggnnoosseedd ttyyppee22 ddiiaabbeetteess.. Which is better?

ILDIKO LINGVAY, MD, MPH, MSCS 1, JAIME L. LEGENDRE, BS 1, POLINA F. KALOYANOVA, MD 1, SONG ZHANG, PHD 2, BEVERLEY ADAMS-HUET, MS 1,2, PHILIP RASKIN, MD 1

βήτη τύπου 2, συγκρίναµε τη συµµόρφω-ση, την ικανοποίηση των ασθενών, την ποι-ότητα ζωής (QoL), τη δραστικότητα και τηνασφάλεια, σε ασθενείς µε νέα διάγνωσησακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, οι οποίοιτυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε τρι-πλή θεραπεία µε αντιυπεργλυκαιµικά απότο στόµα είτε φαρµακολογικό σχήµα βασι-σµένο στην ινσουλίνη.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣ ΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑ Οι ασθενείς ηλικίας µεταξύ 21 και 70 ετώνµε διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2εντός των προηγούµενων 2 µηνών, οι οποί-οι δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία, εντάχθη-καν στη µελέτη από τις υπηρεσίες παρο-χής νοσηλείας και εξωτερικών ιατρείων τουνοσοκοµείου Parkland Memorial [Parkland

Memorial Hospital] ή µέσω εθελοντικήςπροσφοράς τους και παραπέµφθηκαν στοΙατρείο Κλινικής Έρευνας ∆ιαβήτη [ClinicalDiabetes Research Clinic] του Πανεπιστη-µίου Texas Southwestern. Οι ασθενείς µεαντισώµατα σχετιζόµενα µε σακχαρώδηδιαβήτη τύπου 1, αρχική τιµή A1C<7%, αυξη-µένο επίπεδο κρεατινίνης όρου, κλινικόιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, ιστορι-κό γαλακτικής οξέωσης, µη αντιµετωπιζό-µενης παραγωγικής διαβητικής αµφιβλη-στροειδοπάθειας, οποιασδήποτε απειλητικήςγια τη ζωή κατάστασης ή χρήσης περισσό-τερων των 2 αλκοολούχων ποτών/ηµέραή παράνοµων φαρµάκων εντός των 6 µηνώνπριν από την ένταξη στη µελέτη, αποκλεί-στηκαν από αυτή. Οι γυναίκες που ήτανέγκυες ή επιθυµούσαν να µείνουν έγκυεςεπίσης δεν εντάχθηκαν στη µελέτη. Η µελέ-τη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολο-γίας του University of Texas Southwesternκαι λήφθηκε η έγγραφη ενυπόγραφη συγκα-τάθεση από όλους τους συµµετέχοντες,πριν από την έναρξη της µελέτης.

Η παρούσα µελέτη ήταν τυχαιοποιη-µένη και ανοικτού τύπου, που συνέκρινετην τριπλή θεραπεία από το στόµα µε έναφαρµακολογικό σχήµα ινσουλίνης και µετ-φορµίνης. Μετά από την ένταξη, ξεκίνη-σε να χορηγείται ινσουλίνη και µετφορ-µίνη σε όλους τους ασθενείς, για µια αρχικήεισαγωγική φάση 3 µηνών. Αυτή η εισα-γωγική φάση είχε διπλό σκοπό: 1) να επι-φέρει οµοιογένεια της ρύθµισης της γλυ-κόζης αίµατος στον πληθυσµό της µελέτηςκατά το χρόνο της τυχαιοποίησης και 2)να εκτεθούν όλοι οι συµµετέχοντες σε έναφαρµακολογικό σχήµα που βασίζεται στηνινσουλίνη, έτσι ώστε αυτό να λειτουργή-σει ως µια σύγκριση µέσα στην πραγµα-τική ζωή αναφορικά µε την ικανοποίησηαπό τη θεραπεία και την αξιολόγηση τωνεπιπτώσεων στον τρόπο ζωής, µετά απότην τυχαιοποίηση.

Σε όλους τους ασθενείς προσφέρθη-κε κατά την ένταξή τους στη µελέτη ενη-µέρωση ως προς το σακχαρώδη διαβήτηκαι συµβουλές ως προς τη διατροφή, παρέµ-βαση η οποία επαναλήφτηκε και κατά τοχρόνο τυχαιοποίησης. Κατά την ένταξη,ξεκίνησε θεραπεία µε 0,2 µονάδες ανά kgινσουλίνης Insulin NovoLog Mix 70/30 ηµε-


I n s u l i n Ve r s u s O r a l t h e r a p y i n E a r l y D i a b e t e s

ΣΣκκοοππόόςς Η πρώιµη χρήση ινσουλίνης µετά από τη διάγνωση σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 2 αντιµετωπίζεται µε επιφυλάξεις εξαιτίας της συνόδου αύξησηςτου σωµατικού βάρους, των επεισοδίων υπογλυκαιµίας και του φόβου µειω-µένης συµµόρφωσης και ποιότητας ζωής (QoL) των ασθενών.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέθεραπεία και είχαν νεοδιαγνωσµένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ξεκίνησεχορήγηση ινσουλίνης και µετφορµίνης για µια εισαγωγική περίοδο διάρκειας3 µηνών και ακολούθως οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ινσουλίνη και µετ-φορµίνη (οµάδα ινσουλίνης) ή σε µετφορµίνη (οµάδα θεραπείας από το στό-µα), για 36 µήνες. Αξιολογήθηκαν τα επεισόδια υπογλυκαιµίας, η συµµόρ-φωση, η γλυκοζυλιωµένη αιµοσφαιρίνη (A1C), το σωµατικό βάρος, η QoL καιη ικανοποίηση από τη θεραπεία.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Από τους 29 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κάθε οµάδα, το83% (της οµάδας ινσουλίνης) και το 72% (της οµάδας θεραπείας από το στό-µα) ολοκλήρωσαν αυτή τη µελέτη διάρκειας 3 ετών. Κατ την ολοκλήρωση τηςµελέτης, η A1C ήταν 6,1±0,6% (οµάδα ινσουλίνης) έναντι 6,0±0,8% (οµάδαθεραπείας από το στόµα). Το σωµατικό βάρος αυξήθηκε κατά παρόµοιο βαθ-µό σε αµφότερες τις οµάδες (P = 0,09), κατά 4,47 kg (όρια αξιοπιστίας επι-πέδου 95% 0,89 έως 8,04 kg για την οµάδα ινσουλίνης) και 7,15 kg (όριααξιοπιστίας επιπέδου 95% 4,18 έως 10,13 kg για την οµάδα θεραπείας απότο στόµα). Τα επεισόδια υπογλυκαιµίας δεν διέφεραν µεταξύ των οµάδων (0,51ελαφρά συµβάµατα ανά άτοµα-µήνες στην οµάδα της ινσουλίνης έναντι 0,68συµβαµάτων ανά άτοµα-µήνες στην οµάδα θεραπείας από το στόµα, µε p=0,18και 0,04 σοβαρά συµβάµατα ανά άτοµα-έτη στην οµάδα ινσουλίνης έναντι0,09 συµβαµάτων στην οµάδα θεραπείας από το στόµα µε p=0,53). Η συµ-µόρφωση, η QoL και η ικανοποίηση από τη θεραπεία ήταν παρόµοιες µεταξύτων οµάδων, µε το 100% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία µεινσουλίνη να επιθυµούν να συνεχίσουν αυτή τη θεραπεία.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Σε σύγκριση µε ένα κλινικά ισοδύναµο θεραπευτικό σχήµα, ηθεραπεία που βασίζεται στην ινσουλίνη είναι δραστική και δεν προκαλεί µεγα-λύτερη αύξηση σωµατικού βάρους ή περισσότερα υπογλυκαιµικά επεισόδια,ούτε και µείωση της συµµόρφωσης των ασθενών, της ικανοποίησής τους απότην θεραπεία ή της QoL. Η ινσουλίνη είναι ασφαλής, καλά αποδεκτή και δρα-στική για τη συνεχιζόµενη θεραπεία των ασθενών µε νεοδιαγνωσµένο σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2.



ρησίως, µέσω συσκευής Flex Pen, διαιρε-µένης σε 2 ίσες δόσεις, ώστε να ενίεταιάµεσα πριν από το πρωινό και το βραδινόγεύµα. Η µετφορµίνη ξεκίνησε σε δόση500 mg ηµερησίως και αυξήθηκε ανά εβδο-µάδα µε βήµατα των 500 mg ηµερησίως,έως τη δόση - στόχο της τάξης των 1000mg 2 φορές ηµερησίως. Τα αποτελέσµα-τα αυτής της περιόδου της µελέτης έχουνδηµοσιευτεί προγενέστερα (17).

Μετά από 3 µήνες θεραπείας, οι ασθε-νείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε, είτε να συνε-χίσουν την ινσουλίνη και τη µετφορµίνη,είτε να ξεκινήσουν τριπλή θεραπεία απότο στόµα. Η αντιστοίχιση προς τη θεραπείαπροσδιορίστηκε µέσω ενός σχήµατος τυχαι-οποίησης σε στρωµατοποιηµένες οµάδες,το οποίο αναπτύχθηκε από βιο-στατιστικό(B.A.H.), µε τη χρήση του λογισµικού SASProc Plan. Η τυχαιοποίηση στρωµατοποι-ήθηκε ανάλογα µε την καταγωγή (Αφρι-κανοί - Αµερικανοί ή µη Αφρικανοί - Αµε-ρικανοί) και µε το BMI (<35kg/m2 ή ≥35kg/m2), παράγοντας 4 επίπεδα τυχαιοποι-ηµένων οµάδων. Ο επικεφαλής ερευνη-τής ταξινοµούσε στην αντίστοιχη θεραπείακάθε διαδοχικό ασθενή που έφτανε στηνεπίσκεψη τυχαιοποίησης.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σετριπλή θεραπεία από το στόµα συνέχισαντη µετφορµίνη και ξεκίνησαν γλυµπιρίδησε δόση 1,25 mg 2 φορές ηµερησίως καιπιογλιταζόνη σε δόση 15 mg ηµερησίως.Η δόση της πιογλυταζόνης αυξήθηκε µεµηνιαίο ρυθµό µέχρι µια τελική δόση των45 mg ηµερησίως. Τιτλοποίηση της ινσου-λίνης και της γλυµπιρίδης (έως τη µέγι-στη κλινικά δραστική δόση των 10 mg ηµε-ρησίως) µπορούσε να πραγµατοποιείται,µέσω του γιατρού της µελέτης, καθ’ όλητη διάρκεια της µελέτης, µε βάση τηνπαρακολούθηση της γλυκόζης αίµατοςκατ’ οίκον, σύµφωνα µε ηµερολόγια, ταοποία στόχευαν σε γλυκόζη αίµατος νηστεί-ας της τάξης των 70-110 mg/dl και σεµεταγευµατικά επίπεδα γλυκόζης αίµα-τος µέχρι 140 mg/dl. Από όλους τους ασθε-νείς ζητήθηκε η παρακολούθηση της γλυ-κόζης αίµατος τουλάχιστον 2 φορές τηνηµέρα, ανεξάρτητα από την οµάδα τυχαι-οποίησής τους. Η έναρξη και η προσαρ-µογή της δόσης των αντιυπερτασικών

φαρµάκων και των αντιυπερλιπιδαιµικώνφαρµάκων επιτρεπόταν εφόσον κρινό-ταν ιατρικά απαραίτητο. Οι ασθενείς παρα-κολουθήθηκαν στο Ιατρείο της ΚλινικήςΈρευνας ∆ιαβήτη του University of TexasSouthwestern, σε µηνιαία βάση για τουςπρώτους 4 µήνες, κατά τον 6ο µήνα µετάτην τυχαιοποίηση και ακολούθως κάθε 3µήνες, για συνολικό διάστηµα 36 µηνών.Η «αποτυχία της θεραπείας», που αποτε-λούσε ένα προκαθορισµένο καταληκτι-κό σηµείο της µελέτης, ορίστηκε ως ηύπαρξη A1C>8%, επιβεβαιωµένη µέσωκαι δεύτερης µέτρησης, εµφανιζόµενηµετά από την µεγιστοποίηση της δόσηςτης γλυµπιρίδης ή µέσω επαρκών προ-σαρµογών της δόσης της ινσουλίνης. Οισυµµετέχοντες που είχαν τυχαιοποιηθείστην οµάδα τριπλής θεραπείας από τοστόµα και έφταναν σε αυτο το καταλη-κτικό σηµείο µεταφέρονταν στη θερα-πεία µε ινσουλίνη και µετφορµίνη, ενώόσοι είχαν τυχαιοποιηθεί στην οµάδα τηςινσουλίνης συνέχιζαν µε την ίδια θερα-πεία . Η παρακολούθηση µετά από απο-τυχία της θεραπείας συνεχιζόταν µε βάσητο αρχικό σχέδιο.

ΜΜεεττρρήήσσεειιςςΗ µέτρηση της γλυκοζυλιωµένης αιµοσφαι-ρίνης διενεργείτο σε κάθε επίσκεψη, µε τηχρήση υγρής χρωµατογραφίας υψηλής από-δοσης, του Κλινικού Εργαστηρίου ∆ιαβήτη[Clinical DiabetesLaboratory], του Universityof Texas Southwestern. Πραγµατοποιού-νταν επίσης βιοχηµικές εξετάσεις ρουτί-νας, αιµατολογικές εξετάσεις και εξέτασητου κύκλου λιπιδίων αίµατος, µέσω ενόςκυκλοφορούντος στο εµπόριο αντιδραστη-ρίου (Quest Diagnostics, Irving, TX).

Σε κάθε επίσκεψη, αξιολογήθηκε τοσωµατικό βάρος, η αρτηριακή πίεση, ταυπογλυκαιµικά επεισόδια και η συµµόρ-φωση. Τα ελαφρά υπογλυκαιµικά επεισό-δια οριστήκαν ως συµπτώµατα που υπο-δήλωναν χαµηλή γλυκόζη αίµατοςσυνοδευόµενα από τεκµηριωµένη γλυκό-ζη αίµατος, µε βάση τη µέτρηση τριχοει-δικού αίµατος, της τάξης κάτω των 70mg/dl.Τα σοβαρά επεισόδια υπογλυκαιµίας ορί-στηκαν ως τα συµπτώµατα υπογλυκαιµίαςπου χρειάστηκαν παρακολούθηση από

άλλο άτοµο ή µε σκοπό τη θεραπεία, ανε-ξαρτήτως των επιπέδων γλυκόζης τριχο-ειδικού αίµατος. Οι ασθενείς έλαβαν τηνοδηγία να επιστρέφουν τα µη χρησιµοποι-ηµένα φάρµακά τους σε κάθε επίσκεψη,για την καταγραφή και για τον υπολογι-σµό της συµµόρφωσης του ασθενούς. Στηνπαρούσα µελέτη αναφέρουµε τη µέσησυµµόρφωση για όλα τα υπό µελέτη φάρ-µακα από κάθε οµάδα.

Η QoL µετρήθηκε κατά την τυχαιοποί-ηση και επίσης κατά τους 6 και 18 µήνεςµετά, χρησιµοποιώντας το ΤροποποιηµένοΕρωτηµατολόγιο Ποιότητας Ζωής των Κλι-νικών Μελετών Σακχαρώδη ∆ιαβήτη [DiabetesQuality of Life Clinical Trial Questionnaire](συµπληρωµατικό υλικό είναι διαθέσιµοσε διαδικτυακό παράρτηµα, στη διεύθυν-ση http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/dc09-0653/DC1. Αυτό τοερωτηµατολόγιο καλύπτει αρκετές περιο-χές αναφορικά µε την QoL που σχετίζεταιµε το διαβήτη: ικανοποίηση από τη θερα-πεία, συχνότητα της θεραπείας, ανησυ-χία σχετικά µε µελλοντικές συνέπειες τουδιαβήτη και ανησυχία σχετικά µε κοινω-νικά ζητήµατα (18), επιπρόσθετα µιας κλί-µακας βαθµολόγησης της ανησυχίας ωςπρος την υπογλυκαιµία, µια κλίµακα τηςευελιξίας του τρόπου ζωής και 5 χωριστέςερωτήσεις που αφορούν την ικανοποίη-ση του ασθενούς από τη θεραπεία µεινσουλίνη και την υποκειµενική αντίληψήτου ως προς την υγεία του (19). Οι απα-ντήσεις έχουν τη µορφή µιας βαθµολο-γίας κλίµακας Likert, από το 1 έως το 5, µετη χαµηλότερη βαθµολογία να δείχνειµεγαλύτερη συχνότητα, ανησυχία ή ικα-νοποίηση. Για τους ασθενείς που τυχαιο-ποιήθηκαν στην τριπλή θεραπεία από τοστόµα, παραλήφθηκαν οι ερωτήσεις ικα-νοποίησης από τη θεραπεία που αφορού-σαν την ινσουλίνη. Για κάθε υποκλίµακα,αναφέρεται ο µέσος όρος της βαθµολο-γίας του κάθε χωριστού ζητήµατος. Αυτότο ερωτηµατολόγιο επιλέχτηκε διότι καλύ-πτει ζητήµατα ειδικά ως προς τη νόσο,καθώς και ζητήµατα ως προς τη θεραπείαµε ινσουλίνη (20), προκειµένου να αξιο-λογηθεί µε τον καλύτερο δυνατό τρόπο ηπρόσθετη επιβάρυνση επί της νόσου λόγωτης θεραπείας µε ινσουλίνη.

Lingvay και συνεργάτες

ΣΣττααττιισσττιικκήή ααννάάλλυυσσηη Για τις συνεχείς µεταβλητές, υπολογίσαµετους µέσους όρους±SD και τα όρια αξιο-πιστίας επιπέδου 95%. Για τις κατηγορικέςµεταβλητές, υπολογίσαµε ποσοστά. Προ-κειµένου να συγκριθεί η αύξηση σωµατι-κού βάρους και ο έλεγχος της A1C στηνπερίπτωση απώλειας δεδοµένων λόγω µηπροσέλευσης του ασθενούς για παρακο-λούθηση ή λόγω αποτυχίας της θεραπεί-ας, εφαρµόσαµε δύο στρατηγικές. Η πρώ-τη στρατηγική ήταν να υπολογίσουµε τηδιαφορά κλίσης [slope] των θεραπευτικώνδράσεων µε τη χρήση ενός γραµµικού µει-κτού µοντέλου, µε τις τυχαίες δράσεις νααφορούν τη συσχέτιση µεταξύ πολλαπλώνπαρατηρήσεων από το κάθε άτοµο. Ακο-λούθως, συγκρίναµε τις θεραπευτικές δρά-σεις µε βάση τον υπολογισµό της διαφο-ράς κλίσης. Για τη στρατηγική αυτή,χρησιµοποιήσαµε όλες τις διαθέσιµες παρα-τηρήσεις. Η δεύτερη στρατηγική ήταν ναχρησιµοποιήσουµε µια δοκιµασία t, µεβάση τα πλήρη δεδοµένα από τα άτοµαπου ολοκλήρωσαν τη µελέτη (ανάλυση των«ατόµων που ολοκλήρωσαν τη µελέτη»).

Τα ποσοστά επεισοδίων ελαφράς και σοβα-ρής υπογλυκαιµίας συγκρίθηκαν µεταξύτων οµάδων µε µοντέλα παλινδρόµησηςκατά Poisson, χρησιµοποιώντας µια γενι-κή προσέγγιση υπολογιστικών εξισώσεωνπροκειµένου να ενσωµατωθούν οι επανα-ληπτικές µετρήσεις.

Οι απαντήσεις στο ερωτηµατολόγιο τηςQoL κατά τους 0, 6 και 18 µήνες συγκρίθη-καν µεταξύ των οµάδων και εντός της κάθεοµάδας, ως επαναλαµβανόµενες µετρή-σεις, µε τη χρήση µεικτών µοντέλων. Η στα-τιστική σηµαντικότητα ορίστηκε στο 5%.

Όπως είχε οριστεί εκ των προτέρωνµε βάση το πρωτόκολλο της µελέτης, ταδεδοµένα που συλλέχθηκαν µετά απόαποτυχία θεραπείας δεν συµπεριλήφθη-καν στην ανάλυση βάσει του πρωτοκόλ-λου η οποία περιγράφηκε παραπάνω.Προκειµένου να επιβεβαιώσουµε τα απο-τελέσµατα µας, πραγµατοποιήσαµε επί-σης µια ανάλυση του πληθυσµού πρόθε-σης προς θεραπεία κατά την οποίααναλύθηκαν όλα τα δεδοµένα σύµφωναµε την τυχαιοποίηση. Όλα τα αποτελέ-σµατα που παρουσιάζονται παρακάτω

είναι συνεπή µε αυτά που λήφθηκαν κατό-πιν της ανάλυσης του πληθυσµού πρόθε-σης θεραπείας.

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΚατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδουτων 3 µηνών τυχαιοποιήθηκαν 58 ασθε-νείς: οι 29 συνέχισαν τη θεραπεία µε βάσητη ινσουλίνη και οι 29 ξεκίνησαν τριπλήθεραπεία από το στόµα. Τα αρχικά χαρα-κτηριστικά αυτών των δύο οµάδων περι-γράφονται στον Πίνακα 1. Οι εθελοντέςπου συµµετείχαν εντάχθηκαν µεταξύΝοεµβρίου 2003 και Ιουνίου 2005, µεπαρακολούθηση µέχρι το Σεπτέµβριο του2008. Το ποσοστό ολοκλήρωσης αυτήςτης τριετούς µελέτης ήταν 83% (24 από29) στην οµάδα θεραπείας µε ινσουλίνηκαι 72% (21 από 29) στην οµάδα τριπλήςθεραπείας από το στόµα (συµπληρωµα-τικοί αριθµοί είναι διαθέσιµοι σε ένα δια-δικτυακό παράρτηµα). Τα αίτια διακοπήςτης µελέτης ήταν τα ακόλουθα: στην οµά-δα ινσουλίνης, 4 εθελοντές δεν προσήλ-θαν προς παρακολούθηση και 1 µετακό-µισε εκτός πόλης. Στην οµάδα της θεραπείαςαπό το στόµα, 4 εθελοντές δεν προσήλ-θαν για παρακολούθηση, 3 µετακόµισανεκτός πόλης και σε µία σηµειώθηκε εγκυ-µοσύνη (µε γέννηση υγιούς νεογνού).

ΡΡύύθθµµιισσηη γγλλυυκκόόζζηηςς ααίίµµααττοοςς Η A1C βελτιώθηκε, από το 10,8 στο 5,9 %κατά τη διάρκεια της τρίµηνης εισαγωγι-κής περιόδου (17). Αυτός ο εξαιρετικός βαθ-µός ρύθµισης της γλυκόζης αίµατος διατη-ρήθηκε σε όλη τη διάρκεια των 3 ετών τηςπαρακολούθησης της µελέτης (Εικόνα 1Α).Με βάση την ανάλυση των συµµετεχόντωνπου ολοκλήρωσαν τη µελέτη ,κατά το πέραςτης, σύµφωνα µε το πρωτόκολλο, η A1Cστην οµάδα της θεραπείας µε ινσουλίνηήταν 6,1±0,6 έναντι 6,0±0,8% στην οµάδατης τριπλής θεραπείας από το στόµα (P =0,26). Με το γραµµικό µεικτό µοντέλο δεανιχνεύτηκε κάποια στατιστικά σηµαντικήδιαφορά ως προς τις θεραπευτικές δρά-σεις µεταξύ των δύο οµάδων, επίσης (P=0,41). Το ποσοστό ασθενών που πληρού-σαν το θεραπευτικό στόχο των κατευθυ-ντήριων οδηγιών της ADA για την A1C(≤7,0%)ήταν 100% σε αµφότερες τις οµάδες κατά



4 Π I Ν Α Κ Α Σ 1 - Χαρακτηριστικά του δείγµατος της µελέτης κατά τηντυχαιοποίηση.

Οµάδα θεραπείας Οµάδα τριπλής θεραπείαςµε ινσουλίνη από το στόµα

Ηλικία (έτη) 44,75±9,7 45,00±10,7Φύλο (άντρες/γυναίκες) 20/9 17/12Εθνικότητα Αφρικανοί-Αµερικανοί 12 (41) 13 (45)Λευκοί 6 (20) 4 (14)Ισπανοί-Αµερικανοί 11 (38) 11 (38)Άλλοι 0 (0) 1 (3)Σωµατικό βάρος (kg) 102±25 101±23BMI (kg/m2) 35,6±6,6 36,5±7,0Συστολική αρτηριακή πίεση (mg/dl) 125±15,8 123±13,6∆ιαστολική αρτηριακή πίεση (µU/ml) 76±10,4 78±9,7A1C (%) 6,0±0,5 5,9±0,5Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) 112±24,7 102±19,1Ινσουλίνη νηστείας (µU/ml) 25±35,9 23±22,0Ολική χοληστερόλη (mg/dl) 170±38,5 171±32,4LDL-χοληστερόλη (mg/dl) 97±33,7 102±29,8HDL-χοληστερόλη (mg/dl) 41±9,6 42±10,8Τριγλυκερίδια (mg/dl) 172±159,3 136±73,0Τα δεδοµένα είναι µέσοι όροι ± SD ή n (%).


την έναρξη, 92% (22 από 24) για τους ασθε-νείς στην οµάδα της ινσουλίνης, ενώ το 76% (16 από 21) των ασθενών στην οµάδατριπλής θεραπείας από το στόµα εξακο-λουθούσαν να εκπληρώνουν αυτό το στό-χο των κατευθυντήριων οδηγιών κατά τοπέρας των 36 µηνών. Η µέση δόση ινσου-λίνης κατά το χρόνο τυχαιοποίησης ήταν64±31 µονάδες (0,63±0,29 µονάδες/kg),ενώ κατά το τέλος της παρακολούθησης,η δόση ινσουλίνης στην οµάδα θεραπείαςµε ινσουλίνη είχε αυξηθεί στις 80±61 µονά-δες (0,75±0,40 µονάδες/kg).

Τρεις ασθενείς από κάθε οµάδα σηµεί-ωσαν το καταληκτικό σηµείο της «αποτυ-χίας θεραπείας». Οι αποτυχίες αυτές εµφα-νίστηκαν πρώιµα στην οµάδα της τριπλήςθεραπείας από το στόµα (κατά τον 9ο,10ο και 12ο µήνα µετά την τυχαιοποίη-ση), σε σχέση µε την οµάδα ινσουλίνης(κατά το 18ο, 21ο και 27ο µήνα µετά απότην τυχαιοποίηση).

ΑΑσσφφάάλλεειιαα Ο συνολικός αριθµός υπογλυκαιµικών συµ-βαµάτων ήταν χαµηλός σε όλη τη διάρκειατης µελέτης, παρά τη χρήση ενός συντη-ρητικού ορισµού για την υπογλυκαιµία. Ηοµάδα της ινσουλίνης σηµείωσε 0,51 συµ-βάµατα ελαφράς υπογλυκαιµίας ανά άτο-µο-µήνα ενώ η οµάδα της τριπλής θερα-πείας από το στόµα σηµείωσε 0,68 συµβάµαταανά άτοµο-µήνα (P = 0,18). Η οµάδα τηςινσουλίνης είχε κατά µέσο όρο 0,04 σοβα-ρά συµβάµατα υπογλυκαιµίας ανά άτοµο-έτος, ενώ η οµάδα της τριπλής θεραπείαςαπό το στόµα είχε κατά µέσο όρο 0,09 συµ-βάµατα ανά άτοµο-έτος (Ρ = 0,53). Συνολι-κά, οι 55 από τους 58 συµµετέχοντες σηµεί-ωσαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο υπογλυκαιµίας.

Περισσότερο από το 76% του δείγµα-τος της παρούσας µελέτης εµφάνιζε παχυ-σαρκία κατά την τυχαιοποίηση. Η ανάλυ-ση µόνο «όσων ολοκλήρωσαν τη µελέτη»έδειξε ότι η οµάδα της τριπλής θεραπεί-ας από το στόµα εµφάνιζε σε στατιστικάσηµαντικό βαθµό µεγαλύτερη αύξηση τουσωµατικού βάρους, σε σχέση µε την οµά-δα της ινσουλίνης: 10,10 kg (όρια αξιοπι-στίας επιπέδου 95% 4,46 έως 15,74) ένα-ντι 3,36 kg (-0,47 έως 7,20, µε p = 0,04)ωστόσο, στο γραµµικό µεικτό µοντέλο,

δεν ανιχνεύτηκε κάποια στατιστικά σηµα-ντική διαφορά ως προς την αύξηση σωµα-τικού βάρους µεταξύ των δύο οµάδων. Ηυπολογιζόµενη αύξηση σωµατικού βάρουςκατά την ολοκλήρωση της µελέτης ήταν4,47 kg (0,89 έως 8,04 kg) στην οµάδατης ινσουλίνης και 7,15 kg (4,18 -10,13 kg)στην οµάδα της τριπλής θεραπείας απότο στόµα (P = 0,09). Κανένα αποτέλεσµαδεν υποστηρίζει τον ισχυρισµό ότι η θερα-πεία µε ινσουλίνη οδηγεί σε µεγαλύτερηαύξηση του σωµατικού βάρους. Το βάροςαυξήθηκε σε αµφότερες τις οµάδες, αλλάενώ η αύξηση του σωµατικού βάρους παρέ-µεινε, στην πάροδο του χρόνου, στην οµά-δα που αντιµετωπίστηκε µε υπογλυκαιµι-κά φάρµακα από το στόµα, η αύξηση τουσωµατικού βάρους στην οµάδα ινσουλί-νης υποχώρησε µετά από τους 18 µήνεςή ακόµη και µειώθηκε, προς τα επίπεδαέναρξης της µελέτης (Εικόνα 1Β).

∆ύο ασθενείς εµφάνισαν σοβαρέςανεπιθύµητες αντιδράσεις στην πιογλι-ταζόνη (ανθεκτικό στα διουρητικά σοβα-ρό οίδηµα των ακρών ποδών και καρδια-κή ανεπάρκεια), µε αποτέλεσµα την ανάγκηδιακοπής της θεραπείας. Οι συνηθέστε-ρες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπι-θύµητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικήςφύσης, εµφανιζόµενες στον ίδιο βαθµόµεταξύ των δύο οµάδων και σχετίζοντανµε τη χρήση της µετφορµίνης (περίπουτο 5 % των ασθενών). Καµία δεν ήτανεπαρκώς σοβαρή ώστε να χρειαστεί δια-κοπή ενός υπό µελέτη φαρµάκου.

ΣΣυυµµµµόόρρφφωωσσηη,, ιικκααννοοπποοίίηησσηη κκααιι πποοιιόόττηητταα ζζωωήήςς Η συµµόρφωση µε τα φάρµακα της µελέ-της ήταν υψηλή σε όλη τη διάρκεια της:93% στην οµάδα θεραπείας µε ινσουλίνηκαι 90% στην οµάδα τριπλής θεραπείαςαπό το στόµα (εικόνα 1C). ∆εν διαπιστώ-θηκαν διαφορές µεταξύ των οµάδων ωςπρος οποιονδήποτε από τους 12 τοµείς ποι-ότητας ζωής που αξιολογήθηκαν (Εικόνα2). Αµφότερες οι οµάδες σηµείωσαν βελ-τίωση στην πάροδο του χρόνου αναφορι-κά µε τις κοινωνικές ανησυχίες, ενώ όλοιοι άλλοι τοµείς παρέµειναν σταθεροί κατάτη διάρκεια της παρακολούθησης. Όλοι οιασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν ώστε να

λάβουν ινσουλίνη ανέφεραν ικανοποίησηαπό τη θεραπεία µε την ινσουλίνη και προ-θυµία να συνεχίσουν την ινσουλίνη, κατάτους 18 µήνες µετά την τυχαιοποίηση.


ΕΕιικκόόνναα 11-- Η A1C (A), το σωµατικό βάρος(B), και η συµµόρφωση (C) της οµάδαςθεραπείας µε ινσουλίνη (µαύρο τετράγωνο)και της οµάδας τριπλής θεραπείας από τοστόµα (λευκός κύκλος) κατά τη διάρκειατης µελέτης των 36 µηνών. Τα αποτελέσµα-τα αναφέρονται ως µέσοι όροι±SD

HbA

1c (

%)

Σωµα

τικό

βάρ

ος (

kg)

Συµµ

όρφω

ση (

%)

Μήνες

Μήνες

Μήνες

ΜΜεεττααββοολλιικκήή σσυυννοοσσηηρρόόττηητταα Τα αποτελέσµατα ως προς τη συστολικήκαι τη διαστολική αρτηριακή πίεση και τολιπιδαιµικό προφίλ κατά το χρόνο της τυχαι-οποίησης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.Μετά από 30 µήνες, τα ολικά επίπεδα ολι-κής χοληστερόλης. LDL-χοληστερόλης,HDL-χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων ήτανκατά µέσο όρο 164±43,7, 90±39,9, 45±13,5και 139±59,8 mg/dl, αντίστοιχα, στην οµά-δα της ινσουλίνης και 172±30,4, 98±28,6,48±13,1 και 135±75,7 mg/dl, αντίστοιχα,στην οµάδα της τριπλής θεραπείας από τοστόµα. Κατά το πέρας της µελέτης, το 91%των ασθενών στην οµάδα της ινσουλίνηςχρειαζόταν να λαµβάνει τουλάχιστον έναυπολιπιδαιµικό φάρµακο, σε σύγκριση µετο 67% των ασθενών στην οµάδα της τρι-πλής θεραπείας από το στόµα.

Η συστολική και αρτηριακή πίεση κατάτο πέρας της µελέτης διαµορφώθηκε κατάµέσο όρο σε 126±13,9 και 79±6,9 mm Hg,αντίστοιχα, στην οµάδα της ινσουλίνηςκαι 136±17,0 και 80,8±13,1, αντίστοιχα,στην οµάδα της τριπλής θεραπείας απότο στόµα. Κατά το πέρας της µελέτης, το72% των ασθενών στην οµάδα της ινσου-λίνης χρειαζόταν να λαµβάνει τουλάχι-στον 1 αντι-υπερτασικό φάρµακο, σεσύγκριση µε 83% των ασθενών στην οµά-δα της τριπλής θεραπείας από το στόµα.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΟ σακχαρώδης διαβήτης χαρακτηρίζεταιαπό την προοδευτική απώλεια της λει-τουργίας των β-κυττάρων και την προο-δευτικά επιτεινόµενη δυσκολία της ρύθ-µισης της γλυκόζης αίµατος. Η φτωχήρύθµιση της γλυκόζης αίµατος οδηγεί σεµακροαγγειακές και µικροαγγειακές επι-πλοκές, καθορίζοντας την ανάγκη για δρα-στικά και απλά φαρµακολογικά θεραπευ-τικά σχήµατα, που επιτυγχάνουν υψηλάεπίπεδα συµµόρφωσης των ασθενών. Έχειδειχθεί προγενέστερα ότι ένα φαρµακο-λογικό σχήµα ινσουλίνης και µετφορµί-νης είναι δραστικό και ασφαλές σε βρα-χυχρόνια βάση ως θεραπευτική επιλογήπροκειµένου να επιτευχθεί µια ταχεία ρύθ-µιση της γλυκόζης αίµατος (17). Τα δεδο-µένα µας αποδεικνύουν ότι η µακροχρό-νια συνέχιση ενός τέτοιου φαρµακολογικού

σχήµατος είναι εξίσου δραστική, ασφα-λής και καλά αποδεκτή από τους ασθε-νείς, σε σύγκριση µε το συνδυασµό τριώναντιδιαβητικών φαρµάκων από το στόµα.

Η προϊούσα φύση του σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 2 καθιστά εξαιρετικής σηµα-σίας την αντοχή στο χρόνο του θεραπευτι-κού σχήµατος, όταν κανείς αξιολογεί τιςθεραπευτικές επιλογές. Η παραδοσιακήπροσέγγιση στη θεραπεία του σακχαρώδηδιαβήτη απαιτεί την προσθήκη ενός ακό-µη αντιδιαβητικού φαρµάκου όταν η A1Cείναι µεγαλύτερη του 8%, µε τη ινσουλίνηνα θεωρείται ως η τελευταία επιλογή (11).Αυτή η προσέγγιση του τύπου «θεραπείαµε βάση την αποτυχία» οδηγεί σε µακρέςπεριόδους υπεργλυκαιµίας πριν από οποι-αδήποτε εντατικοποίηση της θεραπείας,γεγονός που συνεισφέρει στις µικροαγγει-ακές επιπλοκές και στη γλυκοτοξικότηταέναντι των β-κυττάρων, γεγονότα που µετη σειρά τους επισπεύδουν την αποτυχίατης θεραπείας. Η θεραπεία µε ινσουλίνηθεωρείται ότι έχει ωφέλιµη επίδραση στηλειτουργία των β-κυττάρων µέσω της δυνα-τότητας «ανάπαυσης» που τους παρέχει,καθώς και µέσω της πρόληψης της τοξικήςεπίδρασης της υπεργλυκαιµίας επί αυτών.Σχεδιάσαµε τη µελέτη µας έτσι ώστε νασυγκριθούν οι πρώιµες και µακροχρόνιεςµεταβολές στη λειτουργία των β-κυττάρων,στους νεοδιαγνωσµένους ασθενείς µε σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι λάµβα-ναν ινσουλίνη και µετφορµίνη, έναντι ενόςεντατικού και συχνά χρησιµοποιούµενουφαρµακολογικού σχήµατος υπογλυκαιµι-κών φαρµάκων από το στόµα που αποτε-λείτο από µετφορµίνη, γλιµπιρίδη και πιο-γλιταζόνη. Οι πιο πρόσφατη οµόφωνηδήλωση της ADA (9) ενθαρρύνει την πρώ-ιµη χρήση ινσουλίνης, ενώ συχνά χρησιµο-ποιούµενα φάρµακα όπως οι θειαζολιδι-νεδιόνες θεωρούνται δεύτερης επιλογής.Αυτές οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιµε-τωπίστηκαν µε σκεπτικισµό, κυρίως στηβάση του ότι η θεραπεία µε ινσουλίνη σχε-τίζεται µε υπογλυκαιµία, αύξηση σωµατι-κού βάρους, χαµηλή ικανοποίηση από τηθεραπεία και κακή συµµόρφωση του ασθε-νούς. ΣΕ ΑΠΑΝΤΗΣΗ: ΣΤΟΝ ΣΚΕΠΤΙΚΙΣΜΟΑΥΤΟ αναφέρουµε τα ποσοστά υπογλυκαι-µίας, αύξησης σωµατικού βάρους, ικανο-

ποίησης από τη θεραπεία, συµµόρφωσηςκαι ποιότητας ζωής κατά τα τρία χρόνια τηςπαρακολούθησης, σε αυτή τη συνεχιζόµε-νη και τυχαιοποιηµένη κλινική µελέτη.

Οι ασθενείς στη µελέτη µας εµφάνι-ζαν κατά µέσο όρο A1C>10% κατά την έντα-ξη και πέτυχαν µείωση της A1C κατά ένα5%, στην εισαγωγική φάση των τριών µηνώντης µελέτης µε τη χρήση ινσουλίνης καιµετφορµίνης. Αυτή η εξαιρετική ρύθµισητης γλυκόζης αίµατος διατηρήθηκε σε όλητη διάρκεια των τριών ετών παρακολού-θησης σε αµφότερες οµάδες, αποδεικνύο-ντας ότι αµφότερα τα φαρµακολογικά σχή-µατα είναι δραστικά και η δράση τουςδιαρκεί, σε ασθενείς µε νέα διάγνωση σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2. Μας προκάλε-σε έκπληξη το εύρηµα ότι µετά από 36µήνες θεραπείας δεν υπήρχαν διαφορέςως προς την A1C µεταξύ των οµάδων τηςινσουλίνης και της τριπλής θεραπείας απότο στόµα, καθώς ακόµη και µε τη φαρµα-κολογική θεραπεία είναι γνωστή η προϊ-ούσα εξέλιξη της επιδείνωσης της ρύθµι-σης της γλυκόζης αίµατος, κατά τη διάρκειατων πρώτων ετών από τη διάγνωση (7,21).Οι περισσότερες προγενέστερες µελέτεςείχαν χρησιµοποιήσει µονοθεραπεία ή συν-δυασµό δύο φαρµάκων και εποµένως, τρίαφάρµακα ενδεχοµένως να είναι πιο δρα-στικά από ένα ή δύο. Ωστόσο, έχουµε τηνυποψία ότι η δραστικότητα και ανοχή τηςτριπλής θεραπείας από το στόµα στα πλαί-σια της παρούσας µελέτης σχετίζεται µετην αρχική χορήγηση ινσουλίνης, που οδή-γησε σε µια επακόλουθη µείωση της γλυ-κοτοξικότητας.

Η υπογλυκαιµία και η αύξηση σωµα-τικού βάρους είναι οι συνηθέστερες σχε-τιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπιθύµητεςενέργειες που συνδέονται µε την ινσου-λίνη και δηµιουργούν σηµαντική ανησυ-χία κατά την επιλογή του θεραπευτικούσχήµατος για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου2. Συνολικά, το ποσοστό υπογλυκαιµίαςσε αυτή τη µελέτη ήταν πολύ χαµηλό,ιδίως όταν κανείς λάβει υπόψιν το βαθ-µό ελέγχου της γλυκόζης αίµατος πουεπετεύχθη. Αντίθετα µε αυτό που θα µπο-ρούσε να αναµένει κανείς, η οµάδα θερα-πείας µε ινσουλίνη εµφάνισε λιγότερα(αν και όχι σε στατιστικά σηµαντικό βαθ-





ΕΕιικκόόνναα 22 -- Αποτελέσµατα του τροποποιηµένου ερωτηµατολογίου ποιότητας ζωής του διαβήτη, στην οµάδα θεραπείας µε ινσουλίνη (µαύρα τετράγω-να) και στην οµάδα τριπλής θεραπείας από το στόµα (άσπροι κύκλοι). Σε όλους τους ασθενείς, το ερωτηµατολόγιο χορηγήθηκε προς συµπλήρωσηκατά την τυχαιοποίηση, καθώς και κατά τους 6 και 18 µήνες µετά την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε υπογλυκαιµικά φάρµακααπό το στόµα δεν συµπληρώσαν τις 2 ερωτήσεις που αφορούσαν την ινσουλίνη. Τα αποτελέσµατα αναφέρονται ως µέσοι όροι±SD στη βαθµολογίακλίµακας Likert από το 1 έως το 5. Αµφότερες οι οµάδες εµφάνισαν βελτιωµένη βαθµολογία αναφορικά µε τις κοινωνικές ανησυχίες και µια µεταβο-λή προς πιο σταθερή τρέχουσα υποκειµενική αντίληψη περί της υγείας τους, στην πάροδο του χρόνου. p<0,005 για τη δοκιµασία ANOVA.

Γενι

κή υ

ποκε

ιµεν

ική

αντί

ληψη

υγε

ίας

Μήνες Μήνες Μήνες



Μήνες Μήνες

Υποκ

ειµε

νική

αντ

ίληψ

η υγ

είας

Ικαν

οποί

ηση

από

τη θ

εραπ

εία

Επιβ

άρυν

ση α

πό τ

η θε

ραπε

ία

Κοιν

ωνι

κές

/ ερ

γασι

ακές

ανη

συχί

ες

Φόβο

ς υπ

ογλυ

καιµ

ίας

Υποκ

ειµε

νική

αντ

ίληψ

η πε

ρί τ

ηςρύ

θµισ

ης γ

λυκό

ζης

αίµα

τος

Ευελ

ιξία

του

τρό

που

ζωής

Κοιν

ωνι

κός

στιγ

µατι

σµός

Ικαν

οποί

ηση

από

τη θ

εραπ

εία

µε ιν

σουλ

ίνη

Προ

θυµί

α γι

α συ

νέχι

ση τ

ης

θερα

πεία

ς µε

ινσο

υλίν

η

µό) ελαφρά και σοβαρά υπογλυκαιµικάσυµβάµατα, σε σχέση µε τα αντίστοιχατης οµάδας της τριπλής θεραπείας απότο στόµα, γεγονός που αποδεικνύει ότι ηβασισµένη στην ινσουλίνη θεραπεία µπο-ρεί να χρησιµοποιηθεί για την επίτευξηαυστηρού ελέγχου της γλυκόζης αίµατοςχωρίς το φόβο υπέρµετρων επεισοδίωνυπογλυκαιµίας. Η αύξηση σωµατικούβάρους, αν και παρούσα σε αµφότερεςοµάδες, ήταν µικρότερη στην οµάδα τηςινσουλίνης, υποδηλώνοντας ότι η αύξη-ση σωµατικού βάρους δεν επισπεύδεταιστους ασθενείς που αντιµετωπίζονται µεινσουλίνη, σε σύγκριση µε ένα κλινικάισοδύναµο θεραπευτικό σχήµα υπογλυ-καιµικών φαρµάκων από το στόµα.

Η ινσουλίνη παραδοσιακά θεωρείταιως θεραπεία τελευταίας επιλογής, εξαι-τίας µιας αρνητικής επίδρασης στην ποιό-τητα ζωής των ασθενών και µειωµένης ικα-νοποίησης από τη θεραπεία, οδηγώνταςσε κακή συµµόρφωση. ∆ιαπιστώσαµε ότιη συµµόρφωση των ασθενών ήταν παρό-µοια σε αµφότερες τις οµάδες (συµµόρ-φωση >85% µε το φάρµακο της µελέτης,κατά την ολοκλήρωση της). Η συνολικάυψηλή συµµόρφωση µπορεί να εξηγηθείαπό τις συνθήκες διενέργειας της κλινικήςµελέτης, αλλά ο παρόµοιος βαθµός συµ-µόρφωσης (ή και η ακόµη καλύτερη συµ-µόρφωση στη θεραπεία µε ινσουλίνη), σεσύγκριση µε τα φάρµακα από το στόµα,οφείλεται στη χρήση ενός απλού δοσολο-γικού σχήµατος ινσουλίνης, µε µια εύκο-λη στη χρήση συσκευή χορήγησης ινσου-λίνης. Επιπρόσθετα, η ποιότητα ζωής δενµειώθηκε λόγω της θεραπείας µε ινσου-λίνη, ενώ η ικανοποίηση από την ινσουλί-νη ήταν πολύ υψηλή. Συνολικά, τα ευρή-µατα αυτά αντικρούουν το µύθο που περιβάλειτη θεραπεία µε ινσουλίνη, περί κακής απο-δοχής της από τους ασθενείς, υποδηλώ-νοντας ότι οι (επιφυλάξεις για την ινσου-λίνη) έχουν να κάνουν κυρίως µε την άποψητου παρόχου της θεραπείας. Με αλλά λόγια,οι επιφυλάξεις για τη χρήση της ινσουλί-νης αφορούν τους γιατρούς!

∆εδοµένης της προϊούσας µείωσηςτης λειτουργίας των β-κυττάρων που δια-πιστώνεται στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου2, είναι ιδανική µια θεραπευτική επιλογή

η οποία διαθέτει το δυναµικό διατήρησηςτης λειτουργίας των β-κυττάρων. Υπάρ-χουν σωρευµένα στοιχεία υπέρ του ότι ηπρώιµη θεραπεία µε ινσουλίνη µπορεί ναδιατηρεί τη λειτουργικότητα των β-κυττά-ρων σε αυτούς τους ασθενείς (10,16,22).Εν όψει αυτών των ευρηµάτων, επιπρό-σθετα της δραστικότητας, της ασφάλειαςκαι της αποδοχής που αποδεικνύεται µέσωτης παρούσας µελέτης, προτείνουµε ότιένα φαρµακολογικό σχήµα ινσουλίνης-µετφορµίνης θα πρέπει να εκτιµάται ωςη αρχική θεραπευτική επιλογή σε ασθε-νείς µε νέα διάγνωση σακχαρώδη διαβή-τη τύπου 2. Προκειµένου να αξιολογήσου-µε τις µακροχρόνιες µεταβολές στη λειτουργίατων β-κυττάρων, συνεχίζουµε να παρακο-λουθούµε τους συµµετέχοντες της µελέ-της µας, µε τα σχετικά αποτελέσµατα νααναµένονται εντός των επόµενων 2 ετών.

Οι συχνά αναφερόµενοι λόγοι για τηναποφυγή θεραπείας µε ινσουλίνη στο δια-βήτη τύπου 2 περιλαµβάνουν το φόβουπογλυκαιµίας, την αύξηση σωµατικούβάρους και την έλλειψη αποδοχής εκµέρους του ασθενούς. Η µελέτη µας απέ-δειξε ότι µε τη θεραπεία µε ινσουλίνη καιµετφορµίνη µπορεί να επιτευχτεί µιααυστηρή ρύθµιση της γλυκόζης αίµατοςσε ασθενείς µε νέα διάγνωση σακχαρώ-δη διαβήτη τύπου 2, χωρίς ανεπιθύµητεςενέργειες, επιπρόσθετα αυτών που θαεµφανιστούν στα πλαίσια της παραδοσια-κής θεραπείας τριπλής θεραπείας µε υπο-γλυκαιµικά φάρµακα. Η µελέτη αυτή παρέ-χει πρόσθετα στοιχεία που αναµένεταιότι θα πείσουν τους γιατρούς σχετικά µετο ότι η ινσουλίνη αποτελεί ικανή φαρ-µακολογική επιλογή για τους ασθενείςµε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και δενθα πρέπει να θεωρείται θεραπεία τελευ-ταίας επιλογής.


I.L., B.A.H., and S.Z. have received supportfrom National Institutes of Health (NIH)Grant 1UL1RR024982. I.L. also receivedfunds from NIH Grant K23RR02447001. J.L.L.was supported by a Doris Duke CharitableFoundation clinical research grant. P.F.K.was supported by T32 DK007307.

I.L., J.L.L., P.F.K., S.Z., and B.A.H. havedisclosed no conflict of interest.

P.R. has received investigator-initiatedtrial grants from Novo Nordisk, researchsupport from Amylin Pharmaceuticals,Bayhill Therapeutics, Biodel, BoehringerIngelheim Pharmaceuticals, ElixerPharmaceuticals, Generex Biotechnology,Hoffmann-La Roche, Johnson & JohnsonPharmaceutical Research & Development,Keryx Biopharmaceuticals, Mann-KindCorporation, Osiris Therapeutics, Pfizer,Sanofi-aventis, and Tolerx; is an adviser forAstraZeneca, MannKind Corporation, NovoNordisk, and Quigley Pharma; and is amember of the speaker’sbureau for GenerexBiotechnology, Merck, and Novo Nordisk.No other potential conflicts of interestrelevant to this article were reported.

Parts of this study were presented inabstract form at the 69th ScientificSessionsof the American Diabetes Association, NewOrleans, Louisiana, 5-9 June 2009.

We thank Lourdes Pruneda, ChristinaGarza, and the Clinical Diabetes ResearchClinic staffatUniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter atDallas for their extraordinaryexpertise and dedication to clinical diabetesresearch.

From the 1. Department of Internal Medicine,Division of Endocrinology, University of TexasSouthwestern Medical Center at Dallas, Dallas,Texas; and the 2. Department of ClinicalSciences, University of Texas SouthwesternMedical Center at Dallas, Dallas, Texas.

Corresponding author: Ildiko Lingvay,[email protected].

Received 3 April 2009 and accepted 29 June2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 10 July2009. DOI: 10.2337/dc09-0653. Clinical trialreg. no. NCT00232583, clinicaltrials.gov.

Βιβλιογραφία1. Intensive blood-glucose controlwith sulphonylureas

or insulin compared with conventional treatmentand riskof complications in patients with type2 diabetes(UKPDS33). UKProspective DiabetesStudy (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: 837-853

2. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N.Long-term results of the Kumamoto study onoptimal diabetes control in type 2 diabeticpatients. DiabetesCare 2000;23(Suppl. 2):B21-





B293. Sustained effect of intensive treatment of type

1 diabetes mellitus on development andprogression of diabetic nephropathy: theEpidemiology of Diabetes Interventions andComplications(EDIC) study. JAMA 2003;290:2159-2167

4. The effect of intensive treatment of diabeteson the development and progression of long-term complications in insulin-dependentdiabetes mellitus: the Diabetes Control andComplications Trial Research Group. N Engl JMed 1993;329:977-986

5. LeahyJL, Bonner-Weir S, Weir GC. -Celldysfunctioninduced by chronic hyperglycemia: currentideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion. Diabetes Care1992;15:442-455

6. LeRoith D. -Cell dysfunction and insulinresistance in type 2 diabetes: role of metabolicand geneticabnormalities. Am J Med 2002;113(Suppl.6A):3S-11S

7. UK Prospective Diabetes Study 16. Overviewof6 years’ therapyoftype II diabetes: a progressivedisease. UKProspective DiabetesStudy Group.Diabetes 1995;44: 1249-1258

8. WrightA, Burden AC, PaiseyRB, CullCA, HolmanRR. Sulfonylurea inadequacy: efficacyofadditionof insulin over 6 years in patients with type 2diabetes in the UK Prospective DiabetesStudy(UKPDS 57). Diabetes Care 2002;25:330-336

9. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, FerranniniE, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medicalmanagement of hyperglycemia in type 2diabetes: a consensusalgorithm for the initiationand adjustment of therapy: a consensusstatementof the American DiabetesAssociationand the European Association for the Study

of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32:193-20310. Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, Henricsson

M, Berntorp K, Fernqvist-Forbes E, Steen L,Westermark G, Westermark P, Orn T, Grill V.Beneficialeffectsofinsulin versussulphonylureaon insulin secretion and metabolic controlin recently diagnosed type 2 diabetic patients.Diabetes Care 2003;26:2231-2237

11. Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, Skovlund SE,SnoekFJ, MatthewsDR, LandgrafR, KleinebreilL. Resistance to insulin therapyamong patientsand providers: results of the cross-nationalDiabetesAttitudes, Wishes, and Needs(DAWN)study. Diabetes Care 2005;28:2673-2679

12. Korytkowski M. When oralagents fail: practicalbarriers to starting insulin. Int J Obes RelatMetab Disord 2002; 26(Suppl. 3):S18-S24

13. Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P, StewartJA, Soltes-Rak E, Dailey G. Triple therapy intype 2 diabetes: insulin glargine or rosiglitazoneadded to combination therapy of sulfonylureaplus metformin in insulin-naive patients.Diabetes Care 2006;29:554-559

14. Schwartz S, Sievers R, Strange P, Lyness WH,Hollander P. Insulin 70/30 mixplus metforminversus triple oral therapy in the treatment oftype 2 diabetes after failure of two oral drugs:efficacy, safety, and cost analysis. DiabetesCare 2003;26:2238-2243

15. Ilkova H, Glaser B, Tunckale A, Bagriacik N,Cerasi E. Induction of long-term glycemiccontrol in newly diagnosed type 2 diabeticpatientsbytransientintensive insulin treatment.Diabetes Care 1997;20: 1353-1356

16. Karvestedt L, Andersson G, Efendic S, Grill V.A rapid increase in -cell function by multipleinsulin injections in type 2 diabetic patientsisnotfurther enhanced byprolonging treatment.

J Intern Med 2002;251:307-31617. Lingvay I, Kaloyanova PF, Adams-Huet B,

Salinas K, Raskin P. Insulin as initial therapyin type 2 diabetes: effective, safe, and wellaccepted. J Investig Med 2007; 55:62-68

18. Jacobson A. Diabetes quality of life measure.In Handbook of Psychology and Diabetes: AGuide to Psychological Measurement inDiabetes Research and Practice. BradleyInsulin versus oral therapy in early diabetesE, Ed. Chur, Switzerland, Harwood AcademicPublishers, 1994, p. 65-87

19. Shen W, Kotsanos JG, Huster WJ, MathiasSD,Andrejasich CM, Patrick DL. Developmentand validation of the Diabetes Quality of LifeClinical Trial Questionnaire. Med Care1999;37:AS45-AS66

20. Herman WH, Ilag LL, Johnson SL, Martin CL,Sinding J, Al Harthi A, Plunkett CD, LaPorteFB, Burke R, Brown MB, Halter JB, Raskin P.A clinical trial of continuous subcutaneousinsulin infusion versusmultiple daily injectionsin older adults with type 2 diabetes. DiabetesCare 2005; 28:1568-1573

21. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH,Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM,O’Neill MC, Zinman B, Viberti G. Glycemicdurability of rosiglitazone, metformin, orglyburide monotherapy.

N Engl J Med 2006;355:2427-244322. Li Y, Xu W, Liao Z, Yao B, Chen X, Huang Z, Hu

G, Weng J. Induction of long-term glycemiccontrol in newly diagnosed type 2 diabeticpatients is associated with improvement of-cell function. Diabetes Care 2004;27:2597-2602


E p i d e m i o l o g y / H e a l t h S e r v i c e s R e s e a r c h or ig ina l a r t ic le

Τα δυνητικά οφέλη από µια δια-τροφή πλούσια σε ψάρια καιθαλασσινά έχουν και προγενέ-στερα τονιστεί, µε την παρατή-ρηση της χαµηλής συχνότητας

χρόνιων παθήσεων µεταξύ των πληθυσµώντων Ινουίτ της Γροιλανδίας, που διατρέφο-νται βάσει µιας δίαιτας που κατά κύριο βαθ-µό βασίζεται στα προϊόντα της θάλασσας(1). Ουσιώδους σηµασίας στοιχεία κατα-δεικνύουν µια αντίστροφη συσχέτιση µετα-ξύ της συνήθειας πρόσληψης ψαριών καιτης στεφανιαίας νόσου (2) ή του αγγεια-κού εγκεφαλικού επεισοδίου (3). Στοιχείατέτοιου είδους έχουν µεταφραστεί σε δια-τροφικές συστάσεις προς κατανάλωση του-λάχιστον «2 µερίδων ψαριών ανά εβδοµά-δα, η µία από τις οποίες θα πρέπει νααποτελείται από λιπαρά ψάρια» (4).Τα στοιχεία αναφορικά µε τις ωφέλιµεςδράσεις της πρόσληψης ψαριών στον κίν-δυνο για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 δενείναι βέβαια. Μια πληθυσµιακή [ecological]µελέτη 41 χωρών διαπίστωσε ότι οι χώρεςµε τη χαµηλότερη διατροφική πρόσληψηψαριών / θαλασσινών είχαν τον υψηλό-τερο επιπολασµό σακχαρώδη διαβήτη (5).Στοιχεία που προέρχονται από ορισµένες(6,7), αλλά όχι όλες (8), τις µελέτες επίτου θέµατος υποδηλώνουν την ωφέλιµηδράση της διατροφικής πρόσληψης ψαριώνεπί της γλυκόζης αίµατος. Μια συγχρονι-κή ανάλυση στα πλαίσια της «ευρωπαϊκήςπροοπτικής έρευνας καρκίνου» [European

Prospective Investigation of Cancer: EPIC]- µελέτης του Norfolk - έδειξε ότι οι δια-φορετικοί τύποι διατροφικής πρόσληψηςψαριών συσχετίζονται µε διαφορετικό τρό-πο µε τα επίπεδα της γλυκοζυλιωµένηςαιµοσφαιρίνης (A1C), µε βάση αναλύσειςπροσαρµοσµένες ως προς την ηλικία καιτο φύλο. Ωστόσο, µετά από την προσαρ-µογή ως προς τους παράγοντες του τρό-που ζωής, οι συσχετίσεις αυτές µετατρά-πηκαν σε µη στατιστικά σηµαντικές (9).Τα στοιχεία που προέρχονται από προο-πτική έρευνα δεν είναι επαρκή, µε µιαµελέτη να αναφέρει ωφέλιµη δράση µετο χαµηλότερο κίνδυνο διαταραγµένηςανοχής γλυκόζης µεταξύ Ολλανδών ηλι-κιωµένων αντρών και γυναικών που συνή-θιζαν να καταναλώνουν µικρή ποσότηταψαριών (µέσος όρος διατροφικής πρόσλη-ψης 24g ηµερησίως) σε σύγκριση µε όσουςδεν έτρωγαν ποτέ ψάρια (προσαρµοσµέ-νος λόγος πιθανοτήτων 0,47 [όρια αξιοπι-στίας επιπέδου 95% 0,23 έως 0,93)] (10).Αντίστροφα, η Nurses’ Health Study δενδιαπίστωσε καµία στατιστικά σηµαντικήσυσχέτιση µεταξύ της συνολικής διατρο-φικής πρόσληψης ψαριών (δύο ή περισ-σότερες µερίδες έναντι λιγότερων της µίαςανά εβδοµάδα) και κινδύνου για σακχα-ρώδη διαβήτη (11). Παροµοίως, είναισυγκρουόµενα τα στοιχεία που προέρχο-νται από µελέτες παρέµβασης οι οποίεςέχουν κυρίως επικεντρωθεί στα υποκατά-στατα των ιχθυελαίων (12,13). Εποµένως,

υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά µε τη συσχέ-τιση µεταξύ διατροφικής πρόσληψηςψαριών και επιπέδων γλυκόζης αίµατοςή κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη. Οσκοπός µας ήταν να διερευνήσουµε εάνη συνήθεια της διατροφικής πρόσληψηςψαριών και θαλασσινών µε διαφορετικούςτρόπους συσχετίζεται µε το µελλοντικόκίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτητύπου 2, µε βάση µια προοπτική ανάλυ-ση της µελέτης EPIC - Norfolk.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑΗ µελέτη EPIC- Norfolk επιστράτευσε ένασύνολο 25639 αντρών και γυναικών, ηλι-κίας 40-79 ετών κατά την έναρξη της (1993-1997), οι οποίοι κατοικούσαν στο Norwichτης Αγγλίας ή στα περίχωρα του. Η µελέ-τη αυτή έχει περιγραφεί λεπτοµερώς προ-γενέστερα (14). Μετά από την αρχική επί-σκεψη ελέγχου των ασθενών, υπήρξαντρείς αξιολογήσεις στα πλαίσια συνεχι-ζόµενης παρακολούθησης: στους 18 µήνεςαπεστάλη ταχυδροµικά ένα ερωτηµατο-λόγιο, µεταξύ 1998 και 2000 πραγµατο-ποιήθηκε µια επανάληψη της επίσκεψηςελέγχου και µεταξύ 2000 και 2004 απε-στάλη ταχυδροµικά ένα ακόµη ερωτηµα-τολόγιο. Οι συµµετέχοντες µε εκδηλω-µένο σακχαρώδη διαβήτη, καρδιαγγειακήνόσο ή καρκίνο (n=3114) αποκλείστηκαναπό αυτή την ανάλυση διότι πιθανώς οιδιατροφικές τους συνήθειες να είχαν

ΣΣχχέέσσηη µµεεττααξξύύ ττοουυ ττύύπποουυ ττωωνν ππρροοσσλλααµµββααννόόµµεεννωωνν µµεε ττηηνν δδιιααττρροοφφήή ιιχχθθύύωωνν κκααιι θθααλλαασσσσιιννώώνν

κκααιι ττοουυ κκιιννδδύύννοουυ εεµµφφάάννιισσηηςς δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22..Η ευρωπαϊκή προοπτική έρευνα καρκίνου (EPIC) -

µελέτη σειράς ασθενών του Norfolk.

AAssssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn ttyyppee ooff ddiieettaarryy ffiisshh aanndd sseeaaffoooodd iinnttaakkee aanndd tthhee rriisskk ooff iinncciiddeenntt ttyyppee 22..Diabetes the european prospective investigation of cancer (EPIC)-Norfolk cohort study.

PINAL S. PATEL, MPHIL 1, STEPHEN J. SHARP, MSC 1, ROBERT N. LUBEN, BSC 2, KAY-TEE KHAW, FRCP 2, SHEILA A. BINGHAM, PHD 2, NICHOLAS J. WAREHAM, FRCP 1, NITA G. FOROUHI, FFPH 1

Patel και συνεργάτες


αλλάξει µετά από τη διάγνωση. Αποκλεί-σαµε τους συµµετέχοντες για τους οποί-ους δεν υπήρχαν δεδοµένα από το ερω-τηµατολόγιο συχνότητας κατανάλωσηςτροφών [food frequency questionnaire:FFQ] κατά την έναρξη της µελέτης (n =541) ή µε απώλεια περισσότερων από 10γραµµών στο FFQ ή εφόσον βρίσκοντανστο υψηλότερο ή χαµηλότερο 1% της

κατανοµής του λόγου ενεργειακής πρό-σληψης προς το βασικό µεταβολικό ρυθ-µό (15). Μετά από τα παραπάνω παρέµει-ναν 21984 συµµετέχοντες (9801 άντρεςκαι 12183 γυναίκες) οι οποίοι εντάχθηκανστην τρέχουσα ανάλυση. Οι συµµετέχο-ντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση καιη µελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή∆εοντολογίας της Επαρχίας του Norwich.

ΣΣυυλλλλοογγήή δδεεδδοοµµέέννωωνν Με τη χρήση ενός ερωτηµατολογίου κατάτην έναρξη της µελέτης συλλέχθηκαν πλη-ροφορίες ως προς την υγεία και τον τρόποζωής, οι οποίες αφορούσαν την προσωπι-κή και οικογενειακή υγεία των συµµετεχό-ντων, δηµογραφικά στοιχεία, τον τρόποζωής, την κοινωνική θέση (επίπεδο εκπαί-δευσης) και τη διατροφή. Κατά την αρχικήεπίσκεψη, από εκπαιδευµένο νοσηλευτι-κό προσωπικό πραγµατοποιήθηκε έναςπρότυπος έλεγχος υγείας στον οποίο συµπε-ριλαµβάνονταν µετρήσεις του αναστήµα-τος (εκατοστά), του σωµατικού βάρους (kg)και της περιµέτρου µέσης (εκατοστά), όπωςέχει περιγραφεί προγενέστερα (14). Κατάτην έναρξη, η σωµατική δραστηριότητα(σύµφωνα µε την αναφορά του συµµετέ-χοντος) ταξινοµήθηκε σε ένα κατάλογοτεσσάρων κατηγοριών (ανενεργός, µέτριαανενεργός, µέτρια ενεργός και ενεργός)συνδυάζοντας τα επίπεδα της σωµατικήςδραστηριότητας στην εργασία ή στην ανα-ψυχή (16). Συλλέχθηκαν δείγµατα αίµατοςχωρίς να προηγηθεί νηστεία. Για τις µετρή-σεις της βιταµίνης C στο πλάσµα, λήφθη-κε φλεβικό αίµα σε φιαλίδια που περιεί-χαν κιτρικό οξύ, το οποίο διατηρήθηκε γιαµια νύχτα σε δοχείο αδιαπέρατο από τοφως, σε θερµοκρασία 4-7oC. Τα δείγµαταφυγοκεντρήθηκαν και το πλάσµα σταθε-ροποιήθηκε µε τη χρήση ενός προτυποποι-ηµένου όγκου µετα-φωσφορικού οξέοςκαι η µέτρηση έγινε µε τη χρήση ενός αντι-δραστηρίου φθοριοµετρίας.

ΑΑξξιιοολλόόγγηησσηη ττηηςς δδιιααττρροοφφήήςς Οι συµµετέχοντες συµπληρώσαν ένα επι-κυρωµένο ηµι-ποσοτικό FFQ που περιείχε130 ζητήµατα σχετικά µε τις συνήθειες τηςδιατροφής τους και τη χρήση διατροφικώνσυµπληρωµάτων κατά το προηγούµενοέτος (17). Για όλα τα ζητήµατα που αφο-ρούσαν τη διατροφή, οι συµµετέχοντεςερωτούνταν σχετικά µε τη συχνότητα δια-τροφικής πρόσληψης, µε βάση µια κλίµα-κα 9 βαθµών (που κυµαίνονταν από το «ποτέή σπανιότερα από µία φορά το µήνα» έως«περισσότερες από 6 φορές την ηµέρα»)µιας «µέσης µερίδας σερβιρίσµατος». Το FFQ περιλάµβανε 6 ζητήµατα διατροφι-κής πρόσληψης ψαριών / θαλασσινών:

ΣΣκκοοππόόςς Να διερευνηθεί η συσχέτιση µεταξύ της πρόσληψης ψαριών και θαλασ-σινών τροφών και πρωτοεµφανιζόµενου σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Η παρούσα µελέτη ήταν µια πληθυσµια-κή προοπτική µελέτη οµοειδούς σειράς ασθενών, αντρών και γυναικών ηλι-κίας 40-79 ετών κατά την έναρξή της (1993-1997). Αξιολογήθηκαν οι συνή-θειες τους ως προς τη διατροφική πρόσληψη ψαριών και θαλασσινών (λευκό-σαρκων ψαριών, λιπαρών ψαριών, τηγανητών ψαριών και οστρακοειδών[shellfish)], µε τη χρήση ενός ηµι-ποσοτικού ερωτηµατολογίου συχνότηταςτροφών και ταξινοµήθηκαν σε δύο κατηγορίες: λιγότερο της µίας µερίδας ανάεβδοµάδα ή περισσότερο της µίας µερίδας ανά εβδοµάδα. Κατά τη διάρκειαµιας διάµεσης τιµής παρακολούθησης της τάξης των 10,2 (9,1-11,2) ετών,εµφανίστηκαν των 725 ατόµων που εντάχθηκαν στη µελέτη.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Η υψηλότερη διατροφική πρόσληψη ψαριών (µία ή περισσότε-ρες µερίδες έναντι λιγότερων από µία ανά εβδοµάδα) συσχετίστηκε σε στατι-στικά σηµαντικό βαθµό µε χαµηλότερο κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη (λόγοςπιθανοτήτων [(odds ratio: OR] 0,75 (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 0,58 έως0,96), σε αναλύσεις που προσαρµόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο, τοοικογενειακό ιστορικό διαβήτη, το επίπεδο εκπαίδευσης, το κάπνισµα, τησωµατική δραστηριότητα, διατροφικούς παράγοντες (ολική πρόσληψη ενέρ-γειας, πρόσληψη οινοπνευµατωδών και βιταµίνη C του πλάσµατος) και τηνπαχυσαρκία (BMI και περίµετρος µέσης). Τα λευκόσαρκα ψάρια και τα λιπαράψάρια συσχετίστηκαν κατά παρόµοιο τρόπο και αντίστροφα µε τον κίνδυνοσακχαρώδη διαβήτη, ενώ οι συσχετίσεις δεν ήταν στατιστικά σηµαντικές µετάαπό τη προσαρµογή ως προς τους διατροφικούς παράγοντες (για τα λιπαράψάρια) ή ως προς την παχυσαρκία (για τα λευκόσαρκα ψάρια). Τα τηγανητάψάρια δεν συσχετίστηκαν σε στατιστικά σηµαντικό βαθµό µε τον κίνδυνο δια-βήτη. Η κατανάλωση µίας ή περισσότερων µερίδων οστρακοειδών σε εβδοµα-διαία βάση συσχετίστηκε µε αυξηµένο κίνδυνο διαβήτη [OR 1,36 (1,02 έως1,81)] σύµφωνα µε προσαρµοσµένες αναλύσεις.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Η κατανάλωση ψαριών στο σύνολο της, αλλά και λευκόσαρκωνή λιπαρών, µπορεί να είναι ωφέλιµη για τη µείωση του κινδύνου σακχαρώδηδιαβήτη, γεγονός που ενισχύει το µήνυµα της κατανάλωσης ψαριών σε τακτι-κή βάση. Η µεγαλύτερη πρόσληψη οστρακοειδών φαίνεται να συσχετίζεται µεαυξηµένο κίνδυνο διαβήτη, κάτι που δικαιολογεί περαιτέρω διερεύνηση ωςπρος τις µεθόδους µαγειρέµατος και τους µηχανισµούς.


«τηγανιτά ψάρια σε βούτυρο», «ψάρια µετηγανητές πατάτες» [fish and chips], «ψαρο-κεφτέδες [fish fingers] / ψαρόπιτες [fishcakes]», «άλλα λευκόσαρκα ψάρια, φρέ-σκα ή κατεψυγµένα, π.χ. είδη βακαλάου,πλευρονύκτες, γλώσσες, ιππόγλωσσοι)»,«λιπαρά ψάρια, φρέσκα ή σε κονσέρβα,π.χ. σκουµπριά, είδη ρέγγας, τόνοι, σολο-µοί, σαρδέλες», «οστρακοειδή, π.χ. καβού-ρια, γαρίδες, µύδια», και «ψαροσαλάτες,π.χ. ταραµοσαλάτα». Η κατανάλωση πουαφορούσε κάθε τύπο ψαριών µετατράπη-κε σε µια µεταβλητή δύο διαστάσεων, δηλα-δή «λιγότερο από µία» ή «περισσότερεςαπό µία» µερίδες ανά εβδοµάδα. Η ολικήδιατροφική πρόσληψη ψαριών ανά εβδο-µάδα υπολογίστηκε ως το άθροισµα τουσυνόλου των 6 κατηγοριών ψαριών και έγι-νε µετατροπή σύµφωνα µε τα παραπάνω.

ΕΕππιιββεεββααίίωωσσηη ττηηςς κκααττάάσστταασσηηςς ωωςς ππρροοςς ττοο δδιιααββήήττηηΟι νέες περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτηπου εµφανίστηκαν µέχρι και 31/12/2005επιβεβαιώθηκαν µε τη χρήση πολλαπλώνπηγών δεδοµένων, στις οποίες συµπερι-λαµβάνονταν: αναφορά από τον ίδιο τονασθενή σχετικά µε διάγνωση σακχαρώδηδιαβήτη από γιατρό σε τρία ερωτηµατολό-για παρακολούθησης που αφορούσαν τηνυγεία και τον τρόπο ζωής, δηλαδή, θετικήαπάντηση στο ερώτηµα «σας έχει πει ποτέκάποιος γιατρός ότι πάσχετε από διαβή-τη;» ή αναφορά από τον ίδιο τον ασθενήσχετικά µε τη λήψη φαρµάκων για διαβή-τη ή επίδειξη τέτοιων φαρµάκων κατά τηνεπίσκεψη παρακολούθησης. Επιπρόσθε-τα, πραγµατοποιήθηκε σύνδεση των κατα-γραφών, προκειµένου να ανιχνευτούν οισυµµετέχοντες στους οποίους είχε τεθείδιάγνωση διαβήτη από αρχεία γενικής ιατρι-κής, από εξωτερικά ιατρεία νοσοκοµείωνή µετά από εισαγωγή σε νοσοκοµείο προςνοσηλεία, η οποία αφορούσε την ανίχνευ-ση όλων των συνδεόµενων µε το σακχα-ρώδη διαβήτη νοσηρών καταστάσεων. Οισχετιζόµενοι µε το σακχαρώδη διαβήτηθάνατοι εντοπίστηκαν µέσω σύνδεσης µετο εθνικό ληξιαρχείο. Τα κριτήρια για τηνεπιβεβαίωση κάθε περίπτωσης σακχαρώ-δη διαβήτη ήταν, 1) επιβεβαίωση της υπο-κειµενικής αναφοράς από κάποια άλλη

πηγή δεδοµένων ή 2) διάγνωση από µιαµεµονωµένη εξωτερική πηγή, ανεξάρτη-τα από τη συµµετοχή στα ερωτηµατολόγιαπαρακολούθησης της µελέτης ή στις επι-σκέψεις που αφορούσαν τη µελέτη. Οι πιθα-νές περιπτώσεις που βασίζονταν µόνο στηνυποκειµενική αναφορά και δεν επιβεβαι-ώνονταν από άλλη πηγή δεδοµένων (n =74)δεν επικυρώθηκαν ως επιβεβαιωµένες περι-πτώσεις διαβήτη.

ΣΣττααττιισσττιικκήή ααννάάλλυυσσηη Τα χαρακτηριστικά έναρξης της µελέτηςσυνοψίστηκαν για αυτούς που εµφάνι-σαν σακχαρώδη διαβήτη στη διάρκεια τηςµελέτης και για την υπόλοιπη σειρά ασθε-νών, µε τη χρήση των µέσων όρων ±SDγια συνεχείς µεταβλητές φυσιολογικήςκατανοµής, των διάµεσων τιµών µε τοδιατεταρτηµοριακό εύρος [interquartileranges: IQR] για τις συνεχείς µεταβλητέςµε κανονική κατανοµή και των συχνοτή-των και ποσοστών για τις κατηγορικέςµεταβλητές. Οι διαφορές ελέχθησαν µετη χρήση είτε της δοκιµασίας Student’st, του αθροίσµατος τάξεων [του Wilcoxon[Wilcoxon rank-sum] ή της δοκιµασίας χ2. Σε αυτή την προοπτική ανάλυση, όλες οιεκθέσεις σε παράγοντες κινδύνου κατα-γράφτηκαν κατά την έναρξη. Χρησιµο-ποιήθηκε πολλαπλή λογιστική παλινδρό-µηση για να αξιολογηθεί µε προοπτικότρόπο η συσχέτιση µεταξύ διατροφικήςπρόσληψης ψαριών και κινδύνου σακχα-ρώδη διαβήτη. Προκειµένου να ληφθούνυπόψιν στην ανάλυση πιθανοί συγχυτι-κοί ή διαµεσολαβητικοί παράγοντες, κατα-σκευάστηκαν τα ακόλουθα µοντέλα: τοµοντέλο 1 έκανε προσαρµογή ως προςτην ηλικία (συνεχής) και το φύλο. Το µοντέ-λο 2 περιλάµβανε πρόσθετες προσαρµο-γές ως προς τεκµηριωµένους παράγο-ντες κινδύνου για διαβήτη και ως προςτην κοινωνικο-οικονοµική κατάσταση:οικογενειακό ιστορικό διαβήτη (ναι/ όχι),κάπνισµα (1 = ποτέ, 2 = πρώην καπνιστήςή 3=τρέχων καπνιστής), επίπεδο εκπαί-δευσης (1 = κατώτερη έως 4 = ανώτατη)και επίπεδο σωµατικής δραστηριότητας(1 = ανενεργός έως 4 = ενεργός). Τοµοντέλο 3 συµπεριέλαβε πρόσθετες προ-σαρµογές ως προς τους διατροφικούς

παράγοντες: ολική πρόσληψη ενέργειας[θερµίδες (kcal) / ηµέρα], οινοπνευµα-τωδών [γραµµάρια (g)/ ηµέρα] και επί-πεδα βιταµίνης C του πλάσµατος [µικρο-µόρια (µmol) / λίτρο (l)], που αποτελούσανέναν αντικειµενικό βιολογικό δείκτη τηςδιατροφικής πρόσληψης φρούτων / λαχα-νικών η οποία πιθανόν αντανακλούσεέναν υγιεινότερο τρόπο ζωής (18). Τοµοντέλο 4 συµπεριέλαβε πρόσθετη προ-σαρµογή ως προς το BMI (σωµατικό βάροςσε χιλιόγραµµα διαιρούµενο µε το τετρά-γωνο του ύψους σε µέτρα) και περίµε-τρος µέσης (εκατοστά), διότι η παχυσαρ-κία µπορεί να είναι παράγοντας πουδιαµεσολαβεί για τη συσχέτιση µεταξύδιατροφικής πρόσληψης ψαριών και σακ-χαρώδη διαβήτη. Επαναλάβαµε επίσηςτο µοντέλο 3, µε τη διατροφική πρόσλη-ψη ψαριών / λαχανικών (γραµµάρια /ηµέρα) στη θέση των επιπέδων πλάσµα-τος της βιταµίνης C. Σε µια σειρά αναλύ-σεων ευαισθησίας εξετάσαµε επίσης τηνεπίδραση της χρήσης συµπληρωµάτωνιχθυελαίων, της χρήσης συµπληρωµάτωνπολυβιταµινών, της λήψης φαρµάκωνκατά της υπερλιπιδαιµίας ή κατά της αρτη-ριακής υπέρτασης, του τρόπου ζωής σχε-τιζόµενου µε χορτοφαγία (χωρίς κατα-νάλωση κρέατος) και της ταυτόχρονηςπροσαρµογής για την διατροφική πρό-σληψη άλλων τύπων ψαριών. Προσθέσα-µε κάθε µια από αυτές τις συµεταβλητέςανεξάρτητα στο µοντέλο 4, ώστε να αξιο-λογήσουµε την επίδρασή τους ως πιθα-νών συγχυτικών παραγόντων επί τηςκύριας συσχέτισης µεταξύ διατροφικήςπρόσληψης ψαριών και κίνδυνου σακχα-ρώδη διαβήτη. Εξετάσαµε επίσης το περιε-χόµενο της διατροφής σε n-3 πολυακό-ρεστα λιπαρά οξέα (polyunsaturated fattyacid: PUFA), όπως το εικοσαπεντενοϊκόοξύ συν δοκοσαεξενοϊκό οξύ (γραµµά-ρια / ηµέρα), σε σχέση µε τη διατροφι-κή πρόσληψη λιπαρών ψαριών και λευ-κόσαρκων ψαριών. Η ύπαρξη πιθανήςαλληλεπίδρασης µεταξύ διατροφικήςπρόσληψης ψαριών και του φύλου ελέγ-χθηκε µέσω µιας δοκιµασίας λόγου πιθα-νοτήτων [likelihood ratio test]. Εξαιτίαςτου ότι δεν διαπιστώθηκε καµία αλληλε-πίδραση (p = 0,36) οι άντρες και οι γυναί-


D i e t a r y F i s h a n d S e a f o o d a n d T y p e 2 D i a b e t e s



κες αναλύθηκαν µαζί. ∆εν υπήρξε καµίααλληλεπίδραση µεταξύ διατροφικής πρό-σληψης ψαριών και BMI (p = 0,70). Όλεςοι αναλύσεις πραγµατοποιήθηκαν µε τηχρήση του λογισµικού STATA (έκδοση10,1, StataCorp, College Station TX).

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΚατά τη διάρκεια µιας διάµεσης παρακο-λούθησης 10,2 (9,1-11,2) ετών, παρουσιά-στηκαν 725 νέες περιπτώσεις διαβήτη.Συνολικά, το 4,4% της οµάδας ασθενώνανέφερε ότι δεν κατανάλωνε οποιαδήπο-

τε ποσότητα ψαριών / θαλασσινών. Τα λευ-κόσαρκα ψάρια, τα λιπαρά ψάρια, τα τηγα-νιτά ψάρια, τα οστρακοειδή, οι ψαροκε-φτέδες και οι ψαροσαλάτες καταναλώνονταναπό το 73,8%, το 72,3%, το 56,7%, το29,9%, το 21,1% και το 6,5% του δείγµα-

4 Π I Ν Α Κ Α Σ 1 Χαρακτηριστικά του δείγµατος κατά την έναρξη της µελέτης, ανάλογα µε τον πρωτοεµφανιζόµενο δια-βήτη, επί 21984 αντρών και γυναικών: Μελέτη EPIC-Norfolk Study 1993-2005.

Χωρίς πρωτοεµφανιζόµενο Πρωτοεµφανιζόµενος pδιαβήτη διαβήτης

n 21259 725∆ηµογραφικά χαρακτηριστικά Ηλικία (έτη) 58,0±9,3 61,3±8,3 <0,0001Γυναίκες 11871 (55,8) 312 (43,0) <0,001BMI (kg / m2) 26,2±3,8 29,7±4,7 <0,0001Περίµετρος µέσης (cm) 87,5±12,1 99,4±12,6 <0,0001Οικογενειακό ιστορικό διαβήτη 2594 (12,2) 164 (22,6) <0,001Καπνιστές επί του παρόντος 2495 (11,8) 77 (10,7) 0,37Επίπεδο εκπαίδευσης <0,0011 (χαµηλότερο) 8187 (38,5) 342 (47,2)2 2796 (13,2) 80 (11,0)3 7452 (35,1) 231 (31,9)4 (υψηλότερο) 2808 (13,2) 72 (9,9)Σωµατική δραστηριότητα <0,001Ανενεργός 6046 (28,4) 306 (42,2)Μετρίως ανενεργός 6199 (29,2) 167 (23,0)Μετρίως ενεργός 4951 (23,3) 136 (18,8)Ενεργός 4062 (19,1) 116 (16,0)Χαρακτηριστικά της διατροφής Ολική ενεργειακή πρόσληψη (kcal / ηµερησίως) 2030,2±579,1 2054,1±621,0 0,94∆ιατροφική πρόσληψη λίπους (g / ηµερησίως) 77,1±29,6 77,0±29,8 0,94∆ιατροφική πρόσληψη n-3 PUFA (g ηµερησίως) 1,5 (1,1-2,0) 1,5 (1,2-2,0) 0,13∆ιατροφική πρόσληψη υδατανθράκων (g ηµερησίως) 255,9±86,8 256,4±82,2 0,89∆ιατροφική πρόσληψη φυτικών ινών (g ηµερησίως) 17,6 (14,021,9) 16,8 (13,121,6) <0,01∆ιατροφική πρόσληψη πρωτεϊνών (g ηµερησίως) 83,2±21,4 82,8±21,5 0,64∆ιατροφική πρόσληψη οινοπνευµατωδών (g ηµερησίως) 4,7 (0,8-10,9) 2,8 (0-10,4) <0,001∆ιατροφική πρόσληψη φρούτων και λαχανικών (g ηµερησίως) 451,7(246,4) 431,8 (238,1) 0,02Βιταµίνη C πλάσµατος (µmol / l) 54,2±20,1 43,5±18,0 <0,0001Κατανάλωση συµπληρωµάτων ιχθυελαίων κατά την έναρξη (ναι) 6530 (30,7) 208 (28,7) 0,24Χρήση συµπληρωµάτων πολυβιταµινών κατά την έναρξη (ναι) 9,717 (45,7) 283 (39,0) ≤ 0,0001∆ιατροφική πρόσληψη ψαριών (≥1 µερίδες διατροφικής πρόσληψης ψαριών ανά εβδοµάδαΣυνολική διατροφική πρόσληψη ψαριών 18,505 (89,2) 607 (86,7) 0,04∆ιατροφική πρόσληψη λευκόσαρκων ψαριών 8,850 (41.8) 274 (38,0) 0.04∆ιατροφική πρόσληψη λιπαρών ψαριών 7,645 (36,1) 220 (30.5) ≤ 0,01∆ιατροφική πρόσληψη τηγανιτών ψαριών 5,030 (23,0) 188 (26,0) 0,18∆ιατροφική πρόσληψη ψαροκεφτέδων 1290 (6.1) 42 (5,9) 0,82∆ιατροφική πρόσληψη οστρακοειδών ∆ιατροφική πρόσληψη ψαροσαλατών214 (1,0) 5 (0,7) 0,10Τα δεδοµένα είναι µέσοι όροι ±SD n (%) ή διάµεσες τιµές (IQR). Οι τιµές του p αντιστοιχούν στη δοκιµασία t για τις συνεχείς µεταβλητές, στη δοκι-µασία χ2 για τις κατηγορικές µεταβλητές και στη δοκιµασία άθροισης τάξεων του Wilcoxon (για διάµεσες τιµές).

τος, αντίστοιχα. Τα βασικά χαρακτηριστι-κά του δείγµατος ανάλογα µε την κατά-σταση ως προς το σακχαρώδη διαβήτηπαρουσιάζονται στον Πίνακα 1. όσοι ανέ-πτυξαν τελικά σακχαρώδη διαβήτη ήτανµεγαλύτερης ηλικίας, είχαν περισσότερεςπιθανότητες να είναι άντρες, παρουσία-ζαν υψηλότερο µέσο BMI και είχαν µικρό-τερες πιθανότητες να είναι σωµατικά δρα-στήριοι. Οι ασθενείς που εµφάνισαν διαβήτηανέφεραν επίσης χαµηλότερα ποσοστάδιατροφικής πρόσληψης οινοπνευµατω-δών και φρούτων / λαχανικών κατά τηνέναρξη της µελέτης, ενώ παρουσίαζανχαµηλότερα επίπεδα βιταµίνης C στο πλά-σµα. Η συνολική κατανάλωση ψαριών, η

κατανάλωση λευκόσαρκων και η κατανά-λωση λιπαρών ψαριών ήταν χαµηλότερη,ενώ η διατροφική πρόσληψη οστρακοει-δών ήταν υψηλότερη στα άτοµα µε διαβή-τη, σε σύγκριση µε το υπόλοιπο δείγµα.

Τα χαρακτηριστικά του δείγµατος ανά-λογα µε την διατροφική πρόσληψη ψαριώνπαρουσιάζονται στον Πίνακα 2 (για όλα,εκτός από τα τηγανιτά ψάρια, τους ψαρο-κεφτέδες και τις ψαροσαλάτες, για τα οποίαδεν παρατηρήθηκε στατιστικά σηµαντικήσυσχέτιση µε τον κίνδυνο σακχαρώδη δια-βήτη). Όσοι κατανάλωναν περισσότερεςαπό µία µερίδες ψαριών ανά εβδοµάδαείχαν συνολικά µικρότερες πιθανότητεςνα εµφανίσουν σακχαρώδη διαβήτη, ήταν

µεγαλύτερης ηλικίας, είχαν περισσότερεςπιθανότητες να είναι γυναίκες, είχαν λιγό-τερες πιθανότητες να είναι επί του παρό-ντος καπνιστές και παρουσίαζαν υψηλό-τερη ολική ενεργειακή πρόσληψη, υψηλότερηδιατροφική πρόσληψη οινοπνευµατωδώνκαι φρούτων / λαχανικών και υψηλότεραεπίπεδα βιταµίνης C του πλάσµατος, σεσχέση µε όσους κατανάλωναν λιγότεροαπό µία µερίδα ανά εβδοµάδα. Οι τακτι-κοί καταναλωτές λευκόσαρκων ψαριώνκαι λιπαρών ψαριών (µία έναντι λιγότερωναπό µία µερίδες ανά εβδοµάδα) είχανπερισσότερες πιθανότητες να είναι γυναί-κες και γενικά παρουσίαζαν ένα πιο υγιει-νό περίγραµµα της υγείας τους. Οι κατα-



4 Π I Ν Α Κ Α Σ 2 Γενικά χαρακτηριστικά της σειράς ασθενών κατά την έναρξη της µελέτης σύµφωνα µε την διατροφική 4 Π I Ν Α Κ Α Σ 2 Σ Υ Ν Ε Χ Ε Ι Απρόσληψη συνολικών ψαριών ή διαφορετικών τύπων ψαριών. Μελέτη EPIC-Norfolk.

Μερίδες ανά εβδοµάδα Μερίδες ανά εβδοµάδα Σύνολο ψαριών Λευκόσαρκα ψάρια Λιπαρά ψάρια Οστρακοειδή

< 1 ≥ 1 < 1 ≥ 1 < 1 ≥ 1 < 1 ≥ 1n* 2330 19112 12781 9124 14059 7865 20319 1608Πρωτοεµφανιζόµενος διαβήτης* 93 607† 447 274 502 220ύ 650 74ύΗλικία (έτη) 56,9 ± 9,2 58,2 ± 9,2 57,0 ± 9,2 59,7 ± 9,0 58,3±9,3 58,0±9,1ύ 58,2±9,2 57,4±9,1 Φύλο (γυναίκες) 1204 (51,7) 10649 (55,7) 6666 (52,2) 5461 (59,9)§ 7388 (52,6) 4760 (60,5)§ 11203 (55,1) 943 (58,6)§BMI (kg / m2) 26,1 ±3,9 26,3 ± 3,9 26,3 ± 3,9 26,2 ± 3,8‡ 26,3±3,9 26,2±3,9‡ 26,2±3,8 26,7±4,1 Περίµετρος µέσης (cm) 87,9 ± 12,4 87,8 ± 12,3 88,3 ± 12,3 87,3 ± 12,2§ 88,5±2,3 86,8±12,1§ 87,8±12,2 88,6±12,9 Οικογενειακό ιστορικό διαβήτη 294 (12,6) 2406 (12,6) 447 (3,5) 274 (3,0) 1714 (12,2) 1036 (13,2) 2546 (12,5) 209 (13,0)‡Καπνιστές επί του παρόντος 359 (15,6) 2146 (11,3) 1664 (13,1) 896 (9,9)§ 1833 (13,2) 735 (9,4)§ 2345 (11,6) 223 (14,0)‡Επίπεδο εκπαίδευσης1 (χαµηλότερο) 933 (40,1) 7321 (38,3) 4915 (38,5) 3569 (39,2) 5624 (40,0) 2876 (36,6) 7924 (39,0) 581 (36,2)2 279 (13,0) 2528 (13,2) 1682 (13,2) 1184 (13,0) 1744 (12,4) 1123 (14,3) 2644 (13,0) 221 (13,8)3 814 (35,0) 6724 (35,2) 4556 (35,7) 3109 (34,1) 4978 (35,4) 2690 (34,2) 7089 (34,9) 580 (36,1)4 (υψηλότερο) 303 (13,0) 2526 (13,2) 1621 (12,7) 1253 (13,8) 1702 (12,1) 1171 (14,9)§ 2650 (13,1) 223 (13,9)Σωµατική δραστηριότητα Ανενεργός 697 (29,9) 5477 (28,7) 3705 (29,0) 2623 (28,8)‡ 4351 (31,0) 1984 (25,2) 5868 (28,9) 464 (28,9) Μετρίως ανενεργός 636 (27,3) 5581 (29,2) 3604 (28,2) 2746 (30,1) 3946 (28,1) 2403 (30,6) 5884 (29,0) 465 (28,9)Μετρίως ενεργός 546 (23,4) 4433 (23,2) 3018 (23,6) 2051 (22,5) 3169 (22,5) 1903 (24,2) 4744 (23,4) 333 (20,7)Ενεργός 453 (19,2) 3620 (18,9) 2453 (19,2) 1704 (18,7) 2592 (18,4) 1575 (20,0)§ 3822 (18,8) 346 (21,5)Ολική ενεργειακή πρόσληψη (kcal / ηµερησίως) 1839,5 ± 566,1 2068,6 ± 597,42§ 2010,4 ± 598,2 2090,8 ± 596,9§ 1999,0±596,0 2124,0±597,2§ 2035,5±594,7 2145,5±645,5§∆ιατροφική πρόσληψη οινοπνευµατωδών (g ηµερησίως) 2,3 (0-9,4) 4,9 (0,8-11,3)§ 3,6 (0,8-10,5) 4,9 (0,8-11,3)§ 3,6 (0,8-10,5) 5,1 (1,0-11,4)§ 4,1 (0,8-10,6) 7,4 (1,6-16,1)§∆ιατροφική πρόσληψη φρούτων και λαχανικών (g ηµερησίως) 340,2 (229,1-478,7) 418,2 (295,7-571,2) 374,6 (258,3-517,1) 460,4 (335,2-623,6)§ 375,4 (261,6-519,0) 471,8 (347,0-635,3)§ 404,9 (283,0-556,2) 478,4 (344,4-663,0)§Βιταµίνη C πλάσµατος (µmol / l) 53 (38-66) 55 (42-66)§ 53 (40-65) 56 (44-68)§ 53 (39-65) 57 (45-68)§ 54 (41-66) 54 (42-67)Κατανάλωση συµπληρωµάτων ιχθυελαίων κατά την έναρξη 535 (23,0) 6023 (31,5) 3499 (27,4) 3222 (35,3)§ 3888 (27,7) 2828 (36,0)§ 6205 (30,5) 516 (32,1)

Τα δεδοµένα είναι µέσοι όροι ±SD n (%) ή διάµεσες τιµές (IQR). Οι τιµές του p αντιστοιχούν στη δοκιµασία t για τις συνεχείς µεταβλητές, στη δοκιµασία χ2 για τις κατηγορικές µεταβλητές και στη δοκιµασία άθροισης τάξεων του Wilcoxon (για διάµεσες τιµές). * Εξαιτίας απώλειας δεδοµένων για κάποιες κατηγορίες διατροφικής πρόσληψης ψαριών, το σύνολο από τους παραπάνω αριθµούς δεν ισούται µε το

21984, που είναι το µέγεθος του δείγµατος (απώλεια δεδοµένων από 542 περιπτώσεις για την ολική κατανάλωση ψαριών, 79 για τα λευκόσαρκα ψάρια, 60 για τα λιπαρά ψάρια και 57 για τα οστρακοειδή). Κατά παρόµοιο τρόπο, οι αριθµοί των περιπτώσεων του σακχαρώδη διαβήτη δεν αθροίζονται ως725, εξαιτίας της απώλειας δεδοµένων για την διατροφική πρόσληψη ψαριών (απώλεια 25 περιπτώσεων για την ολική διατροφική πρόσληψη ψαριών,4 για τα λευκόσαρκα ψάρια, 3 για τα λιπαρά ψάρια και ένα για τα οστρακοειδή, 1) p < 0,05; ‡ p < 0,01, § p < 0,0001).



4 Π I Ν Α Κ Α Σ 2 Σ Υ Ν Ε Χ Ε Ι Α

Μερίδες ανά εβδοµάδα Λευκόσαρκα ψάρια Λιπαρά ψάρια Οστρακοειδή

< 1 ≥ 1 < 1 ≥ 1 < 1 ≥ 112781 9124 14059 7865 20319 1608447 274 502 220ύ 650 74ύ

57,0 ± 9,2 59,7 ± 9,0 58,3±9,3 58,0±9,1ύ 58,2±9,2 57,4±9,1 6666 (52,2) 5461 (59,9)§ 7388 (52,6) 4760 (60,5)§ 11203 (55,1) 943 (58,6)§26,3 ± 3,9 26,2 ± 3,8‡ 26,3±3,9 26,2±3,9‡ 26,2±3,8 26,7±4,1 88,3 ± 12,3 87,3 ± 12,2§ 88,5±2,3 86,8±12,1§ 87,8±12,2 88,6±12,9 447 (3,5) 274 (3,0) 1714 (12,2) 1036 (13,2) 2546 (12,5) 209 (13,0)‡

1664 (13,1) 896 (9,9)§ 1833 (13,2) 735 (9,4)§ 2345 (11,6) 223 (14,0)‡

4915 (38,5) 3569 (39,2) 5624 (40,0) 2876 (36,6) 7924 (39,0) 581 (36,2)1682 (13,2) 1184 (13,0) 1744 (12,4) 1123 (14,3) 2644 (13,0) 221 (13,8)4556 (35,7) 3109 (34,1) 4978 (35,4) 2690 (34,2) 7089 (34,9) 580 (36,1)1621 (12,7) 1253 (13,8) 1702 (12,1) 1171 (14,9)§ 2650 (13,1) 223 (13,9)

3705 (29,0) 2623 (28,8)‡ 4351 (31,0) 1984 (25,2) 5868 (28,9) 464 (28,9) 3604 (28,2) 2746 (30,1) 3946 (28,1) 2403 (30,6) 5884 (29,0) 465 (28,9)3018 (23,6) 2051 (22,5) 3169 (22,5) 1903 (24,2) 4744 (23,4) 333 (20,7)2453 (19,2) 1704 (18,7) 2592 (18,4) 1575 (20,0)§ 3822 (18,8) 346 (21,5)

2010,4 ± 598,2 2090,8 ± 596,9§ 1999,0±596,0 2124,0±597,2§ 2035,5±594,7 2145,5±645,5§3,6 (0,8-10,5) 4,9 (0,8-11,3)§ 3,6 (0,8-10,5) 5,1 (1,0-11,4)§ 4,1 (0,8-10,6) 7,4 (1,6-16,1)§

374,6 (258,3-517,1) 460,4 (335,2-623,6)§ 375,4 (261,6-519,0) 471,8 (347,0-635,3)§ 404,9 (283,0-556,2) 478,4 (344,4-663,0)§53 (40-65) 56 (44-68)§ 53 (39-65) 57 (45-68)§ 54 (41-66) 54 (42-67)3499 (27,4) 3222 (35,3)§ 3888 (27,7) 2828 (36,0)§ 6205 (30,5) 516 (32,1)

ναλωτές οστρακόδερµων είχαν λιγότερεςπιθανότητες να είναι γυναίκες, είχαν υψη-λότερο µέσο όρο BMI και περιµέτρου µέσης,είχαν περισσότερες πιθανότητες να είναικαπνιστές και παρουσίαζαν υψηλότερηπρόσληψη ολικής ενέργειας, οινοπνευµα-τωδών και φρούτων / λαχανικών.

Ο πίνακας 3 απεικονίζει τους λόγουςκινδύνου (OR) (στην παρένθεση τα όριααξιοπιστίας επιπέδου 95%) για το σακχα-ρώδη διαβήτη, συγκρίνοντας τη µία ή περισ-σότερες µερίδες έναντι των λιγότερων τηςµίας ανά εβδοµάδα, για το σύνολο τωνψαριών και για κάθε εξατοµικευµένο τύπο.Η υψηλότερη ολική διατροφική πρόσληψηψαριών συσχετίστηκε µε µειωµένο κίνδυ-

νο διαβήτη (OR 0,77, µε όρια αξιοπιστίαςεπιπέδου 95% 0,61 έως 0,96 για το µοντέ-λο 1 και 0,75 µε όρια αξιοπιστίας 0,58 έως0,96 για το µοντέλο 4). Τα αποτελέσµαταήταν παρόµοια για την διατροφική πρόσλη-ψη λευκόσαρκων ψαριών, ωστόσο η συσχέ-τιση δεν ήταν πλέον στατιστικά σηµαντικήµετά από προσαρµογή ως προς την παχυ-σαρκία (OR 0,83 µε όρια αξιοπιστίας επι-πέδου 95% 0,73 έως 1,03). Η διατροφικήπρόσληψη λιπαρών ψαριών συσχετίστηκεεπίσης µε µειωµένο κίνδυνο διαβήτη, ανκαι η συσχέτιση αυτή δεν ήταν στατιστικάσηµαντική µετά από προσαρµογή ως προςτους διατροφικούς παράγοντες (µοντέλο3) και ως προς την παχυσαρκία (µοντέλο

4). Η διατροφική πρόσληψη τηγανιτώνψαριών, ψαροκεφτέδων και ψαροσαλατώνδεν συσχετίστηκε µε τον κίνδυνο διαβήτησε αναλύσεις προσαρµοσµένες ως προςτην ηλικία και το φύλο. Όσοι κατανάλωνανµία ή περισσότερες µερίδες οστρακοειδώνανά εβδοµάδα παρουσίαζαν κατά 36%µεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη,σε σύγκριση µε όσους κατανάλωναν λιγό-τερες από µία µερίδες ανά εβδοµάδα, µετάαπό προσαρµογή ως προς όλους τους εκτι-µούµενους συγχυτικούς και πιθανούς δια-µεσολαβητικούς παράγοντες (1,36 µε όριααξιοπιστίας επιπέδου 95% 1,02 έως 1,81).Οι αναλύσεις µας ως προς την ευαισθησίαέδειξαν ότι οι επιδράσεις της διατροφικής

πρόσληψης ψαριών ήταν παρόµοιες ωςπρος το βαθµό και την κατεύθυνση της σχέ-σης, όταν συµπεριλήφθηκε στο µοντέλο 3η κατανάλωση φρούτων / λαχανικών, στηθέση της βιταµίνη C του πλάσµατος. ∆ενυπήρξε κάποια ουσιαστική µεταβολή στοβαθµό ή την κατεύθυνση των αρχικά παρα-τηρηµένων συσχετίσεων µας, σε οποιαδή-ποτε ανάλυση ευαισθησίας πραγµατοποι-ήσαµε (βλέπε «ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙΜΕΘΟ∆ΟΛΟΓΙΑ», τα αποτελέσµατα δεναπεικονίζονται). Η διατροφική πρόσληψηn-3 PUFA µε τη διατροφή ήταν σε στατιστι-κά σηµαντικό βαθµό υψηλότερη σε όσουςκατανάλωναν µία ή περισσότερες µερίδεςλιπαρών ψαριών ανά εβδοµάδα, σε σχέσηµε όσους κατανάλωναν λιγότερο από µία(διάµεση τιµή 0,43 µε IQR 0,37 έως 0,90έναντι 0,20 µε όρια 0,11 έως 0,26 g ηµε-ρησίως και p = 0,0001), όπως και λευκό-σαρκων ψαριών (0,36 µε όρια αξιοπιστίαςστο επίπεδο του 95% 0,23 έως 0,46 ένα-ντι 0,22 µε όρια αξιοπιστίας 0,12 έως 0,32g ηµερησίως και p = 0,0001).

∆ιερευνήσαµε περαιτέρω το µη ανα-µενόµενο εύρηµα, στα πλαίσια της παρού-σας µελέτης, ότι η διατροφική πρόσληψηοστρακοειδών αύξανε τον κίνδυνο για δια-βήτη. Το περιεχόµενο των οστρακοειδώνσε χοληστερόλη είναι υψηλό και εποµέ-νως, πραγµατοποιήσαµε σύγκριση της δια-τροφικής χοληστερόλης και των επιπέδωνχοληστερόλης του ορού, στα άτοµα µε τακτι-κή ή µα σπάνια κατανάλωση οστρακοει-δών. Η διάµεση τιµή της ολικής χοληστε-ρόλης του ορού ήταν διαφορετική µεταξύόσων ανέφεραν ότι κατανάλωναν µία ήπερισσότερες µερίδες οστρακοειδών ανάεβδοµάδα σε σύγκριση µε όσους κατανά-λωναν λιγότερες από µία (διάµεση τιµή 6,2µε IQR 5,4 έως 6,9 έναντι 6,1 µε όρια αξιο-πιστίας στο επίπεδο του 95% 5,4 έως6,9mmol/l, αντίστοιχα, µε p = 0,052). Ηδιατροφική πρόσληψη χοληστερόλης ήτανσε στατιστικά σηµαντικό βαθµό µεγαλύτε-ρη στην οµάδα όσων εµφάνιζαν υψηλή δια-τροφική πρόσληψη οστρακοειδών έναντιαυτών µε χαµηλή διατροφική πρόσληψη(286,6 µε όρια 221,3 έως 367,8 έναντι 258,2µε όρια 192,7 έως 336,1 mg ηµερησίως,αντίστοιχα, µε p = 0,0001). Η θετική συσχέ-τιση µεταξύ διατροφικής πρόσληψης οστρα-

κοειδών και κινδύνου σακχαρώδη διαβή-τη παρέµενε και µετά από την πρόσθετηπροσαρµογή ως προς την ολική διατροφι-κή χοληστερόλη ((OR 1,36 µε όρια αξιοπι-στίας επιπέδου 95% 1,02 έως 1,81), ενώ ηπροσαρµογή ως προς την ολική χοληστε-ρόλη του ορού µείωσε την ένταση της συσχέ-τισης ώστε αυτή να αποκτήσει οριακή στα-τιστική σηµαντικότητα (1,33 µε όρια 0,99έως 1,77). Τέλος, διαπιστώσαµε µία ισχυ-ρότερη αντίστροφη συσχέτιση της «ολι-κής» κατανάλωσης ψαριών εξαιρουµένωντων οστρακοειδών, µε τον κίνδυνο σακχα-ρώδη διαβήτη, στο µοντέλο 4 ((0,73 µε όρια0,58 έως 0,93).

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ Αυτή είναι η πρώτη βασισµένη στο πλη-θυσµό προοπτική µελέτη που αξιολόγη-σε την επίδραση των διαφορετικών τύπωνψαριών / οστρακοειδών της διατροφήςεπί της ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτητύπου 2. Η υψηλότερη διατροφική πρό-σληψη ψαριών συνολικά συσχετίστηκεµε µείωση κατά 25% του κινδύνου σακ-χαρώδη διαβήτη, ανεξάρτητα από τουςγνωστούς παράγοντες κίνδυνου και τουςπιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Ηκατανάλωση τόσο των λευκόσαρκων όσοκαι των λιπαρών ψαριών συσχετίστηκεεπίσης αντίστροφα µε τον κίνδυνο γιασακχαρώδη διαβήτη, αν και η προσαρµο-γή ως προς τους διατροφικούς παράγο-ντες και την παχυσαρκία µείωσε το βαθ-µό αυτών των συσχετίσεων. Έκπληξηπροκαλεί το γεγονός ότι η υψηλότερη δια-τροφική πρόσληψη οστρακοειδών συσχε-τίστηκε µε κατά 36% υψηλότερο κίνδυ-νο σακχαρώδη διαβήτη. Αυτά τα άνευπροηγούµενου ευρήµατα είναι πιθανώςσηµαντικά, καθώς υποδηλώνουν ότι οτύπος τω ψαριών που καταναλώνεται µπο-ρεί να επηρεάζει µε διαφορετικό τρόποτον κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη.

Αντίθετα µε προγενέστερες µελέτες(6,7,11), είχαµε την ικανότητα να διερευ-νήσουµε µε προοπτικό τρόπο τη σχέσηµεταξύ της διατροφικής πρόσληψης ψαριώνκαι κινδύνου σακχαρώδη διαβήτη σε έναµεγάλο δείγµα αντρών και γυναικών µεένα µεγάλο εύρος ηλικιών, αλλά πάνταστα πλαίσια µίας µελέτης. Ο τύπος και η

ποσότητα ψαριών που καταναλώνοντανµπορεί να προσφέρει µια εξήγηση για τηνασυνέπεια µεταξύ των ευρηµάτων αυτήςτης µελέτης και προηγούµενων ερευνη-τικών προσπαθειών. Για παράδειγµα, η«Nurses Health Study» (11) δεν διαπίστω-σε καµία συσχέτιση µεταξύ της ολικήςδιατροφικής πρόσληψης ψαριών (2 ήπερισσότερες µερίδες έναντι λιγότερωναπό µία ανά εβδοµάδα) και κινδύνου σακ-χαρώδη διαβήτη, αλλά δεν αναφέρει κάτισχετικά µε την διατροφική πρόσληψηµεµονωµένων τύπων ψαριών. Αντίστρο-φα, µια συγχρονική µελέτη (7) είχε ανα-φέρει αντίστροφη συσχέτιση µεταξύ τηςολικής διατροφικής πρόσληψης ψαριών(γραµµάρια / εβδοµάδα) και επιπέδωνγλυκόζης πλάσµατος νηστείας (β -0,16,p = 0,008) σε ηλικιωµένους που προέρ-χονταν από µεσογειακή χώρα, αλλά ηµελέτη αυτή δεν αξιολόγησε τη συσχέτι-ση µε τον κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη.Οι διαφορές στο πληθυσµό ως προς τουςτύπους ψαριών / οστρακοειδών που κατα-ναλώνονται θα µπορούσαν να ευθύνο-νται για ορισµένες από τις παρατηρούµε-νες αυτές ασυνέπειες, µε βάση όσαγνωρίζουµε σήµερα. Για παράδειγµα, µιασύγκριση σειρών ασθενών µεµονωµένωνπεριοχών της µελέτης ΕPIC έδειξε ότι οπληθυσµός του Ηνωµένου Βασιλείου είναιανάµεσα σε αυτούς µε τη χαµηλότερηκατανάλωση λιπαρών ψαριών (µέσος όρος10g ηµερησίως στις γυναίκες και 14 g ηµε-ρησίως στους άντρες), σε σύγκριση µεπληθυσµούς άλλων ευρωπαϊκών χωρών,όπως για παράδειγµα η Ισπανία (22,3gηµερησίως στις γυναίκες και 42,6g ηµε-ρησίως στους άντρες) (19).

Οι συσχετίσεις µεταξύ ολικής διατρο-φικής πρόσληψης ψαριών και οστρακο-ειδών και κινδύνου σακχαρώδη διαβήτηπου παρατηρήθηκαν στην παρούσα µελέ-τη ήταν ανεξάρτητες από ένα πλήρεςφάσµα πιθανών συγχυτικών παραγόντωνπου εξετάστηκαν. Εδώ περιλαµβάνεταικαι η προσπάθεια προσαρµογής ως προςτην πιθανή συνοµάδωση µεταξύ πιο υγι-εινών τρόπων ζωής και παραγόντων πουµπορεί να συνοδεύουν µια µεγαλύτερηδιατροφική πρόσληψη ψαριών (σωµατι-κή δραστηριότητα, πρόσληψη οινοπνευ-





µατωδών, κάπνισµα, επίπεδα βιταµίνηςC στο πλάσµα ή διατροφική πρόσληψηφρούτων / λαχανικών και επίπεδο εκπαί-δευσης). Οι συσχετίσεις µεταξύ των λευ-κόσαρκων ψαριών και των λιπαρών ψαριώνκαι του κινδύνου διαβήτη δεν ήταν στα-τιστικά σηµαντικές µετά από προσαρµο-γή ως προς την παχυσαρκία γενικού καικεντρικού τύπου (BMI και περίµετροςµέσης), γεγονός που υποδηλώνει ότι ανκαι η συσχέτιση ήταν ανεξάρτητη από τηνέκθεση σε άλλους παράγοντες της δια-τροφής, η παχυσαρκία θα µπορούσε ναλειτουργεί ως διαµεσολαβητικός παρά-γοντας µεταξύ της κατανάλωσης λευκό-σαρκων ή λιπαρών ψαριών και του κινδύ-νου για σακχαρώδη διαβήτη.

Το εύρηµα ότι η µεγαλύτερη κατανά-λωση οστρακοειδών µπορεί να αυξάνει τονκίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη προκαλείτην έκπληξη και δεν έχει αναφερθεί προ-γενέστερα. Οι πιθανοί µηχανισµοί που µπο-ρεί να εξηγούν αυτό το εύρηµα θα µπο-ρούσαν να σχετίζονται µε τη µέθοδοµαγειρέµατος (τηγάνισµα και τύπος ή ποσό-τητα του ελαίου που χρησιµοποιείται) καιτων πιθανών τροφών µε τις οποίες συνή-θως συνοδεύονται τα οστρακοειδή (όπωςη µαγιονέζα ή το βούτυρο). Επιπρόσθετα,τα οστρακοειδή είναι γνωστό ότι αποτε-λούν πλούσια πηγή διατροφικής χοληστε-

ρόλης και έχει δειχθεί ότι η διατροφικήχοληστερόλη µπορεί να αυξάνει τη χολη-στερόλη του αίµατος. Για παράδειγµα, σεµια προοπτική ανάλυση περισσότερων από50000 συµµετεχόντων, οι Djousse και συνερ-γάτες (21) ανέφεραν ότι η µεγαλύτερη ηµε-ρήσια κατανάλωση ψαριών που είναι πλού-σια πηγή διατροφικής χοληστερόληςσυσχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο σακχα-ρώδη διαβήτη. Στις παρούσες αναλύσεις,η προσαρµογή ως προς τα επίπεδα τηςσυνολικής διατροφικής χοληστερόλης δενεπηρέασε τη συσχέτιση µεταξύ διατροφι-κής πρόσληψης οστρακοειδών και κινδύ-νου σακχαρώδη διαβήτη. Ωστόσο, η προ-σαρµογή ως προς την ολική χοληστερόληορού µείωσε το βαθµό αυτής της συσχέτι-σης, εγείροντας τη πιθανότητα ότι τα υψη-λότερα επίπεδα χοληστερόλης πιθανώς νασυνεισφέρουν σε έναν αυξηµένο κίνδυνοσακχαρώδη διαβήτη που σχετίζεται µε τηνδιατροφική πρόσληψη οστρακοειδών. Έναςπιθανώς µηχανισµός είναι ότι η αυξηµένηχοληστερόλη µπορεί να διαταράξει τη λει-τουργία των β - κυττάρων του παγκρέατοςκαι την έκκριση ινσουλίνης (22), αν και ηµελέτη µας δεν είχε σχεδιαστεί για να ελέγ-ξει τέτοιου είδους υποθέσεις. Το εύρηµαµας, για µια πιθανή συσχέτιση µεταξύ δια-τροφικής πρόσληψης οστρακοειδών καικινδύνου σακχαρώδη διαβήτη, δικαιολο-

γεί περαιτέρω έρευνα σε άλλες µελέτες.Προτείνεται ότι τα n-3 PUFA, όπως το

εικοσιπεντενοϊκό οξύ και το δοκοσαεξε-νοϊκό οξύ αποτελούν ωφέλιµα στοιχείαπου περιέχονται στα ψάρια και µπορεί ναεπηρεάζουν µε θετικό τρόπο την υγεία(2). Οι υψηλές συγκεντρώσεις των n-3PUFAσε ανθρώπινους σκελετικούς µύες έχουνσυσχετιστεί µε βελτιωµένη ευαισθησίαστην ινσουλίνη (12). Το περιεχόµενο τωνλιπαρών και λευκόσαρκων ψαριών σε n-3 PUFA µπορεί να εξηγεί τις αντίστροφεςσυσχετίσεις µε τον κίνδυνο σακχαρώδηδιαβήτη. Ωστόσο, εάν ήταν αυτός ο κύριοςµηχανισµός µέσω του οποίου τα ψάριαµειώνουν τον κίνδυνο για σακχαρώδη δια-βήτη, θα περίµενε κανείς ότι τα λιπαράψάρια θα παρουσίαζαν µία ισχυρότερηπροστατευτική δράση σε σχέση µε τα λευ-κόσαρκα, δεδοµένης της υψηλότερηςπεριεκτικότητας τους σε n-3 PUFA. Έναςάλλος πιθανώς µηχανισµός σχετίζεται µετη σύνθεση των πρωτεϊνών των ψαριώνσε αµινοξέα, η οποία µπορεί να αυξάνειτην πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελε-τικούς µύες, µέσω βελτίωσης της ευαι-σθησίας στην ινσουλίνη (23). Εποµένως,η πρωτεΐνη των ψαριών µπορεί να προ-σφέρει µία πιθανή εξήγηση ως προς τογιατί η συνολική κατανάλωση ψαριών, πουκυρίως έχει να κάνει µε µη λιπαρά ψάρια

4 Π I Ν Α Κ Α Σ 3 Προσαρµοσµένοι λόγοι κινδύνου (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%) για την ανάπτυξη σακχαρώδη δια-βήτη, µε σύγκριση των µίας ή περισσότερων και των λιγότερων από µία µερίδων ανά εβδοµάδα συνο-λικής διατροφικής πρόσληψης ψαριών και διατροφικής πρόσληψης ανά τύπο, µε τα δεδοµένα να προ-έρχονται από ανάλυση λογιστικής παλινδρόµησής: Μελέτη EPIC-Norfolk.

∆ιατροφική πρόσληψη ψαριών (≥1 έναντι <1 µερίδων ανά εβδοµάδα)OR (όρια αξιοπιστίας στο επίπεδο του 95%)Μοντέλο 1 Μοντέλο 2 Μοντέλο 3 Μοντέλο 4

Σύνολο ψαριών 0,77 (0,61-0,96) 0,76 (0,61-0,96) 0,77 (0,61-0,98) 0,75 (0,58-0,96)Λευκόσαρκα ψάρια 0,80 (0,69-0,94) 0,81 (0,70-0,95) 0,83 (0,71-0,97) 0,87 (0,73-1,03)Λιπαρά ψάρια 0,83 (0,70-0,97) 0,84 (0,71-0,98) 0,92 (0,77-1,10) 0,94 (0,78-1,13)Οστρακοειδή 1,53 (1,20-1,96) 1,50 (1,16-1,92) 1,58 (1,20-2,08) 1,36 (1,02-1,81)Τηγανιτά ψάρια 1,04 (0,88-1,24) 0,94 (0,79-1,13) 0,95 (0,79-1,15) 0,91 (0,75-1,10)Ψαροκεφτέδες 0,94 (0,69-1,30) 0,87 (0,63-1,21) 0,89 (0,64-1,24) 0,91 (0,65-1,27)Ψαροσαλάτες 0,70 (0,29-1,72) 0,77 (0,32-1,89) 1,03 (0,42-2,54) 0,94 (0,38-2,35)n=21984. Το µοντέλο 1 πραγµατοποίησε προσαρµογή ως προς την ηλικία και το φύλο, το µοντέλο 2 πραγµατοποίησε προσαρµογή ως προς το µοντέ-

λο 1 και επιπρόσθετα ως προς το οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, το κάπνισµα, το επίπεδο εκπαίδευσης και τη σωµατική δραστηριότητα,το µοντέλο 3 πραγµατοποίησε προσαρµογή ως προς το µοντέλο 2 και επιπρόσθετα ως προς τη συνολική ενεργειακή πρόσληψη, την πρόσληψη οινο-πνευµατωδών και τα επίπεδα βιταµίνης C στο πλάσµα και το µοντέλο 4 πραγµατοποίησε προσαρµογή ως προς το µοντέλο 3 και επιπρόσθετα ως προςτο BMI και την περίµετρο µέσης.

(δηλαδή, υψηλής περιεκτικότητας σε πρω-τεΐνη ψαριών) παρουσίασε αντίστροφησυσχέτιση µε τον κίνδυνο σακχαρώδη δια-βήτη, στα πλαίσια της παρούσας µελέτης.

Οι περιορισµοί αυτής της µελέτης αξί-ζει επίσης να αναφερθούν. Για πρακτικούςλόγους, αυτή η µεγάλη µελέτη σειράς ασθε-νών συµπεριλάµβανε µόνο τα άτοµα µε κλι-νικά επιβεβαιωµένες περιπτώσεις σακχα-ρώδη διαβήτη και εποµένως, η κατάστασηως προς το διαβήτη δεν προσδιορίστηκε µεβιοχηµικό τρόπο, κάτι που θα µπορούσε ναοδηγήσει στην ύπαρξη µη διαγνωσµένωνπεριπτώσεων διαβήτη, εντός αυτής της σει-ράς ασθενών. Ωστόσο, το παραπάνω θαείχε την επίδραση της µείωσης του βαθµούτης παρατηρούµενης συσχέτισης και επο-µένως, οι υπολογισµοί µας είναι µάλλονσυντηρητικοί. Αξίζει να σηµειωθεί ότι η επι-βεβαίωση των περιπτώσεων σακχαρώδηδιαβήτη στα πλαίσια της µελέτης µας ήταναυστηρή, χρησιµοποιώντας πολλαπλές πηγέςδεδοµένων που δεν εξαρτιόνταν από τηναπλή συµπλήρωση ενός ερωτηµατολογίουπαρακολούθησης από τον ίδιο το συµµετέ-χοντα, ή από την προσέλευση σε έναν απλότακτικό έλεγχο της υγείας, ενώ ήταν επίσηςανεξάρτητη από τη συνεχιζόµενη ενεργόσυµµετοχή στη µελέτη. Ένας άλλος περιο-ρισµός της µελέτης µας σχετίζεται µε τηδιατροφική αξιολόγηση µέσω του FFQ,κατάτο οποίο οι συµµετέχοντες πρέπει να υπο-λογίσουν τη συνήθη συχνότητα διατροφι-κής πρόσληψης των διαφορών τροφών καιτο µέγεθος των µερίδων, κάτι που µπορείνα εισάγει σφάλµα λόγο των µετρήσεωνκαι συστηµατικά σφάλµατα. Ωστόσο, προ-γενέστερα έχουµε διαπιστώσει ότι δεν υπάρ-χει στατιστικά σηµαντική διαφορά ως προςτην διατροφική πρόσληψη ψαριών που ανα-φέρεται µέσα από τέσσερις µεθόδους αξιο-λόγησης της διατροφής, όπως το FFQ, το«ηµερολόγιο 7 ηµερών» [7-day diary], η«ανάµνηση της προηγούµενης ηµέρας τουηµερολογίου των 7 ηµερών» [first-day recallof 7-day diary] και του «ερωτηµατολογίουτρόπου ζωής και υγείας» [health and lifestylequestionnaire] (24). Επιπρόσθετα, η διατρο-φική πρόσληψη ψαριών, όπως προήλθε απότο FFQ στα πλαίσια της παρούσας µελέτης,ήταν συγκρίσιµη µε την ποσότητα ψαριώνπου καταναλώνονταν βάσει της αναφοράς

του ηµερολογίου τροφών, στα πλαίσια τηςΕθνικής Έρευνας ∆ιατροφής Και Θρέψηςτου Ηνωµένου Βασιλείου [NationalDietandNutrition Survey, U.K.] (25). Είναι πιθανό ότιτα ευρήµατα µας µπορεί να οφείλονται καισε υπολειπόµενες δράσεις συγχυτικών παρα-γόντων, οι οποίοι µπορεί να είναι µη µετρή-σιµοι ή να µην µετρήθηκαν. Ωστόσο, κατα-φέραµε να λάβουµε υπόψιν στις αναλύσειςµας ένα πλήρες φάσµα πιθανών συγχυτι-κών και διαµεσολαβητικών παραγόντων,συµπεριλαµβανοµένων των δηµογραφι-κών, του τρόπου ζωής, των κοινωνικών καιδιατροφικών παραγόντων, καθώς και τηςγενικής και κεντρικής παχυσαρκίας. Προ-κειµένου να ληφθεί υπόψιν η πιθανή συνο-µάδωση των υγιεινότερων τρόπων ζωής πουθα µπορούσαν να συνοδεύουν τη µεγαλύ-τερη διατροφική πρόσληψη ψαριών, πραγ-µατοποιήσαµε προσαρµογή ως προς τις επι-δράσεις της διατροφικής πρόσληψης φρούτων/ λαχανικών και των επιπέδων της βιταµί-νης C του πλάσµατος, ως ενός αντικειµενι-κού βιολογικού δείκτη της διατροφικής πρό-σληψης φρούτων / λαχανικών, ελαχιστοποιώνταςέτσι τη πιθανότητα υπολειπόµενης συγχυ-τικής δράσης και συστηµατικού σφάλµα-τος εκ των µετρήσεων, στα πλαίσια της αξιο-λόγησης αυτών των δυνητικά σηµαντικώνσυγχυτικών παραγόντων. Τα ευρήµατά µαςήταν ισχυρά για ένα µεγάλο εύρος αναλύ-σεων ευαισθησίας που έλαβαν υπόψινάλλους πιθανούς παράγοντες που θα µπο-ρούσαν να συσχετίζονται µε την υψηλότε-ρη διατροφική πρόσληψη ψαριών. Τέλος,υπολογίζουµε ότι η µεταβολή του σωµατι-κού βάρους θα µπορούσε να ευθύνεται γιατα ευρήµατά µας, αλλά δεν πραγµατοποι-ήσαµε προσαρµογή ως προς το σωµατικόβάρος για τους ακόλουθους λόγους: 1) οσακχαρώδης διαβήτης µπορεί σε ορισµέ-να άτοµα να είχε εµφανιστεί πριν από τηναναφορά του σωµατικού βάρους στα πλαί-σια της παρακολούθησης και εποµένως, ηµεταβολή του σωµατικού βάρους θα µπο-ρούσε να έχει επηρεαστεί από την ίδια τηνέκβαση και 2) τα δεδοµένα ως προς το σωµα-τικό βάρος ήταν διαθέσιµα για ένα βραχύ-τερο χρονικό διάστηµα παρακολούθησης(2002-2004) µέσω του ερωτηµατολογίουπου εστάλη ταχυδροµικά και κατά συνέ-πεια, για µικρότερο αριθµό συµµετεχόντων

(n = 13179) σε σχέση µε τα επιβεβαιωµένα21984 περιστατικά σακχαρώδη διαβήτη,όπως επιβεβαιώθηκαν µέσω της σύνδεσηςτων δεδοµένων των αρχείων, µέχρι και την31 /12 /2005. Οι µελλοντικοί ερευνητές θαπρέπει να εξετάσουν την επίδραση της δια-τροφικής πρόσληψης ψαριών επί της µετα-βολής του σωµατικού βάρους, καθώς καιεπί του κινδύνου σακχαρώδη διαβήτη.

Συνοψίζοντας, στην παρούσα µελέτηαναφέρουµε ότι οι συγκεκριµένοι τύποιδιατροφικής πρόσληψης ψαριών συσχετί-ζονται µε διαφορετικό τρόπο µε τον κίνδυ-νο για σακχαρώδη διαβήτη. Η συνολική δια-τροφική πρόσληψη τόσο λευκόσαρκων όσοκαι λιπαρών ψαριών συσχετίστηκε µα χαµη-λότερο κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη, ενι-σχύοντας έτσι το µήνυµα προς το κοινό γιατακτική κατανάλωση ψαριών. Η διατροφι-κή πρόσληψη οστρακοειδών συσχετίστη-κε µε αυξηµένο κίνδυνο για σακχαρώδηδιαβήτη, γεγονός που τονίζει την πιθανήσηµασία των µεθόδων µαγειρέµατος τωνοστρακοειδών και της γενικής προετοιµα-σίας τους. Ο αυξηµένος κίνδυνος σακχα-ρώδη διαβήτη µε την διατροφική πρόσλη-ψη οστρακοειδών απαιτεί περαιτέρω έρευνα.



We thank the general practitionersand volunteers for their participation andthe EPICNorfolk study team for their helpfulinput. EPIC-Norfolk is sponsored by CancerResearch UK, the Medical Research Council,the British Heart Foundation, the StrokeAssociation, the Department of Health,the Europe Against Cancer ProgrammeCommission of the European Union, andthe Ministry of Agriculture, Fisheries andFood and, the Food Standards Agency.

Sadly, S.A.B. died before the finalversion of this article was accepted.

From the 1. MRC Epidemiology Unit, Instituteof Metabolic Science, Cambridge, U.K.; and the2. Department of Public Health and PrimaryCare, University of Cambridge, Cambridge, U.K.

Corresponding author: Nita G. Forouhi,[email protected].





Received 21 January 2009 and accepted 5 July2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 10 July2009. DOI: 10.2337/dc09-0116.

Βιβλιογραφία 1. Kromann N, Green A. Epidemiological studies

in the Upernavikdistrict, Greenland: incidenceof some chronic diseases 1950-1974. Acta MedScand 1980;208: 401-406

2. Whelton SP, He J, Whelton PK, Muntner P. Meta-analysis of observational studies on fish intakeand coronary heart disease. Am J Cardiol2004;93:1119-1123

3. Myint PK, Welch AA, Bingham SA, Luben RN,Wareham NJ, Khaw KT. Habitualfish consumptionand risk of incident stroke: the EuropeanProspective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk prospective population study. PublicHealth Nutr 2006;9:882-888

4. Scientific Advisory Committee on Nutrition.Advice on Fish Consumption: Benefitsand Risks.London, The Stationary Office, 2004, p. 1-3

5. Nkondjock A, Receveur O. Fish-seafoodconsumption, obesityand riskoftype 2 diabetes:an ecologicalstudy. DiabetesMetab 2003;29:635-642

6. Adler AI, Schraer CD, MurphyNJ. Lower prevalenceof impaired glucose tolerance and diabetesassociated with daily seal oil and salmonconsumption among Alaska Natives. DiabetesCare 1994;17:1498- 1501

7. Panagiotakos DB, Zeimbekis A, Boutziouka V,Economou M, Kourlaba G. Longterm fish intakeis associated with better lipid profile, arterialblood pressure, and blood glucose levels inelderly people from Mediterranean islands(MEDIS epidemiological study). Med Sci Monit2007; 13:CR307-CR312

8. Bjerregaard P, Pedersen HS, Mulvad G. Theassociations of a marine diet with plasmalipids, blood glucose, blood pressure andobesity among the Inuit in Greenland. Eur JClin Nutr 2000;54:732-737

9. Harding AH, Day NE, Khaw KT, Bingham SA,

Luben RN, Welsh A, Wareham NJ. Habitual fishconsumption and glycated haemoglobin: theEPIC-NorfolkStudy. Eur J Clin Nutr 2004;58:277-284

10. Feskens EJ, Bowles CH, Kromhout D. Inverseassociation between fish intake and risk forglucose intolerance in normal glycaemicelderly men and women. Diabetes Care1991;14:935-941

11. Schulze MB, Manson JE, Willett WC, Hu FB.Processed meat intake and incidence of type2 diabetes in younger and middle-agedwomen.Diabetologia2003; 46:1465-1473

12. Hartweg J, Perera R, Montori V. Omega-3polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type2 diabetes mellitus. Cochrane Database SystRev 2008;23:CD003205

13. Mori TA, Bao DQ, Burke V, Puddey IB, WattsGF. Dietary fish as a major component of aweight-loss diet: effect on serum lipids,glucose, and insulin metabolism in overweighthypertensive subjects. Am J Clin Nutr 1999;70:817-825

14. Day N, Luben R, Khaw KT, Bingham S, WelchA. EPIC-Norfolk: study design and Dietary fishand seafood and type 2 diabetescharacteristicsof the cohort. Br J Cancer 1999;80(Suppl.1):95-103

15. Riboli E, Slimani N, Ferrari P, Norat T, FaheyM. European Investigation into Cancer andNutrition (EPIC): study populations and datacollection. Pub Health Nutr 1997;6B:1113-1124

16. Wareham NJ, Jakes RW, Rennie KL, Schuit J,Mitchell J, Hennings S, Day NE. Validity andrepeatability of a simple index derived fromthe short physical activity questionnaire usedin the European Prospective Investigationinto Cancer and Nutrition (EPIC) study. PublicHealth Nutr 2003;6:407-413

17. Bingham S, Welch A, Cassidy A, RunswickSA,Oakes S. Validation of dietary assessmentmethods in the UK arm of the EPIC usingweighed records, and 24-hour urinary nitrogenand potassium and serum vitamin C andcarotenoids as biomarkers. Int J Epidemiol

1997;26(Suppl. 1):S137-S15118. Harding AH, Wareham NJ, Bingham SA, Khaw

K, Luben R, Welch A, Forouhi NG. Plasmavitamin Clevel, fruitand vegetable consumption,and the risk of new-onset type 2 diabetesmellitus: the European Prospective Investigationof Cancer-Norfolk prospective study. ArchIntern Med 2008;168:1493-1499

19. Welch AA, Lund E, Amiano P, Dorronso M,Brustad M. Variability of fish consumptionwithin the 10 European countries participatingin the European Investigation into Cancerand Nutrition (EPIC) study. Public Health Nutr2002;5: 1273-1285

20. Thorsdottir I, Tomasson H, Gunnarsdottir I,Gisladottir E, Kiely M, Parra MD, BandarraNM, Schaafsma G, Martinez JA. Randomizedtrial of weightloss- diets for young adultsvarious in fish and fish oil content. Int J Obes2007;31:1560 -1566

21. Djousse L, Gaziano JM, Buring JE, Lee IM. Eggconsumption and risk of type 2 diabetes inmen and women. DiabetesCare 2009;32:295-300

22. Brunham LR, Kruit JK, Verchere CB, HaydenMR. Cholesterol in islet dysfunction and type2 diabetes. J Clin Invest 2008; 118:403-408

23. Ouellet V, Marois J, Weisnagel SJ, Jacques H.Dietarycod protein improvesinsulin sensitivityin insulin-resistant men and women: arandomized controlled trial. Diabetes Care2007;30:2816-2821

24. Welch AA, Bingham SA, Ive J, Friesen MD,Wareham NJ, Riboli E, Khaw KT. Dietary fishintake and plasma phospholipid n-3polyunsaturated fatty acid concentrations inmen and women in the European ProspectiveInvestigation into Cancer-Norfolk UnitedKingdom. Am J Clin Nutr 2006;84:1330-1339

25. Henderson L, Gregory J, Swann G. The NationalDiet and Nutrition Survey; Adults Aged 19-64 Years. Vol 1: Types and Quantities of FoodsConsumed. London, The Stationary Office,2004


E m e r g i n g T r e a t m e n t s a n d Te c h n o l o g i e s br ie f repor t

Ηµεταµόσχευση κυττάρων πουπαράγουν ινσουλίνη ενσωµα-τωµένων εντός µικροκάψου-λας εaίναι µια στρατηγική ηοποία δοκιµάζεται µε σκοπό

την εξάλειψη της ανάγκης παράλληληςχορήγησης ανοσο-κατασταλτικής θεραπεί-ας, σε άτοµα µε ινσουλινο-εξαρτώµενοσακχαρώδη διαβήτη (1). Έχουµε παρασκευ-άσει µικροκάψουλες αλγινικού βαρίου καιέχουµε δείξει ότι τα κύτταρα που παρά-γουν ινσουλίνη και προέρχονται από χοί-

ρους µπορούν να λειτουργούν αποτελε-σµατικά εντός τέτοιων καψουλών, στον ίδιοβαθµό όπως και όταν βρίσκονται εκτόςκάψουλας (2). Επιπρόσθετα, ανθρώπινανησίδια παγκρέατος ενσωµατωµένα εντόςτέτοιων καψουλών επαναφέρουν στο φυσιο-λογικό τα επίπεδα γλυκόζης αίµατος ότανµεταµοσχεύονται σε διαβητικά ποντίκια(3,4). Στην παρούσα µελέτη, µεταµοσχεύ-σαµε σε 4 ασθενείς µε σακχαρώδη διαβή-τη τύπου 1 ανθρώπινα νησίδια ενσωµατω-µένα εντός µικροκάψουλας.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑΚατόπιν σχετικής συγκατάθεσης, χρησιµο-ποιήσαµε πτωµατικά παγκρέατα και απο-µονώσαµε τα νησίδια τους µέσω πέψης µεδιάλυµα κολλαγενάσης ΝΒ1 και ουδέτερηςπρωτεάσης NB (Serva, Germany). Τα νησί-δια τοποθετήθηκαν σε µικροκάψουλες αλγι-νικού βαρίου (2) και η διάµετρος των 8παρασκευασθέντων νησιδίων, κατά διάµε-ση τιµή, ήταν 340µm (εύρος 255 έως 750).

Η µέση βιωσιµότητα της επιβίωσης τωννησιδίων, όπως αξιολογήθηκε µέσω τωνφθοριζουσών χρωστικών διακετοξική καρ-βοξυφθοριοσίνη και ιωδίδιο του προπιδί-ου (2) ήταν 73% (εύρος 60 έως 80%). Ηκαθαρότητα [purity] ήταν 68 % (εύρος 50έως 88%), ενώ το περιεχόµενο σε ινσου-λίνη (2) ήταν 1,1 mU / ισοδύναµο νησιδί-ου [islet equivalent: IEQs] (εύρος 0,1 έως35). Η διάµεση τιµή του δείκτη διέγερσης[stimulation index] των νησιδίων που εκτέ-θηκαν σε 20 mmol / l γλυκόζης, σε σύγκρι-ση µε 2,8 mmol / l γλυκόζης, στη 1 ώρα,ήταν 1,22 (εύρος 1,0 έως 2,4). Η διάµεσητιµή του αριθµού των IEQ που µεταµοσχεύ-τηκαν σε κάθε έγχυση ήταν 178200 (78200έως 227900). Το µέσο καλλιέργειας πουχρησιµοποιήθηκε ήταν στείρο.

Από τα 14 άτοµα µε σακχαρώδη δια-βήτη, τα οποία εντάχθηκαν στη φάση 1της κλινικής µελέτης, επιλέχτηκαν 7 καιστα 4 πραγµατοποιήθηκε µεταµόσχευση,σε µια περίοδο 19 µηνών. Οι 7 που εµφά-νιζαν από µακρού σακχαρώδη διαβήτητύπου 1 δεν είχαν ενδογενή παραγωγήινσουλίνης (απουσία πεπτιδίου C στον όροκατά τη διάρκεια δοκιµασίας ανοχής αργι-νίνης [arginine tolerance test] και επίσης

ΑΑσσφφάάλλεειιαα κκααιι ββιιωωσσιιµµόόττηητταα ττωωνν εεννσσωωµµααττωωµµέέννωωνν σσεεµµιικκρροοκκάάψψοουυλλεεςς ααννθθρρώώππιιννωωνν ννηησσιιδδίίωωνν ππααγγκκρρέέααττοοςς πποουυ

µµεεττααµµοοσσχχεεύύοοννττααιι σσεε ππάάσσχχοοννττεεςς ααππόό σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη..

SSaaffeettyy aanndd vviiaabbiilliittyy ooff mmiiccrrooeennccaappssuullaatteedd hhuummaann iisslleettss ttrraannssppllaanntteedd iinnttoo ddiiaabbeettiicc hhuummaannss..

BERNARD E. TUCH, FRACP, PHD 1,2, GREGORY W. KEOGH, FRACS 3, LINDY J. WILLIAMS, BSC 2,WEI WU, PHD 2, JAYNE L. FOSTER, PHD 2, VIJAYGANAPATHY VAITHILINGAM, MSC 2, ROBERT PHILIPS, FRANZCR 4

ΣΣκκοοππόόςς Η µεταµόσχευση κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη τα οποία έχουν τοπο-θετηθεί σε µικροκάψουλες, δοκιµάζεται ως τρόπος εξάλειψης της ανάγκης γιαχορήγηση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Σε 4 πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτητύπου 1 χωρίς ανιχνεύσιµο πεπτίδιο C, πραγµατοποιήθηκε ενδοπεριτοναϊκή έγχυ-ση νησιδίων ενσωµατωµένων εντός µιας µικροκάψουλας, αποτελούµενης απόαλγινικό βάριο [barium alginate] (κατά µέσο όρο 178200 ισοδύναµα νησιδίωνσε κάθε µία από τις 8 εγχύσεις).

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Το πεπτίδιο C ανιχνεύτηκε την 1η ηµέρα µετά τη µεταµόσχευση,ενώ τα επίπεδα γλυκόζης αίµατος και οι ανάγκες σε ινσουλίνη µειώθηκαν. Το πεπτί-διο C δεν ήταν ανιχνεύσιµο κατά τις 1-4 εβδοµάδες. Σε ασθενή που έλαβε πολλα-πλές εγχύσεις νησιδίων, το πεπτίδιο C ανιχνευόταν στις 6 εβδοµάδες µετά από τηντρίτη έγχυση και παρέµεινε ανιχνεύσιµο στα 2,5 έτη. ∆εν επηρεάστηκαν ούτε οιανάγκες σε ινσουλίνη ούτε η ρύθµιση του σακχάρου αίµατος. Οι µικροκάψουλεςπου ελέγχθηκαν στους 16 µήνες περιβάλλονταν από ινώδη ιστό και περιείχαν νεκρω-τικά νησίδια. ∆εν εµφανίστηκαν µείζονες ανεπιθύµητες ενέργειες ή λοίµωξη.

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Αν και η τοποθέτηση αλλοµοσχευµάτων ανθρώπινων νησιδίωνενσωµατωµένων σε µικροκάψουλα είναι ασφαλής, η δραστικότητα των κυττάρωνχρειάζεται να βελτιωθεί, πριν η θεραπεία αυτή αποκτήσει κλινική βαρύτητα.

DDiiaabbeetteess CCaarree 3322::11888877-11888899,, 22000099

Tuch και συνεργάτες


απουσία του στα ούρα 24ωρου), εµφάνι-ζαν BMI <25 kg / m2 και είχαν σωµατικόβάρος <70 kg. Όσοι µεταµοσχεύθηκαν δενεµφάνιζαν αντισώµατα προς το GAD ούτεαντιγόνα επιφάνειας των νησιδιακών κυτ-τάρων [islet cell surface antigens] (ICA512).Σε ένα άτοµο πραγµατοποιήθηκαν 4 εγχύ-σεις νησιδίων σε διάστηµα 7 µηνών, µε τις3 στο διάστηµα του πρώτου µήνα. Στο δεύ-τερο άτοµο πραγµατοποιήθηκαν 2 εγχύ-σεις µε χρονική απόσταση µεταξύ τους 10µήνες. Στα άλλα 2 άτοµα πραγµατοποιή-θηκε από µία έγχυση (βλέπε Πίνακες Α1και Α2, στο διαδικτυακό παράρτηµα πουείναι διαθέσιµο στη διεύθυνσηhttp://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/dc09-0744/DC1). Οι εγχύσεις πραγµατο-ποιήθηκαν σε συνθήκες εξωτερικού ιατρεί-ου, στο τµήµα ιατρικής απεικόνισης τουPrince of Wales Hospital, Sydney, Australia.

∆εν χρησιµοποιήθηκε ανοσοκαταστο-λή, αλλά οι συµµετέχοντες έλαβαν ένα φάρ-µακο µε εκτός των άλλων ήπια αντιφλεγ-µονώδη δράση (Atorvastatin των 20 mg) καιαντιοξειδωτικά (βιταµίνη Α σε δόση 50000µονάδων, βιταµίνη Β6 σε δόση 100mg καιβιταµίνη Ε σε δόση 750 µονάδων) µετά απόκάθε µεταµόσχευση. Για τις τελευταίες δύοεγχύσεις νησιδίων, χορηγήθηκε εξενατίδησε δόση 5 µg δύο φορές την ηµέρα, σε µιαπροσπάθεια να ενισχυθεί η επιβίωση και ηλειτουργικότητα των β-κυττάρων.

Για τις διαδικασίες που πραγµατοποιή-θηκαν λήφθηκε έγκριση από την επιτροπήδεοντολογίας της Θεσµικής Επιτροπής ∆εο-ντολογίας για την Έρευνα σε Ανθρώπους[Institutional Human Research EthicsCommittee].

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΤο πεπτίδιο C ανιχνεύτηκε στα ούρα κατάτην πρώτη µέρα µετά την έγχυση νησιδίων(διάµεση τιµή 0,59 nmol/l µε εύρος 0,11έως 1,79 και 0,15 nmol/mmol κρεατινίνηςµε εύρος 0,06 έως 0,25), µε τα επίπεδα τουνα µειώνονται στην πορεία και να καθίστα-νται µη ανιχνεύσιµα κατά τις 1 έως 4 εβδο-µάδες (διάµεση τιµή 10 ηµέρες) αργότερα.Τόσο τα επίπεδα γλυκόζης αίµατος όσο καιοι ανάγκες σε ινσουλίνη ήταν επίσης χαµη-λότερες κατά την πρώτη ηµέρα µετά τηµεταµόσχευση, κατά ένα µέσο όρο±SEM

της τάξης του 36±8% και 22 ±=3%, αντί-στοιχα, αλλά όχι και στη συνέχεια. Πραγµα-τοποιήθηκε µια δοκιµασία ανοχής αργινί-νης κατά την έβδοµη ηµέρα, οπότε το πεπτίδιοC στο πλάσµα δεν ήταν ανιχνεύσιµο.

Στον ασθενή, ο οποίος υποβλήθηκε σεεγχύσεις 4 νησιδίων, το πεπτίδιο Cήταν ανι-χνεύσιµο στα ούρα στις 6 εβδοµάδες µετάτην τρίτη έγχυση και συνέχισε να παραµέ-νει ανιχνεύσιµο στα 2,5 έτη. Τα επίπεδα τουπεπτιδίου C ήταν 0,06 έως 0,34 nmol / l ή0,02 έως 0,06 nmol / mmol κρεατινίνης. Η

µικρή ποσότητα ινσουλίνης που παραγό-ταν δεν µετέβαλε τις ανάγκες σε ινσουλί-νη ή τη ρύθµιση του σακχάρου αίµατος.

Προκειµένου να κατανοηθεί καλύτε-ρα αυτό που συνέβαινε εντός των µετα-µοσχευµένων µικροκαψουλών, πραγµα-τοποιήθηκε λαπαροσκόπηση στο άτοµοπου υποβλήθηκε στις 4 εγχύσεις νησιδίων,16 µήνες µετά από την πρώτη έγχυση. ∆ια-πιστώθηκαν µεγάλοι αριθµοί µικροκαψου-λών, διάσπαρτων εντός της περιτοναϊκήςκοιλότητας, υπό τη µορφή συσσωµατω-

Εικόνα 1- Βιοψία των ενσωµατωµένων σε µικροκάψουλες ανθρώπινων νησιδίων παγκρέατος πουλήφθηκαν από το δέκτη των τεσσάρων εγχύσεων (συνολικά 779000 IEQs), 16 µήνες µετά τηνπρώτη έγχυση. Α: Συσσωµατώµατα των µικροκαψουλών επάνω στο τοιχωµατικό περιτόναιο (ταµαύρα βέλη δείχνουν µερικά από τα πολλά συσσωµατώµατα). B: Η µεγέθυνση δείχνει τηνπαρουσία νεκρωτικών νησιδίων (Ν) µέσα στις κάψουλες (τεχνητή παραµόρφωση λόγω της µονι-µοποίησης ιστού) που περιβάλλονται από ινώδη ιστό ο οποίος περιέχει µερικά αιµοφόρα αγγεία(µια ίδια, υψηλής ποιότητας ψηφιακή εικόνα είναι διαθέσιµη στη διαδικτυακή έκδοση του τεύ-χους του Diabetes Care)

µάτων προσκολληµένων στο τοιχωµατικόπεριτόναιο (Εικόνα 1Α), στο σπλήνα, στοµείζον επίπλουν και στους νεφρούς. Η βιο-ψία έδειξε ότι οι µικροκάψουλες ήταν άθι-κτες και περιβάλλονταν από ινώδη ιστόπου περιείχε τριχοειδή λεπτού τοιχώµα-τος, τα οποία παρουσίαζαν µια ελαφράιστιοκυτταρική απάντηση. Τα νησίδια ήταννεκρωτικά (Εικόνα 1Β).

Σε τρεις από τους λήπτες ανιχνεύτη-καν αντισώµατα έναντι της GAD, αλλά όχιέναντι και ICA512. Ο τίτλος τους αυξήθη-κε 4 εβδοµάδες µετά από την πρώτη έγχυ-ση στους δύο από τους λήπτες, όπως και14 εβδοµάδες µετά από την τέταρτη έγχυ-ση στον τρίτο λήπτη. Σε όλους τους παρα-πάνω λήπτες, τα αντισώµατα συνέχισαν ναπαραµένουν ανιχνεύσιµα για 1,1 έως 2,5έτη µετά την αρχική έγχυση.

Κυτταροτοξικά αντισώµατα ανιχνεύτη-καν στις 4 και στις 8 εβδοµάδες µετά απότην πρώτη έγχυση σε δύο ασθενείς, ο έναςεκ των οποίων είχε υποβληθεί σε 4 εγχύ-σεις, ενώ ο άλλος σε µία. Οι τίτλοι, 56% και32%, αντίστοιχα, µειώθηκαν στην πάροδοτου χρόνου, αλλά τα αντισώµατα εξακο-λουθούσαν να είναι ανιχνεύσιµα όταν µετρή-θηκαν για τελευταία φορά, κατά τα 1,9 και0,6 έτη, αντίστοιχα (οι τίτλοι ήταν 19% σεαµφότερους).

∆εν παρατηρήθηκαν σοβαρά ανεπιθύ-µητα συµβάµατα. Σε δύο από τους λήπτεςεξενατίδης παρατηρήθηκε ναυτία και στοένα άτοµο το φάρµακο διακόπηκε νωρίτε-ρα από τον προγραµµατισµένο χρόνο εξαι-τίας αυτού του συµπτώµατος. Παρατηρή-θηκε µια τάση για µειωµένα επίπεδα γλυκόζηςαίµατος όταν χορηγήθηκε εξενατίδη, πιθα-νώς εξαιτίας της καθυστερηµένης γαστρι-κής κένωσης, εφόσον το πεπτίδιο C τωνούρων ορισµένες φορές ήταν µη ανιχνεύ-σιµο. ∆εν παρατηρήθηκαν λοιµώξεις τωνχειρουργικών τοµών και όλοι οι συµµετέ-χοντες έλαβαν εξιτήριο εντός µιας ώραςµετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης.

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ Η φάση 1 της µελέτης που αφορά την έγχυ-ση ανθρώπινων νησιδίων ενσωµατωµένωνσε µικροκάψουλες έδειξε ότι η µέθοδοςαυτή είναι ασφαλής, αν και µπορούν νααναπτυχθούν κυτταροτοξικά αντισώµατα.

Όλοι οι συµµετέχοντες εµφάνιζαν φυσιο-λογική νεφρική λειτουργία µετά από αρκε-τές δεκαετίες νόσησης από σακχαρώδηδιαβήτη τύπου 1, γεγονός που καθιστά εξαι-ρετικά απίθανο να αναπτύξουν ποτέ νεφρι-κή δυσλειτουργία και να χρειαστούν δυνη-τικά µια νεφρική µεταµόσχευση. Σε µιατέτοια περίπτωση, η εµφάνιση κυτταροτο-ξικών αντισωµάτων είναι κυρίως ένα θέµαµε περιπτωσιακό ενδιαφέρον.

Η λαπαροσκόπηση που πραγµατοποι-ήθηκε στον έναν από τους λήπτες µικρο-καψουλών ανθρώπινων νησιδίων διαπί-στωσε ακεραιότητα των καψουλών καινέκρωση στα νησίδια, εύρηµα που δενέχει προηγούµενο. Η έκβαση αυτή είναιδιαφορετική από την έκβαση µιας άλληςαναφοράς (5) µιας λαπαροσκόπησης πουπραγµατοποιήθηκε σε άνθρωπο που υπο-βλήθηκε σε µεταµόσχευση ενσωµατω-µένων σε κάψουλα κυττάρων που παρή-γαγαν ινσουλίνη. Στην περίπτωση εκείνη,παρατηρήθηκαν βιώσιµα ενδοκρινικά κύτ-ταρα εντός των ενσωµατωµένων σε κάψου-λα κυττάρων νεογνού χοίρου, 9 έτη µετάτη µεταµόσχευση (5). Η απώλεια λειτουρ-γικότητας του µοσχεύµατος εντός ηµε-ρών µετά τη µεταµόσχευση πιθανόταταοφείλεται είτε σε ισχαιµική νέκρωση είτεσε µια φλεγµονώδη διεργασία, που πιθα-νώς πυροδοτήθηκε από την προσκόλλη-ση ινωδογόνου στην επιφάνεια της κάψου-λας (6). Οι κυτταροκίνες θα µπορούσαννα εισέρθουν στην κάψουλα διαµέσουτων πόρων της (250 kDa) και να καταστρέ-ψουν τα β-κύτταρα. Το γεγονός ότι παρα-τηρήθηκε κάποιου βαθµού υπολειπόµε-νη λειτουργικότητα του µοσχεύµατος πουδιήρκησε για έτη στο λήπτη των τεσσά-ρων εγχύσεων θα µπορούσε να εξηγεί-ται από την ύπαρξη εντός του µοσχεύµα-τος ενός µικρού αριθµού κυττάρωνπροερχόµενων εκ των παγκρεατικώνπόρων, τα οποία διαφοροποιήθηκαν σεβ-κύτταρα (7).



We thank Puja Sakhuja for experthistological analysis of the biopsy; Dr.

Koroush Haghighi, Sylvia Lui, and GeorgiaWilliams for assistance in islet preparation;Dr. Veena Jayadev, Dr. Ken Chen, Dr. JeremyHoang, Dr. Shalja Tewari, and CharmaineDe Blieckfor assistance in managing patients;and Dr. Geoff Peretz and Dr. Michael Bergerfor assistance in implanting the encapsulatedislets. A critical review of the outcome ofthe trialbymembersof the Chicago DiabetesProject (www.chicagodia betesproject.org)is appreciated.

From the 1Australian Foundation for DiabetesResearch, Sydney, Australia; the 2DiabetesTransplant Unit, Prince of Wales Hospital,Sydney, Australia; the 3Department of Surgery,Prince of Wales Hospital, Sydney Australia;and the 4Department of Medical Imaging,Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia.

Corresponding author: Bernard Tuch,[email protected].

Received 20 April 2009 and accepted 15 June2009. Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 23 June2009. DOI: 10.2337/dc09-0744.Clinical trialreg. no. ACTRN12609000192280 (Australianand New Zealand Clinical Trials Registry).

Βιβλιογραφία 1. Calafiore R, Basta G, Luca G, Lemmi A, Montanucci

MP, Calabrese G, Racanicchi L, Mancuso F, BrunettiP. Microencapsulated pancreatic isletallograftsinto nonimmunosuppressed patientswith type1 diabetes. Diabetes Care 2006;29:137-138

2. Foster JL, Williams G, Williams LJ, Tuch BE.Differentiation oftransplanted microencapsulatedfetalpancreaticcells. Transplantation 2007;83:1440-1448

3. Williams LJ, Williams G, Foster JL, Lui S, KeoghG, Tuch BE. Function of encapsulated humanisletstransplanted into diabeticmice. TransplantSoc Aust and New Zealand 2007;25:65

4. Vaithilingam V, Romagnoli T, Oberholzer J, TuchB. Functional capacity of human islets shippedlong distances. Transplantation 2008;86(Suppl.2):442

5. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, ZwainS, Buchanan C. Live encapsulated porcine isletsfrom a type 1 diabetic patient 9.5 yr afterxenotransplantation. Xenotransplantation2007;14:157-161

6. Hu WJ, Eaton JW, Ugarova TP, Tang L. Molecularbasis of biomaterial-mediated foreign bodyreactions. Blood 2001;98: 1231-1238

7. Kerr-Conte J, Pattou F, Lecomte-Houcke M, XiaY, Boilly B, Proye C, Lefebvre J. Ductal cystformation in collagen-embedded adult humanislet preparations: a means to the reproductionofnesidioblastosisin vitro. Diabetes1996;45:1108-1114


S e a w e e d D i a b e t e s T r i a l


P a t h o p h y s i o l o g y / C o m p l i c a t i o n s br ie f repor t

Ηανάλυση των δεδοµένων τηςDCCT έχει δείξει ότι η διακυ-µανσιµότητα της γλυκόζης δενφαίνεται να αποτελεί επιπρό-σθετο επιβαρυντικό παράγο-

ντα για την ανάπτυξη ή την επιδείνωση είτετης αµφιβληστροειδοπάθειας είτε της νεφρο-

πάθειας (1,2). Πιο πρόσφατα, διαπιστώθη-κε ότι η διακυµανσιµότητα της A1C, πουείναι ένας µακροχρόνιος δείκτης της ρύθ-µισης της γλυκόζης αίµατος, λειτουργεί προ-σθετικά ως προς τον ήδη υπάρχοντα κίνδυ-νο που συσχετίζεται µε το µέσο όρο τιµώντης A1C, σύµφωνα µε τη µελέτη DCCT (3).

Η τρέχουσα µελέτη έχει αξιολογήσειτα δεδοµένα από τα πρώτα 4 έτη της µελέ-της παράτασης της DCCT, η οποία είχε τηνονοµασία «Μελέτη Επιδηµιολογίας ΤωνΠαρεµβάσεων Και Επιπλοκών Του Σακχα-ρώδη ∆ιαβήτη» [Epidemiology of DiabetesInterventions and Complications: EDIC).Η µελέτη EDIC έχει ήδη δείξει τα µακρο-χρόνια ωφέλιµα αποτελέσµατα της εντα-τικής θεραπείας επί των µικροαγγειακώνεπιπλοκών (4-6). Ο στόχος µας ήταν να τεκ-µηριώσουµε κατά πόσο η µελέτη παρακο-λούθησης αποκαλύπτει επίσης µια µακρο-χρόνια συσχέτιση µεταξύ διακυµανσιµότηταςτης γλυκόζης κατά τη διάρκεια της DCCTκαι ανάπτυξης στην πορεία της νόσου αµφι-βληστροειδοπάθειας και νεφροπάθειας.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑ Χρησιµοποιήσαµε τις βάσεις δεδοµένωνπου είναι διαθέσιµες προς το κοινό, οιοποίες φυλάσσονται από το Εθνικό Ινστι-τούτο Σακχαρώδη ∆ιαβήτη και Παθήσε-ων του Πεπτικού Συστήµατος και τωνΝεφρών [National Institute of Diabetesand Digestive and Kidney Diseases: NIDDK],τα οποία σχετίζονταν τόσο µε την DCCTόσο και µε τα 4 πρώτα έτη της EDIC. Μετάαπό µέσο χρονικό διάστηµα 6,5 ετών απότην ένταξη στη DCCT, στους ασθενείς προ-σφέρθηκε η επιλογή εντατικής αντιµετώ-πισης της γλυκόζης, και ζητήθηκε απόαυτούς η συνέχεια της παρακολούθησηςτους, ως µέρος της µελέτης EDIC (7).

Η ανάπτυξη και η επιδείνωση της αµφι-βληστροειδοπάθειας ορίστηκαν ως η µετα-βολή κατά ≥3µοναδες στη βαθµολογία της

ΕΕππίίδδρραασσηη ττηηςς δδιιαακκυυµµααννσσιιµµόόττηηττααςς ττηηςς γγλλυυκκόόζζηηςς εεππίί ττοουυ µµαακκρροοχχρρόόννιιοουυ κκιιννδδύύννοουυ µµιικκρροοααγγγγεειιαακκώώνν

εεππιιππλλοοκκώώνν σσττοο σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 11..

EEffffeecctt ooff gglluuccoossee vvaarriiaabbiilliittyy oonn tthhee lloonngg--tteerrmm rriisskk ooff mmiiccrroovvaassccuullaarr ccoommpplliiccaattiioonnss iinn ttyyppee 11 ddiiaabbeetteess..

ERIC S. KILPATRICK, MD, FRCPATH 1, ALAN S. RIGBY, MSC 2, STEPHEN L. ATKIN, PHD, FRCP 3

ΣΣκκοοππόόςς Η µελέτη αυτή ανέλυσε δεδοµένα από τη ΪΜελέτη Επιδηµιολογίας ΤωνΠαρεµβάσεων Και Επιπλοκών Του Σακχαρώδη ∆ιαβήτηΜ [Epidemiology ofDiabetes Interventions and Complications: EDIC], προκειµένου να διαπιστώσειεάν η µακροχρόνια παρακολούθηση στα πλαίσια της ΪΜελέτης ΡύθµισηςΣακχαρώδη ∆ιαβήτη Και ΕπιπλοκώνΜ [Diabetes Control and ComplicationsTrial: DCCT] αναδεικνύει κάποιο ρόλο για την αστάθεια της γλυκόζης αίµατος,στην ανάπτυξη των µικροαγγειακών επιπλοκών.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Η µέση περιοχή κάτωθεν της καµπύληςγια τη γλυκόζη και για τη διακυµανσιµότητα της γλυκόζης εντός της ίδιας ηµέ-ρας (SD και µέσο ύψος των αποκλίσεων ως προς τη γλυκόζη αίµατος [meanamplitude of glycemic excursions: MAGE]), κατά τη διάρκεια της DCCT, αξιο-λογήθηκαν ώστε να διαπιστωθεί αν συνεισφέρουν στον κίνδυνο για αµφιβλη-στροειδοπάθεια και νεφροπάθεια, κατά το έτος 4 της EDIC.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόµησης έδειξε ότι ο µέσος όροςγλυκόζης κατά τη διάρκεια της DCCT και ο µέσος όρος της A1C κατά τη διάρ-κεια της EDIC αποτελούσαν ανεξάρτητους προγνωστικός παράγοντες αµφιβλη-στροειδοπάθειας (µε κάθε p<0,001), όπως και η A1C κατά τη διάρκεια της EDICαποτελούσε προγνωστικό παράγοντα για νεφροπάθεια (p=0,001) στα πλαίσιατης EDIC, κατά το έτος 4. H διακυµανσιµότητα της γλυκόζης δεν προσέθεσε κάτιστα παραπάνω (όλα τα p ήταν >0,25, χρησιµοποιώντας την SD ή τη MAGE).

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Η διακυµανσιµότητα της γλυκόζης στη µελέτη DCCT δεν λει-τουργούσε προγνωστικά ως προς την ανάπτυξη αµφιβληστροειδοπάθειας ήνεφροπάθειας, σύµφωνα µε την EDIC, κατά το έτος 4.



25-βάθµιας κλίµακας της «Μελέτης Πρώι-µης Θεραπείας Της ∆ιαβητικής Αµφιβλη-στροειδοπάθειας» [EarlyTreatment DiabeticRetinopathy Study: ETDRS], όπως αυτήµετρήθηκε κατά την έναρξη, καθώς και σεόλους τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τοέτος 4 της EDIC (n=1208), καθώς και σε µιαυποοµάδα ασθενών κατά τα έτη 1 (n=369),2 (n=447) και 3 (n=419). Η νεφροπάθειαορίστηκε ως ο ρυθµός αποβολής λευκώ-µατος στα ούρα άνω των 40 mg / ηµέρα.

Κατά τη διάρκεια της DCCT, αλλά όχικαι µετά από αυτή, ζητήθηκε η συµπλή-ρωση ενός ερωτηµατολογίου 7 ζητηµάτωνως προς τη γλυκόζη αίµατος καθ’ όλη τηδιάρκεια της ηµέρας, µε χρονική απόστα-ση µεταξύ των διαδοχικών συµπληρώσε-ων τα διαστήµατα των 3 µηνών. Η µέσηγλυκόζη αίµατος (περιοχή κάτωθεν τηςκαµπύλης) και η διακυµανσιµότητα της

γλυκόζης (SD και MAGE )(8) κατά τη διάρ-κεια της DCCT υπολογίστηκαν όπως έχειδηµοσιευτεί προγενέστερα (9). Τα αποτε-λέσµατα ήταν ουσιαστικά ταυτόσηµα γιατα ερωτηµατολόγια γλυκόζης αίµατος, µεβάση 5 ή περισσότερες µετρήσεις και δενθα αναφερθούν περαιτέρω.

ΣΣττααττιισσττιικκήή µµεεθθοοδδοολλοογγίίααΧρησιµοποιήσαµε τη γενικευµένη εξί-

σωση υπολογισµού µε σύνδεσµο logit[logit link], για να αξιολογηθεί η επίδρα-ση των συµµεταβλητών επί των πιθανο-τήτων ανάπτυξης ή επιδείνωσης αµφι-βληστροειδοπάθειας και νεφροπάθειαςστα επαναλαµβανόµενα χρονικά σηµεία(10,11), χρησιµοποιώντας το στατιστικόπακέτο STATA (12). Χρησιµοποιήθηκαν οιυπολογισµοί κατά Wald για το SE, ώστενα υπολογιστούν όρια αξιοπιστίας επιπέ-

δου 95%. Οι δύο οµάδες θεραπείας (εντα-τική έναντι συµβατικής) αναλύθηκαν χωρι-στά. Τα µοντέλα προσαρµόστηκαν όπωςπεριγράφεται στον Πίνακα 1.

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ Οι ασθενείς µε µεταβολή κατά 3 ή περισ-σότερα βήµατα στην ETDRS κατά τα έτη1 ,2, 3 και 4 ήταν 15 από 369 (4%), 37 από443 (8%), 47 από 419 (11%) και 146 από1208 (12%), αντίστοιχα. Ένα σύνολο 115µεταξύ 1343 (9%) ασθενών παρουσίαζεβαθµολογία ETDRS≥3, κατά την έναρξητης EDIC. Οι ασθενείς µε νεφροπάθεια(ρυθµός απέκκρισης λευκώµατος >40mg/ ηµέρα) κατά τα έτη 3 και 4 ήταν 184µεταξύ 1302 (14%). Ο µέσος όρος ± SDτης διακυµανσιµότητας της γλυκόζης ήταν4,11 ±0,88 και 8,01±2,00 mmol / l για τηνSD και MAGE, αντίστοιχα.

4 Π Ι Ν Α Κ Α Σ 1 Μακροχρόνια µοντέλα πολλαπλής λογιστικής παλινδρόµησης για τις µικροαγγειακές επιπλοκές.

Εντατική παρέµβαση Συµβατική παρέµβαση Συνδυασµός παρεµβάσεωνΛόγος πιθανοτήτων (95% CI) p Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)p Λόγος πιθανοτήτων(95% CI) p

Αµφιβληστροειδοπάθεια Μοντέλο 1A1C στη φάση επιλογής, DCCT 0,94 (0,76-1,16) 0,59 1,04 (0,90-1,21) 0,52 1,02 (0,90-1,15) 0,73Μέσος όρος BG, DCCT 1,31 (0,96-1,77) 0,08 1,32 (1,19-1,46) <0,001 1,31 (1,19-10,44) <0,001MAGE, DCCT 1,03 (0,82-1,29) 0,27 0,92 (0,83-1,02) 0,15 0,96 (0,88-1,05) 0,45Μέσος όρος A1C, EDIC 1,66 (1,31-2,150) <0,001 1,29 (1,08-1,54) 0,004 1,41 (1,22-1,62) <0,001Μοντέλο 2A1C στη φάση επιλογής, DCCT 0,94 (0,76-1,16) 0,59 1,04 (0,90-1,201) 0,5 1,02 (0,90-1,15) 0,11Μέσος όρος BG, DCCT 1,26 (0,90-1,76) 0,16 1,35 (1,21-1,49) <0,001 1,33 (1,21-1,51) <0,001SDBG, DCCT 1,16 (0,69-1,93) 0,55 0,82 (0,65-1,03) 0,09 0,9 (0,74-1,10) 0,32Μέσος όρος A1C, EDIC 1,66 (1,31-2,11) <0,001 1,26 (1,06-1,51) 0,008 1,39 (1,20-1,60) <0,001Νεφροπάθεια Μοντέλο 1A1C στη φάση επιλογής, DCCT 1,31 (0,97-1,76) 0,07 1,35 (1,07-1,71) 0,011 1,33 (1,09-1,610) 0,003Μέσος όρος BG, DCCT 0,97 (0,62-1,52) 0,9 1,08 (0,93-1,26) 0,29 1,08 (0,93-1,24) 0,29MAGE, DCCT 1,13 (0,90-1,43) 0,26 0,99 (0,86-1,15) 0,96 1,01 (0,89-1,14) 0,8Μέσος όρος AC, EDIC 1,46 (1,11-1,91) 0,005 1,34 (1,02-1,76) 0,03 1,38 (1,13-1,67) 0,001Μοντέλο 2A1C στη φάση επιλογής, DCCT 1,29 (0,96-1,73) 0,08 1,36 (1,07-1,71) 0,01 1,32 (1,09-1,60) 0,003Μέσος όρος BG, DCCT 1,08 (0,65-1,78) 0,75 1,1 (0,95-1,28) 0,17 1,11 (0,96-1,28) 0,14SDBG, DCCT 0,99 (0,54-1,83) 0,99 0,83 (0,59-1,18) 0,31 0,86 (0,64-1,15) 0,31Μέσος όρος A1C, EDIC 1,44 (1,11-1,86) 0,005 1,33 (1,01-1,76) 0,037 1,38 (1,13-1,67) 0,001Μοντέλα προσαρµοσµένα ως προς ηλικία (τιµές αναφοράς της EDIC), διάρκεια της νόσου (τιµές αναφοράς της EDIC) και φύλο. Τα µοντέλα της αµφι-βληστροειδοπάθειας προσαρµόστηκαν περαιτέρω για τη θεραπεία µέσω λέιζερ, στην DCCT, ενώ της νεφροπάθειας προσαρµόστηκαν περαιτέρω γιαασθενείς µε µικρολευκωµατουρία κατά το πέρας της DCCT. Παράδειγµα ερµηνείας: ο λόγος πιθανοτήτων για την A1C αντιπροσωπεύει αναλογική µετα-βολή ανά εκατοστιαία µονάδα διαφοράς της A1C. BG = γλυκόζη αίµατος, SDBG = SD της γλυκόζης αίµατος.

G l u c o s e Va r i a b i l i t y a n d M i c r o v a s c u l a r C o m p l i c a t i o n s

Kilpatrick και συνεργάτες


∆εν υπήρξε στατιστικά σηµαντική σχέ-ση µεταξύ της διακυµανσιµότητας της γλυ-κόζης αίµατος στην DCCT και της ανάπτυ-ξης αµφιβληστροειδοπάθειας ή επιδείνωσηςαυτής, στην EDIC µετά από την προσαρµο-γή (Πίνακας 1). Οι συσχετίσεις µεταξύ νεφρο-πάθειας και γλυκόζης αίµατος ήταν γενικάλιγότερο ισχυρές σε σχέση µε αυτές γιατην αµφιβληστροειδοπάθεια, µε την εξαί-ρεση της A1C στη φάση επιλογής. Η παρού-σα µελέτη εστιάζεται στα νέα συµβάµατα,µετά το πέρας της DCCT. Μια χωριστή ανά-λυση, που έλαβε υπόψιν οποιοδήποτε σύµ-βαµα ανεξάρτητα από το χρόνο επέλευ-σης του, από την DCCT έως και το τέλος τηςEDIC, έδειξε ότι δεν υπήρχε στατιστικάσηµαντική σχέση µε τη διακυµανσιµότητατης γλυκόζης αίµατος (τα δεδοµένα δεναπεικονίζονται).

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΗ ανάλυση αυτή έχει επεκτείνει το χρό-νο παρακολούθησης των ασθενών σταπλαίσια της DCCT µέχρι το έτος 4 της µελέ-της EDIC και διαπίστωσε ότι δεν υπάρ-χουν στοιχεία ή έστω ενδείξεις ως προςτο ότι µπορεί να υπάρχει κάποιος ρόλοςτης διακυµανσιµότητας της γλυκόζης σεσχέση µε κάποια αύξηση του κινδύνουαµφιβληστροειδοπάθειας και νεφροπά-θειας, ο οποίος έχει προσδιοριστεί µεβάση µόνο το µέσο όρο της γλυκόζης.

Το εύρηµα αυτό είναι συµβατό µε δύοαναλύσεις των συµβαµάτων στην DCCTµεµονωµένα, τα οποία όπως φαίνεται έδει-ξαν ότι οι διακυµανσιµότητα της γλυκόζηςέχει µικρή σηµασία για τον κίνδυνο επι-πλοκών (1, 2). Ωστόσο, οι διακυµάνσειςτης A1C (σε αντίθεση µε αυτές της γλυκό-ζης) γύρω από µια µέση τιµή της A1C φαί-νεται ότι πράγµατι λειτουργούν προγνω-στικά ως προς επιπλοκές από τα µικράαγγεία, εγείροντας την πιθανότητα, είτεότι οι µακροχρόνιες διακυµάνσεις της γλυ-κόζης αίµατος είναι πιο σηµαντικές απότις βραχυχρόνιες είτε ότι η Α1C ήταν περισ-σότερο ευαίσθητη στην ανίχνευση της δια-κυµανσιµότητας της γλυκόζης αίµατος σεσχέση µε τη µέθοδο που χρησιµοποιήθη-κε για να αξιολογήσει το µέσο όρο γλυκό-ζης στα πλαίσια της DCCT (3). Μια πρόσθε-τη παρατήρηση είναι ότι η A1C κατά την

έναρξη της DCCT, η οποία ήταν ισχυρόςπρογνωστικός παράγοντας αµφιβληστρο-ειδοπάθειας κατά τη διάρκεια της DCCT,δεν αποτέλεσε ένα τόσο καλό προγνωστι-κό παράγοντα κατά την ανάλυση στα πλαί-σια της DCCT. Αυτό µπορεί να αποτελεί µιαπρώιµη ένδειξη του φαινοµένου βαθµιαί-ας µείωσης της µεταβολικής µνήµης, όπωςπεριγράφηκε πρόσφατα αναφορικά µε τοφαινόµενο συνεχιζόµενης επίδρασης πουείχαν οι τιµές της A1C επί της αµφιβλη-στροειδοπάθειας κατά την DCCT, έως καικατά το έτος 10 της EDIC (13).

Υπάρχουν περιορισµοί για αυτή τηµελέτη, µε πιο σηµαντικούς από αυτούςτην έλλειψη των λεπτοµερών χαρακτηρι-στικών της γλυκόζης αίµατος κατά τη διάρ-κεια της EDIC και την αδυναµία ακριβούςεκτίµησης της ηµερήσιας διακύµανσηςτης γλυκόζης αίµατος µέσω των 7-βάθ-µιων αξιολογήσεων που πραγµατοποιού-νταν ανά τρίµηνο. Αναφορικά µε τον πρώ-το περιορισµό, ορίσαµε ότι η ανάλυσηαυτή θα θεωρούσε τη διακυµανσιµότητατης γλυκόζης κατά τη διάρκεια της DCCTως µια από τις συµµεταβλητές αναφοράςκατά την έναρξη της EDIC. Αναφορικά µετη ρύθµιση της γλυκόζης αίµατος σε όλητη διάρκεια της EDIC, έχουµε επίσης λάβειυπόψιν την A1C κατά τη διάρκεια της µελέ-της παράτασης και διασφαλιζόµαστε απότο γεγονός ότι σε όλους τους ασθενείςπαρασχέθηκε η ίδια εντατική θεραπείακατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Αντι-σταθµιστικά στοιχεία ως προς τους παρα-πάνω περιορισµούς είναι το µέγεθος τηςβάσης δεδοµένων της DCCT / EDIC (συγκε-κριµένα, υπήρχαν περισσότερες από 220007-βάθµιες αξιολογήσεις γλυκόζης κατά τηδιάρκεια της DCCT) και το γεγονός ότι ηµελέτη είναι, από πολλές πλευρές, αδύ-νατο να επαναληφθεί, διότι διενεργήθη-κε σε µια εποχή κατά την οποία πιθανοίσυγχυτικοί παράγοντες όπως η χρήσηαντιυπερτασικών, αντιαιµοπεταλιακών καιυπολιπιδαιµικών φαρµάκων δεν αποτε-λούσε ευρεία κλινική συνήθεια.

Συνοψίζοντας, µε την αύξηση τηςπεριόδου παρακολούθησης για τους ασθε-νείς της µελέτης DCCT έως το έτος 4 τηςEDIC, δεν αποκαλύψαµε κάποια συσχέ-τιση µεταξύ της διακυµανσιµότητας της

γλυκόζης και του κινδύνου µικροαγγεια-κών επιπλοκών, επιπλέον αυτού που έχειήδη προσδιοριστεί µέσω του µέσου όρουτης τιµής της γλυκόζης.


This research has been supported by aproject grant (BDA:RD07/ 0003461) fromDiabetes UK.

This research was also supported byan unrestricted educational grant from NovoNordisk. No other potential conflicts ofinterest relevant to thisarticle were reported.

Parts of this study were presented atthe DiabetesUKAnnualProfessionalConference,Glasgow, U.K., 11-13 March 2009.

We thank the DCCT/EDIC investigatorsfor making their trial dataset public andtherefore allowing independent investigatorsto analyze their work for the benefit ofpatients with type 1 diabetes.

From the 1Department of Clinical Biochemistry,Hull Royal Infirmary, Hull, U.K.; the2Academic Department of Cardiology,University of Hull and Hull York MedicalSchool, Hull, U.K.; and the 3Department ofDiabetes, Hull York Medical School, Hull, U.K.

Corresponding author: Eric S. Kilpatrick,[email protected].

Received 20 January 2009 and accepted 14June 2009.Published ahead of print athttp://care.diabetesjournals.org on 23 June2009. DOI: 10.2337/dc09-0109. The DCCT andits follow-up, the EDIC study, were conductedby the DCCT/EDIC Research Group andsupported by National Institutes of Health(NIH) grants and contracts and by theGeneral Clinical Research Center Program,National Center for Research Resources. Thisarticle was not prepared under the auspices ofthe DCCT/EDIC study and does not representanalyses or conclusions of the DCCT/EDICstudy group or NIH.

Βιβλιογραφία 1. Service FJ, O’Brien PC. The relation of glycaemia

to the risk of development and progression ofretinopathy in the Diabetic Control andComplicationsTrial. Diabetologia 2001;44:1215-1220

2. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. The effect ofglucose variability on the riskof microvascularcomplications in type 1 diabetes. DiabetesCare 2006;29:1486- 1490

3. Kilpatrick E, Rigby A, Atkin S. A1C variability

and the risk of microvascular complicationsin type 1 diabetes: data from the DiabetesControl and ComplicationsTrial. Diabetes Care2008;31:2198-2202

4. The Diabetes Control and ComplicationsTrial/Epidemiology of Diabetes Interventionsand ComplicationsResearch Group. Retinopathyand nephropathyin patientswith type 1 diabetesfour years after a trial of intensive therapy. NEngl J Med 2000; 342:381-389

5. The Diabetes Control and ComplicationsTrial/Epidemiology of Diabetes Interventionsand Complications Research Group. Effect ofintensive therapy on the microvascularcomplications of type 1 diabetes mellitus. JAMA2002;287:2563-2569

6. The Diabetes Control and ComplicationsTrial/Epidemiology of Diabetes Interventionsand Complications Research Group. Sustained

effect of intensive treatment of type 1 diabetesmellitus on development and progression ofdiabetic nephropathy: the Epidemiology ofDiabetes Interventions and Complications(EDIC) study. JAMA 2003;290:2159-2167

7. The Diabetes Control and ComplicationsTrial/Epidemiology of Diabetes Interventionsand ComplicationsResearch Group. Epidemiologyof Diabetes Interventions and Complications(EDIC): design, implementation, and preliminaryresults of a long-term follow-up of the DiabetesControland ComplicationsTrialcohort. DiabetesCare 1999;22:99-111

8. Service FJ, Molnar GD, Rosevear JW, AckermanE, Gatewood LC, Taylor WF. Mean amplitudeof glycemic excursions, a measure of diabeticinstability. Diabetes 1970; 19:644-655

9. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. Mean bloodglucose compared with HbA1c in the prediction

of cardiovascular disease in patients with type1 diabetes. Diabetologia 2008;51:365-371

10. Liang K, Zeger S. Longitudinal data analysisusing generalized linear models. Biometrika1986;73:13-22

11. Diggle PJ, Heagerty P, Liang K-Y, Zeger SL.AnalysisofLongitudinalData. New York, OxfordUniversity Press, 2002

12. Horton N, Lipsitz S. Review of software to fitgeneralized estimating equation regressionmodels. The American Statistician 1999;53:160-169

13. White NH, Sun W, Cleary PA, Danis RP, DavisMD, Hainsworth DP, Hubbard LD, Lachin JM,Nathan DM. Prolonged effect of intensivetherapyon the riskofretinopathycomplicationsin patients with type 1 diabetes mellitus: 10yearsafter the DiabetesControland ComplicationsTrial. Arch Ophthalmol 2008;126:1707-1715


G l u c o s e Va r i a b i l i t y a n d M i c r o v a s c u l a r C o m p l i c a t i o n s


R e v i e w s / C o m m e n t a r i e s / A D A S t a t e m e n t s

Ορόλος των στατινών στην πρω-τογενή και δευτερογενή πρό-ληψη της καρδιοαγγειακήςνόσου [cardiovascular disease:CVD], συµπεριλαµβανοµένων

και των ασθενών µε σακχαρώδη διαβήτητύπου 2, είναι καλά τεκµηριωµένος. Ωστό-σο, η συσχέτιση της θεραπείας µε στατί-νες µε τη νέα εκδήλωση σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 2 παραµένει αµφιλεγόµενοζήτηµα. Στην πρώτη µελέτη που αξιολόγη-σε αυτή τη συσχέτιση, χρησιµοποιώντας τη«µελέτη πρόληψης στεφανιαίας νόσου της∆υτικής Σκοτίας» [WestofScotland CoronaryPrevention Study: WOSCOPS], που δηµο-σιεύτηκε το 2001, η πραβαστατίνη σε δόση40 mg ηµερησίως αναφέρθηκε ότι συσχε-τίζεται µε µείωση του κινδύνου για νέαεµφάνιση σακχαρώδη διαβήτη κατά 30%,αν και το άνω όριο αξιοπιστίας επιπέδου95% για την παρατήρηση αυτή ήταν 0,99(1). Ωστόσο, η µελέτη WOSCOPS απαιτού-σε για τη διάγνωση νέας περίπτωσης σακ-χαρώδη διαβήτη την αύξηση της γλυκόζηςνηστείας κατά τουλάχιστον 36mg / dl πάνωαπό την αρχική τιµή, επιπρόσθετα των προ-τύπων διαγνωστικών κριτηρίων που χρησι-µοποιούν τη γλυκόζη νηστείας άνω των 126mg/dl. Οι επόµενες αναλύσεις προς έλεγ-χο των υποθέσεων, µέσω τυχαιοποιηµέ-νων κλινικών µελετών της πραβαστατίνης,της σιµβαστατίνης, της ατορβαστατίνης καιτης ροσουβαστατίνης, είτε δεν έχουν δια-πιστώσει κανένα κίνδυνο είτε έχουν διαπι-στώσει ελαφρό κίνδυνο: σε µια άµεσησύγκριση, η χρήση ατορβαστατίνης σε δόση80mg ήταν ελαφρώς πιο πιθανό από τηνπραβαστατίνη των 40mg να οδηγήσει σενέα εµφάνιση σακχαρώδη διαβήτη, δεδο-µένα που από ορισµένους προτείνεται ότι

σηµαίνουν πως η δράση αυτή µπορεί νασχετίζεται µε τη δόση ή την ισχύ (2-6). Επι-πρόσθετα, στην πρόσφατη µελέτη παρέµ-βασης που αξιολογεί τη ροσουβαστατίνη»[Justification for the Use ofStatinsin Prevention:an Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin:JUPITER], η θεραπεία µε στατίνη συσχετί-στηκε µε µικρή αύξηση της συχνότητας διά-γνωσης νέων περιπτώσεων σακχαρώδηδιαβήτη από γιατρό, αν και δεν υπήρξεαύξηση στα επίπεδα γλυκόζης αίµατος (σχε-τικός κίνδυνος 1.25 όρια αξιοπιστίας στοεπίπεδο του 95% 1,05-1,49). ∆εδοµένωναυτών των αβεβαιοτήτων, πραγµατοποιή-σαµε µια µετανάλυση των διαθεσίµων µελε-τών ώστε να προσδιορίσουµε εάν υπάρχεικάποιος ρόλος και ποιος είναι αυτός, ωςπρος τη θεραπεία µε στατίνες, στην ανά-πτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

ΣΣΧΧΕΕ∆∆ΙΙΑΑΣΣΜΜΟΟΣΣ ΕΕΡΡΕΕΥΥΝΝΑΑΣΣΚΚΑΑΙΙ ΜΜΕΕΘΘΟΟ∆∆ΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑ

ΣΣττρρααττηηγγιικκήή ααννααζζήήττηησσηηςς,,κκρριιττήήρριιαα έέννττααξξηηςς κκααιιεεξξααγγωωγγήή δδεεδδοοµµέέννωωννΠραγµατοποιήσαµε αναζήτηση της ιατρι-κής βιβλιογραφίας στο ∆ιαδικτυακό Σύστη-µα Ανάλυσης Και Ανάκτησης Της ΙατρικήςΒιβλιογραφίας [Medical Literature Analysisand Retrieval System Online] (MEDLINE)και στη βάση δεδοµένων Cochrane, γιατυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες (µε εισα-γωγή στη βάση δεδοµένων µέχρι και τοΦεβρουάριο του 2009), χρησιµοποιώνταςτους ακόλουθους ιατρικούς όρους που αφο-ρούν το σακχαρώδη διαβήτη, στις επικε-φαλίδες των δηµοσιεύσεων: στατίνες, ανα-στολέας αναγωγάσης HMG CoA [HMG CoAreductase inhibitor], πραβαστατίνη [pravastatin],

ατορβαστατίνη [atorvastatin], λοβαστατί-νη [lovastatin] , σιµβαστατίνη [simvastatin]σεριβαστατίνη [cerivastatin], ροσουβαστα-τίνη [rosuvastatin] και φλουβαστατίνη[fluvastatin]. Προκειµένου να αυξηθεί ηευαισθησία της αναζήτησης που πραγµα-τοποιήσαµε, έγινε αναζήτηση και στις συν-δεόµενες µέσω παραποµπών µελέτες, µετη χρήση του δείκτη βιβλιογραφικών παρα-ποµπών επιστηµονικών δηµοσιεύσεων[Science Citation Index: SCI]. Επίσης, ανα-σκοπήσαµε τα πρόσφατα παρουσιασµέναδεδοµένα σε εθνικά και διεθνή συνέδρια.Επιπρόσθετα, πραγµατοποιήσαµε αναζή-τηση σε διαδικτυακές πηγές πληροφοριών(www.cardiosource.com, www.google.com,www. clinicaltrialresults.org, www.theheart.orgκαι www.tctmd.com). Τέλος, επικοινωνή-σαµε µε ειδήµονες αυτού του επιστηµονι-κού πεδίου και στην περίπτωση όπου υπήρ-χαν δεδοµένα νέας εµφάνισης διαβήτη µεστατίνες που δεν αναφέρονταν σε κατάλ-ληλο προς ένταξη δηµοσιευµένο άρθρο,πραγµατοποιήσαµε άµεση επικοινωνία µετους ερευνητές προκειµένου να αποκοµί-σουµε τις σχετικές πληροφορίες.

Η παρούσα µετανάλυση συµπεριέλα-βε όλες τις τυχαιοποιηµένες και ελεγχό-µενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες πουείχαν αναφέρει δεδοµένα ως προς τη συχνό-τητα εµφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου2 κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης.Προκειµένου να παραχθούν συνοπτικάστατιστικά στοιχεία, συµπεριλάβαµε τιςµελέτες πρωτογενούς αλλά και δευτερο-γενούς καρδιαγγειακής πρόληψης, αλλάαποκλείσαµε άλλες µη τυχαιοποιηµένουτύπου αναλύσεις, καθώς και µελέτες στιςοποίες οι ασθενείς εµφάνιζαν σακχαρώ-δη διαβήτη από πριν ή µελέτες στις οποί-

ΘΘεερρααππεείίαα µµεε σσττααττίίννεεςς κκααιι κκίίννδδυυννοοςς ααννάάππττυυξξηηςς σσαακκχχααρρώώδδηη δδιιααββήήττηη ττύύπποουυ 22:: µµιιαα µµεεττααννάάλλυυσσηη..

SSttaattiinn tthheerraappyy aanndd rriisskk ooff ddeevveellooppiinngg ttyyppee 22 ddiiaabbeetteess:: AA mmeettaa--aannaallyyssiiss..

SWAPNIL N. RAJPATHAK, MD, DRPH1, DHARAM J. KUMBHANI, MD, SM2, JILL CRANDALL, MD1, NIR BARZILAI, MD1, MICHAEL ALDERMAN, MD1, PAUL M. RIDKER, MD3

meta-analysis


ες πραγµατοποιήθηκε σύγκριση µιας στα-τίνης µε µια άλλη. Επιπρόσθετα, αποκλεί-σαµε µελέτες όπου χρησιµοποιήθηκαν καιαλλά υπολιπιδαιµικά φάρµακα, είτε µεµο-νωµένα είτε επιπρόσθετα αντί των στατι-

νών. Οι µελέτες που αξιολογούσαν το ρόλοτων στατινών σε µη κλινικές εκβάσεις στιςοποίες δεν υπήρχαν διαθέσιµα δεδοµέναγια το σακχαρώδη διαβήτη αποκλείστη-καν, όπως και οι µελέτες που περιορίζο-

νταν σε επιλεγµένους πληθυσµούς µη καρ-διαγγειακών ασθενών.

Η πρωτεύουσα κλινική έκβαση ενδια-φέροντος ήταν η συχνότητα νέας διάγνω-σης σακχαρώδη διαβήτη. Εξαιτίας του ότιη διάγνωση δεν είχε πραγµατοποιηθεί µεοµοιόµορφο τρόπο, καταγράφηκαν χωρι-στά διαφορετικοί ορισµοί από κάθε µελέ-τη. Επιτρεπόταν η νέα διάγνωση διαβήτηνα έχει τεθεί είτε από γιατρό είτε σύµ-φωνα µε την αναφορά του ασθενούς.

∆ύο ανεξάρτητοι ερευνητές (S.N.R καιD.J.K.) εξήγαγαν από κάθε µελέτη τις ακό-λουθες µεταβλητές: 1) δηµογραφικά στοι-χεία του ασθενούς, 2) αριθµός ασθενώνπου εκτέθηκαν και παρουσίαζαν κίνδυνογια την εµφάνιση της έκβασης του σακχα-ρώδη διαβήτη, 3) τύπος και δόση της στα-τίνης που χρησιµοποιήθηκε, 4) κριτήριαπου χρησιµοποιήθηκαν για τη διάγνωσητου σακχαρώδη διαβήτη και 5) διάρκειατης παρακολούθησης. Οι διαφωνίες επι-λύθηκαν µέσω ενός τρίτου ερευνητή (J.C.).

Η µεθοδολογική ποιότητα των ενταγ-µένων τυχαιοποιηµένων κλινικών µελε-τών αξιολογήθηκε µε τη χρήση κριτηρίωνπου έχουν προταθεί από τους Jadad καισυνεργάτες(7). Εξαιτίας του ότι όλες οιµελέτες πληρούσαν τουλάχιστον 3 από τα5 κριτήρια, κρίθηκε ότι ήταν υψηλής ποι-ότητας. Εποµένως, δεν χρησιµοποιήθηκεκάποια τυπική µέθοδος βαθµολόγησης.

ΣΣττααττιισσττιικκέέςς ααννααλλύύσσεειιςς Εξ αρχής, επιλέξαµε να πραγµατοποιή-σουµε µια µετανάλυση ελέγχου υπόθε-σης η οποία απέκλειε την µελέτη WOSCOPS,καθώς και µια ανάλυση όλων των διαθέ-σιµων δεδοµένων συµπεριλαµβανοµέ-νων των δεδοµένων της WOSCOPS. Γιακάθε έκβαση υπολογίστηκαν οι συνοπτι-κοί λόγοι κινδύνου [relative risk: RR] µεόρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%. Οι RRορίστηκαν ως ο κίνδυνος σωρευτικής[cumulative] συχνότητας σακχαρώδη δια-βήτη µεταξύ όσων έλαβαν στατίνες, σεσύγκριση µε τον αντίστοιχο κίνδυνο µετα-ξύ όσων έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οσυνοπτικός RR και τα όρια αξιοπιστίαςεπιπέδου 95% υπολογίστηκαν µε τη µέθο-δο DerSimonian and Laird για τυχαίεςδράσεις (8). Το µοντέλο των τυχαίων δρά-

ΣΣκκοοππόόςς Αν και η θεραπεία µε στατίνες µειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ησχέση της µε την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη παραµένει αµφιλεγόµενη. Ηπρώτη µελέτη που αξιολόγησε αυτή τη συσχέτιση («µελέτη πρόληψης στεφα-νιαίας νόσου της ∆υτικής Σκοτίας» [West of Scotland Coronary PreventionStudy: WOSCOPS]) ανέφερε µια µικρή προστατευτική δράση, χρησιµοποίησεόµως µη προτυποποιηµένα κριτήρια για τη διάγνωση του διαβήτη. Ωστόσο,τα αποτελέσµατα από επόµενες µελέτες ελέγχου υποθέσεων είναι ασυνεπήµεταξύ τους. Ο σκοπός αυτής της µετανάλυσης είναι να αξιολογήσει την πιθα-νή επίδραση της θεραπείας µε στατίνες στη εκδήλωση σακχαρώδη διαβήτη.

ΣΣχχεεδδιιαασσµµόόςς έέρρεευυννααςς κκααιι µµεεθθοοδδοολλοογγίίαα Με τη χρήση ειδικών όρων αναζήτησης,διενεργήθηκε µια συστηµατική αναζήτηση της βιβλιογραφίας για τυχαιοποι-ηµένες κλινικές µελέτες στατινών που ανέφεραν δεδοµένα ως προς το σακχα-ρώδη διαβήτη, µέχρι και το Φεβρουάριο του 2009. Επιπρόσθετα των δεδοµέ-νων που οδηγούν στη διατύπωση υποθέσεων τα οποία προέρχονταν από τηνWOSCOPS, υπήρχαν επίσης παρόµοια δεδοµένα µέσω των µελετών [HeartProtection Study: HPS], [Long-Term Intervention with Pravastatin in IschemicDisease: LIPID], [Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: ASCOT],[Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin: JUPITER] [Controlled Rosuvastatin MultinationalStudy in Heart Failure: CORONA], µε το σύνολο των µελετών να αριθµεί 57.593ασθενείς µε µέσο όρο παρακολούθησης 3,9 έτη, κατά τη διάρκεια των οποί-ων εµφανίστηκαν 2082 νέες περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτη. Τα σταθµισµέ-να οµαδικά δεδοµένα αναφέρονται µε τη µορφή λόγου κινδύνων [risk ratio:RR] µε όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% [CI 95%], χρησιµοποιώντας ένα µοντέ-λο τυχαίων δράσεων. Οι βαθµολογίες στατιστικής ετερογένειας αξιολογήθη-καν µέσω της στατιστικής δοκιµασίας Q και της στατιστικής δοκιµασίας I2.

ΑΑπποοττεελλέέσσµµαατταα Σε αυτή τη µετανάλυση των µελετών ελέγχου υπόθεσης, παρα-τηρήσαµε µια µικρή αύξηση στον κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη χωρίς στοι-χεία ετερογένειας µεταξύ των µελετών. Ωστόσο, αυτή η συσχέτιση µειώθη-κε και κατέστη µη στατιστικά σηµαντική όταν συµπεριλήφθηκε η µελέτηWOSCOPS (1,06 µε όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 0,93 έως 1,25), η οποίαεξάλλου οδήγησε και σε στατιστικά σηµαντική ετερογένεια (Q=11,8 µε 5 βαθ-µούς ελευθερίας, p=0,03 και I2=57,7%).

ΣΣυυµµππεερράάσσµµαατταα Αν και η θεραπεία µε στατίνες µειώνει σηµαντικά τον αγγει-ακό κίνδυνο, συµπεριλαµβανοµένων και των ασθενών που εµφανίζουν σακ-χαρώδη διαβήτη ή βρίσκονται σε κίνδυνο για εκδήλωση του, η συσχέτιση τηςθεραπείας µε στατίνες µε την εκδήλωση διαβήτη παραµένει αβέβαιη. Οι µελ-λοντικές µελέτες για τις στατίνες θα πρέπει να είναι σχεδιασµένες έτσι ώστενα ασχοληθούν µε το ζήτηµα µε τον ενδεδειγµένο τρόπο.


S t a t i n s a n d D i a b e t e s

Rajpathak και συνεργάτες


σεων αναφέρεται στο κείµενο και στιςεικόνες. Για να αξιολογηθεί η ετερογέ-νεια µεταξύ των µελετών, χρησιµοποιή-σαµε τη στατιστική Cochran Q, η οποίαβασίζεται στον οµαδοποιηµένο [pooled]RR κατά Mantel-Haenszel και µετρήσαµετην ασυνέπεια [inconsistency] (όπου I2

είναι το ποσοστό ολικής διασποράς µετα-ξύ των µελετών που αποδίδεται στην ετε-ρογένεια παρά στην τύχη) των θεραπευ-τικών δράσεων σε όλες τις µελέτες (9).Χρησιµοποιήσαµε το κωνοειδές διάγραµ-µα [funnel plot] των Begg και Mazumdar,ώστε να αξιολογήσουµε το πιθανό συστη-µατικό σφάλµα εκ της δηµοσίευσης (10).Όλες οι τιµές για το p υπολογίστηκαν αµφί-δροµα και θεωρήθηκε ως στατιστικά σηµα-ντική η τιµή p<0,05. Όλες οι αναλύσειςπραγµατοποιήθηκαν χρησιµοποιώνταςτην έκδοση 10.0 του λογισµικού STATA(STATA, College Station, TX) και την έκδο-ση 2 του λογισµικού Comprehensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood, NJ).

ΑΑΠΠΟΟΤΤΕΕΛΛΕΕΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑ Τα κριτήρια ένταξης πληρούσαν 6 µελέ-τες (Εικόνα 1 και Πίνακας 1) στις οποίεςσυµπεριλαµβάνονταν 57.593 τυχαιοποι-ηµένοι ασθενείς (n για παρέµβαση µεστατίνη = 28.842, n για εικονικό φάρµα-κο = 28.751). Τρεις µελέτες (η WOSCOPS,η Αγγλο-σκανδιναβική µελέτη ASCOT καιη JUPITER) αποτελούσαν µελέτες πρωτο-γενούς καρδιαγγειακής πρόληψης, ενώοι άλλες τρεις αποτελούσαν µελέτες δευ-τερογενούς πρόληψης (HPS, LIPID καιCORONA). Οι δύο από τις µελέτες χρησι-µοποίησαν πραβαστατίνη σε δόση 40 mgηµερησίως (WOSCOPS και LIPID), οι δύοροσουβαστατίνη (η CORONA σε δόση 10mg ηµερησίως και η JUPITER σε δόση 20mgηµερησίως) και µια σιµβαστατίνη σε δόση40 mg ηµερησίως (η HPS), ενώ η άλλη(ASCOT), ατορβαστατίνη σε δόση 10 mgηµερησίως. Η κλινική παρακολούθησηκυµαινόταν, µε διάµεση τιµή τα 1,9 έτη(JUPITER) έως άνω των 5 ετών (LIPID), µεσταθµισµένη µέση διάρκεια παρακολού-θησης τα 3,9 έτη. Η κύρια ανάλυση τωνδεδοµένων από αυτές τις µελέτες έδει-ξε µια µείωση κινδύνου κατά 8 έως 44%ως προς τη συχνότητα καρδιαγγειακών

νοσηµάτων, όταν συγκρίθηκε η οµάδατων στατινών µε την οµάδα του εικονικούφαρµάκου. Εξαιτίας του ότι τα δείγµατακάθε µελέτης διέφεραν σηµαντικά µετα-ξύ τους, στον Πίνακα 2 παρουσιάζονταιτα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη τηςµελέτης όλων των επί µέρους µελετών.

Οι 6 µελέτες ανέφεραν συνολικά 2.082περιπτώσεις διάγνωσης σακχαρώδη δια-βήτη κατά τη διάρκεια της παρακολούθη-σης. Τα κριτήρια για την επιβεβαίωση τουσακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ήταν ποι-κίλα σε αυτές τις µελέτες (Πίνακας 1). Οιτρεις (HPS, CORONA και JUPITER) βασίζο-νταν στη διάγνωση που αναφερόταν απότο γιατρό και στην ύπαρξη θεραπείας γιασακχαρώδη διαβήτη, ενώ οι άλλες τρεις(WOSCOPS, ASCOT και LIPID) ενσωµάτω-ναν επίσης προτυποποιηµένα διαγνωστι-κά κριτήρια βασισµένα στα επίπεδα γλυ-κόζης πλάσµατος ή στη δοκιµασία ανοχήςγλυκόζης από το στόµα. Επιπρόσθετα τωνπροτυποποιηµένων κριτηρίων γλυκόζηςνηστείας (≥126 mg/dl για τη γλυκόζη πλά-σµατος σε δύο χωριστές µετρήσεις), η µελέ-

τη WOSCOPS απαιτούσε επίσης µια αύξη-ση κατά ≥2 mmol/l (ή 36 mg/dl) για τα επί-πεδα γλυκόζης νηστείας, σε σχέση µε τηντιµή αναφοράς, προκειµένου να τεθεί ηδιάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη.

Ανάµεσα στις επιµέρους µελέτες, 4από αυτές ανέφεραν ανυπαρξία συσχέτι-σης µεταξύ χρήσης στατίνης και κινδύνουσακχαρώδη διαβήτη. Η µια µελέτη (WOSCOPS)ανέφερε στατιστικά σηµαντική προστα-τευτική δράση της χρήσης στατίνης στησυχνότητα νέων περιπτώσεων διαβήτη(RR 0,70 µε όρια αξιοπιστίας στο επίπεδοτου 95% 0,50 έως 0,99 και p=0,042), ενώµια άλλη (JUPITER) κατέγραψε µια στατι-στικά σηµαντική θετική συσχέτιση (1,25µε όρια 1,05 έως 1,49 και p<0,01).

Σε µια µετανάλυση 5 µελετών ελέγ-χου υπόθεσης, ο συνοπτικός RR για νέαδιάγνωση σακχαρώδη διαβήτη ήταν 1.13(όρια αξιοπιστίας στο επίπεδο του 95%1,03 έως 1,24; P = 0,007) (Εικόνα 2). Αυτόαντιστοιχούσε σε διαφορά κινδύνου τηςτάξης του 0,5 % (0,2-0,8). ∆εν παρατηρή-θηκε στατιστικά σηµαντική ετερογένεια

Εικόνα 1. ∆ιάγραµµα ροής για την επιλογή των µελετών που συµπεριλήφθηκαν στη µετανάλυση.

6 µελέτες εντάχθηκαν στηµετανάλυση

568 άρθρα ταυτοποιήθηκανµέσω MEDLINE, Cochraneκαι Science

526 αποκλείστηκαν µε βάση τον τίτλο και τηνπερίληψη, καθώς η σχεδίαση, το δείγµα ή ηέκβαση ενδιαφέροντος της µελέτης δεν ταί-ριαζαν

Το πλήρες κείµενο από 42άρθρα ανακτήθηκε γιαλεπτοµερή αξιολόγηση

36 αποκλείστηκαν καθώς δεν αναφέροντανδεδοµένα για τη διάγνωση νέων περιπτώσε-ων σακχαρώδη διαβήτη και µία περίληψηαποκλείστηκε λόγω έλλειψης οµάδας ελέγχουµε εικονικό φάρµακο


S t a t i n s a n d D i a b e t e s4

ΠI

ΝΑ

ΚΑ

Σ 1

Τυχ

αιοπ

οιηµ

ένες

κλι

νικέ

ς µε

λέτε

ς πο

υ αξ

ιολό

γησα

ν τη

ν επ

ίδρα

ση τ

ης χ

ρήση

ς στ

ατίν

ης ε

πί τ

ου κ

ινδύ

νου

νέας

διά

γνω

σης

σακχ

αρώ

δη δ

ιαβή

τη τ

ύπου

2.

WOS

COPS

(20

01)1

HPS

(200

3)2

ASCO

T (2

003)

3

LIPI

D (2

003)

4

CORO

NA (

2007

)5

JUPI

TER

(200

8)6

∆είγ

µα µ

ελέτ

ηςκα

ι χρό

νος

παρα

κολο

ύθησ

ης

Άντρ

ες η

λικί

ας 4

5-67

ετών

(µέ

σος

όρος

55,

2έτ

η) α

πό τ

η ∆υ

τική

Σκωτ

ία µ

ε µε

τρίω

ςαυ

ξηµέ

νη χ

ολησ

τερό

λη

Ενήλ

ικες

(78

% ά

ντρε

ς)ηλ

ικία

ς 40

-80

ετών

(µέσ

ος ό

ρος

62,1

έτη

)µε

απο

φρακ

τική

αρτη

-ρι

ακή

νόσο

Ενήλ

ικες

ηλι

κίας

40-

79(µ

έσος

όρο

ς 63

,2 έ

τη)

µε α

ρτηρ

ιακή

υπέ

ρτα-

ση κ

αι υ

ψηλο

ύ κι

νδύ-

νου

για κ

αρδι

αγγε

ιακά

νοσή

µατα

Ενήλ

ικες

ηλι

κίας

31-

75ετ

ών (

µέσο

ς όρ

ος 6

2έτ

η) µ

ε κα

ρδια

γγει

ακά

νοσή

µατα

Ηλικ

ιωµέ

νοι ε

νήλι

κες

(µέσ

ος ό

ρος

ηλικ

ίας

73έτ

η) µ

ε κα

ρδια

κή α

νε-

πάρκ

εια

Πολυ

κεντ

ρική

µελ

έτη

µε ε

νδιά

µεση

τιµ

ήπα

ρακο

λούθ

ησης

1,9

έτη.

Άντ

ρες

και γ

υναί

-κε

ς φα

ινοµ

ενικ

ά υγ

ιείς

(διά

µεση

τιµ

ή ηλ

ικία

ς66

έτη

) µε

LDL

-χολ

η-στ

ερόλ

η <1

30 m

g/dl

και h

sCRP

≥2.

0 m

g/l

∆ιάµ

εση

τιµή

παρα

κολο

ύ-θη

σης

4,9

έτη

4,6

έτη

3,3

έτη

5 έτ

η

2,7

έτη

1,9

έτη

Παρέ

µβασ

η(µ

έγεθ

ος δ

είγµ

ατος

)

Πραβ

αστα

τίνη

των

40m

g (n

= 29

99)

έναν

τιει

κονι

κού

φαρµ

άκου

(n=2

975)

Σιµβ

αστα

τίνη

των

40m

g (n

=729

1) έ

ναντ

ιει

κονι

κού

φαρµ

άκου

(n=7

282)

Ατορ

βαστ

ατίν

ητω

ν10m

g (n

=391

0)έν

αντι

εικο

νικο

ύ φα

ρ-µά

κου

(n=3

863)

Πραβ

αστα

τίνη

των

40m

g (n

=397

0) έ

ναντ

ιει

κονι

κού

φαρµ

άκου

(n=3

967)

Ροσο

υβασ

τατίν

η τω

ν10

mg

(n=1

771)

ένα

ντι

εικο

νικο

ύ φα

ρµάκ

ου(n

=176

3)

Ροσο

υβασ

τατίν

η τω

ν20

mg

(n=8

901)

ένα

ντι

εικο

νικο

ύ φα

ρµάκ

ου(n

=890

1)

Κριτ

ήρια

νέα

ς δι

άγνω

ση σ

ακχα

ρώδη

δι

αβήτ

η

Γλυκ

όζη

νηστ

είας

≥12

6m

g/dl

σε

2 µε

τρήσ

εις,

η µί

ααπ

ό τις

οπο

ίας

θα π

ρέπε

ι να

είνα

ι κατ

ά ≥3

6 m

g/dl

µεγ

α-λύ

τερη

από

την

τιµ

ή αν

αφο-

ράς

ή χρ

ήση

αντιδ

ιαβη

τικών

φαρµ

άκων

Έν

αρξη

φαρ

µακο

θερα

πεία

ςγια

σακ

χαρώ

δη δ

ιαβή

τη ή

συγκ

εκρι

µένη

ανα

φορά

ύπα

ρ-ξη

ς δι

αβήτ

η κα

τά τ

η δι

άρ-

κεια

της

παρ

ακολ

ούθη

σης

Γλυκ

όζη

νηστ

είας

≥12

6m

g/dl

ή µ

εταγ

ευµα

τική

γλυ-

κόζη

2 ω

ρών

≥ 20

0 m

g/dl

Γλυκ

όζη

νηστ

είας

≥12

6m

g/dl

ή α

ναφε

ρόµε

νη χ

ρήση

φαρµ

άκων

κατ

ά το

υ σα

κχα-

ρώδη

δια

βήτη

(από

το

στόµ

α η

ινσου

λίνη)

Σακχ

αρώδ

ης δ

ιαβή

της

δια-

γνωσ

µένο

ς απ

ό για

τρό

Σακχ

αρώδ

ης δ

ιαβή

της

δια-

γνωσ

µένο

ς απ

ό για

τρό

Αποτ

ελέσ

µατα

γι

α τη

ν πρ

ωτεύ

ουσα

έκ

βαση

(RR

(95%

CI)

Μη θ

ανατ

ηφόρ

ο έµ

φραγ

µαµυ

οκαρ

δίου

και

θάν

ατος

από

καρδ

ιαγγ

ειακ

ά αι

τία,

0,69

(0,5

7-,8

3)

Θνησ

ιµότ

ητα

ανεξ

αρτή

τως

αιτίο

υ 0,

87 (0

,81-

0,94

)

Μη θ

ανατ

ηφόρ

ο έµ

φραγ

µαµυ

οκαρ

δίου

, θάν

ατος

από

καρδ

ιαγγ

ειακ

ά αι

τία, 0

,64

(0,5

0-0,

83)

Θάνα

τος

από

καρδ

ιαγγ

ειακ

άαι

τία, 0

,76

(0,6

5-0,

88)

Θάνα

τος

από

καρδ

ιαγγ

ειακ

άαι

τία, µ

η θα

νατη

φόρο

έµφρ

αγµα

µυο

καρδ

ίου

και

µη θ

ανατ

ηφόρ

ο αγ

γεια

κόεγ

κεφα

λικό

επει

σόδι

ο, 0

,92

(0,8

3-1,

02)

Μη θ

ανατ

ηφόρ

ο έµ

φραγ

µαµυ

οκαρ

δίου

και

αγγ

ειακ

όεγ

κεφα

λικό

επει

σόδι

ο,ασ

ταθή

ς στ

ηθάγ

χη, ε

πέµβ

α-ση

αρτ

ηρια

κής

επαν

αιµά

τω-

σης

και θ

άνατ

ος α

πό κ

αρ-

διαγ

γεια

κά α

ιτία,

0,5

6(0

,46-

0,69

)

Περι

πτώσ

εις

νέας

διά

γνω-

σης

σακχ

αρώδ

η δι

αβήτ

η (α

ριθµ

ός σ

την

οµάδ

α στ

ατίν

ης/α

ριθµ

ός σ

την

οµάδ

α ει

κονι

κού

φαρµ

άκου

)57

/82

335/

293

154/

134

172/

181

270/

216

RR (

95%

CI)

για

σα

κχαρ

ώδη

διαβ

ήτη

συγκ

ρίνο

ντας

τη

θερα

πεία

µε σ

τατί

νη µ

ε το

εικ

ονικ

όφά

ρµακ

ο 0,

7 (0

,50-

0,99

)

1,14

(0,

98-1

,33)

1,15

(0,

91-1

,44)

0,95

(0,

77-1

,16)

Αριθ

µός π

εριπ

τώσε

ων ν

έας δ

ιά-γν

ωσης

σακ

χαρώ

δη δ

ιαβήτ

η: 1

00στ

ην ο

µάδα

στα

τίνες

και 8

8 στ

ηνοµ

άδα

εικον

ικού

φαρµ

άκου

. RR

για σ

ακχα

ρώδη

διαβ

ήτη

συγκ

ρίνο-

ντας

τη θ

εραπ

εία µ

ε στ

ατίνε

ς µε

το ε

ικονικ

ό φά

ρµακ

ο: 1

,13

(95%

CI: 0

,86

έως

1,50

)

1,25

(1,

05-1

,49)

Αποτ

ελέσ

µατα

ως

προς

το

σακχ

αρώ

δη δ

ιαβή

τη



σε αυτήν την τελευταία ανάλυση (στατι-στική Q = 4,06 µε 4 β. ελευθερίας, p =0,40 και I2 = 1,6%), ενώ δεν παρατηρήσα-µε στοιχεία κάποιας αλληλεπίδρασης µετα-ξύ συγκεκριµένων φαρµάκων, στα πλαί-σια αυτών των αναλύσεων ελέγχου υπόθεσης.Ωστόσο, όταν συµπεριλήφθηκε στις ανα-λύσεις η WOSCOPS που ήταν µελέτη προςπαραγωγή υποθέσεων, ο συνοπτικός RRαπό το µοντέλο τυχαίων δράσεων ήταν 1,06 µε όρια αξιοπιστίας στο επίπεδο του95% 0,93 έως 1,23 µε p = 0,38) (Εικόνα2). Η ανάλυση αυτή αποκάλυψε επίσηςστατιστικά σηµαντική ετερογένεια (στα-τιστική Q = 11,8 µε 4 β. ελευθερίας, p =0,03 και I2 = 57,7%), η οποία οφειλότανσε µεγάλο βαθµό στα δεδοµένα τηςWOSCOPS. Επιπρόσθετα, δεν υπήρχανστοιχεία ύπαρξης συστηµατικού σφάλµα-τος εκ της δηµοσίευσης (p=0,15).

ΣΣΥΥΜΜΠΠΕΕΡΡΑΑΣΣΜΜΑΑΤΤΑΑΣτην πρώτη µελέτη που αξιολόγησε τησυσχέτιση µεταξύ στατινών και σακχα-ρώδη διαβήτη, οι Freeman και συνεργά-τες (1) ανέφεραν µια αντίστροφη συσχέ-τιση µεταξύ χρήσης πραβαστατίνης καινέας διάγνωσης σακχαρώδη διαβήτη, στα

πλαίσια της µελέτης WOSCOPS ((RR 0,7µε όρια αξιοπιστίας στο επίπεδο του 95%0,55 έως 0,99), που χρησιµοποίησαν όπωςοι ερευνητές πρόσθετα µη προτυποποι-ηµένα κριτήρια για τη διάγνωση του σακ-χαρώδη διαβήτη. Οι επόµενες µελέτεςστατινών δεν επιβεβαίωσαν αυτή την προ-στατευτική δράση και στην πρόσφατηµελέτη JUPITER, αναφέρθηκε µια µικρήαλλά στατιστικά σηµαντική αύξηση στακρούσµατα σακχαρώδη διαβήτη που ανα-φέρονταν από γιατρούς, µεταξύ όσωνλάµβαναν στατίνες, σε σύγκριση µε όσουςλάµβαναν εικονικό φάρµακο, αν και δενυπήρχε κάποια δράση επί των επιπέδωνγλυκόζης (6). Όπως προτείνεται στηνπαρούσα µελέτη, που είναι µια µετανά-λυση 5 µελετών ελέγχου υπόθεσης, αντί-θετα µε τα δεδοµένα της µελέτης WOSCOPS,µε τη χρήση στατινών µπορεί να συσχε-τίζεται µια µικρή αλλά στατιστικά σηµα-ντική αύξηση της συχνότητας νέων περι-πτώσεων σακχαρώδη διαβήτη, που δενφαίνεται ότι είναι ειδική ως προς κάποιοφάρµακο ή εξαρτώµενη από τη δόση τηςστατίνης. Αυτή η πιθανή δράση µειώθη-κε και έπαψε να είναι στατιστικά σηµα-ντική στα πλαίσια της µετανάλυσης όλων

των διαθέσιµων δεδοµένων, που συµπε-ριλάµβανε και αυτά της WOSCOPS.

Τα δεδοµένα µας προτείνουν ότι απαι-τούνται περαιτέρω προσπάθειες για νακατανοηθούν οι σχέσεις µεταξύ θεραπεί-ας µε στατίνες και σακχαρώδη διαβήτη,τόσο στις µελλοντικές κλινικές µελέτεςόσο και υπό την έννοια της βασικής έρευ-νας. Η κατανόηση των πιθανών µηχανι-σµών που µπορεί να εξηγήσουν αυτές τιςδράσεις θα χρειαστούν και άµεση πειρα-µατική προσπάθεια. Μια πιθανή εξήγη-ση είναι ότι επιπρόσθετα των προστατευ-τικών δράσεων ως προς τα καρδιοαγγειακάνοσήµατα, η θεραπεία µε στατίνες µπο-ρεί να επηρεάζει το φυσιολογικό µετα-βολισµό γλυκόζης (11). Υπό αυτή τηνέννοια, δεδοµένα που προέρχονται απόεργαστηριακές µελέτες, αλλά και από πει-ραµατόζωα, υποδηλώνουν ότι η ατορβα-στατίνη µειώνει την ωρίµανση των λιπο-κυττάρων και οδηγεί σε µείωση τηςέκφρασης της GLUT4 και σε ρύθµιση προςτα άνω της GLUT 1 σε προλιποκύτταρακαλλιέργειας, σε ποντίκια (12). Αυτό οδη-γεί σε µια σηµαντική µείωση της πρόσλη-ψης γλυκόζης από τα κύτταρα όπως αυτήδιαµεσολαβείται από την ινσουλίνη, µεί-

4 Π Ι Ν Α Κ Α Σ 2 . Χαρακτηριστικά του δείγµατος κατά την έναρξη, στις µελέτες που εντάχθηκαν

WOSCOPS HPS LIPID ASCOT CORONA JUPITERΗλικία (έτη) 55,2 63,9 62,0 63,1 73,0 66,0Άντρες (%) 100,0 75,3 83,0 81,2 76,0 61,8Καυκάσια φυλή (%) NA NA NA 94,7 NA 71,2Σακχαρώδης διαβήτης κατά την έναρξη (%) 1,2 29,0 11,9 24,6 29,5 0BMI (kg/m2) 26,0 27,6 NA 28,7 27,0 28,4Ιστορικό εµφράγµατος µυοκαρδίου (%) 0 41,0 64,0 0 60,0 0LDL-χοληστερόλη (mg/dl) 192,0 131,5 152,5 132,6 138,5 108,0HDL-χοληστερόλη (mg/dl) 44,0 41,0 36,3 50,7 48,4 49,0Τριγλυκερίδια (mg/dl) 163,0 186,0 136,2 146,9 178,0 118,0FBG 85,0 NA 101,0 111,7 NA 94,0A1C (%) NA NA NA NA NA 5,7Εργαστήριο µέτρησης της FBG Κεντρικό Κεντρικό Κεντρικό Κεντρικό Κεντρικό ΚεντρικόΣυγχορηγούµενα φάρµακα (%)β-αποκλειστές NA NA 47 NA 75 NAΘειαζίδες NA NA NA NA 13 NAACEI/ARB NA NA 16 NA 91,5 NAΤα δεδοµένα είναι µέσοι όροι για τις συνεχείς µεταβλητές εκτός από αυτά της µελέτης JUPITER, όπου αναφέρθηκαν διάµεσες τιµές. ACEI = αναστολέας µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης, ARB = αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, FBG = γλυκόζη αίµατος νηστείας, ΝΑ= δεν εφαρµόζεται.



ωση που προκαλείται από τη µείωση τηςευαισθησίας στην ινσουλίνη, η οποία πιθα-νώς µπορεί να οδηγεί σε επιδείνωση τηςµειωµένης ανοχής γλυκόζης (13). Είναιεπίσης πιθανό ότι µια επαγόµενη από τιςστατίνες αντίσταση στην ινσουλίνη µπο-ρεί να οφείλεται σε αναστολή της βιοσύν-θεσης των ισοπρενοειδών, που είναι ενδιά-µεσα προϊόντα για το σχηµατισµό τηςχοληστερόλης, διότι οι δράσεις αυτές µπο-ρεί να αναστραφούν µέσω του προδρό-µου των ισοπρενοειδών, µεβαλονικούοξέος (12,14). Επιπρόσθετα, εκτός από

την επαγωγή αντίστασης στην ινσουλίνη,η θεραπεία µε στατίνες µπορεί επίσης ναεπηρεάζει άµεσα την έκκριση ινσουλί-νης. Υπό αυτή την οπτική, τα πιο σηµαντι-κά πειραµατικά δεδοµένα σε αρουραί-ους έχουν δείξει ότι όταν τα β-κύτταρατου παγκρέατος επωάζονται µε στατίνες,η έκκριση ινσουλίνης µειώνεται λόγω ανα-στολής της διεγειρόµενης από τη γλυκό-ζη αύξησης στο ελεύθερο Ca2+του κυττα-ροπλάσµατος και στους διαύλους Ca2+

τύπου L (15). Παρόµοια ευρήµατα ανα-φέρθηκαν επίσης σε µια άλλη µελέτη που

χρησιµοποίησε µια σειρά β-κυττάρων, τακύτταρα MIN6, όπου οι ερευνητές έδει-ξαν ότι οι υψηλές δόσεις λιπόφιλων αλλάόχι και υδρόφιλων στατινών µειώνουν τηνέκκριση ινσουλίνης, είτε λόγω αναστο-λής του υδροξυ-µεθυλο-γλουταρυλ-CoAείτε µέσω κυτταροτοξικότητας (16). Μιαάλλη πιθανότητα είναι ότι οι στατίνες µπο-ρεί να προκαλέσουν την ανάδυση ενόςλανθάνοντα σακχαρώδη διαβήτη σε άτο-µα υψηλού κινδύνου, ο οποίος σε επίπε-δο πληθυσµού θα µπορούσε να οδηγείσε µια ελαφρά αύξηση του κινδύνου. Για

Αριθµός ασθενών µε στατίνες / Αριθµός ασθενών µε εικονικό Σύνολο µελετών (n=6) Υπολογισµός µελέτης

σύνολο % φάρµακο/ σύνολο % (95% CI)

WOSCOPS 57/2999 (1,9) 82/2975 (2,8) 0,69 (0,49 έως 0,96)

HPS 335/7291 (4,6) 293/7252 (4,2) 1,14(0,98 έως 1,33)

ASCOT 154/3910 (3,9) 134/3863 (3,5) 1,14(0,90 έως 1,43)

LIPID 172/3970 (4,3) 181/3967 (4,6) 0,95(0,77 έως 1,16)

CORONA 100/1771 (5,6) 88/1763 (5,0) 1,13(0,86 έως 1,49)

JUPITER 270/8901 (3,0) 216/8901 (2,4) 1,25(1,05 έως 1,49)

Συνδυασµός 1088/28842 994/28751 (3,5)

Βελτίωση µε στατίνες Επιδείνωση µε στατίνες

Αποκλεισµός της WOSCOPS (n=5)

Αριθµός ασθενών µε στατίνες / Αριθµός ασθενών µε εικονικό Υπολογισµός µελέτης

σύνολο % φάρµακο/ σύνολο % (95% CI)

HPS 335/7291 (4,6) 293/7252 (4,0) 1,14 (0,98 έως 1,33)

ASCOT 154/3910 (3,9) 134/3863 (3,5) 1,14 (0,90 έως 1,43)

LIPID 172/3970 (4,3) 181/3967 (4,6) 0,95 (0,77 έως 1,16)

CORONA 100/1771 (5,6) 88/1763 (5,0) 1,13 (0,86 έως 1,49)

JUPITER 270/8901 (3,0) 216/8901 (2,4) 1,25 (1,05 έως 1,49)

Συνδυασµός 1031/20843 (4,0) 912/25776 (3,5)

Βελτίωση µε στατίνες Επιδείνωση µε στατίνες

Εικόνα 2 - Μετανάλυση των κλινικών µελετών που αξιολόγησαν τις δράσεις των στατινών επί του κινδύνου σακχαρώδη διαβήτη.



παράδειγµα, στη µελέτη JUPITER, το 77%των ατόµων στο σκέλος παρέµβασης πουανέπτυξαν σακχαρώδη διαβήτη κατά τηνπαρακολούθηση παρουσίαζαν διαταρα-χή της γλυκόζης νηστείας κατά την έναρ-ξη της µελέτης. Αυτό είναι αναµενόµενο,διότι η JUPITER, αντίθετα µε όλες τις προη-γούµενες µελέτες στατίνες, ενέταξε συµ-µετέχοντες επί τη βάσει της αυξηµένηςC-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαι-σθησίας, η οποία είναι ένας βιολογικόςδείκτης φλεγµονής που συσχετίζεται µεαυξηµένο κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη.Το ενδεχόµενο αντιστάθµισης αυτού τουελαφρού κινδύνου από τα µείζονα οφέ-λη που υπάρχουν για τα µεγάλα αγγείαείναι σηµαντικό, διότι παρατηρήθηκε επί-σης ότι αυτή η υποοµάδα της JUPITERπαρουσίαζε µεγάλες και σε υψηλό επί-πεδο στατιστικής σηµαντικότητας µειώ-σεις ως προς τα εµφράγµατα µυοκαρδί-ου, τα εγκεφαλικά αγγειακά επεισόδιακαι τους θανάτους από καρδιαγγειακάαιτία, µειώσεις που συσχετίζονταν µε τηλήψη ροσουβαστατίνης.

Κάποιες λίγες µελέτες έχουν δείξειότι η χρήση στατινών µπορεί να οδηγείσε αύξηση των επιπέδων της γλυκοζυ-λιωµένης αιµοσφαιρίνης (A1C) (2,17) ανκαι οι δράσεις αυτές είναι αρκετά µικρές.∆εδοµένα από ανθρώπους εγείρουν επί-σης την πιθανότητα ότι οι λιπόφιλες καιοι υδρόφιλες στατίνες µπορεί να έχουνδιαφορετικές µεταξύ τους δράσεις επίτης γλυκόζης (18). Υπό αυτή την έννοιααυτή, η «µελέτη αξιολόγησης της ατορ-βαστατίνης και θεραπεία λοίµωξης - θροµ-βόλυση για το έµφραγµα µυοκαρδίου22» [PROVE-IT TIMI 22], ανέφερε ότι ανκαι η θεραπεία τόσο µε τα 80 mg ατορ-βαστατίνης όσο και µε τα 40 mg πραβα-στατίνης συσχετιζόταν µε µικρή αύξη-ση στην A1C (0,37% για την ατορβαστατίνηκαι 0,18% για την πραβαστατίνη), η ατορ-βαστατίνη µείωσε σε στατιστικά σηµα-ντικό βαθµό τον κίνδυνο αύξησης τηςA1C, άνω του 6%, σε σύγκριση µε τηνπραβαστατίνη (RR 1,84 µε όρια αξιοπι-στίας στο επίπεδο του 95% 1,52 έως 2,22]και p<0,0001) (19). Παρόµοια, σε δύοµελέτες από την Ιαπωνία µεταξύ µη δια-βητικών ενηλίκων, η ατορβαστατίνη αλλά

όχι και η πραβαστατίνη συσχετίστηκε µεαύξηση των επιπέδων της A1C (12,18).

Συγκεκριµένοι περιορισµοί της παρού-σας µετανάλυσης θα πρέπει να ληφθούνυπόψιν. Πρώτον, η παρούσα ανάλυσηπεριορίστηκε στις λίγες κλινικές µελέτεςµε στατίνες που ανέφεραν δεδοµένα ωςπρος τη συχνότητα νέων περιπτώσεωνσακχαρώδη διαβήτη. Άλλες µελέτες τωνστατινών µπορεί να διαθέτουν δεδοµέ-να ως προς το σακχαρώδη διαβήτη πουθα µπορούσαν να ενισχύσουν αυτές τιςαναλύσεις. ∆εύτερο, καµία από αυτές τιςκλινικές µελέτες δεν διενεργήθηκε έχο-ντας ως πρωτεύον καταληκτικό σηµείοτο σακχαρώδη διαβήτη και εποµένως,δεν είχε τη στατιστική ισχύ για να αξιο-λογήσει αυτή τη νόσο ως έκβαση. Τα δεδο-µένα µας περιορίζονται επίσης από τογεγονός ότι τα διαγνωστικά κριτήρια τουσακχαρώδη διαβήτη διέφεραν µεταξύτων µελετών και συχνά βασίζονταν στηναναφορά του γιατρού, παρά στη συστη-µατική έρευνα. Τέλος, δεν µπορούµε νααποκλείσουµε την πιθανότητα ότι ο αυξη-µένος κίνδυνος σακχαρώδη διαβήτη µετα-ξύ των ληπτών στατίνης µπορεί να οφεί-λεται σε συστηµατικό σφάλµα που σχετίζεταιµε την καλύτερη επιβίωση στις οµάδεςπαρέµβασης. Πραγµατοποιήσαµε τη µετα-νάλυση, τόσο συµπεριλαµβάνοντας τηναρχική µελέτη παραγωγής WOSCOPS,όσο και χωρίς αυτή, για δύο σηµαντικούςλόγους. Πρώτον, όπως δηλώθηκε παρα-πάνω, η µελέτη WOSCOPS χρησιµοποίη-σε πρόσθετα µη προτυποποιηµένα κρι-τήρια για τη διάγνωση του σακχαρώδηδιαβήτη. ∆εύτερον, η πρακτική της διε-νέργειας συνοπτικής ανάλυσης αποκλεί-οντας την πρώτη χρονολογικά µελέτη(δηλαδή, τη µελέτη παραγωγής υποθέ-σεων) είναι µια πρακτική που χρησιµο-ποιείται συχνά στις µεταναλύσεις. Πράγ-µατι, οι Fleming και συνεργάτες (20)πρότειναν πρόσφατα ότι η προσέγγισηαυτή είναι σηµαντική ώστε να αποφθευ-χθεί οποιοδήποτε φαινόµενο παλινδρό-µησης προς το µέσο όρο [regression-to-the-mean effect] και να υπάρξουν έτσιυπολογισµοί των δράσεων όσο το δυνα-τόν απαλλαγµένοι από συστηµατικά σφάλ-µατα. Επιπρόσθετα, όταν πραγµατοποι-

ήσαµε µια πρόσθετη µετανάλυση παλιν-δρόµησης των συµπεριλαµβανοµένωνµελετών, τόσο η ηλικία (p=0,029), όσοκαι το γυναικείο φύλο (p=0,002) συσχε-τίζονταν σε στατιστικά σηµαντικό βαθ-µό µε τον αυξηµένο κίνδυνο για επαγό-µενο από στατίνες σακχαρώδη διαβήτη.Όταν συµπεριλήφθηκαν σε συνδυασµότόσο η ηλικία όσο και το φύλο, µόνο τοφύλο (αυξηµένος κίνδυνος µεταξύ τωνγυναικών) παρέµεινε σχετιζόµενο σε στα-τιστικά σηµαντικό βαθµό (p =0,044). ΗWOSCOPS ήταν η µόνη µελέτη που συµπε-ριέλαβε µόνο άντρες και εποµένως, µπο-ρεί να θεωρηθεί ότι τα δεδοµένα της απο-τελούν ακραίες τιµές, ακριβώς για αυτότον πρόσθετο λόγο. Τέλος, αντίθετα µετην ανάλυση που είχε αποκλείσει τηνWOSCOPS, όταν συµπεριλήφθηκε ηWOSCOPS στην ανάλυση παρατηρήθηκεστατιστικά σηµαντική ετερογένεια µετα-ξύ των µελετών. Πάντως, θεωρούµε ότιέχει επίσης νόηµα η µετανάλυση πουσυµπεριέλαβε το σύνολο των µελετών,γεγονός που τονίζει την ανάγκη για µελ-λοντικές µελέτες για τις στατίνες οι οποί-ες θα διερευνήσουν αυτό το ζήτηµα µετον αρµόζοντα τρόπο.

Συµπερασµατικά, στο σκέλος ελέγχουυπόθεσης αυτής της παρούσας µετανά-λυσης, δεν διαπιστώσαµε κανένα στοιχείογια προστατευτικό ρόλο της θεραπείας µεστατίνες ως προς την εµφάνιση νέων περι-πτώσεων σακχαρώδη διαβήτη, αλλά παρα-τηρήσαµε, αντίθετα, µια µικρή αλλά στα-τιστικά σηµαντική αύξηση του κινδύνου.Ωστόσο, αυτή η δράση µειώθηκε σε έντα-ση και έπαψε να είναι στατιστικά σηµα-ντική όταν η µετανάλυση συµπεριέλαβεόλα τα διαθέσιµα στοιχεία, συµπεριλαµ-βανοµένων και των αρχικών δεδοµένωνπαραγωγής υποθέσεων. ∆εδοµένης αυτήςτης αβεβαιότητας, οι συνεχιζόµενες προ-σπάθειες σε κλινικές και εργαστηριακέςσυνθήκες θα πρέπει να εξακολουθήσουννα διερευνούν αυτές τις σχέσεις. Προς τοπαρόν, τα ξεκάθαρα οφέλη των στατινώνως προς τα καρδιαγγειακά νοσήµατα πιθα-νώς υπερακοντίζουν τις οποίες ανεπιθύ-µητες επιδράσεις επί του µεταβολισµούτης γλυκόζης και επί του κινδύνου για σακ-χαρώδη διαβήτη.


This study was supported by a Pilot andFeasibility Grant from the National Institutesof Health-funded Diabetes Research andTraining Center (5P60DK20541) at theAlbert Einstein College of Medicine, NewYork, New York. P.R. has also receivedresearch support and/or served as aconsultant to the National Heart, Lung,and Blood Institute, the National CancerInstitute, the Donald W. Reynolds Foundation,and the Foundation Leducq.

P.R. served as the trial chairman andprincipal investigator of the JUPITER, whichwas funded by AstraZeneca. He is listedas a coinventor on patents that relate tothe use of inflammatory biomarkers in CVDand diabetes that are held by the Brighamand Women’s Hospital and has also receivedresearch support and/or served as aconsultant to Merck, Sanofi-aventis, Abbott,Vascular Biogenics, and Seimens. Noneof these entities contributed to the currentanalyses. No other potential conflicts ofinterest relevant to this article were reported.

We thank Charlene Surace, Departmentof Graphics, Cleveland Clinic, Cleveland,Ohio, for assistance with the figure.

From the 1. Department of Epidemiology andPopulation Health and Department ofMedicine, Albert Einstein College of Medicine,New York, New York; the 2. Department ofCardiovascular Medicine, Cleveland Clinic,Cleveland, Ohio; and the 3. Center forCardiovascular Disease Prevention and Divisionof Cardiovascular Medicine, Brigham andWomen£s Hospital, Harvard Medical School,Boston, Massachusetts.

Corresponding author: Swapnil Rajpathak,[email protected].

Received 17 April 2009 and accepted 25 June2009. DOI: 10.2337/dc09-0738

Βιβλιογραφία 1. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe

SM, Ford I, Isles C, Lorimer AR, Macfarlane PW,McKillop JH, Packard CJ, Shepherd J, Gaw A.Pravastatin and the development of diabetesmellitus: evidence for a protective treatmenteffect in the WestofScotland CoronaryPreventionStudy. Circulation 2001;103:357-362

2. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, PetoR. MRC/BHFHeartProtection Studyofcholesterol-

lowering with simvastatin in 5963 people withdiabetes: a randomised placebo-controlledtrial. Lancet 2003;361:2005-2016

3. Sever PS, DahlofB, Poulter NR, WedelH, BeeversG, Caulfield M, CollinsR, Kjeldsen SE, KristinssonA, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’BrienE, Ostergren J. Prevention of coronary andstroke events with atorvastatin in hypertensivepatientswho have average or lower-thanaveragecholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-LipidLowering Arm (ASCOTLLA): a multicentrerandomised controlled trial. Drugs2004;64(Suppl.2): 43-60

4. Keech A, Colquhoun D, Best J, Kirby A, SimesRJ, Hunt D, Hague W, Beller E, Arulchelvam M,Baker J, Tonkin A. Secondary prevention ofcardiovascular eventswith long-term pravastatinin patients with diabetes or impaired fastingglucose: results from the LIPID trial. DiabetesCare 2003;26:2713-2721

5. KjekshusJ, Apetrei E, BarriosV, Bohm M, ClelandJG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, GoudevA, Grande P, Gullestad L, Hjalmarson A, HradecJ, Janosi A, Kamensky G, Komajda M, KorewickiJ, Kuusi T, Mach F, MareevV, McMurray JJ, RanjithN, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van VeldhuisenDJ, Waagstein F, WedelH, Wikstrand J. Rosuvastatinin older patients with systolic heart failure. NEngl J Med 2007;357:2248-2261

6. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, GenestJ, Gotto AM, Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P,Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, NordestgaardBG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ. Rosuvastatinto prevent vascular events in men and womenwith elevated C-reactive protein. N Engl J Med2008;359:2195-2207

7. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C,ReynoldsDJ, Gavaghan DJ, McQuayHJ. Assessingthe quality of reports of randomized clinicaltrials: is blinding necessary? Control Clin Trials1996;17:1-12

8. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinicaltrials. Control Clin Trials 1986;7: 177-188

9. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, AltmanDG. Measuring inconsistency in meta-analyses.BMJ 2003;327:557-560

10. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristicsof a rankcorrelation test for publication bias.Biometrics 1994;50: 1088-1101

11. Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: beneficialor adverse for glucose metabolism. J AtherosclerThromb 2006;13:123-129

12. Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I, MatsuokaH, Ishibashi S, Yada T. Effects of statins onthe adipocyte maturation and expression ofglucose transporter 4 (SLC2A4): implicationsin glycaemiccontrol. Diabetologia 2006;49:1881-1892

13. Kanda M, Satoh K, Ichihara K. Effects ofatorvastatin and pravastatin on glucosetolerance in diabetic rats mildly induced bystreptozotocin. BiolPharm Bull2003; 26:1681-1684

14. Chamberlain LH. Inhibition of isoprenoid

biosynthesis causes insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett 2001;507:357-361

15. Yada T, Nakata M, Shiraishi T, Kakei M. Inhibitionbysimvastatin, butnotpravastatin, ofglucose-induced cytosolic Ca2 signalling and insulinsecretion due to blockade of L-type Ca2channels in rat islet beta-cells. Br J Pharmacol1999;126:1205-1213

16. Ishikawa M, Okajima F, Inoue N, MotomuraK, Kato T, Takahashi A, Oikawa S, Yamada N,Shimano H. Distinct effects of pravastatin,atorvastatin, and simvastatin on insulinsecretion from a beta-cell line, MIN6 cells. JAtheroscler Thromb 2006; 13:329-335

17. Ridker PM. C-reactive protein and the predictionof cardiovascular events among those atintermediate risk: moving an inflammatoryhypothesis toward consensus. J AmCollCardiol2007;49:2129-2138

18. Ishikawa M, Namiki A, Kubota T, Yajima S,Fukazawa M, Moroi M, Sugi K. Effect ofpravastatin and atorvastatin on glucosemetabolism in nondiabetic patients withhypercholesterolemia. Intern Med 2006;45:51-55

19. Sabatine MS, WiviottSD, Morrow DA, McCabeCH, Canon CP. High-dose atorvastatin asssociatedwith worse glycemic control: A PROVE-IT TIMI22 substudy(Abstract). Circulation 2004;110:S834

20. Fleming TR. Identifying and addressing safetysignals in clinical trials. N Engl J Med2008;359:1400-1402




Σ η µ ε ί ω µ α τ ο υ ε κ δ ό τ η edi tor ia ls

Μια αύξηση της συχνότηταςτου διαγνωσµένου από για-τρό σακχαρώδη διαβήτηµέσω της ροσουβαστατί-νης, που δηµοσιεύθηκε

πρόσφατα, στα πλαίσια της µελέτης JUPITER[Justification for the Use ofStatins in PrimaryPrevention: an Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin: JUPITER], αναβίωσε το κλινι-κό ενδιαφέρον ως προς τα αποτελέσµατατων στατινών στη ρύθµιση της γλυκόζηςαίµατος. Η µελέτη έδειξε ότι, µετά από σχε-δόν 2 χρόνια παρακολούθησης σε άνδρεςκαι γυναίκες µε αυξηµένα επίπεδα της υψη-λής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης,αλλά µε µέσα επίπεδα της LDL-χοληστερό-λης, η θεραπεία µε ροσουβαστατίνη συσχε-τίστηκε µε µια ελαφρά αλλά σηµαντικήαύξηση στον ανίχνευση των περιπτώσεωννέας διάγνωσης σακχαρώδη διαβήτη (3%στο σκέλος της στατίνη, 2,4% στο σκέλοςεικονικού φαρµάκου µε p <0,01) (1). Η πιθα-νή συσχέτιση µεταξύ της χρήσης στατινώνκαι των περιπτώσεων νέας διάγνωσης σακ-χαρώδη διαβήτης προσέλκυσε την προσο-χή το 2001, όταν µια µη προγραµµατισµέ-νη εκ των προτέρων ανάλυση µιας άλληςκλινικής µελέτης πρωτογενούς πρόληψηςµε στατίνη, της µελέτης στεφανιαίας πρό-ληψης της ∆υτικής Σκωτίας [WestofScotlandCoronary Prevention Study: WOSCOPS],ανέφερε ότι η θεραπεία µε πραβαστατίνηµείωσε τον κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώ-δη διαβήτη τύπου 2 κατά 30% (λόγος κιν-δύνου 0,7 (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95%0,5 έως 0,99 µε p = 0,042) (2). Αυτές οιφαινοµενικά αντιφατικές διαπιστώσεις αντι-κρούουν τα αποτελέσµατα από τέσσεριςάλλες κλινικές µελέτες στατινών, που δενκατάφεραν να αποκαλύψουν µια στατιστι-κά σηµαντική σχέση µεταξύ της χρήσης

στατινών και της συχνότητας νέων περιστα-τικών σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ότανη τελευταία αξιολογήθηκε ως τριτοβάθµιοκαταληκτικό σηµείο (3-6).

Σε αυτό το τεύχος του Diabetes Care, οιRajPathak και συνεργάτες (7) συγκεντρώ-νουν έξι τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες µεεικονικό φάρµακο µελέτες για τη διερεύ-νηση του κινδύνου σακχαρώδη διαβήτη µετις στατίνες, χρησιµοποιώντας µια προσέγ-γιση µετανάλυσης. Οι συγγραφείς διαπί-στωσαν ότι, εάν συµπεριληφθούν και οι έξιµελέτες στην ανάλυση (συνολικά 2082 περι-πτώσεις σακχαρώδη διαβήτη σε 57.593 συµ-µετέχοντες στη µελέτη), δεν υπάρχει κάποιαστατιστικά σηµαντική συσχέτιση µεταξύ τηςχρήσης στατινών και της ανάπτυξης σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 2 (σχετικός κίνδυνος1,06 (όρια αξιοπιστίας επιπέδου 95% 0,93έως 1,25). Από την άλλη πλευρά, όταν απο-κλείονται τα δεδοµένα της µελέτης WOSCOPSαπό τη µετανάλυση ελέγχου υπόθεσης, µιαπροσέγγιση που προτείνεται από µερικούςσυγγραφείς (8), διαπιστώθηκε µια µικρήαύξηση του κινδύνου σακχαρώδη διαβήτη(1,13 µε όρια 1,03 έως 1,23).

Σε αυτή τη µετανάλυση, καθώς σε καιµια που δηµοσίευσε προκαταρκτικά απο-τελέσµατα από τη µελέτη JUPITER (9) δια-πιστώθηκε ότι η συµπερίληψη των δεδο-µένων από τις κλινικές µελέτες τηςπραβαστατίνης εισήγαγε στατιστική ετε-ρογένεια. Λόγω των ευρύτερων στόχωντους, οι µεταναλύσεις συνήθως περιλαµ-βάνουν κλινικές µελέτες µε διαφορές ωςπρος τα θεραπευτικά σχήµατα, τα χαρα-κτηριστικά των ασθενών, τη διάρκεια τηςπαρακολούθησης, καθώς και τους ορι-σµούς της έκβασης, διαφορές που πρέπεινα γίνουν κατανοητές πριν ερµηνεύσεικανείς επαρκώς τα αποτελέσµατα (10).

Πειραµατικές µελέτες σε καλλιέργειες κυτ-τάρων και µελέτες σε ζώα, καθώς και παρα-τηρήσεις από τις κλινικές µελέτες, υποδη-λώνουν ότι υπάρχουν διαφορές µεταξύτων διαφόρων στατινών ως προς την ευαι-σθησία στην ινσουλίνη και ως προς τη ρύθ-µιση της γλυκόζης αίµατος, διαφορές πουθα µπορούσαν να ευθύνονται για την ανο-µοιογένεια που παρατηρήθηκε στη µετα-νάλυση (11-14 ). Οι σηµαντικές διαφορέςστο σχεδιασµό των κλινικών µελετών στα-τίνης που αναλύθηκαν, µε διαφορετικέςπεριόδους παρατήρησης (1,9 έως 6,0 έτη)και διαφωνία στον ορισµό της νέας περί-πτωσης σακχαρώδη διαβήτη, ενδέχεταινα συµβάλλουν στην ανοµοιογένεια. Τέλος,οι διαφορές στα χαρακτηριστικά των ατό-µων που µελετήθηκαν µπορεί να επηρεά-σουν την αξιολόγηση των σχετιζόµενωνµε τις στατίνες µεταβολικών επιδράσεων(15). Στην πραγµατικότητα, οι Rajpathakκαι συνεργάτες (7) διαπίστωσαν ότι τοφύλο, αλλά όχι και η ηλικία, ευθύνονταιγια ένα βαθµό αυτής της ετερογένειαςµεταξύ των µελετών. Η WOSCOPS ήταν ηµόνη από τις έξι µελέτες που αναλύθηκανστην οποία δεν είχαν ενταχθεί γυναίκες(2). Αντίθετα, το 38% των συµµετεχόντωνστην JUPITER ήταν γυναίκες (1). Οι διαφο-ρές ως προς τους υπέρβαρους και τουςπαχύσαρκους συµµετέχοντες και ως προςτο ποσοστό των ατόµων µε διαταραχή τηςγλυκόζης νηστείας, ανάµεσα σε όλες τιςµελέτες, θα πρέπει επίσης να διερευνη-θούν, γιατί θα µπορούσαν να εξηγήσουντην ετερογένεια που παρατηρήθηκε στηµετανάλυση, αλλά και να ευθύνονται γιατη διαφορική επίδραση των στατινών επίτων νέων περιπτώσεων σακχαρώδη δια-βήτη. Για παράδειγµα, η αρχική τιµή τηςγλυκόζης νηστείας στη µελέτη WOSCOPS

ΕΕππααγγόόµµεεννοοςς ααππόό σσττααττίίννεεςς σσαακκχχααρρώώδδηηςς δδιιααββήήττηηςς:: ΘΘαα ααλλλλάάξξεειι ττηηνν κκλλιιννιικκήή ππρράάξξηη;;

SSttaattiinn--iinndduucceedd ddiiaabbeetteess:: WWiillll iitt cchhaannggee cclliinniiccaall pprraaccttiiccee??


ήταν κατά µέσο όρο 85 mg/dl, ενώ στηµελέτη LIPID Μακροχρόνιας [Long-TermIntervention with Pravastatin in IschemicDisease: LIPID] ο µέσος όρος γλυκόζηςνηστείας ήταν 93,6 mg/dl σε άτοµα µεφυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη και 113mg/dl σε συµµετέχοντες µε διαταραχή τηςανοχής στη γλυκόζη (2,5). Ο ΒΜΙ µεταξύτων συµµετεχόντων στη µελέτη WOSCOPSήταν κατά µέσο όρο 25,9 kg/m2, ενώ ηµέση ή η διάµεση τιµή του ΒΜΙ µεταξύ τωνσυµµετεχόντων ατόµων στη HPS (HeartProtection Study: HPS), στην ΕλεγχόµενηΠολυεθνική Μελέτη CORONA (ControlledRosuvastatin Multinational Trial in HeartFailure: CORONA), και στη µελέτη JUPITERήταν πάνω από 27 kg/m2 (1, 2, 6).

Ευσταθεί βιολογικά η συσχέτιση µετα-ξύ της χρήσης στατινών και της εµφάνι-σης νέων περιπτώσεων σακχαρώδη δια-βήτη. Τη συσχέτιση αυτή υποστηρίζουνπολλές µηχανιστικές και πειραµατικέςµελέτες, κυρίως µε λιπόφιλες στατίνες.Η ατορβαστατίνη, αλλά όχι η πραβαστα-τίνη, έχει δειχθεί ότι µειώνει την πρόσλη-ψη της γλυκόζης σε κυτταρικές σειρέςλιπώδους ιστού (13) και συνδέεται µε τηναύξηση της A1C στους ασθενείς µε υπερ-χοληστερολαιµία (12). Η σιµβαστατίνη,αλλά όχι η πραβαστατίνη, έχει δειχθείότι µειώνει την ευαισθησία στην ινσουλί-νη και τα επίπεδα αδιπονεκτίνης, σε µιαµικρή τυχαιοποιηµένη και ελεγχόµενη µεεικονικό φάρµακο µελέτη (16).Η σιµβα-στατίνη και η ατορβαστατίνη, αλλά όχι ηπραβαστατίνη, έχει αποδειχθεί ότι µειώ-νουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα (14). Από την άλλη πλευρά, µιαβραχυχρόνια κλινική µελέτη που συνέ-κρινε τη ροσουβαστατίνη µε την ατορβα-στατίνη, σε άτοµα µε µεταβολικό σύν-δροµο, δεν έδειξε στατιστικά σηµαντικέςδιαφορές ως προς τη γλυκόζη νηστείαςκαι ως προς την αξιολογούµενη µέσω τουµοντέλου οµοιόστασης αντίσταση στηνινσουλίνη [HOMA-IR], στις 6 εβδοµάδες,µεταξύ των οµάδων στατινών και του εικο-νικού φαρµάκου (17). Η αναστολή της σύν-θεσης ισοπρενοειδούς µπορεί να εξηγή-σει µερικές από τις δυσγλυκαιµικέςεπιπτώσεις που παρατηρήθηκαν µε τιςστατίνες (13).

Αν µελλοντικές µελέτες επιβεβαιώ-σουν ότι το σύνολο των στατινών ή κάποι-ες από αυτές σχετίζονται µε αυξηµένοκίνδυνο για νέα περιστατικά σακχαρώδηδιαβήτη, θα άλλαζε αυτό την τρέχουσακλινική πράξη; Θα ήταν κλινικά αποδε-κτές οι αυξήσεις στη γλυκόζη αίµατοςστο πλαίσιο των οφελών που απορρέουναπό τη χρήση αυτών των φαρµάκων; Έχου-µε µάθει από άλλες µελέτες ότι η βελτίω-ση των υποκατάστατων δεικτών δεν οδη-γεί αναγκαστικά και σε κλινικό όφελος(18). Είναι καλά τεκµηριωµένο ότι σε άτο-µα µε αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο,µε ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, οι στα-τίνες προσφέρουν σηµαντικό όφελος ωςπρος τη µείωση της συχνότητας εµφάνι-σης µείζωνων καρδιαγγειακών συµβαµά-των και ως προς τη συνολική θνησιµότη-τα. Αναλύσεις έχουν δείξει ότι σε άτοµαυψηλού κινδύνου για σακχαρώδη διαβή-τη, αυτά που παρουσιάζουν χαρακτηρι-στικά του µεταβολικού συνδρόµου είναιπου αποκοµίζουν το µεγαλύτερο όφελοςαπό τη χρήση στατίνης (19).

Η ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη προ-καλεί κλινική ανησυχία, λόγω του κινδύ-νου των σχετικών µε αυτόν επιπλοκών.Εξ αιτίας του ότι η καρδιαγγειακή νόσοςοφείλεται σχεδόν για τα δύο τρίτα τωνθανάτων στα άτοµα µε σακχαρώδη δια-βήτη, η προστατευτική επίδραση των στα-τινών ως προς αυτές τις σοβαρές επιπλο-κές µπορεί να αρκεί για να υποστηρίξειτη χρήση τους, παρά τη δυνητική ύπαρ-ξη ενός κινδύνου εµφάνισης νέων περι-πτώσεων σακχαρώδη διαβήτη. Ας δούµεκαι τα σχετικά µε τα αποτελέσµατα τωνστατινών ως προς τη νόσο των µικρώναγγείων. Πρόσφατη ανάλυση σε πάνωαπό 345.000 ασθενείς, στα πλαίσια τηςµελέτης του Συστήµατος Περίθαλψης τωνΑποµάχων [Veterans Affairs Health CareSystem] έδειξε ότι οι αυξήσεις στη γλυ-κόζη αίµατος που προκαλούνται από τιςστατίνες είναι ήπιες. Μέσα σε µια περίο-δο 2 ετών παρακολούθησης, της γλυκό-ζης νηστείας στο πλάσµα, τα επίπεδά τηςαυξήθηκαν από τα 98 στα 105 mg/dl στουςλήπτες στατινών χωρίς σακχαρώδη δια-βήτη και από τα 97 στα 101 mg/dl στουςοµόλογους ασθενείς που δεν λάµβαναν

στατίνη. Σε άτοµα µε σακχαρώδη διαβή-τη, οι παρατηρούµενες αυξήσεις ήταναπό τα 102 στα 141 mg/dl στους λήπτεςστατινών και από τα 100 στα 129 mg/dl,στους µη λήπτες. Αν και η υπεργλυκαιµίασυνδέεται στενά µε την ανάπτυξη τωνµικροαγγειακών επιπλοκών, παρατηρεί-ται συσσώρευση στοιχείων που υποστη-ρίζουν την ιδέα ότι η δυσλιπιδαιµία µπο-ρεί επίσης να διαδραµατίζει κάποιο ρόλοκαι ότι οι στατίνες µπορεί να βελτιώνουντη λειτουργία σε µικροαγγειακό επίπεδο(21). Μικρές µελέτες σε ασθενείς µε σακ-χαρώδη διαβήτη και δυσλιπιδαιµία έχουνδείξει ότι οι στατίνες µπορούν να επιβρα-δύνουν την εξέλιξη της αµφιβληστροει-δοπάθειας και να µειώσουν τη σοβαρό-τητα των σκληρών εξιδρωµάτων και τηςµετανάστευσης λιπιδίων στην περιοχήυπό της ωχράς κηλίδας (21-23). Οµοίως,πειραµατικές και κλινικές µελέτες υπο-στηρίζουν τη συσχέτιση µεταξύ δυσλιπι-δαιµίας και της εξέλιξης της νεφρικήςνόσου και τα οφέλη των στατινών για τηνεφροπάθεια (21,24). Τα στοιχεία ως προςένα προστατευτικό ρόλο των στατινών γιατη νευροπάθεια είναι πιο περιορισµένααλλά ενθαρρυντικά (25). Συνολικά, υπάρ-χουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η µεί-ωση των λιπιδίων και η χρήση στατινώνµπορεί να προσφέρουν µικροαγγειακάοφέλη, αλλά είναι απαραίτητα περαιτέ-ρω στοιχεία, µέσα από τυχαιοποιηµένεςελεγχόµενες κλινικές µελέτες.

Η µελέτη των Rajpathak και συνεργα-τών (7) διατηρεί ζωντανή την ενδιαφέ-ρουσα ιδέα ότι οι στατίνες ενδέχεται ναεπηρεάζουν την ευαισθησία στην ινσου-λίνη και τη γλυκόζη αίµατος. Όπως συµ-βαίνει και µε τις άλλες µεταναλύσεις, τααποτελέσµατα είναι µόνο ικανά να παρά-γουν υποθέσεις, διότι βασίζονται σε στοι-χεία που δηµοσιεύτηκαν στο παρελθόνκαι έτσι είναι από τη φύση τους περιγρα-φικού τύπου. Ωστόσο, κάτι που είναι τοπιο σηµαντικό, είναι ότι η µελέτη από τουςRajpathak και συνεργάτες εφιστά την προ-σοχή µας στο πόσα λίγα γνωρίζουµε γιατις στατίνες πέρα από τα οφέλη τους γιατη µακροαγγειακή νόσο και ειδικότερατην ανάγκη για τυχαιοποιηµένες κλινικέςµελέτες µε σκοπό την αξιολόγηση του

Σ η µ ε ί ω µ α τ ο υ ε κ δ ό τ η

Belalcazar, Raghavan, Ballantyne


ρόλου των στατινών ως προς µικροαγγει-ακά αποτελέσµατα. Εάν οι στατίνες µει-ώνουν τη µακροαγγειακή και τη µικρο-αγγειακή νοσηρότητα και θνησιµότητα,οι σχετιζόµενες µε αυτές ελαφρές αυξή-σεις της γλυκόζης αίµατος δεν θα πρέπειπλέον να αποτελούν ζήτηµα ανησυχίας.

L. Maria Belalcazar, Md 1

Vasudevan A. Vasudevan MBBS, MD,MRCP2

Christie Μ. Ballantyne, MD 3


C.M.B. has received grant/research supportfrom Abbott, Astra- Zeneca, GlaxoSmithKline,Merck, Sanofi-Synthelabo, Schering-Plough,and Takeda; is a consultant for Abbott,AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb,GlaxoSmithKline, KOWA, Merck,Merck/Schering-Plough, Metabasis,Novartis,Pfizer, Sanofi-Synthelabo, Schering-Plough,and Takeda; is on the speakers’ bureaufor AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck,Merck/Schering-Plough, Pfizer, and Schering-Plough; and has received honoraria fromAbbott, AstraZeneca, GlaxoSmithKline,Merck, Merck/Schering-Plough, Novartis,Pfizer, Sanofi-Synthelabo, Schering-Plough,and Takeda. No other potential conflictsof interest relevant to this article werereported.

From the 1. Department of Medicine,University of Texas Medical Branch, Galveston,Texas; the 2. Division of Endocrinology,Diabetes and Metabolism, Scott and WhiteHospitals/Texas A&M Health Science Center,Temple, Texas; and the 3. Department ofMedicine, Baylor College of Medicine, andCenter for Cardiovascular Disease Prevention,Methodist DeBakey Heart and Vascular Center,Houston, Texas.

Corresponding author: Christie M.Ballantyne,[email protected].

DOI: 10.2337/dc09-1277

Βιβλιογραφία1. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest

J, GottoAMJr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P,Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG,Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITERStudy Group. Rosuvastatin to prevent vascular

events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207

2. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, CobbeSM, Ford I, Isles C, Lorimer AR, Macfarlane PW,McKillop JH, Packard CJ, Shepherd J, Gaw A.Pravastatin and the development of diabetesmellitus: evidence for a protective treatmenteffectin the WestofScotland CoronaryPreventionStudy. Circulation 2001;103:357-362

3. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, PetoR; Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHFHeartProtection Studyofcholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people withdiabetes: a randomised placebo-controlledtrial. Lancet 2003;361:2005-2016

4. Sever PS, DahlofB, Poulter NR, WedelH, BeeversG, Caulfield M, CollinsR, Kjeldsen SE, KristinssonA, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’BrienE, Ostergren J; ASCOT Investigators. Preventionof coronary and stroke events with atorvastatinin hypertensive patients who have average orlower-than-average cholesterol concentrations,in the Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial- Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): amulticentre randomised controlled trial. Lancet2003;361:1149-1158

5. Keech A, Colquhoun D, Best J, Kirby A, SimesRJ, Hunt D, Hague W, Beller E, Arulchelvam M,Baker J, Tonkin A; LIPID StudyGroup. Secondaryprevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes orimpaired fasting glucose: results from the LIPIDtrial. Diabetes Care 2003;26:2713-2721

6. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M,Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, FonsecaC, Goudev A, Grande P, Gullestad L, HjalmarsonA, Hradec J, Janosi A, Kamensky G, KomajdaM, Korewicki J, Kuusi T, Mach F, Mareev V,McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M,Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F,WedelH, Wikstrand J; CORONA Group. Rosuvastatinin older patients with systolic heart failure. NEngl J Med 2007;357: 2248-2261

7. RajpathakSN, Kumbhani DJ, Crandall J, BarzilaiN, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy andrisk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2009;32:1924-1929

8. Fleming TR. Identifying and addressing safetysignalsin clinicaltrials. N EnglJ Med 2008;359:1400-1402

9. Coleman CI, Reinhart K, Kluger J, White CM.The effect of statins on the development ofnew-onset type 2 diabetes: a meta-analysisof randomized controlled trials. Curr Med ResOpin 2008;24: 1359-1362

10. Thompson SG. Why sources of heterogeneityin meta-analysis should be investigated. BMJ1994;309:1351-1355

11. Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: beneficialor adverse for glucose metabolism. J AtherosclerThromb 2006;13:123-129

12. Ishikawa M, Namiki A, Kubota T, Yajima S,Fukazawa M, Moroi M, Sugi K. Effect ofpravastatin and atorvastatin on glucose

metabolism in nondiabetic patients withhypercholesterolemia. Intern Med 2006;45:51-55

13. Takaguri A, Satoh K, Itagaki M, Tokumitsu Y,Ichihara K. Effectsofatorvastatin and pravastatinon signal transduction related to glucoseuptake in 3T3L1 adipocytes. J Pharmacol Sci2008;107:80-89

14. Ishikawa M, Okajima F, Inoue N, MotomuraK, Kato T, Takahashi A, Oikawa S, Yamada N,Shimano H. Distinct effects of pravastatin,atorvastatin, and simvastatin on insulinsecretion from a beta-cell line, MIN6 cells. JAtheroscler Thromb 2006; 13:329-335

15. Takagi T, Matsuda M, Abe M, Kobayashi H,Fukuhara A, Komuro R, Kihara S, Caslake MJ,McMahon A, Shepherd J, Funahashi T, ShimomuraI. Effect of pravastatin on the developmentof diabetes and adiponectin production.Atherosclerosis 2008;196:114-121

16. Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, ParkJB, Shin EK. Differential metabolic effects ofpravastatin and simvastatin in hypercholesterolemicpatients. Atherosclerosis 2009;204:483-490

17. Stalenhoef AF, Ballantyne CM, Sarti C, MurinJ, Tonstad S, Rose H, Wilpshaar W. A comparativestudy with rosuvastatin in subjects withmetabolic syndrome: results of the COMETSstudy. Eur Heart J 2005; 26:2664-2672

18. Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes Study Group. Effects of intensiveglucose lowering in type 2 diabetes. N EnglJ Med 2008;358:2545-2559

19. Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, MercuriMF, Pedersen TR, Kjekshus J. Influence of lowhigh-density lipoprotein cholesterol andelevated triglyceride on coronaryheartdiseaseevents and response to simvastatin therapyin 4S. Circulation 2001;104:3046-3051

20. Sukhija R, Prayaga S, Marashdeh M, BursacZ, Kakar P, Bansal D, Sachdeva R, Kesan SH,Mehta JL. Effect of statins on fasting plasmaglucose in diabetic and nondiabetic patients.J Investig Med 2009;57:495-499

21. Leiter LA. The prevention ofdiabeticmicrovascularcomplications of diabetes: is there a role forlipid lowering? Diabetes Res Clin Pract2005;68(Suppl. 2):S3-S14

22. Sen K, Misra A, Kumar A, PandeyRM. Simvastatinretards progression of retinopathy in diabeticpatients with hypercholesterolemia. DiabetesRes Clin Pract 2002;56:1-11

23. Gupta A, Gupta V, Thapar S, Bhansali A. Lipid-lowering drug atorvastatin as an adjunct inthe management of diabetic macular edema.Am J Ophthalmol 2004;137: 675-682

24. Oda H, Keane WF. Recent advances in statinsand the kidney. KidneyIntSuppl1999;71:S2-S5

25. Ii M, Nishimura H, Kusano KF, Qin G, YoonYS, Wecker A, Asahara T, Losordo DW. Neuronalnitric oxide synthase mediates statin-inducedrestoration of vasa nervorum and reversalofdiabeticneuropathy. Circulation 2005;112:93-102

ΠΠεερρίίλληηψψηη ΧΧααρραακκττηηρριισσττιικκώώνν ΠΠρροοϊϊόόννττοοςς

Ελληνικη Εκδοση - Τευχοσ 1 - Ιανουαριοσ / Φεβρουαριοσ 2010 - www.diabetes.org

T H E J O U R N A L O F C L I N I C A L A N D A P P L I E D R E S E A R C H A N D E D U C A T I O N

EK∆OTΩN

(X+7

) EΦHMEPI∆EΣ

ΠEPIO∆IKA

ΠΛΗΡΩΜΕΝΟΤΕΛΟΣ

Ταχ. ΓραφείοKEMΠA

Αριθµός Άδειας385/1989

EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε.ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ

ISSN: 1792-2658

Τε

υχ

οσ

1-

Ια

νο

υα

ρι

οσ

/Φ

εβ

ρο

υα

ρι

οσ

20

10

Documents

Diabetes Care Τεύχος 1