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Cuneo 8-9 ottobre 2004La Sindrome Metabolica: una sfida per l’area endocrino-metabolica
Diabete Mellito di tipo 2 e Sindrome Metabolica
Luca MongeSOC MM e Diabetologia
AO CTO-CRF-ICORMA Torino
1. Contratto d’aula
1. Predizione del DM tipo 2 da parte della Sindrome Metabolica
2. Prevalenza della Sindrome Metabolica nella popolazione diabetica di tipo 2
3. Relazione tra complicanze Cardiovascolari del DM tipo 2 e Sindrome Metabolica
2. Predizione del diabete: SM e indiani Pima
Disegno dello studio Studio longitudinale nella popolazione indiana dell’Arizona: 1980 soggetti di età ≥20aa, 1448 non diabetici e 470 diabetici. I criteri di diagnosi della SM sono quelli WHO. Valutare attraverso l’Analisi Fattoriale 10 variabili che definiscono la SM e identificare i principali “fattori”, quindi, valutare la relazione di ogni singolo “fattore” con l’incidenza del diabete (follow-up 4,1aa su 890 soggetti).
Obiettivo dello studio
Identificare le componenti principali della SM e esaminare la loro relazione con l’incidenza del diabete
Conclusioni Delle 4 componenti della SM identificate si rileva una diversa associazione con l’incidenza del diabete. Questo dato suggerisce che queste variabili riflettano processi metabolici distinti difficilmente riconducibili ad una singola entità.
Hanson RL et Al. Diabetes 51:3120,2002
3. Predizione del diabete: SM e indiani Pima
0
0,5
1
1,5
2
Rap
port
o de
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si
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cide
nza
(IRR
)
insulinemia BMI lipidi PAO
Hanson RL et Al. Diabetes 51:3120,2002
4. Predizione del diabete: SM, IGT e San Antonio Heart Study
Disegno dello studio Studio longitudinale nella popolazione del Texas (messicano americani e bianchi non ispanici): 1734 soggetti hanno completato un follow-up di 7-8aa, all’inizio dello studio 1539 erano non diabetici e 195 diabetici.
Obiettivo dello studio
Confrontare la capacità di predizione del diabete tra IGT (glicemia 2h), definizione di SM del NCEP e del WHO.
Conclusioni La SM aumenta il rischio di diabete indipendentemente da altri fattori. Nella predizione del diabete la definizione del NCEP (52,8%) è risultata migliore del WHO (42,8%). La combinazione tra NCEP e IGT aumenta la sensibilità al 70,8%.
Lorenzo C et Al. Diabetes Care 26:3153,2003
5. Predizione del diabete: SM, IGT e San Antonio Heart Study
Lorenzo C et Al. Diabetes Care 26:3153,2003
0102030405060
Dia
bete
In
cide
nte
%
Si No
NoSi
IGT
6. Predizione del diabete: WOSCOPStudy
Disegno dello studio RCT di prevenzione primaria della CHD sulla popolazione del West Scotland: 6595 uomini con moderata ipercolesterolemia in terapia con placebo o pravastatina 40mg, follow-up 4,9aa.I criteri di diagnosi della SM sono quelli NCEP.
Obiettivo dello studio
Valutare la capacità di predizione di CHD e di diabete della definizione di SM del NCEP.
Conclusioni La definizione di SM del NCEP è in grado di predire gli eventi di CHD e, in modo ancora piùimpressionante, i nuovi casi di diabete.
Sattar N et Al. Circulation 108:414,2003
7. Predizione del diabete: WOSCOPStudyTabella 2. Hazard Ratio per CHD e Diabete come cumulo di caratteristiche della SM rispetto ad un individuo privo di qualsiasi di queste caratteristiche
CHD Diabete(%) HR
(95% CI)(%) HR
(95% CI)
0 10,8 1 10,8 1
1 32,2 1.79
(1.11,2.89)*32,3 2.36
(0.71,7.93)
2 30,8 2.25
(1.40,3.60)†30,5 4.50
(1.39,14.6)*
3 20,8 3.19
(1.98,5.12)†21,0 7.26
(2.25,23.4)†
≥4 5,4 3.65
(2.11,6.33)†5,4 24.4
(7.53,79.6)†
*P<0.05, †P<0.001
No. di caratteristiche metaboliche
Sattar N et Al. Circulation 108:414,2003
8. Glicemia e SM : il NHANES III
Disegno dello studio The Third National Health and Nutrition ExaminationSurvey (cross-sectional study) utilizza un campione di adulti con età ≥50 rappresentativo di 76.1 milioni di americani. Sono stati studiati 3510 soggetti di cui è stata valutata la presenza di alterata tolleranza glucidica (WHO).Il campione è stato categorizzato in base alla presenza o meno di SM (NCEP).
Outcome primario Malattia coronarica (CHD) come dato autoriportato o risposta positiva alla sezione angina pectoris del Rose questionnaire (WHO).
Alexander CM et Al. Diabetes 52:1210,2003
9. Glicemia e SM
25,833,1
71,3
86
0
25
50
75
100
Prev
alen
za d
ella
Sin
drom
e M
etab
olic
a %
(NC
EP)
NFG IGT IFG DM% popolazione con età >50aa 56,9 13,7 12,3 17,1
Alexander CM et Al. Diabetes 52:1210,2003
Popolazione USA età ≥50 anni (NHANES III)
10. Glicemia e SM : il Botnia Study
Disegno dello studio Studio longitudinale sulle famiglie con diabete di tipo 2 Finlandesi e Svedesi, iniziato nel ’90 e finalizzato allo studio dei difetti metabolici precoci. Dalla coorte sono stati selezionati 4.483 soggetti di età 35-70aa. La tolleranza glucidica è stata studiata mediante OGTT.Al campione è stata applicata la definizione di SM del WHO.
Outcome primario e secondario
Mortalità cardiovascolareMorbilità cardiovascolare
Isomaa B et Al. Diabetes Care 24:683,2001
11. Glicemia e SM
10
50
80
0
25
50
75
100
Prev
alen
za d
ella
Sin
drom
e M
etab
olic
a %
(WH
O)
NFG(1808)
IFG/IGT(685)
DM(1430)
Isomaa B et Al. Diabetes Care 24:683,2001
Popolazione Finlandese età 35-70 anni (Botnia study)
12. Le “Relazioni pericolose”
8,7
4,1
13,9
9,27,5
13,5
19,2
27,1
0
5
10
15
20
25
30
Prev
alen
za d
i CH
D %
NoSM/No DM SM/No DM DM/No SM DM/SM
Alexander CM et Al. Diabetes 52:1210,2003; Isomaa B et Al. Diabetes Care 24:683,2001
Popolazione USA età >50 anni (NHANES III)Popolazione Finlandia/Svezia età 35-70 anni (Botnia Study)
13. The “Common Soil” hypothesis
Infiammazione
DiabetesCVD
Insulino-resistenza Dislipidemia
Disfunzione endoteliale
…..…..
Stern MP. Diabetes 44:369,1995
14. SM e complicanze croniche del DM
Tipo di studio Studio caso-controllo, soggetti con DM tipo 2 (Botnia Study): 85 con SM vs 85 senza SM (Definizione WHO).Scopo del lavoro valutare se la SM modifica il rischio di complicazioni croniche diabetiche in pazienti con DM tipo 2.
Outcome primario Complicanze croniche del diabete: neuropatia, retinopatia, microalbuminuria, malattia CV.
Conclusioni Anche se l’iperglicemia è il principale predittore delle complicanze microvascolari nei pazienti affetti da DM tipo 2, questo rischio è modificato da alcune componenti della SM (Ipertensione/retinopatia e microalbuminuria; LDL piccole e dense/neuropatia)
Isomaa B et Al. Diabetologia 44:1148,2001
15. Verona Diabetes Complications Study
05
1015202530354045
Sogg
etti
Dia
betic
i %
None 1 2 3 4Numero di fattori positivi per Sindrome
Metabolica (WHO)
Bonora E et Al. Diabetic Medicine 21:52,2003
Studio longitudinale di coorte, follow-upmedio 52±0,6 mesi. Analisi di 946 diabetici non insulino-trattati di cui 559 senza CVD all’ingresso nello studio.
16. Verona Diabetes Complications Study
0
5
10
15
20
25
30
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a di
C
VD %
None 1 2 3 4Numero di fattori positivi per Sindrome
Metabolica (WHO)
Bonora E et Al. Diabetic Medicine 21:52,2003
SM presente nel 92,3% dei soggetti
17. Verona Diabetes Complications Study
3,9
8,8
13,2
19,9
0
5
10
15
20
25
Inci
denz
a C
VD %
No SM atteso2FR
atteso3FR
SM
Bonora E et Al. Diabetic Medicine 21:52,2003
La presenza di SM èassociata ad un aumento di circa 5 volte del rischio cardiovascolare.La SM conferisce un rischio superiore a quello dato dalla semplice somma dei singoli fattori di rischio cardiovascolare.
18. Sinergia tra i fattori di rischio CV
I multipli fattori di rischio concorrononella SM a determinare un sinergicoaumento del rischio cardiovascolare
19. Rischio Cardiovascolare Globale
X1.6 x4
x3
x6
x16X4.5 x9
Hypertension(SBP 195 mmHg)
Serum cholesterol level(8.5 mmol/L, 330 mg/dl)
Smoking
Poulter N. In Cardiovascular Disease: Risk Factors and Intervention. Medical Press, Oxford, 1993.
20. 4S e AFCAPS/TexCAPS: SM e CVD
Tipo di studio Analisi Post hoc dei pazienti che hanno ricevuto il placebo negli Studi 4S e nel AFCAPS/TexCAPS: 3301 pazienti seguiti per 5aa.SM 1878 soggetti, secondo i criteri NCEP.
Outcome primario End point composito: eventi coronarici maggiori
Conclusioni La SM è associata a aumento del rischio di eventi coronaricimaggiori sia nei soggetti ipercolesterolemici con CHD (4S), sia in quelli con basso HDL senza CHD (AFCAPS/TexCAPS). La SM sembra essere associata con un rischio che non è completamente quantificato dalle tradizionali categorie di rischio cardiovascolare (Framingham riskscore).
Girman CJ et Al. Am J Cardiol 93:136,2004
21. 4S e AFCAPS/TexCAPS: SM e CVD
Girman CJ et Al. Am J Cardiol 93:136,2004
22. CV Risk Score vs Cluster SM
Il “cluster” Sindrome Metabolica potrebbe includere uno o più fattori di rischio cardio-vascolare ancora da identificare
Le formule per il calcolo del risk score CV non includono indicatori che, ad esempio, ben rappresentino il Fattore di Rischio “insulino-resistenza”
23. The “Ticking Clock” hypothesis
Per le…
Complicanze microvascolari
all’inizio dell’iperglicemia
Haffner SM et Al. JAMA 263:2893,1990
nella fase del pre-diabete
l’orologio incomincia a
battereComplicanze macrovascolari
24. The “Ticking Clock” hypothesis: the Nurses’Health Study
Tipo di studio Studio longitudinale su 117.629 donne americane che hanno compilato un questionario sulla loro anamnesi patologica e sullo stile di vita. Follow-up a 20aa in tre gruppi:
senza diabete per tutto il follow-up (n. 110,227)con diabete sviluppato durante il follow-up (n. 5894)con diabete all’inizio dello studio (n. 1508)
Outcome primario Eventi CV (infarto e stroke)
Conclusioni Le donne diabetiche avevano un RR di 5,02 rispetto alle non diabetiche. Le donne non diabetiche all’inizio dello studio, ma predisposte a diventarlo durante lo studio, dimostrano rispetto alle non diabetiche un RR aumentato anche prima che il diabete si manifesti clinicamente.
Hu FB et Al. Diabetes Care 25:1129,2002
25. The “Ticking Clock” hypothesis: the Nurses’Health Study
1
2,82
3,71
5,02
0
1
2
3
4
5
6R
R d
i IM
A e
Ictu
s %
Nondiabetichedurante lo
studio
Rischio dieventi
precedentela diagnosidi diabete
Rischio dieventi dopola diagnosidi diabete
Diabeticiall'inizio
dello studio
Hu FB et Al. Diabetes Care 25:1129,2002
26. Conclusioni
E’ possibile che il “cluster” di alterazioni che definisce la Sindrome Metabolica conferisca già nel prediabete, così come nel diabete, un rischio aggiuntivo non completamente stimato dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e pertanto permetta di tipizzare in modo più efficace il rischio cardiovascolare stesso.